用作cck2调节剂的苯并[1,2,5]噻二唑化合物的制作方法

专利名称：用作cck2调节剂的苯并[1,2,5]噻二唑化合物的制作方法
技术领域：
本发明提供为CCK2受体调节剂的化合物。更具体地讲，本发明提供为CCK2受体调节剂的苯并[1，2，5]噻二唑，它们可用于治疗CCK2受体活性介导的疾病。
背景技术：
本发明涉及胃泌素和缩胆囊素(CCK)受体配体。本发明还涉及制备这样的配体的方法以及在这样的方法中可用作中间体的化合物。本发明进一步涉及包含这样的配体的药用组合物以及制备这样的药用组合物的方法。
胃泌素和缩胆囊素是结构上相关的神经肽，它们存在于胃肠组织、胃泌素瘤，缩胆囊素还存在于中枢神经系统(J.H.Walsh，Gastrointestinal Hormones，主编L.R.Johnson，Raven Press，NewYork，1994，p.1)。
发现多种形式的胃泌素，包括34-、17-和14-氨基酸，它们具有碳端四肽(TrpMetAspPhe-NH2)的最小活性片段，文献报道它们具有全部药理学活性(H.J.Tracy和R.A.Gregory，Nature(London)，1964，204935-938)。很多研究集中于合成该四肽的类似物(以及N-保护的衍生物Boc-TrpMetAspPhe-NH2)，试图阐明结构与活性的关系。
天然缩胆囊素是33个氨基酸的肽(CCK-33)，其碳端5个氨基酸与胃泌素的相应氨基酸相同。还发现天然存在CCK-33的碳端八肽(CCK-8)。CCK受体、配体以及它们的活性的综述可参见P.de Tullio等(Exp.Opin.Invest.Drugs，2000，9(1)129-146)。
胃泌素和缩胆囊素是胃肠功能的重要调节剂。缩胆囊素还是大脑的神经递质。胃泌素是胃酸分泌的三种主要刺激物之一。除了急性刺激胃酸外，胃泌素还对胃肠粘膜有营养作用，被认为是多种腺癌(包括胰腺癌、结肠癌、食道癌和小细胞肺癌)的营养激素。
缩胆囊素刺激肠运动、胆囊收缩和胰酶分泌，已知对胰腺有营养作用，因此尤其提高胰酶的产量。缩胆囊素还抑制胃排空，对中枢神经系统有多种作用，包括调节食欲和疼痛。
胃泌素作用于CCK2(也称为胃泌素/CCK-B受体)，而缩胆囊素作用于CCK2和CCK1受体(也称为缩胆囊素/CCK-A受体)。因为其作为天然肽或天然肽模拟物拮抗剂的潜在药学用途，所以结合缩胆囊素和/或胃泌素受体的化合物是重要的化合物，所述天然肽或天然肽模拟物是缩胆囊素和/或胃泌素受体的部分或完全激动剂。选择性胃泌素受体拮抗剂还未投入市场销售。但是，目前有几种正在进行临床评估。JB95008(gastrazole)正由The James Black Foundation和Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development LLC开发，可能用于治疗晚期胰腺癌，目前处于II期临床试验阶段。MLLaboratories与Panos正在开发L-365,260(Colycade)，在进行有关疼痛的II期临床试验。其它潜在适应症包括摄食紊乱和癌症。Yamanouchi与Ferring Research Institute合作开发的YF-476(以前称为YM-220)在进行胃食道反流性疾病(GERD)的I期临床试验。ZeriaPharmaceutical在研究作为胃十二指肠溃疡和反流性食管炎潜在治疗药物的Z-360(一种可口服的1，5-苯并二吖庚因衍生物(WO-09825911))，现处于I期试验阶段。CR 2945(itriglumide)是一种口服活性邻氨基苯甲酸衍生物，Rotta对其进行焦虑症、癌症(特别是结肠癌)和胃溃疡的I期试验。
Gastrimmune是Aphton Corporation的抗胃泌素疫苗，它通过化学中和激素产生作用，正在进行有关癌症适应症(尤其是胰腺肿瘤和胃肿瘤)的后期临床试验。
除上述适应症以外，胃泌素(CCK2)拮抗剂被建议用于以下疾病胃肠溃疡、巴瑞特氏食道症、窦部G细胞增生、恶性贫血、Zollinger-Ellison综合征以及需要降低胃泌素活性或减少酸分泌的其它疾病。
已证实缩胆囊素(CCK1)受体介导缩胆囊素刺激性胆囊收缩、胰酶分泌、饱腹感、胃排空抑制作用和蠕动调节，这表明在对进食的完整生理胃肠反应中具有重要作用。此外，有证据表明缩胆囊素受体介导缩胆囊素在部分恶性腺瘤的致有丝分裂作用。因此，已临床检验选择性缩胆囊素受体拮抗剂(例如地伐西匹(Merck)、氯戊米特(Rotta)、2-NAP(JBF)、右氯谷胺(Rotta)和林替曲特(Sanofi))的潜在应用，尤其是用于肠易激综合征、慢性便秘、非溃疡性消化不良、急性和慢性胰腺炎、胆汁病和胰腺癌。缩胆囊素受体的其它作用包括调节食欲和新陈代谢，这表明对肥胖症和神经性食欲缺乏等疾病有潜在的治疗作用。其它的可能应用是增强阿片(例如吗啡)麻醉作用以及治疗癌症(尤其是胰腺癌)。此外，大脑中缩胆囊素/胃泌素受体的配体被报道具有抗焦虑活性，预期胃泌素受体拮抗剂可以作为缓解焦虑症以及相关的神经官能症和精神病的神经药物。
发明概述本发明涉及下式(I)化合物以及其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物和药学上可接受的盐、酯和酰胺 其中R1和R2各自独立选自以下基团a)H；C1-7烷基；C2-7烯基；C2-7炔基；C3-7环烷基；C3-7环烯基；苯并稠合的C4-7环烷基，其连接点是与环接合处相邻的碳原子；C3-7环烷基C1-7烷基，b)萘基-(CRs2)-；苯甲酰基C0-3烷基-(CRs2)-；苯基，所述苯基任选与Rf在两个相邻碳原子稠合；苯基-(CRs2)-，所述苯基任选与Rf在两个相邻碳原子稠合，Rf为线性3-5元烃基，其中含有0-1个不饱和键以及0-2个羰基碳，c)Ar6-(CRs2)-，其中Ar6是以碳作为连接点的含1-2个-N＝杂原子的6元杂芳基，并且任选被苯并稠合或吡啶并稠合，d)Ar5-(CRs2)-，其中Ar5是以碳作为连接点的含1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个-N＝杂原子的5元杂芳基，并且任选被苯并稠合或吡啶并稠合，e)Ar6-6-(CRs2)-，其中Ar6-6是具有连接点而且稠合含1-2个-N＝杂原子的6元杂芳基的苯基，f)Ar6-5-(CRs2)-，Ar6-5是具有连接点而且稠合5元杂芳基的苯基，所述杂芳基含1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个-N＝杂原子，g)C1-4烷基-O-和HSC1-4烷基，其中R1和R2不同时为H；而且除了标出Rs的位置，a)-g)的各基团被0-3个Rq取代，Rq独立选自C1-4烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二-C1-4烷基氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基-S-，Rs独立选自氢、C1-4烷基、三氟甲基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二-C1-4烷基氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基和苯基；或者
R1和R2可以与它们连接的氮结合在一起构成选自以下的基团i)10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]癸-4-基，任选被Rp单取代或二取代，Rp独立选自羟基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、苯基、单-、二-或三-卤代苯基和羟基苯基，ii)4-7元杂环，所述杂环含有0-1个与连接氮相隔至少一个碳的选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp的杂原子、0-2个不饱和键、0-2个羰基碳、任选含有一个桥碳、以及含有0-2个取代基Rp，iii)苯并稠合的4-7元杂环，所述杂环含有0-1个与连接氮相隔至少一个碳的选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp的杂原子、0-1个其它不饱和键、0-2个羰基碳、仅在苯环上含有0-3个卤基取代基、以及含有0-2个取代基Rp，iv)4-7元杂环，所述杂环含有0-1个与连接氮相隔至少一个碳的选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp的杂原子、0-2个不饱和键、0-2个羰基碳以及任选含有一个桥碳，所述杂环在构成饱和键的两个相邻碳原子或在构成饱和键的相邻碳原子和氮原子稠合4-7元烃环，所述烃环含有0-1个位于环的非接合点的选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp的杂原子、0-2个不饱和键、0-2个羰基碳以及0-2个取代基Rp；v)8-氧代-1，5，6，8-四氢-2H，4H-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-3-基，任选含0-2个取代基Rp；Ra独立选自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、苄基、吡咯-1-基、-OH、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O-苯基、-O-苄基、-SH、-SC1-6烷基、-SC3-6环烷基、-S-苯基、-S-苄基、-CN、-NO2、-N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立选自H、C1-4烷基或C1-6环烷基C1-4烷基)、-(C＝O)C1-4烷基、-SCF3、卤基、-CF3、-OCF3和-COOC1-4烷基，或者两个相邻的Ra可以与它们连接的碳结合在一起构成稠合环而且选自苯基、吡啶基和嘧啶基；Rb独立选自-C1-4烷基和卤素。
本发明还涉及包含这样的化合物的药用组合物以及使用这样的组合物治疗或预防CCK2受体活性介导性疾病的方法。
发明详述优选R1和R2独立选自以下的基团a)H、C1-7烷基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、茚满-1-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基、环丁基C1-4烷基、环戊基C1-4烷基、环己基C1-4烷基、环庚基C1-4烷基，b)苯基、任选5、6、7、8或9氧代取代的6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1、2、3或4-基、任选5、6、7或8氧代取代的5，6，7，8-四氢-萘-1、2、3或4-基、苄基、任选5、6、7、8或9氧代取代的6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1、2、3或4-基甲基、任选5、6、7或8氧代取代的5，6，7，8-四氢-萘-1、2、3或4-基甲基、1-苯基乙-1-基、二苯甲基、萘基甲基、苯甲酰基甲基、1-苯甲酰基乙-1-基，c)吡啶基甲基、吡嗪基甲基、嘧啶基甲基、哒嗪基甲基、喹啉-2、3或4-基甲基、异喹啉-1、3或4-基甲基、喹唑啉-2或4-基甲基、喹喔啉-2或3-基甲基，d)呋喃基甲基、噻吩基甲基、1-(H或C1-4烷基)吡咯基甲基、噁唑基甲基、噻唑基甲基、吡唑基甲基、咪唑基甲基、异噁唑基甲基、异噻唑基甲基、苯并呋喃-2或3-基甲基、苯并噻吩-2或3-基甲基、1-(H或C1-4烷基)-1H-吲哚-2或3-基甲基、1-(H或C1-4烷基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基、苯并噁唑-2-基甲基、苯并噻唑-2-基甲基，e)喹啉-5、6、7或8-基甲基、异喹啉-5、6、7或8-基甲基、喹唑啉-5、6、7或8-基甲基、喹喔啉-5、6、7或8-基甲基，f)苯并呋喃-4、5、6或7-基甲基、苯并噻吩-4、5、6或7-基甲基、1-(H或C1-4烷基)-1H-吲哚-4、5、6或7-基甲基、1-(H或C1-4烷基)-1H-苯并咪唑-4、5、6或7-基甲基、苯并噁唑-4、5、6或7-基甲基、苯并噻唑-4、5、6或7-基甲基，g)C1-4烷基-O-和HSC1-4烷基，其中a)-g)的各基团被0、1、2或3个Rq取代。
最优选R1和R2独立选自以下的基团氢、甲基、乙基、丁基、己基、苯基、任选5、6、7、8或9氧代取代的6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基、苄基、1-苯基乙-1-基、呋喃基甲基、苯甲酰基乙基、1-苯甲酰基乙-1-基、甲基-O-、环己基、环己基甲基、吡啶基甲基、萘基甲基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、二苯甲基，其中各个基团被0、1、2或3个Rq取代。
具体的R1和R2独立选自以下的基团氢、甲基、乙基、丁基、苯基、苄基、2-溴苄基、2-氯苄基、4-氯苄基、2，4-二氯苄基、3，4-二氯苄基、2，6-二氯苄基、2，4，6-三氯苄基、2-氟苄基、4-氟苄基、2，4-二氟苄基、2，6-二氟苄基、2，4，6-三氟苄基、2-氯-4-氟苄基、2-氟-4-溴苄基、2-氟-4-氯苄基、2-甲基苄基、2-甲硫基苄基、2-三氟甲基苄基、1-苯基乙-1-基、1-苯基丙-1-基、1-(4-溴苯基)乙-1-基、1-(4-氟苯基)乙-1-基、1-(2，4-二溴苯基)乙-1-基、1-(2，4-二氯苯基)乙-1-基、1-(3，4-二氯苯基)乙-1-基、1-(2，4-二氟苯基)乙-1-基、1-(4-甲基苯基)乙-1-基、1-甲基-1-苯基乙-1-基、1-苯基-2-二甲基氨基乙-1-基、1-苯甲酰基乙-1-基、环己基、1-环己基乙-1-基、呋喃-2-基甲基、萘-1-基甲基、甲氧基、甲硫基乙基(methylthioethyl)、6-甲基-6-羟基庚-2-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、1-苯基-2-羟基乙-1-基、二苯甲基、4-羟基甲基哌啶-1-基和9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基。
优选R1和R2之一是H或C1-4烷基，而另一个不是H或C1-4烷基。还优选R1和R2之一是H、甲基或乙基。
在另一个优选实施方案中，至少R1和R2之一选自以下基团
和 其中Rs不是氢，所述苯基任选与Rf在两个相邻碳原子稠合，除了标出Rs的位置，各个基团被0、1、2或3个Rq取代。
Rf优选自-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-和-(C＝O)CH2CH2CH2-。
Rs优选氢、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、硫代甲基(thiomethyl)、甲硫基甲基(methylthiomethyl)和苯基。
Rs最优选H、甲基、乙基、羟基甲基和二甲基氨基甲基。
Rq优选甲基、乙基、丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、硫代甲基、甲硫基甲基、甲氧基、乙氧基、甲基巯基和乙基巯基。
Rq最优选甲基、羟基、氟、氯、溴、碘和三氟甲基。
优选R1和R2与它们连接的氮结合在一起构成选自以下的基团i)10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]癸-4-基，ii)2-吡咯啉-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、2-咪唑啉-1-基、3-(H或Rp)咪唑烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、3-(H或Rp)哌嗪-1-基、氮杂庚环-1-基、噻唑烷-3-基、噁唑烷-3-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、氮杂环丁烷-1-基，其中ii)中所有基团的各个环含0-1个不饱和键以及0-2个羰基碳，iii)3，4-二氢-2H-喹啉-1-基、3，4-二氢-2H-喹啉-2-基、2，3-二氢-吲哚-1-基、1，3-二氢-异吲哚-2-基、1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基、四氢-苯并[b、c或d]吖庚因-1-基，其中iii)中所有基团的各个环含0-1个不饱和键以及0-2个羰基碳，
iv)十氢-喹啉-1-基、八氢-异喹啉-2-基、八氢-[1或2]氮茚-1或2-基、八氢-吲哚-1-基、八氢-异吲哚-2-基、六氢-环戊二烯并[b]吡咯-1-基、六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基、(5、6、7或8-H或Rp)-十氢-[1，5或1，6或1，7或1，8]萘啶-1-基、(5、6、7或8-H或Rp)-十氢-[2，5或2，6或2，7或2，8]萘啶-2-基、1-H或Rp-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基、2-H或Rp-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基、1-H或Rp-八氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基、1-H或Rp-八氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-基、6-H或Rp-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-基、1-H或Rp-八氢-吡咯并[3，2-b]吡啶-4-基、5-H或Rp-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基、6-H或Rp-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基、1-H或Rp-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基、7-H或Rp-八氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基、八氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-3-基，其中iv)中所有基团的各个环含0-2个羰基碳，所有连接环含0-1个不饱和键，所有第二个环含0-2个不饱和键，v)8-氧代-1，5，6，8-四氢-2H，4H-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-3-基，其中i)、ii)、iii)、iv)或v)的所有基团进一步被0-2个Rp取代。
最优选R1和R2与它们连接的氮结合在一起构成选自以下的基团10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]癸-4-基、2-吡咯啉-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、2-咪唑啉-1-基、咪唑烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、氮杂庚环-1-基、噻唑烷-3-基、噁唑烷-3-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、8-氧代-1，5，6，8-四氢-2H，4H-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-3-基、氮杂环丁烷-1-基、八氢-喹啉-1-基、3，4-二氢-2H-喹啉-1-基、3，4-二氢-2H-喹啉-2-基，其中各个基团进一步被0-2个Rp取代。
特定的R1和R2与它们连接的氮结合在一起构成选自以下的基团1-甲基-10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]癸-4-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、2-羟基甲基吡咯烷-1-基、2，4-二甲基-3-乙基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、4-羟基甲基哌啶-1-基、4-苯基哌啶-1-基、氮杂庚环-1-基、4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基、吗啉-4-基、八氢-异喹啉-2-基、十氢-喹啉-1-基、噻唑烷-3-基、2，5-二甲基-2，5-二氢-吡咯-1-基、8-氧代-1，5，6，8-四氢-2H，4H-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-3-基和3，4-二氢-2H-喹啉-2-基。
Rp优选羟基、甲基、乙基、丙基、羟基甲基、羟基乙基、苯基、对卤代苯基、间卤代苯基、邻卤代苯基和对羟基苯基。
Rp最优选羟基、甲基、乙基、羟基甲基、羟基乙基、苯基、单氟代苯基和单氯代苯基。
Ra优选甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、环丙基、环丁基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯-1-基、苄基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、苯氧基、苄氧基、-SH、-S-甲基、-S-乙基、-S-叔丁基、-S-环丙基、-S-苯基、-S-苄基、-NO2、-CN、氨基、二甲基氨基、(环己基甲基)氨基、乙酰基、-SCF3、I、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3和羧基甲基。
优选本发明化合物中有一个Ra。更优选本发明化合物中有一个位于环上酰胺取代基对位的Ra。
优选两个相邻的Ra与它们连接的碳结合在一起构成稠环，所述稠环为苯并。
Ra最优选硝基、F、Cl、Br、稠合苯并环、I、CF3、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、乙烯基、环戊氧基、2-丙烯基、苯基、呋喃基、噻吩基、氨基、吡咯-1-基、二甲基氨基、(环己基甲基)氨基、-S-甲基、-S-乙基、-S-叔丁基、-S-苄基、-SCF3、异丙基和甲基。
优选Rb不存在或选自甲基、乙基、I、F、Cl和Br。
最优选Rb不存在。
药学上可接受的盐包括药学有效的氨基加成盐。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐。参见例如S.M.Ber-ge等，″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.，1977，661-19，通过引用结合到本文。
优选的化合物中R1和R2与它们连接的氮结合在一起构成以上i)-v)定义的杂环结构，这些化合物根据流程A和B介绍的合成方法制备，选自以下的化合物
优选的化合物中R1和R2各自独立选自以上a)-g)定义的基团，这些化合物根据流程A和B介绍的合成方法制备，选自以下的化合物
尽管所有式I化合物在本文公开的用途和制剂中都是是新的，但并不是所有的式I化合物本身都是新的。因此概括地讲，本发明不包括这样的化合物A)R1和R2之一或两者均是0、1、2或3个Rq取代的苯基，或者
B)R1和R2与它们连接的氮结合在一起构成4-7元杂环，所述杂环含有0-1个与连接氮相隔至少一个碳的选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp的杂原子、0-2个不饱和键以及0-2个取代基Rp，且Ra不存在或在苯甲酰胺的间位有一个Ra。
更具体地讲，本发明不包括这样的化合物A)R1和R2之一或两者均是0、1、2或3个卤基取代的苯基，或者B)R1和R2与它们连接的氮结合在一起构成4-7元杂环，所述杂环含有0-1个与连接氮相隔至少一个碳的选自O的杂原子以及0-2个取代基Rp，且Ra不存在或在苯甲酰胺的间位有一个Ra。
更具体地讲，本发明不包括这样的化合物A)R1和R2之一或两者均是1、2或3个卤基取代的苯基，或者B)R1和R2与它们连接的氮结合在一起构成6元杂环，所述杂环还含有0-1个与连接氮相隔至少一个碳的选自O的杂原子，且Ra不存在或在苯甲酰胺的间位有一个Ra。
最特别的是本发明不包括具有下式结构的B)类化合物 和 本发明的特征和优点对于本领域普通技术人员是显而易见的。根据本文公开(包括发明概述、发明详述、背景技术、实施例和权利要求书)，本领域普通技术人员能够作出改进和变化以用于不同的条件和用途。本文介绍的出版物的全部内容通过引用结合到本文。
本发明化合物可以根据两个概括介绍的反应流程制备。在流程A中，磺酰化是该方法的最终步骤，而在流程B中，磺酰化是该方法的最初步骤。本领域熟练技术人员能够理解制备某些化合物时，使用某一种流程比另一种更有利。
流程A 参照流程A，使市售氨基萘甲酸A1与三光气和Hünig碱反应得到苯并稠合的靛红酸酐类A2。多种靛红酸酐A2是市售可得的。将一种胺用靛红酸酐A2酰化得到苯甲酰胺A5。苯甲酰胺A5也可以用市售邻氨基苯甲酸A3通过肽偶合反应获得。苯甲酰胺A5还可以如下获得用市售硝基苯甲酸A4进行肽偶合反应，然后还原硝基。将苯甲酰胺A5用磺酰氯磺酰化得到活性化合物A6。当Ra或Rb是伯胺、仲胺或羟基时，可以用常规保护基团保护。在为伯胺或仲胺时，可以使用Boc或Cbz。在为羟基时，可以使用TBS、TES或苄基。当然，可以在各反应步骤采用前体取代基，随后转化为所需的取代基。举例来讲，制备的A6中Ra为硝基时，硝基可以还原为胺，然后胺可以被例如烷基化、酰化、重氮化等。
流程B 参照流程B，将氨基苯甲酸甲酯B1磺酰化为磺酰胺B2。B2甲基酯水解为酸B3。酸B3在标准条件下与胺进行肽偶合反应，得到活性化合物B4。当Ra或Rb是伯胺、仲胺或羟基时，可以用常规保护基团保护。在为伯胺或仲胺时，可以使用Boc或Cbz。在为羟基时，可以使用TBS、TES或苄基。当然，可以在各反应步骤采用前体取代基，随后转化为所需的取代基。举例来讲，制备的B4中Ra为硝基时，硝基可以还原为胺，然后胺可以被例如烷基化、酰化、重氮化等。
本发明化合物是CCK2调节剂，正如本文公开那样，证实许多化合物是CCK2拮抗剂。就此而言，本发明化合物可用于治疗CCK2介导性疾病。本发明化合物特别可用于治疗或预防胰腺癌、疼痛、摄食紊乱、胃食道反流性疾病、胃十二指肠溃疡、反流性食管炎、焦虑症、结肠癌、胃溃疡、胰腺肿瘤、胃肿瘤、巴瑞特氏食道症、窦部G细胞增生、恶性贫血和Zollinger-Ellison综合征。特别地，CCK2拮抗剂正被开发用于治疗或预防胰腺癌、疼痛、胃食道反流性疾病、胃十二指肠溃疡、反流性食管炎、焦虑症、结肠癌、胃溃疡、胰腺肿瘤和胃肿瘤。
预计本发明化合物可以通过口服或胃肠外途径给药，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠、局部给药以及吸入法。对于口服给药，本发明化合物通常以片剂、胶囊剂或者水性溶液剂或混悬剂形式提供。口服片剂可以包括活性成分以及药学上可以接受的赋形剂，例如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。合适的惰性稀释剂包括碳酸钠、碳酸钙、磷酸钠、磷酸钙和乳糖。玉米淀粉和褐藻酸是合适的崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和明胶。如果存在润滑剂，则通常为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可以包覆其它材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，以延迟在胃肠道的吸收。口服胶囊剂包括活性成分与固体稀释剂混合的硬质明胶胶囊剂以及活性成分与水或油(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合的软质明胶胶囊剂。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内给药，本发明化合物通常为缓冲至合适pH并且等渗的无菌水性溶液剂或混悬剂。合适的水性溶媒包括林格氏溶液和等渗氯化钠。本发明的水性混悬剂可以包含悬浮剂(例如纤维素衍生物、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和黄蓍胶)以及润湿剂(例如卵磷脂)。水性混悬剂的合适防腐剂包括对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯。
本发明化合物的有效剂量可以通过常规方法确定。任何特定患者所需的具体剂量水平将取决于许多因素，包括所治疗疾病的严重程度、给药途径以及患者的重量。但是一般来讲，预计日剂量(无论是以单剂还是多剂给予)的范围是每天0.01-1000mg，更常见的是每天1-500mg，最常见的是每天10-200mg。表达为剂量/单位体重时，预计典型剂量为0.0001mg/kg至15mg/kg，优选0.01mg/kg至7mg/kg，最优选0.15mg/kg至2.5mg/kg。
实施例以下实施例用于说明本发明。这些实施例并不是对本发明的限制。它们仅仅是建议实现本发明的方法。本领域熟练技术人员可以找到实现本发明的其它方法，这对他们来说是显而易见的。但是，相信这些方法属于本发明的范围。
制备型反相HPLC方案Gilson_色谱柱YMC-Pack ODS-A，5μm，75×30mm流速10mL/min检测λ＝220 & 254nm梯度(乙腈/水，0.05％三氟乙酸)1)0.0min 20％乙腈/80％水2)20.0min99％乙腈/1％水HPLC(反相)方案Hewlett Packard Series 1100色谱柱Agilent ZORBAX_C 8，5μm，4.6×150mm流速1mL/min检测λ＝220 & 254nm梯度(乙腈/水，0.05％三氟乙酸)1)0.0min1％乙腈/99％水2)8.0min99％乙腈/1％水用Agilent系列1100MSD获得质谱，采用指出的正模式或负模式电喷雾电离(ESI)。
NMR谱用Bruker DPX400(400MHz)或DPX500(500MHz)光谱仪获得。以下1H NMR数据为四甲基硅烷对照的低场化学位移ppm(多重性，偶合常数j(Hz)，积分)。
实施例1 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-氯-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
A.(2-氨基-4-氯苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮。
4-氯靛红酸酐(3.0g，15.2mmol)的二甲基甲酰胺(DMF)(60mL)溶液中加入哌啶(1.5mL，15.2mmol)，然后加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(183mg，1.5mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，真空浓缩。茶褐色残余物用硅胶色谱法提纯(己烷/EtOAc)获得白色固体酰胺(3.01g，83％)。MS(ESI)m/z 239[M+H]+，261[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，6.78(d，J＝1，9Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，5.20-4.10(bs，2H)，3.80-3.30(bs，4H)，1.73-1.42(bm，6H)。
B.苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-氯-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
将(2-氨基-4-氯苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮(0.059g，0.25mmol)溶于1，2-二氯乙烷(1mL)，用吡啶(0.030mL，0.38mmol)处理，然后加入4-氯磺酰基-2，1，3-苯并噻二唑(61mg，0.26mmol)的1，2-二氯乙烷(0.45mL)和DMF(0.05mL)溶液。将反应混合物在室温振荡过夜。进行固相承载的液-液萃取。准备Hydromatrix粗糙硅藻土柱(～1×3cm)，用1NHCl(1.25mL)润湿。使粗制反应混合物通过所述柱。Hydromatrix依次用二氯甲烷(DCM)(1mL)、(DMF)(1mL)和(DCM)(1mL)冲洗，真空浓缩合并的洗涤液。将粗产物溶于DMF(～1mL)，用制备型反相HPLC提纯获得固体磺酰胺(31mg，28％)。HPLC(反相)RT＝9.63min(单峰)。MS(ESI)m/z 437[M+H]+，459[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.01(s，1H)，8.17(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝1.5，0.6Hz，1H)，6.89(abx，J＝8.0，1.5，0.6Hz，2H)，3.70-2.70(bs，4H)，1.70-1.30(bm，6H)。
实施例2 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-硝基-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
A.(2-氨基-4-硝基苯基)-(哌啶-1-基)甲酮。
本化合物按照实施例1的类似方法制备，其中使用4-硝基靛红酸酐(2.5g，12.0mmol)、哌啶(1.2mL，12.0mmol)和DMAP(0.146g，1.2mmol)。获得黄色固体标题化合物(1.86g，62％)。MS(ESI)m/z 250[M+H]+，272[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)7.63(dd，J＝1.9，0.2Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.2，0.2Hz，1H)，4.49(bs，2H)，3.90-3.10(bm，4H)，1.75-1.38(bm，6H)。
B.苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-硝基-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例1的类似方法制备，其中使用(2-氨基-4-硝基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮(0.062g，0.25mmol)、吡啶(0.030mL，0.038mmol)和4-氯磺酰基-2，1，3-苯并噻二唑(61mg，0.26mmol)。获得为固体的标题磺酰胺(6mg，5％)。HPLC(反相)RT＝9.11min(单峰)。MS(ESI)m/z 448[M+H]+，470[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.90(s，1H)，8.48(d，J＝2.2Hz，1H)，8.38(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.27(dd J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，3.80-3.30(bm，2H)，3.30-2.80(bm，2H)，1.75-1.40(bm，6H)。
实施例3 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[4-溴-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
A.(2-氨基-5-溴苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮。
5-溴靛红酸酐(2.88g，11.9mmol)的DMF(20mL)搅拌溶液中加入哌啶(1.20mL，11.9mmol)和DMAP(0.14g，1.19mol)。在室温搅拌反应混合物15h，倾入水中，用DCM(4x)萃取。合并的有机萃取液用1∶1水/盐水(3x)洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩。将残余物溶于1∶1 Et2O/EtOAc，用水(5x)洗涤除去DMF。有机层用硫酸镁干燥，浓缩。残余物用Et2O和己烷的混合物研磨，让其在0℃静置过夜。通过抽吸过滤收集固体产物，风干得到所需棕褐色固体酰胺(1.65g，49％)。mp＝93-95℃。MS(ESI)m/z 283[M+H]+，305[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)7.23(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.18(d，J＝2.3Hz，1H)，6.59(d，J＝8.6Hz，1H)，4.90-4.00(bs，2H)，3.90-2.90(bm，4H)，1.90-1.10(bm，6H)。
B.苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[4-溴-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例1的类似方法制备，其中使用(2-氨基-5-溴苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮(0.071g，0.25mmol)、吡啶(0.031mL，0.38mmol)和4-氯磺酰基-2，1，3-苯并噻二唑(61mg，0.26mmol)。获得为固体的标题磺酰胺(30mg，25％)。HPLC(反相)RT＝9.67min(单峰)。MS(ESI)m/z 481[M+H]+，503[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.67(s，1H)，8.23(dd，J＝8.8，1.1Hz，1H)，8.21(dd J＝7.0，1.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.17(d，J＝2.3Hz，1H)，3.75-2.65(bm，4H)，1.90-1.30(bm，6H)。元素分析C18H17BrN4O3S2计算值，C 44.91，H 3.56，N 11.64；实测值C 44.83，H 3.39，N 11.48。
实施例4 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[3-(哌啶-1-羰基)-萘-2-基]-磺酰胺。
A.(3-氨基-2-萘基)-(哌啶-1-基)-甲酮。
在室温向3-氨基-2-萘甲酸(0.30g，1.6mmol)的四氢呋喃(THF)(40mL)溶液中加入三光气(0.158g，0.53mmol)。在室温搅拌2h后，加入Hünig碱(0.56mL，3.2mmol)。搅拌反应混合物1h，加入哌啶(0.64mL，6.4mmol)。在2h后，混合物倾入0.5M HCl(100mL)中，用DCM(2×50mL)萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，浓缩。粗制残余物用快速色谱法(己烷/EtOAc)提纯，获得浅橙色固体标题化合物(263mg，65％)。MS(ESI)m/z 255[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)7.66(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.54(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，7.36(ddd，J＝8.1，8.0，1.0Hz，1H)，7.22(ddd，J＝8.3，8.0，1.0Hz，1H)，7.00(s，1H)，4.60-4.20(bs，2H)，3.90-3.20(bm，4H)，1.80-1.40(bm，6H)。
B.苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[3-(哌啶-1-羰基)-萘-2-基]-磺酰胺。
将(3-氨基-2-萘基)-(哌啶-1-基)-甲酮(263mg，1.03mmol)、4-氯磺酰基-2，1，3-苯并噻二唑(295mg，1.24mmol)和吡啶(0.242mL，3mmol)加入DCM(10mL)，在室温搅拌过夜。将反应混合物倾入1N HCl中，用DCM萃取两次。干燥合并的有机萃取液(Na2SO4)，真空浓缩。粗制残余物用快速色谱法(己烷/EtOAc)提纯，获得略微不纯的为橙色固体的所需产物。在室温与甲醇研磨、搅拌过夜，获得白色粉末状标题磺酰胺，通过抽吸过滤收集，风干(308mg，66％)。MS(ESI)m/z 453[M+H]+，475[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.88(s，1H)，8.26(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.49(芳烃的m，1H)，7.41(芳烃的m，1H)，7.26(s，1H)，3.70-2.70(bm，4H)，1.80-1.30(bm，6H)。元素分析C22H20N4O3S2计算值，C 58.39，H 4.45，N 12.38；实测值C 58.66，H 4.57，N 12.49。
实施例5 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-溴-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
A.4-溴-2-硝基苯甲酸。
将4-溴-2-硝基甲苯(5.0g，23mmol)、KMnO4(10.9g，69mmol)和水(250mL)的混合物在装有回流冷凝器的1L圆底烧瓶中回流加热过夜。通过硅藻土垫过滤除去悬浮的褐色MnO2。滤饼用水洗涤。碱性滤液用浓HCl酸化至pH～1，用EtOAc(3×300mL)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩获得纯净苯甲酸(1.22g，22％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)8.07(d，J＝1.9Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)。MS(ESI)负离子m/z 244[M-H]-。
B.(4-溴-2-硝基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮。
将4-溴-2-硝基苯甲酸(0.60g，2.44mmol)的亚硫酰氯(8mL)的悬浮液加热至回流2h。反应混合物变得均匀。冷却混合物，真空浓缩得到白色固体4-溴-2-硝基苯甲酰氯，立即用于随后的反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.20(d，J＝1.9Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)。在室温向4-溴-2-硝基苯甲酰氯(2.44mmol)的DCM(15mL)溶液中加入哌啶(1.2mL，12.2mmol)。搅拌反应混合物3h，然后倾入水中，用DCM(2x)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用快速色谱法(己烷/EtOAc)提纯，获得白色固体标题酰胺(0.52g，76％)。MS(ESI)m/z 313[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.33(d，J＝1.9Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，3.82-3.65(bm，2H)，3.16(t，J＝5.6Hz，2H)，1.90-1.35(bm，6H)。
C.(4-溴-2-氨基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮。
将(4-溴-2-硝基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮(0.206g，.66mmol)的1∶1EtOAc/DCM(10mL)溶液用固体SnCl2·2H2O(0.595g，2.6mmol)处理。在室温搅拌混合物4h，然后倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，由此形成粘性乳状液。乳状液用DCM(2x)萃取。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用快速色谱法(己烷/EtOAc)提纯获得所需白色固体苯胺(0.16g，86％)。
MS(ESI)m/z 283[M+H]+，305[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)6.72(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67(d，J＝1.8Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，4.90-3.90(bs，2H)，3.70-3.30(bm，4H)，1.75-1.45(bm，6H)。
D.苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-溴-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
(4-溴-2-氨基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮(0.145g，0.51mmol)溶液中加入吡啶(0.062mL，0.76mmol)和4-氯磺酰基-2，1，3-苯并噻二唑(0.129g，0.55mmol)。在室温搅拌混合物12h，然后倾入1N HCl中，用DCM(2x)萃取。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，真空浓缩。粗制残余物用快速色谱法(己烷/EtOAc)提纯，获得乳白色固体标题磺酰胺(0.18g，74％)。HPLC(反相)RT＝9.68min(单峰)。MS(ESI)m/z 481/483[M+H]+，503[M+Na]+；负离子m/z 479/481[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.95(s，1H)，8.25(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.80(d，J＝1.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，3.70-2.70(bm，4H)，1.80-1.30(bm，6H)。元素分析C18H17BrN4O3S2计算值，C 44.91，H 3.56，N 11.64；实测值C 44.52，H 3.23，N 11.25。
实施例6 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-碘-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
A.4-碘-2-硝基苯甲酸。
将4-碘-2-硝基甲苯(9.0g，34.2mmol)、KMnO4(22.0g，139mmol)和水(340mL)回流加热5h。通过硅藻土垫过滤所得MnO2褐色悬浮液。滤饼用水洗涤。碱性滤液用浓HCl酸化，使得所需酸结晶。抽吸过滤收集晶体，干燥获得1.86g酸。母液用DCM(3×200mL)萃取，干燥(Na2SO4)合并的萃取液，真空浓缩又获得0.16g苯甲酸。总产量＝2.02g(20％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)8.13(d，J＝1.6Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)。
B.(4-碘-2-硝基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮。
将4-碘-2-硝基苯甲酸(1.0g，3.4mmol)的亚硫酰氯(10mL)悬浮液加热至回流45min。反应混合物变得均匀。冷却混合物，真空浓缩得到黄色油状4-碘-2-硝基苯甲酰氯，立即用于随后的反应。1HNMR(500MHz，CDCl3)8.38(d，J＝1.6Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)。在室温向4-碘-2-硝基苯甲酰氯(3.4mmol)的DCM(10mL)溶液中加入哌啶(1.3mL，13.1mmol)。搅拌反应混合物0.5h，然后倾入1N HCl中，用DCM(2x)萃取。干燥合并的有机萃取液(Na2SO4)，真空浓缩获得白色固体标题酰胺(1.2g，98％)。MS(ESI)m/z 361[M+H]+，383[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.51(d，J＝1.6Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，3.85-3.65(bm，2H)，3.16(t，J＝5.6Hz，2H)，1.90-1.35(bm，6H)。
C.(4-碘-2-氨基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮。
(4-碘-2-硝基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮(0.21g，.58mmol)的EtOAc(5mL)溶液用固体SnCl2·2H2O(0.654g，2.9mmol)处理。在室温搅拌混合物12h，然后倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，由此形成粘性乳状液。乳状液用DCM(5x)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液，真空浓缩获得黄色泡沫状苯胺(0.19g，100％)。
MS(ESI)m/z 331[M+H]+，353[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)7.08(d，J＝1.1Hz，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，4.50-4.20(bs，2H)，3.80-3.20(bm，4H)，1.75-1.45(bm，6H)。
D.苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-碘-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
(4-碘-2-氨基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮(0.19g，0.58mmol)溶液中加入吡啶(0.141mL，1.74mmol)和4-氯磺酰基-2，1，3-苯并噻二唑(0.153g，0.64mmol)。在室温搅拌混合物12h，然后倾入1N HCl中，用DCM(2x)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液，真空浓缩。粗制残余物用快速色谱法(己烷/EtOAc)提纯，然后重结晶(甲醇/DCM)获得白色晶体标题磺酰胺(0.23g，75％)。HPLC(反相)RT＝9.79min(单峰)。MS(ESI)m/z 529[M+H]+，551[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.90(s，1H)，8.27(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，8.02(d，J＝1.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，3.70-2.70(bm，4H)，1.75-1.30(bm，6H)。元素分析C18H17IN4O3S2计算值，C 40.92，H 3.24，N 10.60；实测值C 41.04，H 3.00，N 10.47。
实施例7 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-苄基-4-氯-N-甲基-苯甲酰胺。
A.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯苯甲酸甲酯。
在室温向2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(7.0g，37.7mmol)的DCM(75mL)溶液中加入4-氯磺酰基-2，1，3-苯并噻二唑(9.45g，39.6mmol)、吡啶(9.1mL，112mmol)和DMAP(0.23g，1.88mmol)。在室温搅拌混合物过夜，倾入1N HCl(200mL)中，用DCM(2×100mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，真空浓缩。粗制残余物用快速色谱法(己烷/EtOAc)提纯，获得棕褐色固体标题磺酰胺(11.65g，80％)。MS(ESI)负离子m/z 382[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)11.38(s，1H)，8.40(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.8，7.2Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，3.92(s，3H)。元素分析C14H10ClN3O4S2计算值，C 43.81，H 2.63，N 10.95；实测值C44.19，H 3.00，N 11.23。
B.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯苯甲酸。
在室温向2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯苯甲酸甲酯(2.0g，5.2mmol)的THF(12mL)搅拌悬浮液中加入2M LiOH水溶液(10mL)。在室温搅拌所得橙色混合物过夜，然后倾入0.5M HCl(150mL)中，使得析出所需苯甲酸。在搅拌混合物几分钟完全析出后，抽吸过滤收集产物，风干获得棕褐色固体酸(1.87g，97％)。MS(ESI)负离子m/z 368[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)11.22(bs，1H)，8.43(dd，J＝7.2，1.0Hz，1H)，8.26(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.8，7.2Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)。元素分析C13H8ClN3O4S2计算值，C 42.22，H 2.18，N 11.36；实测值C 41.92，H 2.50，N 11.38。
C.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-苄基-4-氯-N-甲基-苯甲酰胺。
在室温向2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯苯甲酸(18mg，0.05mmol)的THF(0.08mL)和DMF(0.40mL)溶液中加入吡啶(0.012mL，0.15mmol)，然后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(0.038g，0.1mmol)。在振荡器上搅拌反应混合物1h。加入N-甲基苄基胺(0.013mL，0.1mmol)(如果所述胺是盐，还需要加入Hünig碱(0.017mL，0.1mmol))。搅拌反应混合物1h。加入TFA(0.050mL)猝灭反应物。混合物用DMF(1mL)稀释，用制备型HPLC提纯整个反应混合物，获得酰胺产物。获得固体标题酰胺(8mg，33％)。HPLC(反相)RT＝9.94min(单峰)。MS(ESI)m/z 471[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.15(bs，1H)，8.32(bd，J＝6.8Hz，1H)，8.29-8.18(bm，1H)，7.79-7.63(bm，2H)，7.48-7.26(bm，4H)，7.15-6.83(bm，2H)，7.02(bd，J＝8.2Hz，1H)，4.65-4.37(bs，1.3H)，4.37-4.00(bs，0.7H)，3.15-2.70(bs，1.1H)，2.70-2.35(bs，1.9H)。
实施例8 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-苄基-4-溴-N-甲基-苯甲酰胺。
A.2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯。
在0℃，向4-溴-2-硝基苯甲酸(实施例5)(3.81g，15mmol)的DMF(30mL)搅拌溶液中加入1，8-二氮杂双环十一烷(DBU)(10.3mL，75mmol)，然后加入甲基碘(4.67mL，75mmol)。在0℃搅拌反应混合物15min，然后升至室温，搅拌过夜。将混合物倾入水中，用EtOAc(2x)萃取。合并的有机萃取液用水(2x)洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用快速色谱法提纯(己烷/EtOAc)，获得浅黄色固体4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(3.52g，90％)。在室温向硝基苯甲酸酯(3.52g，13.5mmol)的1∶1 EtOAc/DCM(30mL)溶液中加入SnCl2·2H2O(15.27g，67mmol)。搅拌反应混合物过夜。真空蒸发溶剂，残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和DCM间分配。分离各层，水层进一步用DCM(2x)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩获得纯净白色固体氨基苯甲酸酯(2.89g，93％)。1H MR(400MHz，CDCl3)7.70(d，J＝8.6Hz，1H)，6.84(d，J＝1.9Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，5.78(bs，2H)，3.86(s，3H)。
B.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-苯甲酸甲酯。
本化合物使用以下试剂按照实施例7的方法制备2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(2.89g，12.5mmol)、4-氯磺酰基-2，1，3-苯并噻二唑(3.54g，15mmol)、吡啶(2.0mL，25mmol)和DCM(40mL)。获得棕褐色固体标题磺酰胺(3.95g，75％)。MS(ESI)负离子m/z 426[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)11.34(bs，1H)，8.40(dd，J＝7.0，0.9Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.8，0.9Hz，1H)，7.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，3.92(s，3H)。
C.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴苯甲酸。
本化合物使用以下试剂按照实施例7的方法制备2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴苯甲酸甲酯(2.95g，6.89mmol)、THF(20mL)和2M LiOH水溶液(18mL)。获得棕褐色固体标题酸(1.87g，97％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)11.14(bs，1H)，8.42(dd，J＝7.2，1.1Hz，1H)，8.26(dd，J＝8.8，1.1Hz，1H)，7.98(d，J＝1.6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.8，7.2Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)。
D.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-苄基-4-溴-N-甲基-苯甲酰胺。
本化合物使用以下试剂按照实施例7的方法制备2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴苯甲酸(21mg，0.05mmol)、THF(0.08mL)、DMF(0.40mL)、吡啶(0.012mL，0.15mmol)、HATU(0.038g，0.1mmol)和N-甲基苄基胺(0，013mL，0.1mmol)。获得固体标题酰胺(13mg，50％)。HPLC(反相)RT＝9.91min(单峰)。MS(ESI)m/z517/519[M+H]+，539/541[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.07(bs，1H)，8.32(bd，J＝6.9Hz，1H)，8.3-8.2(bm，1H)，7.9-7.8(bm，1H)，7.8-7.65(bm，1H)，7.45-7.25(bm，4H)，7.2-7.0(bm，2H)，6.95(bd，J＝8.5Hz，1H)，4.65-4.4(bs，1.3H)，4.4-4.0(bs，0.7H)，3.15-2.75(bs，1.1H)，2.70-2.35(bs，1.9H)。
实施例9 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-苄基-4-碘-N-甲基-苯甲酰胺。
A.2-氨基-4-碘苯甲酸甲酯。
本化合物使用以下试剂按照实施例8的方法制备4-碘-2-硝基苯甲酸(参见实施例6)(2.32g，7.9mmol)、DMF(30mL)、DBU(2.4mL，16mmol)和甲基碘(1.5mL，24mmol)。获得浅黄色固体4-碘-2-硝基苯甲酸甲酯(2.30g，95％)。然后用以下试剂还原中间体硝基苯甲酸酯硝基苯甲酸酯(2.29g，7.4mmol)、1∶1 EtOAc/DCM(10mL)和SnCl2·2H2O(8.35g，37mmol)。获得黄色固体标题氨基苯甲酸酯(1.87g，91％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07(d，J＝1.6Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，5.72(bs，2H)，3.86(s，3H)。
B.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酸甲酯。
本化合物使用以下试剂按照实施例7的方法制备2-氨基-4-碘苯甲酸甲酯(1.60g，5.8mmol)、4-氯磺酰基-2，1，3-苯并噻二唑(1.76g，7.51mmol)、吡啶(0.93mL，11.5mmol)和DCM(45mL)。获得棕褐色固体标题磺酰胺(1.87g，68％)。MS(ESI)负离子m/z 474[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)11.26(bs，1H)，8.40(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，8.12(d，J＝1.5Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，3.91(s，3H)。
C.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘苯甲酸。
本化合物使用以下试剂按照实施例7的方法制备2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘苯甲酸甲酯(1.87g，3.93mmol)、THF(20mL)和2M LiOH水溶液(18mL)。获得棕褐色固体标题酸(1.24g，69％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)11.03(bs，1H)，8.34(dd，J＝7.2，1.1Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.8，1.1Hz，1H)，8.09(d，J＝1.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.8，7.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)。
D.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-苄基-4-碘-N-甲基-苯甲酰胺。
本化合物使用以下试剂按照实施例7的方法制备2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘苯甲酸(23mg，0.05mmol)、THF(0.08mL)、DMF(0.40mL)、吡啶(0.012mL，0.15mmol)、HATU(0.038g，0.1mmol)和N-甲基苄基胺(0.013mL，0.1mmol)。获得固体标题酰胺(14mg，50％)。HPLC(反相)RT＝9.97min(单峰)。MS(ESI)m/z 565[M+H]+，587[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.02(bs，1H)，8.31(bd，J＝6.7Hz，1H)，8.3-8.2(bm，1H)，8.05-7.95(bm，1H)，7.85-7.65(bm，1H)，7.45-7.25(bm，5H)，7.15-7.0(bm，1H)，6.79(bd，J＝8.1Hz，1H)，4.6-4.4(bs，1.3H)，4.35-4.0(bs，0.7H)，3.05-2.75(bs，1.1H)，2.65-2.35(bs，1.9H)。
实施例10 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-甲氧基-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
A.(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮。
(4-碘-2-硝基-苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮(100mg，0.28mmol)的甲醇(2.0mL)搅拌溶液中加入CuI(5.0g，0.027mmol)、1，10-菲咯啉(10mg，0.055mmol)和碳酸铯(180mg，0.55mmol)。将反应混合物在封闭管中于110℃加热24h，然后冷却至室温。将混合物溶于DCM(5mL)，用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。所得油状物用硅胶提纯(MPLC，20％己烷/80％EtOAc)获得醚产物(70mg，0.26mmol，96％)。TLC(硅胶，3∶1EtOAc/己烷)Rf＝0.17。MS(ESI)m/z 265[M+H]+，287[M+Na]+。
B.(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮。
将(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮(70mg，0.27mmol)溶于1∶1 DCM/EtOAc(10mL)，加入SnCl2·H2O(300mg，1.32mmol)。在室温搅拌混合物过夜，然后真空浓缩。将所得油状物悬浮于DCM，加入碳酸氢钠水溶液振荡中和。有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩获得标题化合物(50mg，0.21mmol，81％)。TLC(硅胶，EtOAc)Rf＝0.39。MS(ESI)m/z 235[M+H]+，257[M+Na]+。
C.苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-甲氧基-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
将4-氯磺酰基-2，1，3-苯并噻二唑(60mg，0.26mmol)加入(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮(50mg，0.21mmol)和吡啶(0.026mL，0.32mmol)的DCM(3mL)溶液。让混合物在室温静置过夜。然后真空汽提除去挥发分，将所得油状物溶于8mL EtOAc，用1N HCl洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用硅胶(MPLC，己烷/EtOAc)提纯，获得标题化合物(40mg，0.092mmol，43％)。TLC(硅胶，EtOAc)Rf＝0.28。MS(ESI)m/z 433[M+H]+，455[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝9.08min(单峰)。1H NMR(400Mz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.34(s，1H)，8.23(dd，J＝7.0，1.0Hz，2H)，7.66(m，1H)，7.22(dd，J＝5.5，2.5Hz，1H)，6.98(d，J＝12Hz，1H)，6.53(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.20-3.10(bs，4H)，1.63-1.58(m，2H)，1.43(bs，4H)。
实施例11 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-乙氧基-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例10的用于甲基醚类似物的方法制备，在步骤A中用乙醇替代甲醇。TLC(硅胶，3∶1 EtOAc/己烷)Rf＝0.33。MS(ESI)m/z 447[M+H]+，469[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝9.56min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.34(s，1H)，8.23(dd，J＝7.0，1.0Hz，2H)，7.66(m，1H)，7.22(d，J＝2.5Hz，1H)，6.98(d，J＝12Hz，1H)，6.53(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，4.01(m，2H)，3.16(bs，4H)，1.63-1.58(m，2H)，1.43(bs，4H)，1.40(t，7Hz，3H)。
实施例12 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[2-(哌啶-1-羰基)-5-丙氧基-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例10的用于甲基醚类似物的方法制备，在步骤A中用正丙醇替代甲醇。TLC(硅胶，3∶1 EtOAc/己烷)Rf＝0.34。MS(ESI)m/z 461[M+H]+，483[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝9.96min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.34(s，1H)，8.23(dd，J＝7.0，1.0Hz，2H)，7.66(m，1H)，7.22(d，J＝2.5Hz，1H)，6.95(d，J＝12Hz，1H)，6.52(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，3.89(t，J＝6.5Hz，2H)，3.16(bs，4H)，1.80-1.75(m，2H)，1.59-1.57(m，2H)，1.42(bs，4H)，1.02(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例13 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-异丙氧基-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例10的用于甲基醚类似物的方法制备，在步骤A中用异丙醇替代甲醇。TLC(硅胶，3∶1 EtOAc/己烷)Rf＝0.40。MS(ESI)m/z 461[M+H]+，483[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝9.86min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.33(s，1H)，8.22(dd，J＝7.0，1.0Hz，2H)，7.65(m，1H)，7.20(d，J＝2.5Hz，1H)，6.97(d，J＝12Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，4.56-4.50(m，1H)，3.16(bs，4H)，1.60-1.58(m，2H)，1.42-1.38(bs，4H)，1.31(d，J＝6.0Hz，6H)。
实施例14 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-环戊基氧基-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例10的用于甲基醚类似物的方法制备，在步骤A中用环戊醇替代甲醇。TLC(硅胶，3∶1 EtOAc/己烷)Rf＝0.37。MS(ESI)m/z 487[M+H]+，509[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝10.45min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.35(s，1H)，8.22(dd，J＝7.0，1.0Hz，2H)，7.66(m，1H)，7.18(d，J＝2.5Hz，1H)，6.93(d，J＝12Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，4.73-4.69(m，1H)，3.16(bs，4H)，2.04(m，2H)，1.76(m，4H)，1.60(m，4H)，1.42(m，4H)。
实施例15
苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[2-(哌啶-1-羰基)-5-乙烯基-苯基]-磺酰胺。
A.(2-硝基-4-乙烯基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮。
在氮气氛下，向四(三苯基膦)钯(0)(6mg，0.0054mmol)、(4-溴-2-硝基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮(实施例5；85mg，0.27mmol)和甲苯(10mL)的搅拌溶液中加入三丁基乙烯基锡(0.087mL，0.30mmol)。将反应混合物加热至115℃12h，然后冷却至室温。将混合物溶于EtOAc(20mL)，用水和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，真空浓缩。所得油状物用硅胶提纯(MPLC，己烷/EtOAc)获得产物(40mg，0.15mmol，57％)。TLC(硅胶，1∶1 EtOAc/己烷)Rf＝0.25。MS(ESI)m/z 261[M+H]+，283[M+Na]+。
B.(2-氨基-4-乙烯基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮。
将(2-硝基-4-乙烯基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮(40mg，0.15mmol)溶于1∶1 EtOAc/DCM(10mL)，加入SnCl2·H2O(173mg，0.77mmol)。在室温搅拌混合物过夜，然后真空浓缩。将所得油状物悬浮于DCM，加入碳酸氢钠水溶液振荡中和，有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩获得标题化合物(30mg，0.13mmol，86％)。TLC(硅胶，EtOAc)Rf＝0.42。MS(ESI)m/z 231[M+H]+，253[M+Na]+。
C.苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[2-(哌啶-1-羰基)-5-乙烯基-苯基]-磺酰胺。
将4-氯磺酰基-2，1，3-苯并噻二唑(37mg，0.16mmol)加入(2-氨基-4-乙烯基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮(30mg，0.13mmol)和吡啶(0.016ml，0.20mmol)的DCM(3mL)溶液。让混合物在室温静置过夜。然后真空汽提除去挥发分，将所得油状物溶于8mL EtOAc，用1N HCl洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用硅胶提纯(MPLC，己烷/EtOAc)获得标题化合物(20mg，0.047mmol，36％)。TLC(硅胶，3∶1 EtOAc/己烷)Rf＝0.47。MS(ESI)m/z 429[M+H]+，451[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝9.46min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.95(s，1H)，8.22(m，2H)，7.68(s，1H)，7.64(d，J＝7Hz，1H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.06(d，J＝14hz，1H)，6.63(m，1H)，5.73(d，J＝13Hz，1H)，5.29(d，J＝11Hz，1H)，3.41-2.90(bs，4H)，1.59(m，2H)，1.25(bs，4H)。
实施例16 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-烯丙基-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例15的方法制备，在步骤A中用烯丙基三丁基锡替代三丁基乙烯基锡。TLC(硅胶，3∶1 EtOAc/己烷)Rf＝0.53。MS(ESI)m/z 443[M+H]+，465[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝9.63min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.94(s，1H)，8.22(m，2H)，7.65(m，1H)，7.45(s，1H)，6.98(d，13Hz，1H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，5.93-5.79(m，1H)，5.06(m，2H)，3.32(d，J＝7Hz，2H)，3.28-2.96(bs，4H)，1.57(m，2H)，1.44(bs，4H)。元素分析C21H22N4O3S2计算值，C 56.99，H 5.01，N 12.66；实测值C56.60，H 5.40，N 12.28。
实施例17
苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-乙基-2-(哌啶-1-羰基)苯基]-磺酰胺。
(2-硝基-4-乙烯基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮(100mg，0.39mmol)的甲醇(15mL)搅拌溶液中加入钯碳(10wt％，25mg)。将反应混合物保持在～1atm氢气氛下搅拌12h。将混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩获得(4-乙基-2-硝基-苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮，随后将其用SnCl2·2H2O按照实施例5的方法还原为(2-氨基-4-乙基-苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮。标题化合物按照实施例15的方法用苯胺(90mg，0.39mmol)和4-氯磺酰基-2，1，3-苯并噻二唑(181mg，0.78mmol)制备后提纯。TLC(硅胶，3∶1 EtOAc/己烷)Rf＝0.32。MS(ESI)m/z 431[M+H]+，453[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝9.52min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.95(s，1H)，8.21(m，2H)，7.65(dd，J＝8.8，7Hz，1H)，7.47(d，J＝1.3Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，3.14(bs，4H)，2.60(m，2H)，1.61(m，2H)，1.43(bs，4H)，1.17(t，J＝7.6Hz，3H)。元素分析C20H22N4O3S2计算值，C 55.79，H 5.15，N 13.01；实测值C 55.44，H 5.50，N 12.62。
实施例18
苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[2-(哌啶-1-羰基)-5-丙基-苯基]-磺酰胺。
按照实施例17的一般方法还原(2-烯丙基-2-硝基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮而制备本化合物。TLC(硅胶，3∶1 EtOAc/己烷)Rf＝0.30。MS(ESI)m/z 445[M+H]+，467[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝10.04min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.94(s，1H)，8.21(m，2H)，7.65(dd，J＝8.8，7Hz，1H)，7.47(d，J＝1.3Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，6.82(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，3.10(bs，4H)，2.52(t，J＝7.4Hz，2H)，1.61-1.52(m，4H)，1.43(bs，4H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例19 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[4-(哌啶-1-羰基)-联苯基-3-基]-磺酰胺。
A.(3-硝基联苯-4-基)-(哌啶-1-基)-甲酮。
将(4-溴-2-硝基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮(实施例5；100mg，0.32mmol)和2M Na2CO3(0.32mL，0.64mmol，水溶液)加入四(三苯基膦)钯(0)(15mg，0.013mmol)的乙二醇二甲醚(8mL)溶液，搅拌反应混合物15min。将苯基硼酸(39mg，0.32mmol)加入混合物，然后加热至80℃12h。冷却混合物至室温，溶于10mL DCM，用水和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，真空浓缩。所得油状物用硅胶提纯(MPLC，85％己烷/15％EtOAc)，获得产物(60mg，0.19mmol)。TLC(硅胶，1∶1 EtOAc/己烷)Rf＝0.54。MS(ESI)m/z 311[M+H]+，333[M+Na]+。
B.(3-氨基联苯-4-基)-(哌啶-1-基)-甲酮。
将(3-硝基联苯-4-基)-(哌啶-1-基)-甲酮(60mg，0.19mmol)溶于1∶1DCM/EtOAc(8mL)，加入SnCl2·2H2O(218mg，0.97mmol)。在室温搅拌混合物过夜，然后真空浓缩。将所得油状物悬浮于DCM，加入碳酸氢钠水溶液振荡中和，用硫酸镁干燥有机层，过滤，真空浓缩获得标题化合物(53mg，0.19mmol，98％)。
C.苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[4-(哌啶-1-羰基)-联苯基-3-基]-磺酰胺。
将4-氯磺酰基-2，1，3-苯并噻二唑(50mg，0.21mmol)加入(3-氨基联苯-4-基)-(哌啶-1-基)-甲酮(60mg，0.21mmol)和吡啶(0.025ml，0.32mmol)的DCM(8mL)溶液。让混合物在室温静置过夜。然后真空汽提除去挥发分，将所得油状物溶于10mL EtOAc，用1N HCl洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用硅胶提纯(MPLC，己烷/EtOAc)获得标题化合物(80mg，0.17mmol，80％)。TLC(硅胶，1∶1 EtOAc/己烷)Rf＝0.38。MS(ESI)m/z 479[M+H]+，501[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝10.02min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.00(s，1H)，8.22(m，2H)，7.89(d，J＝1.6Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.44(m，2H)，7.37(m，1H)，7.25(m，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，3.22(bs，4H)，1.60(m，2H)，1.47(bs，4H)。
实施例20 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-呋喃-2-基-2-(哌啶-1-羰基)苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例19的方法制备，在步骤A用2-呋喃基硼酸替代苯基硼酸。MS(ESDm/z 469[M+H]+，491[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝9.65min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.01(s，1H)，8.26(d，J＝7.0Hz，1H)，8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.66(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.32(d，J＝8.0，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝3.2Hz，1H)，6.48(s，1H)，3.14(b s，4H)，1.59(m，2H)，1.45(bs，4H)。
实施例21 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-呋喃-3-基-2-(哌啶-1-羰基)苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例19的方法制备，在步骤A用3-呋喃基硼酸替代苯基硼酸。MS(ESI)m/z 469[M+H]+，491[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝9.49min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.01(s，1H)，8.22(m，2H)，7.78(d，J＝1.6Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.65(dd，J＝8.8，7Hz，1H)，7.48(t，J＝1.8，1H)，7.14(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.65(m，1H)，3.15(bs，4H)，1.59(m，2H)，1.44(bs，4H)。
实施例22
苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[2-(哌啶-1-羰基)-5-噻吩-2-基-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例19的方法制备，在步骤A用2-噻吩基硼酸替代苯基硼酸。TLC(硅胶，1∶1 EtOAc/己烷)Rf＝0.37。MS(ESI)m/z 485[M+H]+，507[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝9.88min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.03(s，1H)，8.28(d，J＝7.0Hz，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.68(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.24(m，1H)，7.08(m，2H)，3.20(bs，4H)，1.61(m，2H)，1.47(bs，4H)。
实施例23 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[2-(哌啶-1-羰基)-5-噻吩-3-基-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例19的方法制备，在步骤A用3-噻吩基硼酸替代苯基硼酸。TLC(硅胶，1∶1 EtOAc/己烷)Rf＝0.33。MS(ESI)m/z 485[M+H]+，507[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝9.82min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.01(s，1H)，8.23(d，J＝7.0Hz，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.65(t，J＝8.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.39(m，1H)，7.32(m，1H)，7.25(m，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，3.12(bs，4H)，1.59(m，2H)，1.45(bs，4H)。
实施例24
苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-氨基-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
将苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-硝基-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺(实施例2；90mg，2.0mmol)溶于1∶1 EtOAc/DCM(10mL)，加入SnCl2·2H2O(2.3g，10mmol)。在室温搅拌混合物过夜，然后真空浓缩。将所得油状物悬浮于DCM，加入碳酸氢钠水溶液振荡中和。有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩获得标题化合物(69mg，1.7mmol，82％)。TLC(硅胶，3∶1 EtOAc/己烷)Rf＝0.42。MS(ESI)m/z 418[M+H]+，440[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝8.15min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.80(s，1H)，8.40(dd，J＝8.8Hz，1.0Hz，1H)，8.15(dd，J＝7.0Hz，1.0Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.8Hz，1.0Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝2.2Hz，1H)，6.19(dd，J＝8.4Hz，2.3Hz，1H)，5.75(d，J＝2.3Hz，2H)，2.96(bs，4H)，1.45(bs，2H)，1.24(bs，4H)。
实施例25 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[2-(哌啶-1-羰基)-5-吡咯-1-基-苯基]-磺酰胺。
苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-氨基-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺(实施例24；25mg，0.06mmol)的冰醋酸(3mL)搅拌溶液中加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(8μL，0.06mmol)。将反应混合物加热至120℃45min，然后冷却至室温。将混合物溶于4mL DCM，用水洗涤。将有机层移出，干燥，用制备型反相HPLC提纯，获得标题化合物(12mg，0.02mmol，43％)。MS(ESI)m/z 468[M+H]+，490[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝9.71min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.15(s，1H)，8.26(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.74(d，J＝2.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.8，7Hz，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，7.05(m，3H)，6.35(t，J＝2.2Hz，2H)，3.23(bs，4H)，1.61(m，2H)，1.48(bs，4H)。
实施例26 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-二甲基氨基-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-氨基-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺(实施例24；30mg，0.072mmol)的2∶1乙腈/DCM(6mL)搅拌溶液中加入甲醛(0.1mL，3.6mmol)、氰基硼氢化钠(68mg，1.08mmol)和乙酸(12μL)。在室温搅拌反应混合物3h。加入1M NaOH直到溶液变为碱性。将混合物溶于DCM(5mL)，用水和盐水洗涤。将有机层移出，干燥，用制备型反相HPLC提纯获得标题化合物(8mg，0.02mmol，25％)。MS(ESI)m/z 446[M+H]+，468[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝9.14min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.61(s，1H)，8.22(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，6.95(d，J＝7.0，2.5Hz，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，6.26(dd，8.7，2.5Hz，1H)，3.16(s，4H)，2.95(s，6H)，1.56(m，2H)，1.42(m，4H)。
实施例27 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-(环己基甲基-氨基)-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-氨基-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺(实施例24；50mg，0.12mmol)的二氯乙烷(4mL)搅拌溶液中加入环己烷甲醛(43μL，0.36mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(50mg，0.24mmol)。在室温搅拌反应混合物12h。加入1M NaOH直到溶液变为碱性。将混合物溶于5mL DCM，用水和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层移出，干燥，用制备型反相HPLC提纯，获得标题化合物(20mg，0.04mmol，33％)。MS(ESI)m/z 514[M+H]+，536[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝10.93min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.36(s，1H)，8.20(dd，J＝8.8，7.0Hz，2H)，7.63(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，6.85(d，J＝3.8Hz，1H)，6.81(d，J＝2.3Hz，1H)，6.15(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，3.21(m，4H)，2.90(d，J＝6.7Hz，2H)，1.74(m，6H)，1.57(m，2H)，1.46(m，4H)，1.22(m，3H)，0.96(m，2H)。
实施例28 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-甲硫基-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
A.(4-巯基-2-硝基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮。
在0℃，将亚硝酸钠(278mg，4.0mmol)的水(2mL)溶液滴加到水(15mL)、浓HCl(1mL)和(4-氨基-2-硝基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮(实施例2；1.0g，4.0mmol)的THF(7mL)搅拌溶液。在0℃搅拌反应混合物20min，然后加入O-乙基黄原酸。在0℃搅拌混合物15min，逐步加热至60℃，然后冷却至室温，搅拌2h。加入1，4-二噁烷(15mL)和浓NH4OH水溶液(15mL)，在室温搅拌混合物2h。加入1N HCl直到溶液变为中性(pH试纸检验)。将反应混合物溶于40mL DCM，用水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，浓缩，用硅胶提纯(MPLC，己烷/EtOAc)获得标题化合物(210mg，0.89mmol，22％)。TLC(硅胶，EtOAc)Rf＝0.37。MS(ESI)m/z 267[M+H]+，289[M+Na]+。
B.(4-甲硫基-2-硝基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮。
(4-巯基-2-硝基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮(50mg，0.19mmol)和氢化钠(5mg，0.21mmol)的DMF(4mL)搅拌溶液中加入碘甲烷(0.013mL，0.21mmol)。在室温搅拌反应混合物1h，然后溶于10mL EtOAc，用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩获得标题化合物(35mg，0.12mmol，67％)。TLC(硅胶，EtOAc)Rf＝0.53。
C.(2-氨基-4-甲硫基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮。
将(4-甲硫基-2-硝基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮(35mg，0.13mmol)溶于1∶1 DCM/EtOAc(6mL)，加入SnCl2·2H2O(141mg，0.62mmol)。在室温搅拌混合物过夜，然后真空浓缩。将所得油状物悬浮于DCM，加入碳酸氢钠水溶液振荡中和，有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩获得标题化合物(30mg，0.12mmol，98％)。TLC(硅胶，EtOAc)Rf＝0.48。
D.苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-甲硫基-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
将4-氯磺酰基-2，1，3-苯并噻二唑(45mg，0.19mmol)加入(2-氨基-4-甲硫基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮(40mg，0.16mmol)和吡啶(0.019mL，0.24mmol)的DCM(5mL)溶液。让混合物在室温静置过夜。然后真空汽提除去挥发分，将所得油状物溶于10mL EtOAc，用1N HCl洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用硅胶提纯(MPLC，己烷/EtOAc)获得标题化合物(30mg，0.067mmol，42％)。TLC(硅胶，EtOAc)Rf＝0.54。MS(ESI)m/z 449[M+H]+，471[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝9.42min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.13(s，1H)，8.22(m，2H)，7.66(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，3.17(bs，4H)，2.45(s，3H)，1.61(m，2H)，1.43(bs，4H)。
实施例29 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-乙硫基-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例28的方法制备，在步骤B用碘乙烷替代碘甲烷。TLC(硅胶，3∶1 EtOAc/己烷)Rf＝0.25。MS(ESI)m/z 463[M+H]+，485[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝9.66min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.09(s，1H)，8.22(m，2H)，7.66(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.54(d，J＝1.7Hz，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，3.16(bs，4H)，2.97(m，2H)，1.59(m，2H)，1.43(bs，4H)，1.34(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例30 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-异丁基硫基-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例28的方法制备，在步骤B用异丁基碘替代碘甲烷。MS(ESI)m/z 491[M+H]+，513[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝10.40min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.09(s，1H)，8.23(s，1H)，8.21(d，J＝2.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.54(d，J＝1.6Hz，1H)，6.89(m，2H)，3.16(bs，4H)，2.78(d，J＝6.8Hz，2H)，1.88(m，1H)，1.59(m，2H)，1.43(bs，4H)1.04(d，J＝6.7Hz，6H)。
实施例31
苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-苄基硫基-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例28的方法制备，在步骤B用苄基溴替代碘甲烷。TLC(硅胶，3∶1 EtOAc/己烷)Rf＝0.32。MS(ESI)m/z 525[M+H]+，547[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝10.24min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.05(s，1H)，8.19(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，8.09(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.35-7.28(m，5H)，6.91-6.86(m，2H)，4.21(s，2H)，3.15(bs，4H)，1.59(m，2H)，1.37(m，4H)。
实施例32 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[2-(哌啶-1-羰基)-5-三氟甲基-苯基]-磺酰胺。
A.(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮。
2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸(11g，4.7mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入哌啶(0.42mL，4.3mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(0.98g，5.1mmol)和DMF(2mL)。在室温搅拌混合物过夜，然后用EtOAc稀释，依次用1N NaOH水溶液、盐水反复洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，用硅胶提纯(MPLC，己烷/EtOAc)获得白色固体酰胺(0.19g，0.63mmol，13％)。TLC(硅胶，1∶1 EtOAc/己烷)Rf＝0.60。MS(ESI)m/z 303[M+H]+，325[M+Na]+。
B.(2-氨基-4-三氟甲基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮。
将(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮(0.19g，0.63mmol)溶于2∶5 DCM/EtOAc(7mL)，加入SnCl2·2H2O(0.71g，3.15mmol)。在室温搅拌混合物过夜，然后真空浓缩。将所得油状物悬浮于DCM，加入碳酸氢钠水溶液振荡中和。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用硅胶提纯(MPLC，EtOAc/己烷20％-70％)获得白色固体标题化合物(130mg，0.48mmol，76％)。TLC(硅胶，1∶1 EtOAc/己烷)Rf＝0.65。MS(ESI)m/z 273[M+H]+，295[M+Na]+。
C.苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[2-(哌啶-1-羰基)-5-三氟甲基-苯基]-磺酰胺。
将4-氯磺酰基-2，1，3-苯并噻二唑(0.063g，0.27mmol)加入(2-氨基-4-三氟甲基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮(0.070mg，0.26mmol)和吡啶(0.030mL，0.36mmol)的DCM(1.5mL)溶液。让混合物在室温静置过夜。然后真空汽提除去挥发分，将所得油状物溶于EtOAc(10mL)，用1N HCl洗涤。将有机层移出，干燥，用制备型反相HPLC提纯，获得白色泡沫状标题化合物(46mg，0.098mmol，36％)。MS(ESI)m/z 471[M+H]+，493[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.86(bs，1H)，8.28(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.24(ddJ＝8.8，1.0Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.70(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，3.49-3.44(bs，2H)，3.02-2.96(bs，2H)，1.62(bs，2H)，1.53-1.25(bs，4H)。元素分析C19H17F3N4O3S2计算值，C 48.50，H 3.64，N 11.91；实测值C 48.69，H 3.43，N 11.93。
实施例33
苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-氟-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例32中用于三氟甲基类似物的方法制备，在步骤A用2-硝基-4-氟甲基苯甲酸替代2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸。HPLC(反相)RT＝9.30min(单峰)。MS(ESI)m/z 421[M+H]+，443[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.18(bs，1H)，8.29(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.23(dd J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝10.8，2.5Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.6，6.1Hz，1H)，6.71(ddd，J＝8.6，7.0，2.5Hz，1H)，3.26-3.22(bs，4H)，1.62-1.57(m，2H)，1.47(bs，4H)。元素分析C18H17FN4O3S2计算值，C 51.42，H 4.08，N 13.32；实测值C 51.12，H 4.01，N 13.17。
实施例34 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[3-氯-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
2-氨基-6-氯苯甲酸(1.2g，7.0mmol)的乙腈(17mL)溶液中加入哌啶(0.63mL，6.3mmol)，然后加入EDC(1.46g，7.6mmol)和DMF(21mL)。在室温搅拌混合物过夜。再次加入20mol％哌啶和EDC，搅拌反应混合物3h。混合物用EtOAc稀释，依次用1N NaOH、盐水反复洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，用硅胶提纯(MPLC，己烷/EtOAc，15％-70％)，得到白色固体(氨基-6-氯苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮(0.21g)，直接用于下一反应。标题化合物按照实施例32的方法用(氨基-6-氯苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮(60.mg，0.25mmol)、4-氯磺酰基-2，1，3-苯并噻二唑(61mg，0.26mmol)和吡啶(0.031mL，0.38mmol)制备，然后提纯。HPLC(反相)RT＝9.15min(单峰)。MS(ESI)m/z 437/439[M+H]+，459/461[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.24(dd，J＝3.3，1.0Hz，1H)，8.23(dd，J＝1.6，1.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.68(dd，J＝8.7，7.2Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，3.67(m，1H)，3.54(m，1H)，3.16(m，1H)，3.02(m，1H)，1.65(m，5H)，1.48(m，1H)。
实施例35 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[4，5-二溴-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
A.[5-硝基-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯。
(2-氨基-4-硝基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮(实施例2；0.73g，2.9mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入三乙胺(TEA)(0.40mL，2.9mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(0.70g，3.2mmol)。在24h后，再次加入0.45g二碳酸二叔丁酯，将混合物在50℃温和加热。通过TLC监测反应。真空除去挥发分，所得油状物用硅胶提纯(MPLC，己烷/EtOAc10％-70％)获得所需Boc保护的苯胺(0.35g，1.0mmol，34％)。MS(ESI)正离子m/z 372[M+Na]+，负离子m/z 348[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)9.08(s，1H)，7.91(s，1H)，7.86(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，3.73(bm，2H)，3.33(bm，2H)，1.62(bm，3H)，1.57(bm，3H)，1.53(s，9H)。
B.[5-氨基-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯。
将[5-硝基-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.16g，0.46mmol)的乙醇(8mL)溶液回流过夜，溶液中还含有1，4-环己二烯(0.64mL，6.8mmol)和钯碳(10wt％，0.022g)。将冷却的悬浮液通过硅藻土过滤，真空浓缩。粗产物用硅胶提纯(MPLC，己烷/EtOAc 10％-50％)获得固体苯胺(0.050g，0.16mmol，34％)。MS(ESI)m/z 320[M+H]+，342[M+Na]+，661[2M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.52(bs，1H)，7.62(bs，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.29(bd，J＝8.0Hz，1H)，3.55(m，4H)，1.68(m，3H)，1.61(m，3H)，1.49(s，9H)。
C.[4，5-二溴-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯。
烘箱干燥的圆底烧瓶用氮气净化，装入CuBr2(0.040g，0.18mmol)和无水乙腈(0.5mL)。用注射器加入亚硝酸叔丁酯(90％，0.028mL，0.24mmol)，在冰中于搅拌下冷却反应混合物。在5min内小批量加入[5-氨基-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.040g，0.13mmol)。让反应混合物在6.5h内缓慢升至室温，然后在水和EtOAc间分配。水层用EtOAc(2x)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。粗产物用硅胶提纯(MPLC，己烷/EtOAc 10％-30％)，获得油状二溴芳烃(0.016g，0.035mmol，30％)。MS(ESI)负离子m/z459/461/463[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.55(s，1H)，7.88(bs，1H)，7.38(s，1H)，3.56(bs，4H)，1.70(m，3H)，1.60(m，3H)，1.49(s，9H)。
D.苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[4，5-二溴-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
将[4，5-二溴-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.015g，0.032mmol)溶于TFA(2mL)，让其在室温静置1h。真空除去TFA，将所得油状物溶于DCM，用5％碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩得到粗制油状苯胺，直接使用无需再提纯。按照实施例32的方法，将苯胺与4-氯磺酰基-2，1，3-苯并噻二唑(0.010g，0.039mmol)偶合后提纯，获得苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[4，5-二溴-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺(0.0034g，0.0061mmol，20％，两个步骤)。HPLC(反相)RT＝10.15min(单峰)。MS(ESI)m/z～561[M+H]+，～582[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.81(s，1H)，8.27(dd，J＝4.1，1.0Hz，1H)，8.25(dd，J＝6.0，1.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.71(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，3.3-2.8(bs，4H)，1.72(m，3H)，1.47(m，3H)。
实施例36 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[4，5-二氯-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
A.1-溴-4，5-二氯-2-硝基-苯。
在0℃，将4-溴-1，2-二氯苯(10.5g，46.3mmol)加入25mL浓硫酸，在40min内滴加70％硝酸和浓硫酸(20mL)的混合物(1∶1)。让反应混合物在搅拌下于0.5h内升至室温，然后倾在碎冰上。通过滤纸过滤所得混合物，收集的固体用水(5x)洗涤，然后在45℃减压干燥30min获得10.7g 88∶12所需硝基芳烃与初始原料的混合物。用无水乙醇重结晶，获得4.76g黄色长针状产物与初始原料的混合物(20∶1)。浓缩母液，再结晶两次又获得1.18g产物(17∶1含回收初始原料的混合物)。TLC(硅胶，1∶1己烷/EtOAc)Rf＝0.45。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.95(s，1H)，7.80(s，1H)。
B.4.5-二氯-2-硝基苯甲酸甲酯。
将双-三苯基-膦二氯化钯(0.039g，0.055mmol)加入烘箱干燥的25mL两颈烧瓶，烧瓶上装有回流冷凝器和橡胶隔片并通入氮。将烧瓶反复进行排空、充入CO(1atm)的操作。用注射器加入1-溴-4，5-二氯-2-硝基苯(1.00g，3.69mmol)的TEA(0.64mL，4.6mmol)和甲醇(0.5mL)溶液，在60℃、1atm CO下搅拌反应混合物18h。烧瓶中装入新的催化剂(0.04g)和甲醇(0.3mL)。再继续搅拌反应混合物6h。冷却混合物后过滤，浓缩滤液，用硅胶提纯(MPLC，己烷/EtOAc 3％-10％)获得黄色油状甲酯(0.324g，1.30mmol，35％)。TLC(硅胶，9∶1己烷/EtOAc)Rf＝0.31。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.03(s，1H)，7.84(s，1H)，3.93(s，3H)。
C.(4，5-二氯-2-硝基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮。
搅拌4，5-二氯-2-硝基苯甲酸甲酯(0.29g，1.16mmol)的1∶1 THF/甲醇(4mL)溶液，同时加入1N LiOH水溶液(2mL)。在1h后，混合物用1N HCl酸化，用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩获得粗制的浅黄色固体4，5-二氯-2-硝基苯甲酸(0.26g，0.90mmol，77％)。将以上酸在4mL亚硫酰氯中回流2h，真空浓缩粗制的反应混合物。反复加入、真空汽提DCM以除去残余的亚硫酰氯。将酰氯置于高真空下10min，然后溶于无水DCM(5mL)。在冰浴中冷却混合物。加入哌啶(0.46g，5.4mmol，0.53mL)，让反应混合物在0℃静置过夜。混合物用DCM稀释，用1N HCl(2x)、5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。过滤后浓缩获得0.32g所需酰胺，它不能与杂质(10％)分离，杂质对应于氯被另外1当量哌啶置换的产物。HPLC(反相)RT＝9.35min(90％)，10.58(10％)。MS(ESI)主要产物m/z 303[M+H]+，次要产物m/z 352[M+H]+。
D.苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[4，5-二氯-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
按照实施例32的方法，将(4，5-二氯-2-硝基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮(0.30g，0.98mmol)用SnCl2·2H2O(0.88g，3.9mmol)还原，提纯产物获得(2-氨基-4，5-二氯苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮(0.19g，0.69mmol，70％)。按照实施例32的方法，将苯胺与4-氯磺酰基-2，1，3-苯并噻二唑(0.18g，0.77mmol)偶合，提纯产物获得浅黄色固体标题化合物(0.115g，0.244mmol，25％，两个步骤)。mp＝178-179℃℃。MS (ESI)m/z～471[M+H]+，～493[M+Na]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)(旋转异构体增宽)10.12(bs，1H)，8.41(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.46(s，1H)，3.35(bs，2H)，2.88(bs，2H)，1.49(m，3H)，1.38-1.31(m，3H)。元素分析C18H16Cl2N4O3S2计算值，C 45.86，H 3.42，N 11.89，S 13.60，Cl 15.04；实测值C 46.10，H 3.22，N 11.77，S 13.74，Cl 14.94。
实施例37 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-异丙基-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
A.4-异丙基-2-硝基苯甲酸。
将2-硝基-对甲基异丙基苯(5.00g，27.9mmol)的无水DMF(30mL)溶液在DMF-二甲缩醛(9.98g，83.7mmol)存在下加热至140-150℃16h。真空除去挥发分。将粗制的烯胺溶于60mL THF，依次加入50mL水、NaIO4(17.9g，83.7mmol)。深红色溶液在5min内变为黄色浆状物。在1h后，过滤反应混合物，滤液用EtOAc(3x)萃取，用5％NaHCO3(3x)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后浓缩获得粗制的醛，直接使用无需再提纯。将醛溶于叔丁醇(60mL)，依次加入pH4.0乙酸盐缓冲液(30mL)、2-甲基-2-丁烯(2.9g，41.8mmol，4.4mL)。在5min内将亚氯酸钠(3.0g，33.5mmol)的水(30mL)溶液滴加到剧烈搅拌的反应混合物。在0.5h后，将100mL 1N HCl加入反应混合物，然后用EtOAc(4x)萃取。合并的有机层用1N NaOH水溶液(5×30mL)萃取。合并碱性萃取液，用225mL 1N HCl酸化至pH1，用EtOAc(5x)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，与脱色碳混合，然后通过硅藻土过滤。浓缩获得乳白色固体4-异丙基-2-硝基苯甲酸(2.13g，10.5mmol，38％，三个步骤)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.44(bs，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝1.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，2.96(m，1H)，1.22(d，J＝6.8Hz，6H)。
B.(4-异丙基-2-硝基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮。
将4-异丙基-2-硝基苯甲酸(3.05g，15.1mmol)溶于20mL亚硫酰氯，回流40min。蒸馏除去亚硫酰氯。按照实施例36步骤C介绍的方法，用DCM将残余的亚硫酰氯从所得油状物汽提除去。将粗制的酰氯溶于新鲜DCM(45mL)，加入哌啶(7.7g，91mL)。在24h后，真空除去挥发分，将残余物溶于EtOAc。所得溶液用1N HCl(3x)、5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后浓缩，然后用硅胶提纯(MPLC，己烷/EtOAc 10％-50％)，获得浅黄色固体酰胺(3.43g，12.4mmol，82％)。MS(ESI)m/z 277[M+H]+，553[2M+H]+，575[2M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.03(d，J＝1.7Hz，1H)，7.55(ddd，J＝7.8，1.7，0.4Hz，1H)，7.30(d，J＝7.8Hz，1H)，3.77(bm，2H)，3.18(t，J＝5.6Hz，2H)，3.00(m，1H)，1.42(m，3H)，1.52(bm，3H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H)。
C.苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-异丙基-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
按照实施例32的方法，将(4-异丙基-2-硝基苯基)-(哌啶-1-基)-甲酮(3.43g，12.4mmol)用SnCl2·H2O(11.2g，49.6mmol)还原，然后提纯产物。按照实施例32的方法，将所得苯胺(0.217g，0.882mmol)与4-氯磺酰基-2，1，3-苯并噻二唑(0.248g，1.06mmol)和吡啶(0.105g，1.32mmol)偶合，提纯产物获得苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-异丙基-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺(45％，两个步骤)。mp＝125-127℃。MS(ESI)m/z 445[M+H]+，467[M+Na]+，911(2M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.22(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.49(d，.J＝1.5Hz，1H)，6.96(d，J＝7.9Hz，1H)，6.87(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，3.38(bs，4H)，2.84(m，1H)，1.57(m，3H)，1.44(m，3H)，1.18(d，J＝6.9Hz，6H)。元素分析C21H24N4O3S2计算值，C 56.74，H 5.44，N 12.60，S 14.42；实测值C 56.95，H 5.78，N 12.64，S 14.38。
实施例38 3-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-萘-2-基-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲酰胺。
A.3-氨基-萘-2-甲酸甲酯。
1H-萘并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(4.99g，23.4mmol)的无水DMF(25mL)溶液中加入无水甲醇(9.5mL，234mmol)和DMAP(0.28g，2.34mmol)。在16h后，反应混合物在EtOAc和水间分配，有机层用水(3x)洗涤，用硫酸镁干燥。用硅胶提纯(MPLC，己烷/EtOAc)获得黄色固体甲酯(2.12g，10.6mmol，45％)。HPLC(反相)RT＝8.59min)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.50(s，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.19(m，1H)，6.98(m，1H)，5.7(bs，2H)，3.97(s，3H)。
B.3-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-萘-2-甲酸甲酯。
将苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氯(2.62g，11.1mmol)加入3-氨基萘-2-甲酸甲酯(1.5g，7.5mmol)和吡啶(1.21mL，15mmol)的DCM(20mL)溶液。在16h后，反应混合物用1N HCl洗涤，用硫酸镁干燥。用硅胶提纯(MPLC，己烷/EtOAc)，获得黄色固体标题化合物(1.91g，4.86mmol，65％)。MS(ESI)负离子m/z 398[M-H]-。HPLC(反相)RT＝9.97min)。1H NMR(500MHz，CDCl3)8.43(s，1H)，8.40(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.72(bd，J＝9.2Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.8，7.7Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.38(m，1H)，3.97(s，3H)。
C.3-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-萘-2-甲酸。
将3-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-萘-2-甲酸甲酯(1.91g，4.78mmol)溶于3∶1 THF/水(10mL)。加入氢氧化锂一水化合物(2g，50mmol)，在室温搅拌反应混合物16h。混合物用1N HCl酸化，过滤收集所得沉淀，用水洗涤。风干获得棕褐色固体标题酸(1.63g，4.23mmol，89％)。MS(ESI)负离子m/z 384[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)10.97(s，1H)，8.61(s，1H)，8.43(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.77(dd，J＝15.8，8.2Hz，2H)，7.67(dd，J＝8.8，7.7Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.42(m，1H)。
D.3-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-萘-2-基-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-甲酰胺。
按照实施例7的方法，将3-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-萘-2-甲酸与(4-氟苄基)甲胺偶合得到标题化合物。MS(ESI)m/z 507[M+H]+，529[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝9.82min。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体混合物)8.93(s，1H)，8.31(m，1H)，8.18(m，1H)，7.98(m，1H)，7.73(m，1H)，7.62(m，2H)，7.54(m，1H)，7.46(m，1H)，7.33(m，3H)，7.09(m，2H)，4.58(m，2H)，2.55(bs，3H)。
实施例39 (R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[1-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-4-三氟甲基苯甲酰胺。
A.S-(S)-2-甲基-丙烷-2-N-[2，4-二氟-苯亚甲基]-亚磺酰胺。
将2，4-二氟苯甲醛(0.61g，4.3mmol)、(S)-叔丁烷亚磺酰胺(0.47g，3.9mmol)和粉末状无水CuSO4(1.24g，7.8mmol)的DCM(8mL)悬浮液搅拌过夜。过滤反应混合物，滤饼用DCM洗涤。真空浓缩滤液，得到粗制的黄色粘性油状物N-亚磺酰基亚胺。用快速色谱法提纯(EtOAc/己烷)获得浅黄色粘性油状物0.81g(84％)N-亚磺酰基亚胺。1H MR(400MHz，CDCl3)8.83(s，1H)，8.02(m，1H)，6.98(m，1H)，6.90(m，1H)，1.27(s，9H)。
B.S-(S)-2-甲基-丙烷-2-N-{1-(R)-[1-(2，4-二氟-苯基)-乙基]}-亚磺酰胺。
在-50℃，向以上N-亚磺酰基亚胺(0.77g，3.1mmol)的DCM(20mL)搅拌溶液中加入甲基溴化镁溶液(3.0M的Et2O溶液)(2.1mL，6.3mmol)。在-50℃搅拌反应混合物1h，然后缓慢升至室温过夜。加入饱和NH4Cl水溶液猝灭反应物，将混合物倾入水中，用DCM(3x)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，真空浓缩。用快速色谱法提纯(EtOAc/己烷)，获得为非对映异构体混合物的标题化合物S-(S)，1-(R)与S-(S)，1-(S)＝95∶5(1H NMR)；90％de。两种非对映异构体的总产量为0.80g(99％)无色粘性油状物。主要非对映异构体1H NMR(400MHz，CDCl3)7.32(m，1H)，6.87(m，1H)，6.80(m，1H)，4.82(dq，J＝6.8，4.5Hz，1H)，3.32(d，J＝4.1Hz，1H)，1.56(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(s，9H)。
C.(R)-1-(2，4-二氟-苯基)-乙胺盐酸盐。
在室温，向以上亚磺酰胺(90％de)(0.80g，3.06mmol)的甲醇(7mL)搅拌溶液中加入2mL HCl(g)的甲醇饱和溶液。在几分钟后，可以看到析出的胺盐酸盐。在室温搅拌反应混合物2h。真空浓缩不均匀混合物直到剩下约2mL甲醇，然后加入Et2O(10mL)完全析出胺盐酸盐。抽吸过滤收集白色固体HCl盐，用Et2O洗涤，然后真空干燥。产量＝573mg(97％)，微细白色晶体(99％ee)。通过HPLC确定胺的苯甲酰胺衍生物的对映异构体纯度。手性AS柱，含0.1％二乙胺的90∶10己烷/异丙醇，0.7mL/min。R对映异构体，RT＝18.1min。S对映异构体，RT＝21.0min。[α]D20＝-3.7°(H2O，c＝4.37g/100mL)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)7.57(m，1H)，7.12(m，1H)，7.09(m，1H)，4.72(q，J＝7.0Hz，1H)，1.65(d，J＝6.8Hz，3H)。
D.2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯。
在0℃，向2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸(6.0g，25mmol)的无水DMF(30mL)搅拌溶液中加入DBU(35mL，25mmol)，然后在15min内加入碘甲烷(16mL，25mmol)。让反应混合物升至室温，搅拌过夜，然后在水和EtOAc间分配。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，所得粗产物用硅胶提纯(MPLC，己烷/EtOAc)获得黄色油状甲酯(5.7g，91％)。将此产物立即溶于3∶1 EtOAc/DCM(50mL)，在搅拌下加入SnCl2·2H2O(26g，110mmol)。将混合物保持在室温16h，小心加入5％碳酸氢钠水溶液。水相用DCM(3x)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥。过滤后浓缩获得浅黄色固体苯胺(4.5g，21mmol，84％，两个步骤)。HPLC(反相)RT＝9.38min。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.95(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.85(dd，J＝8.6，1.3Hz，1H)，6.2-5.5(bs，2H)，3.90(s，3H)。
E.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-三氟甲基苯甲酸甲酯。
按照实施例38的方法，将2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯(1.5g，6.8mmol)与苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氯(2.4g，10mmol)偶合，提纯产物，获得标题化合物(0.8g，28％)。MS(ESI)负离子m/z 416[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.03min。1H NMR(500MHz，CDCl3)11.33(s，1H)，8.40(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.8，7.1Hz，1H)，7.18(m，1H)，3.96(s，3H)。
F.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-三氟甲基苯甲酸。
按照实施例38的方法，将2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-三氟甲基苯甲酸甲酯(0.8g，2mmol)与氢氧化锂一水化合物(0.8g，2mmol)水解后提纯产物，获得棕褐色固体甲酸(0.75g，1.9mmol，定量)。MS(ESI)负离子m/z 402[M-H]-。1H NMR(500MHz，CDCl3)11.29(s，1H)，8.42(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，8.07(d，J＝8.2Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.73(dd，J＝8.8，7.1Hz，1H)，7.22(m，1H)。
G.(R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[1-(2，4-二氟苯基)-乙基]-4-三氟甲基苯甲酰胺。
按照实施例7的方法，将2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-三氟甲基苯甲酸与(R)1-(2，4-二氟苯基)-乙胺偶合后提纯产物，获得标题化合物。MS(ESI)m/z 543[M+H]+，565[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝10.20min)。1H NMR(400MHz，CDCl3)11.40(s，1H)，8.36(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，8.00(m，1H)，7.70(dd，J＝8.8，7.1Hz，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，7.33(ddd，_＝8.5.8.5，6.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，6.90(m，1H)，6.85(m，1H)，6.46(bd，J＝8.1Hz，1H)，5.35(m，1H)，1.58(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例40 (R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[1-(2，4-二氟苯基)-乙基]-4-氟苯甲酰胺。
A.2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯。
将2-氨基-4-氟苯甲酸(5.0g，32mmol)溶于DCM(50mL)，冷却至0℃。依次加入Hünig碱(11ml，64mmol)、三光气(3.8g，13mmol)。搅拌反应混合物5min，然后在45min内升至室温。将水加入混合物，然后用DCM(3x)萃取，干燥(MgSO4)合并的有机层。过滤后浓缩，获得棕褐色固体7-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(3.94g，21.8mmol，68％)，将其直接用于下一步骤。7-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(3.94g，21.8mmol)的DMF(20mL)溶液中加入无水甲醇(8.8mL，220mmol)和DMAP(0.27g，2.2mmol)。让混合物静置过夜，然后在EtOAc和水间分配。有机层用水(3x)洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后用硅胶提纯(MPLC，己烷/EtOAc)，获得白色固体标题甲酯(1.89g，11.1mmol，51％)。HPLC(反相)RT＝8.66min)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.87(m，1H)，6.37(m，2H)，3.86(s，3H)。
B.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氟苯甲酸甲酯。
按照实施例38的方法，将2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯(1.89g，11.2mmol)与苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氯(4.0g，17mmol)偶合，提纯产物，获得标题化合物(1.34g，3.65mmol，33％)。MS(ESI)负离子m/z 366[M-H]-。HPLC(反相)RT＝9.52min)。1H NMR(400MHz，CDCl3)11.50(s，1H)，8.40(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.8，7.1Hz，1H)，7.47(dd，J＝11.0，2.5Hz，1H)，6.65(m，1H)，3.92(s，3H)。
C.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氟苯甲酸。
按照实施例38的方法，将2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氟苯甲酸甲酯(1.34g，3.65mmol)与氢氧化锂一水化合物(1.53g，36.5mmol)水解，提纯产物获得棕褐色固体标题甲酸(1.04g，2.94mmol，81％)。MS(ESI)负离子m/z 352[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)11.31(s，1H)，8.42(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.8，7.1Hz，1H)，7.52(dd，J＝11.0，2.4Hz，1H)，6.72(m，1H)。
D.(R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[1-(2，4-二氟苯基)-乙基]-4-氟苯甲酰胺。
按照实施例7的方法，将2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氟苯甲酸与(R)1-(2，4-二氟苯基)-乙胺(参见实施例39)偶合，提纯产物得到标题化合物。MS(ESI)m/z 493[M+H]+，515[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝9.84min)。1H NMR(400MHz，CDCl3)11.73(s，1H)，8.35(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.46(dd，J＝11，2.5Hz，1H)，7.32(m，2H)，6.92(m，1H)，6.84(m，1H)，6.66(m，1H)；6.34(bd，J＝7.6Hz，1H)，5.36(m，1H)，1.57(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例41 (R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[1-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-苯甲酰胺A.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)苯甲酸甲酯。
按照实施例38的方法，将2-氨基苯甲酸甲酯(2.5g，16mmol)与苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氯(2.44g，6.99mmol)偶合，提纯产物获得标题化合物(1.34g，3.65mmol，42％)。TLC(硅胶，2∶3 EtOAc/己烷)Rf＝0.41。1H NMR(400MHz，CDCl3)11.27(s，1H)，8.37(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.68(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.38(m，1H)，6.96(m，1H)，3.91(s，3H)。
B.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)苯甲酸。
按照实施例38的方法，将2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)苯甲酸甲酯(2.44g，6.98mmol)与氢氧化锂一水化合物(2.93g，69.8mmol)水解，提纯产物得到固体标题甲酸(2.13g，6.36mmol，91％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)11.11(s，1H)，8.39(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.99(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.5，0.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.05(m，1H)。
D.(R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[1-(2，4-二氟苯基)-乙基]苯甲酰胺。
按照实施例7的方法，将2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)苯甲酸与(R)1-(2，4-二氟苯基)-乙胺(参见实施例39)偶合，提纯产物获得标题化合物。MS(ESI)负离子m/z 473[M-H]-。HPLC(反相)RT＝9.64min)。1H NMR(400MHz，CDCl3)11.38(s，1H)，8.32(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.65(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.30(m，3H)，6.98(m，1H)，6.88(m，1H)，6.85(m，1H)，6.40(bd，J＝7.6Hz，1H)，5.32(m，1H)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例42 (R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[1-(2，4-二氯苯基)-乙基]-4-甲基苯甲酰胺。
A.S-(S)-2-甲基-丙烷-2-N-(2，4-二氯-苯亚甲基)-亚磺酰胺。
将2，4-二氯苯甲醛(0.75g，4.3mmol)、(S)-叔丁烷亚磺酰胺(0.47g，3.9mmol)和粉末状无水CuSO4(1.24g，7.8mmol)的DCM(8mL)悬浮液搅拌过夜。过滤反应混合物，滤饼用DCM洗涤。真空浓缩滤液得到粗制的白色固体N-亚磺酰基亚胺。用快速色谱法提纯(EtOAc/己烷)获得0.97g(90％)白色固体N-亚磺酰基亚胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.98(s，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(d，J＝2.1Hz，1H)，7.34(m，1H)，1.27(s，9H)。
B.S-(S)-2-甲基-丙烷-2-N-{1-(R)-[1-(2，4-二氯-苯基)-乙基]}-亚磺酰胺。
在-50℃，向以上N-亚磺酰基亚胺(0.97g，3.5mmol)的DCM(20mL)搅拌溶液中加入甲基溴化镁溶液(3.0M的Et2O溶液)(2.3mL，6.9mmol)。在-50℃搅拌反应混合物1h，然后缓慢升至室温过夜。加入饱和NH4Cl水溶液猝灭反应物，将混合物倾入水中，用DCM(3x)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，真空浓缩。用快速色谱法提纯(EtOAc/己烷)，获得为非对映异构体混合物的标题化合物S-(S)，1-(R)∶S-(S)，1-(S)＝88∶12(1H NMR)；76％de。两种非对映异构体的总产量为1.02g(99％)，无色固体。主要非对映异构体1H NMR(400MHz，CDCl3)7.43-7.35(m，2H)，7.24(m，1H)，5.01(dq，J＝6.7，4.0Hz，1H)，3.39(d，J＝3.7Hz，1H)，1.53(d，J＝6.7Hz，3H)，1.21(s，9H)。
C.(R)-1-(2，4-二氯-苯基)-乙胺盐酸盐。
在室温向以上亚磺酰胺(76％de)(1.02g，3.47mmol)的7∶4甲醇/DCM(11mL)搅拌溶液中加入2mL HCl(g)的甲醇饱和溶液。在几分钟后，可以看到析出的胺盐酸盐。在室温搅拌反应混合物2h。真空浓缩不均匀混合物直到剩下约2mL甲醇，然后加入Et2O(10mL)使胺盐酸盐完全析出。抽吸过滤收集白色固体HCl盐，用Et2O洗涤，然后真空干燥。产量＝722mg(92％)，微细白色晶体(76％ee)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)7.62(d，J＝2.2Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，1.62(d，J＝6.8Hz，3H)。
D.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯。
按照实施例38的方法，将2-氨基-4-甲基-苯甲酸甲酯(1.09g，6.60mmol)与苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氯(2.32g，9.90mmol)偶合，提纯产物获得标题化合物(1.22g，3.36mmol，53％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)11.28(s，1H)，8.36(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.8，7.1Hz，1H)，7.51(bs，1H)，6.77(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.28(s，3H)。
E.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-甲基苯甲酸。
按照实施例38的方法，将2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯(1.22g，3.36mmol)用氢氧化锂一水化合物(1.41g，33.6mmol)水解，提纯产物得到固体标题甲酸(0.89g，2.5mmol，74％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)F.(R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[1-(2，4-二氯苯基)乙基]-4-甲基苯甲酰胺。
按照实施例7的方法，将2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-甲基苯甲酸与(R)1-(2，4-二氯苯基)-乙胺偶合，提纯产物获得标题化合物。MS(ESI)负离子m/z 519/521[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.41min)。1H NMR(400MHz，CDCl3)11.46(s，1H)，8.30(d，J＝7.1Hz；1H)，8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.8，7.1Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.42(s，1H)，7.24(m，3H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.34(bd，J＝7.4Hz，1H)，5.38(m，1H)，2.28(s，3H)，1.53(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例43
(R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-5-氯-N-[1-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺。
A.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-5-氯苯甲酸甲酯。
按照实施例38的方法，将2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯(2.0g，11mmol)与苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氯(3.0g，13mmol)偶合，提纯产物获得标题化合物(1.95g，5.08mmol，47％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)11.15(s，1H)，8.34(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.82(d，J＝2.5Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.69(m，1H)，7.34(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，3.91(s，3H)。
B.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-5-氯苯甲酸。
按照实施例38的方法，将2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-5-氯苯甲酸甲酯(2.23g，5.81mmol)用氢氧化锂一水化合物(2.44g，58.1mmol)水解，提纯产物得到固体标题甲酸(1.7g，4.6mmol，79％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)11.15(s，1H)，8.36(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.90(d，J＝2，5Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.70(m，1H)，7.37(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)。
C.(R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-5-氯-N-[1-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺。
按照实施例7的方法，将2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-5-氯苯甲酸与(R)1-(2，4-二氯苯基)-乙胺(参见实施例42)偶合，提纯产物获得标题化合物。MS(ESI)负离子m/z 539/541/543[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.67min)。1H NMR(500MHz，CDCl3)11.11(s，1H)，8.29(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)，8.17(d，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.66(m，1H)，7.43(dd，J＝1.5，0.5Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.25(m，2H)，6.32(bd，J＝7.4Hz，1H)，5.36(m，1H)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例44 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-甲基-2-(哌啶-1-羰基)苯基]-磺酰胺。
标题化合物按照实施例34的方法制备，其中用2-氨基-4-甲基苯甲酸替代2-氨基-6-氯苯甲酸。MS(ESI)m/z 417[M+H]+，439[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.95(bs，1H)，8.22(m，1H)，8.19(m，1H)，7.66(dd，J＝8.4，7.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，3.12(bm，4H)，2.30(s，3H)，1.58(m，2H)，1.42(m，4H)。元素分析C19H20N4O3S2计算值，C 54.79，H 4.84，N 13.45；实测值C 54.50，H 5.10，N 13.66。
实施例45 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(2-氯-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)负离子m/z491/493/495[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.14min。1H NMR(400MHz，CDCl3)11.61(bs，1H)，8.37(m，1H)，8.20(m，1H)，7.70(m，2H)，7.45(M，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，2H)，7.27(m，1H)，6.92(bd，J＝8.4Hz，1H)，6.47(m，1H)，4.65(m，2H)。
实施例46 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-苄基-4-氯-N-(5-羟基-1，5-二甲基己基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)负离子m/z585/587[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.00min。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.86(bs，1H)，8.37(m，1H)，8.25(m，1H)，7.70(m，2H)，7.32(m，4H)，7.24(m，1H)，6.99(m，1H)，6.94(m，1H)，4.83(m，1H)，4.55(m，2H)，3.93(m，1H)，2.00(m，6H)，1.21(m，9H)。
实施例47 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(2-甲硫基-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)负离子m/z503/505[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.10min。1H NMR(400MHz，CDCl3)11.64(bs，1H)，8.36(m，1H)，8.19(m，1H)，7.70(m，2H)，7.34(m，2H)，7.21(m，3H)，6.90(m，1H)，6.45(m，1H)，4.58(m，2H)，2.51(s，3H)。
实施例48 CF3COOH2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(2-二甲基氨基-1-苯基-乙基)-N-甲基苯甲酰胺TFA盐。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)负离子m/z528/530[M-H]-。HPLC(反相)RT＝7.75min。
实施例49 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-苄基-4-氯-N-乙基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)负离子m/z485/487[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.16min。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.90(m，1H)，8.36(m，1H)，8.24(m，1H)，7.73(m，1H)，7.61(m，1H)，7.38(m，4H)，7.07(m，2H)，6.96(m，1H)，4.66和4.34(m，2H)，3.47(m，1H)，2.97(m，1H)，1.05和0.92(m，3H)。
实施例50 N-二苯甲基-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)负离子m/z547/549[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.72min。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.2-9.0(m，1H)，8.40(bd，J＝7.0Hz，1H)，8.26(bd，J＝8.5Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.60(m，1H)，7.37(m，7H)，7.2-6.9(m，5H)，6.14(bs，1H)，2.8和2.6(m，3H)。
实施例51 (S)2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)负离子m/z485/487[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.12min。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.12(bs，1H)，8.38(dd，J＝7.0，0.8Hz，1H)，8.24(bd，J＝8.8Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.41(m，4H)，7.33(m，1H)，7.05(m，1H)，6.96(d，J＝2.0Hz，0.5H)，6.94(d，J＝2.0Hz，0.5H)，6.1(m，1H)，2.4(m，3H)，1.7(m，3H)。
实施例52 (R)2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)负离子m/z485/487[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.12min。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.12(bs，1H)，8.38(dd，J＝7.0，0.8Hz，1H)，8.24(bd，J＝8.8Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.41(m，4H)，7.33(m，1H)，7.05(m，1H)，6.96(d，J＝2.0Hz，0.5H)，6.94(d，J＝2.0Hz，0.5H)，6.1(m，1H)，2.4(m，3H)，1.7(m，3H)。
实施例53
(R)2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)负离子m/z471/473[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.10min。1H NMR(400MHz，CDCl3)11.7(bs，1H)，8.35(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.20(dd J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.72(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝10.8，2.5Hz，1H)，7.34(m，5H)，7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.15(bd，J＝7.6Hz，1H)，5.27(m，1H)，1.57(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例54 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-氯-2-(1-甲基-10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]癸烷-4-羰基)-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)负离子m/z503/505[M-H]-。HPLC(反相)RT＝9.29min。1H NMR(400MHz，CDCl3)9.51(bs，1H)，8.29(d，J＝7.0Hz，1H)，8.22(dJ＝8.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝10.8，2.5Hz，1H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，7.08(d，J＝6.6Hz，1H)，7.00(m，1H)，4.3-3.7(m，3H)，3.4-3.0(m，3H)，2.5-2.2(m，3H)，1.84(m，1H)，1.54(bs，3H)，1.26(1H)。
实施例55
2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-(4-溴-2-氟-苄基)-4-氯-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)负离子m/z553/555/557[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.37min。1H NMR(400MHz，CDCl3)11.6(bs，1H)，8.36d，J＝7.0Hz，1H)，8.21(dd J＝8.8，0.8Hz，1H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.2，2.5Hz，1H)，7.33(m，2H)，7.29(m，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.33(m，1H)，4.55(d，J＝5.9Hz，2H)。
实施例56 (R)2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-4-氯-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)负离子m/z549/551/553[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.48min。1H NMR(400MHz，CDCl3)11.62(bs，1H)，8.36(dd，J＝7.2，0.8Hz，1H)，8.21(dd J＝8.8，0.8Hz，1H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.2，2.5Hz，1H)，7.50(d，J＝7.5Hz，2H)，7.22(m，3H)，6.92(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.12(bd，J＝7.4Hz，1H)，5.22(m，1H)，1.55(d，J＝5.3Hz，3H)。
实施例57 (R)2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(1-对甲苯基-乙基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)负离子m/z485/487[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.36min。1H NMR(400MHz，CDCl3)11.68(bs，1H)，8.36(dd，J＝7.2，0.8Hz，1H)，8.20(dd J＝8.8，0.8Hz，1H)，7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.2，2.5Hz，1H)，7.21(m，4H)，6.90(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.09(bd，J＝6.3Hz，1H)，5.22(m，1H)，2.37(s，3H)，1.56(d，J＝5.3Hz，3H)。
实施例58 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 459[M+H]+，481[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝9.92min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.83(s，1H)，8.37(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.26(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.8，7.0，1H)，7.65(d，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.07-7.04(m，3H)，6.55(m，2H)，6.30(d，J＝7.0Hz，2H)，3.37(s，3H)。
实施例59 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-丁基-4-氯-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)负离子m/z423/425[M-H]-。HPLC(反相)RT＝9.95min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.61(s，1H)，8.35(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.8，7.0，1H)，7.70(d，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.20(d，J＝11.2Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.30(d，J＝7.0Hz，2H)，5.89(s，1H)，3.36(m，2H)，1.54(m，2H)，1.38(m，2H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例60
苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-氯-2-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 421[M-H]-。HPLC(反相)RT＝9.15min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.81(s，1H)，8.31(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，7.0，1H)，7.66(d，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.14(d，J＝11.2Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，3.47(m，2H)，3.12(m，2H)，1.90(m，2H)，1.65(m，2H)。
实施例61 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 489[M-H]-。HPLC(反相)RT＝9.95min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.63(s，1H)，8.37(dd，J＝7.0，1.0Hz；1H)，8.21(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.74-7.69(m，2H)，7.33-7.21(m，3H)，7.09-7.04(m，2H)，6.93(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.09(d，J＝7.8Hz，1H)，5.25(t，J＝7.0Hz，1H)，1.55(m，3H)。元素分析C21H16ClFN4O3S2计算值，C 51.37，H 3.28，N 11.41；实测值C51.78，H 3.40，N 11.14。
实施例62 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-氯-2-(4-羟基甲基-哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 465[M-H]-。HPLC(反相)RT＝7.99min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.00(s，1H)，8.28(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.00(m，2H)，3.51(d，J＝5.9Hz，2H)，2.55(t，J＝13.6Hz，2H)，1.72(bs，3H)，1.54(bs，2H)，1.11(bs，2H)。元素分析C19H19ClN4O4S2计算值，C 48.87，H 4.10，N 12.00；实测值C 48.62，H 3.90，N 11.81。
实施例63 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-{5-氯-2-[4-(2-羟基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-磺酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 528[M-H]-。HPLC(反相)RT＝8.36min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.84(s，1H)，8.34(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.48(d，J＝1.8Hz，1H)，7.23-7.13(m，2H)，7.11-7.08(m，2H)，7.02(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，6.97-6.93(m，1H)，3.77(bs，4H)，3.10(bs，4H)。
实施例64 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-氯-2-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 451[M-H]-。HPLC(反相)RT＝8.40min(单峰)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.46(s，1H)，8.33(dd，J＝11.7，7.0Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，4.23(s，1H)，4.07(d，J＝12.1Hz，1H)，3.70(m，1H)，3.39(m，1H)，3.19(m，1H)，2.15(m，1H)，1.87(m，1H)，1.78(m，1H)，1.56(m，1H)。
实施例65
2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N，N-二乙基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 423[M-H]-。HPLC(反相)RT＝9.43min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.87(s，1H)，8.32(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.48(d，J＝1.8Hz，1H)，7.04-6.98(m，2H)，3.25(bs，4H)，1.05(bs，6H)。
实施例66 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-氯-2-(2，5-二甲基-2，5-二氢吡咯-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 447[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.00min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.75(s，1H)，8.33(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.78(d，J＝2.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，5.70(d，J＝6.4Hz，1H)，5.42(d，J＝4.6Hz，1H)，4.97(m，1H)，4.60(m，1H)，1.40(d，J＝64Hz，3H)，0.11(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例67 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-呋喃-2-基甲基-N-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 461[M-H]-。HPLC(反相)RT＝9.58min(单峰)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.97(s，1H)，8.30(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(t，J＝7.6Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.43(s，1H)，7.04(s，2H)，6.37(s，2H)，4.57(s，1H)，4.06(s，1H)，2.86-2.61(m，3H)。
实施例68 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[2-(氮杂庚环-1-羰基)-5-氯-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 449[M-H]-。HPLC(反相)RT＝9.79min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.85(s，1H)，8.30(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.01(s，2H)，3.47(s，2H)，2.99(s，2H)，1.75(s，2H)，1.57(s，2H)，1.49(s，4H)。
实施例69 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-甲基-N-萘-1-基甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 521[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.45min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.97(s，1H)，8.25(m，2H)，8.05(s，1H)，7.87(m，3H)，7.58-7.42(m，5H)，7.04(m，2H)，5.01(s，2H)，2.38(s。3H)。
实施例70 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-氯-2-(2-甲基-哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 449[M-H]-。HPLC(反相)RT＝9.88min(单峰)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.89(s，1H)，8.33(d，J＝7.0Hz，1H)，8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.00(m，2H)，4.45(s，1H)，3.49(s。1H)，2.89(m，1H)，1.64-1.54(m，5H)，1.26(s，1H)，1.16(s，3H)。
实施例71 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-氯-2-(八氢-异喹啉-2-羰基)-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 489[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.67min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.85(s，1H)，8.29(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.61(s，1H)，7.01(m，2H)，3.09(bs，4H)，1.85-1.38(m，12H)。
实施例72 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-氯-2-(3-乙基-2，4-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 477[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.76min(单峰)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)10.10(s，1H)，8.33(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝9.9，7.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，3.83(m，1H)，3.14(m，1H)，3.00(m，1H)，1.83(bs，2H)，1.45-1.25(m，5H)，1.02-0.92(m，6H)。
实施例73 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-氯-2-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 511[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.31min(单峰)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.02(s，1H)，8.30(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝9.9，7.1Hz，1H)，7.66(d，J＝1.7Hz，1H)，7.33(t，J＝7.4Hz，2H)，7.23(m，1H)，7.20(m，2H)，7.03(m，2H)，2.72-2.67(m，2H)，1.86(bs，2H)，1.59(bs，4H)。
实施例74
2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-环己基-N-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 463[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.23min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.00(s，1H)，8.33(d，J＝7.0Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝9.9，7.1Hz，1H)，7.63(d，1H)，7.01(s，2H)，1.58-1.04(m，11H)。
实施例75 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-氯-2-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 489[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.72min(单峰)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.08(s，1H)，8.33(d，J＝6.7Hz，1H)，8.24(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.60(s，1H)，7.05-6.97(m，2H)，3.30(m，2H)，2.19(m，1H)，1.80-1.09(m，13H)。
实施例76
(R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(1-环己基-乙基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 477[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.91min(单峰)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.73(s，1H)，8.37(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝9.9，7.1Hz，1H)，7.71(d，J＝1.74Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.4，2.0，1H)，5.75(d，J＝8.5Hz，1H)，4.00(m，1H)，1.78-1.67(m，5H)，1.54(s，2H)，1.42(m，1H)，1.22-1.14(m，4H)，1.01(m，2H)。
实施例77 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 525[M-H]-。HPLC(反相)RT＝9.99min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.04(s，1H)，8.33(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.99(dd，J＝9.9，7.1Hz，1H)，7.81(d，J＝1.7Hz，1H)，7.69(dd，J＝9.0，6.8Hz，1H)，7.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，2.97(t，J＝6.4Hz，2H)，2.76(t，J＝5.8Hz，2H)，1.94-1.85(m，4H)。
实施例78 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-5-氯-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 407[M-H]-。HPLC(反相)RT＝9.12min(单峰)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)10.97(s，1H)，8.34(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝9.9，7.1Hz，2H)，7.10(d，J＝1.7Hz，1H)，6.93(dd，J＝9.0，6.8Hz，1H)，4.04(m，4H)，2.27(m，2H)。
实施例79 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-氯-2-(噻唑烷-3-羰基)-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 441[M+H]+，463[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝9.24min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.52(s，1H)，8.31(d，J＝7.0，1H)，8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.13(d，J＝8.3Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，4.56(bs，1H)，4.21(bs，1H)，3.68(bs，2H)，2.84(bs，2H)。
实施例80 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-氯-2-(1，2，3，4-四氢萘-2-羰基)-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 485[M+H]+。HPLC(反相)RT＝9.93min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.24(s，1H)，8.28(d，J＝7.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.74(s，1H)，7.66(s，1H)，7.25-6.99(m，6H)，4.49(m，2H)，3.56(m，2H)，2.70(m，2H)。
实施例81 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(2，4-二氟-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 495[M+H]+。HPLC(反相)RT＝10.02min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.60(s，1H)，8.36(d，J＝7.0Hz，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.44(m，1H)，7.21(m，1H)，6.93-6.82(m，3H)，6.31(bs，1H)，4.56(d，J＝5.8Hz，2H)。
实施例82 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(2-氟-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 477[M+H]+。HPLC(反相)RT＝9.95min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.63(s，1H)，8.36(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.75-7.68，(m，2H)，7.48(m，1H)，7.43(m，1H)，7.18(m，2H)，7.09(m，1H)，6.91(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.33(s，1H)，4.61(d，J＝5.8Hz，2H)。
实施例83 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(2，4-二氯-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z525/527/529[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.57min(单峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.56(s，1H)，8.36(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.75-7.69(m，2H)，7.46-7.43(m，2H)，7.30(m，2H)，6.93(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.42(m，1H)，4.61(d，J＝5.8Hz，2H)。
实施例84 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯N-(3，4-二氯-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z525/527/529[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.51min(单峰)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.58(s，1H)，8.36(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.44-7.40(m，2H)，7.24(m，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.52(d，J＝5.8Hz，2H)。
实施例85 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(4-氯-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 491/493[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.23min(单峰)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.60(s，1H)，8.37(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.35-7.33(m，2H)，7.24(m，3H)，6.92(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.52(d，J＝5.8Hz，2H)。
实施例86 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(4-氟-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS (ESI)m/z 477[M+H]+。HPLC(反相)RT＝9.94min(单峰)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.62(s，1H)，8.37(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.30-7.27(m，2H)，7.22(m，1H)，7.06(t，J＝8.6Hz，2H)，6.92(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.52(d，J＝5.8Hz，2H)。
实施例87
2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 497[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.54min(单峰)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.79(s，1H)，8.40(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.76-7.71(m，2H)，7.21-7.13(m，5H)，6.90(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.17(d，J＝8.1Hz，1H)，5.30(m，1H)，2.86-2.80(m，2H)，2.13-2.09(m，1H)，1.90-1.80(m，3H)。
实施例88 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[1-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z539/541/543[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.59min(单峰)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.51(s，1H)，8.35(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.29-7.23(m，3H)，6.95(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.39(d，J＝8.1Hz，1H)，5.50(t，J＝7.2Hz，1H)，1.58(m，4H)。
实施例89 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-氯-2-(8-氧代-1，5，6，8-四氢-2H，4H-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-3-羰基)-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 540/542[M-H]-。HPLC(反相)RT＝7.73min(单峰)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.37(bs，1H)，8.26(m，2H)，7.72(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.47(d，J＝1.8Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.22(m，1H)，6.86(bs，1H)，6.59(d，J＝9.0Hz，1H)，6.06(bs，1H)，4.20(d，J＝15.5Hz，1H)，3.85(d，J＝13.5Hz，1H)，3.06(bs，1H)，2.94(d，J＝12.7Hz，2H)，2.55(bs，1H)，2.07(d，J＝13.4Hz，1H)，2.00(d，J＝13.3Hz，1H)。
实施例90 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-氯-2-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 451[M+H]+。HPLC(反相)RT＝9.84min(单峰)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.07(s，1H)，8.34(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.2Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，4.00(bs，2H)，1.85(bs，4H)，1.12(bs，6H)。
实施例91 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-氯-2-(吗啉-4-羰基)-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 439[M+H]+。HPLC(反相)RT＝8.49min(单峰)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.04(s，1H)，8.32(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.26(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.01(m，1H)，3.49(m，8H)。
实施例92
2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(4-氯-2-氟-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 509/511[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.31min(单峰)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.56(s，1H)，8.36(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.74-7.69(m，2H)，7.39(t，J＝8.2Hz，1H)，7.21-7.12(m，3H)，6.93(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.31(s，1H)，4.57(d，J＝6.0Hz，2H)。
实施例93 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(2-氯-4-氟-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。MS(ESI)m/z 509/511[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.24min(单峰)。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.57(s，1H)，8.36(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.73-7.69(m，2H)，7.51(m，1H)，7.18(m，1H)，7.16(m，1H)，7.03(m，1H)，6.93(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.41(s，1H)，4.61(d，J＝6.0Hz，2H)。
实施例94 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(2-三氟甲基-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.27min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 525[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.62(s，1H)，8.37(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.75-7.66(m，4H)，7.61(app t，J＝7.3Hz，1H)，7.49(app t，J＝7.6Hz，1H)，7.19(d，J＝8.5Hz，1H)，6.92(dd，J＝84，2.0Hz，1H)，6.29(bm，1H)，4.75(d，J＝6.0Hz，1H)。
实施例95 (S)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(2-羟基-1-苯基-乙基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝9.13min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 487[M-H]-。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.59(s，1H)，8.35(d，J＝7.0Hz，1H)，8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(d，J＝1.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.43-7.34(m，4H)，7.31(d，J＝6.9Hz，2H)，6.96(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，6.76(bd，J＝7.2Hz，1H)，5.24(bm，1H)，3.99(bm，2H)，2.01(bs，1H)。
实施例96 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-(4-溴-苄基)-4-氯-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.29min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 535/537/539[M-H]-。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.58(s，1H)，8.37(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.23(bm，1H)，4.52(d，J＝5.8，2H)。
实施例97
2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(1-苯基-丙基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.33min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 485[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.66(bs；1H)，8.35(bd，J＝7.0Hz，1H)，8.18(bd，J＝8.8Hz，1H)，7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.42-7.22(m，6H)，6.92(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.12(bm，1H)，5.02(bm，1H)，1.98-1.78(m，2H)，0.92(t，J＝7.3，3H)。
实施例98 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(2-甲基-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.14min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 471[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.70(bs，1H)，8.37(bd，J＝7.0Hz，1H)，8.23(bd，J＝8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.30-7.15(m，5H)，6.91(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.03(bm，1H)，4.57(d，J＝5.2Hz，2H)，2.35(s，3H)。
实施例99 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-(2-溴-苄基)-4-氯-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.18min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 535/537/539[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.61(bs，1H)，8.36(bd，J＝7.0Hz，1H)，8.20(bd，J＝8.8Hz，1H)，7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.50(m，1H)，7.36(m，1H)，7.26-7.18(m，2H)，6.93(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.48(bm，1H)，4.64(d，J＝5.9Hz，2H)。
实施例100 (R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例9的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.19min(单峰)。MS(ESI)m/z 579[M+H]+，601[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.97(bs，1H)，8.36(bd，J＝7.0Hz，1H)，8.24(bd，J＝8.8Hz，1H)，7.94(d，J＝1.4Hz，1H)，7.74(bm，1H)，7.5-7.35(bm，3H)，7.38-7.30(bm，2H)，7.32(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，6.83(bd，J＝8.2Hz，1H)，6.08(bm，1H)，2.8-2.2(bs，3H)，1.7-1.35(bs，3H)。
实施例101 (R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例8的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.14min(单峰)。MS(ESI)m/z～532[M+H]+，～554[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.08(bs，1H)，8.37(dd，J＝7.0，0.9Hz，1H)，8.24(bd，J＝8.8Hz，1H)，7.77(d，J＝1∶8Hz，1H)，7.73(bm，1H)，7.5-7.35(bm，3H)，7.38-7.30(bm，2H)，7.11(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，6.98(bm，1H)，6.05(bm，1H)，2.85-2.2(bs，3H)，1.8-1.3(bs，3H)。
实施例102
2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-(2，4-二氯-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例8的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.58min(单峰)。MS(ESI)m/z～572[M+H]+，～594[M+Na]+。1H MR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.51(s，1H)，8.37(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.90(d，J＝1.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，Hz，1；(d，J＝1.8Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.42(bm，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz，2H)。
实施例103 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-(2，4-二氯-苄基)-4-碘-N-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例8的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.70min(单峰)。MS(ESI)m/z～633[M+H]+，～655[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.00(bs，1H)，8.33(bd，J＝6.8Hz，1H)，8.26(bd，J＝8.8Hz，1H)，7.77(d，J＝1.8Hz，1H)，7.74(bm，1H)，7.45(bm，1H)，7.2-7.1(bm，2H)，7.05(ddd，J＝8.4，8.1，2.6Hz，1H)，6.91(bm，1H)，4.7-4.35(bs，1.3H)，4.35-4.0(bs，0.7H)，3.25-3.1(bs，1.1H)，2.7-2.4(bs，1.9H)。
实施例104 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-(2，4-二氟-苄基)-4-碘-N-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例9的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.08min(单峰)。MS(ESI)m/z 601[M+H]+，623[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.92(bs，1H)，8.31(bd，J＝7.0Hz，1H)，8.25(bd，J＝8.8Hz，1H)，7.96(d，J＝1.5Hz，1H)，7.73(bm，1H)，7.35(bd，J＝7.6Hz，1H)，6.93(bm，1H)，6.85(bm，1H)，6.78(bd，J＝8.0Hz，1H)，4.6-4.35(bs，1.3H)，4.35-4.1(bs，0.7H)，3.05-2.7(bs，1.1H)，2.7-2.45(bs，1.9H)。
实施例105 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-4-碘-N-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例9的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.17min(单峰)。MS(ESI)m/z 597[M+H]+，619[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.94(bs，1H)，8.37(bd，J＝7.0Hz，1H)，8.25(bd，J＝8.8Hz，1H)，7.90(bs，1H)，7.75(bm，1H)，7.5-7.25(bm，4H)，7.34(dd，J＝8.1，1.6，1H)，7.10(bm，1H)，6.82(bd，J＝8.0Hz，1H)，6.05(bm，1H)，2.8-2.3(bs，3H)，1.8-1.4(bs，3H)。
实施例106 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-(2-氯-4-氟-苄基)-4-碘-N-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例9的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.33min(单峰)。MS(ESI)m/z 617[M+H]+，639[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.96(bs，1H)，8.32(bd，J＝7.0Hz，1H)，8.26(bd，J＝9.0Hz，1H)，7.97(d，J＝1.5Hz，1H)，7.74(bm，1H)，7.5-7.3(bm，2H)，7.15(bm，1H)，7.04(ddd，J＝8.4，8.1，2.5Hz，1H)，6.80(bm，1H)，4.7-4.4(bs，1.3H)，4.4-4.0(bs，0.7H)，3.1-2.7(bs，1.1H)，2.7-2.5(bs，1.9H)。
实施例107
2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(2，4-二氯-苄基)-N-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.61min(单峰)。MS(ESI)m/z 541[M+H]+，563[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.07(bs，1H)，8.33(dd，J＝7.0，0.9Hz，1H)，8.26(bd，J＝8.9Hz，1H)，7.74(bm，1H)，7.63(d，J＝1.8，1H)，7.43(bm，1H)，7.31(dd，J＝8.2，2.0，1H)，7.08-6.8(bm，2H)，4.8-4.4(bs，1.3H)，4.4-4.0(bs，0.7H)，3.1-2.7(bs，1.1H)，2.7-2.5(bs，1.9H)。
实施例108 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(2-氯-4-氟-苄基)-N-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.25min(单峰)。MS(ESI)m/z 525[M+H}+，547[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.03(bs，1H)，8.33(bd，J＝6.8Hz，1H)，8.26(bd，J＝8.9Hz，1H)，7.96(d，J＝1.5Hz，1H)，7.73(bm，1H)，7.61(d，J＝1.8Hz，1H)，7.44(bm，1H)，7.16(bm，1H)，7.1-6.9(bm，2H)，7.05(ddd，J＝8.3，8.1，2.6Hz，1H)，4.8-4.4(bs，1.3H)，4.4-4.0(bs，0.7H)，3.1-2.7(bs，1.1H)，2.7-2.5(bs，1.9H)。
实施例109 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(2，4-二氟-苄基)-N-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝9.92min(单峰)。MS(ESI)m/z 509[M+H]+，531[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.00(bs，1H)，8.32(bd，J＝6.9Hz，1H)，8.25(bd，J＝8.8Hz，1H)，7.73(bm，1H)，7.60(bs，1H)，7.50(bm，1H)，7.01(bm，1H)，6.93(bm，1H)，6.85(bm，1H)，4.7-4.4(bs，1.3H)，4.4-4.1(bs，0.7H)，3.1-2.7(bs，1.1H)，2.7-2.5(bs，1.9H)。
实施例110 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-(2-氯-4-氟-苄基)-N-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例8的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.28min(单峰)。MS(ESI)m/z 569/571[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.00(bs，1H)，8.33(bd，J＝6.8Hz，1H)，8.26(bd，J＝8.8Hz，1H)，7.77(d，J＝1.8Hz，1H)，7.74(bm，1H)，7.44(bm，1H)，7.15(bm，2H)，7.05(ddd，J＝8.4，8.1，2.6Hz，1H)，6.96(bm，1H)，4.7-4.5(bs，1.3H)，4.4-4.0(bs，0.7H)，3.1-2.7(bs，1.1H)，2.7-2.4(bs，1.9H)。
实施例111 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-(2，4-二氟-苄基)-N-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例8的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.02min(单峰)。MS(ESI)m/z～555[M+H]+，～576[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.95(bs，1H)，8.32(bd，J＝6.9Hz，1H)，8.25(bd，J＝8.6Hz，1H)，7.77(d，J＝1.8Hz，1H)，7.72(bm，1H)，7.50(bm，1H)，7.15(bd，J＝6.8Hz，1H)，7.0-6.8(bm，3H)，4.7-4.5(bs，1.3H)，4.5-4.1(bs，0.7H)，3.1-2.7(bs，1.1H)，2.7-2.5(bs，1.9H)。
实施例112
2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-N-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例8的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.12min(单峰)。MS(ESI)m/z～550[M+H]+，～573[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.98(bs，1H)，8.38(dd，J＝7.0，0.9Hz，1H)，8.25(bd，J＝8.7Hz，1H)，7.75(bm，1H)，7.72(d，J＝1.8Hz，1H)，7.5-7.3(bm，2H)，7.17-7.05(bm，3H)，6.98(bd，J＝8.1Hz，1H)，6.05(bm，1H)，2.47(bs，3H)，1.55(bs，3H)。
实施例113 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-(2，4-二氯-苄基)-N-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例8的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.65min(单峰)。MS(ESI)m/z～587[M+H]+，～609[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.02(bs，1H)，8.33(dd，J＝7.0，0.8Hz，1H)，8.26(bd，J＝8.8Hz，1H)，7.79(d，J＝1.8Hz，1H)，7.74(bm，1H)，7.45-7.30(bm，2H)，7.31(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.15(bm，1H)，6.97(bm，1H)，4.8-4.4(bs，1.3H)，4.4-4.0(bs，0.7H)，3.1-2.7(bs，1.1H)，2.7-2.5(bs，1.9H)。
实施例114 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-(2，4-二氯-苄基)-4-碘-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例9的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.53min(单峰)。MS(ESI)m/z 619[M+H]+，641[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.43(s，1H)，8.36(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，8.08(d，J＝1.6Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.49-7.40(m，2H)，7.33-7.22(m，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.43(bm，1H)，4.59(d，J＝6.0Hz，2H)。
实施例115 (R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例9的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.07min(单峰)。MS(ESI)m/z 565[M+H]+，587[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.55(s，1H)，8.36(dd，J＝7.0，1.1Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.8，1.1Hz，1H)，8.10(d，J＝1.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.41-7.36(m，2H)，7.36-7.26(m，4H)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，6.12(d，J＝8.0Hz，1H)，5.25(quint。J＝7.3Hz，1H)，1.56(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例116 (R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例8的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.00min(单峰)。MS(ESI)m/z 517/519[M+H]+，539/541[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.63(s，1H)，8.36(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)7.91(d，J＝1.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.43-7.30(m，5H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.12(d，J＝7.4Hz，1H)，5.29(五重峰，J＝7.4Hz，1H)，1.57(d，J＝6.8Hz，2H)。
实施例117
2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例8的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝9.09min(单峰)。MS(ESI)m/z 457[M+H]+，479[M+Na]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.37(bs，1H)，8.27(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.88(d，J＝1.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，3.16(s，3H)，3.10(s，3H)。
实施例118 (R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-5-氯-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例43的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝9.83min(单峰)。MS(ESI)m/z 487[M+H]+，509[M+Na]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.71(bs，1H)，8.32(bd，J＝6.7Hz，1H)，8.23(bd，J＝7.8Hz，1H)，7.69(bm，1H)，7.49(bd，J＝8.8Hz，1H)，7.49-7.30(m，5H)，7.21(bd，J＝8.9Hz，1H)，7.08(bm，1H)，6.05(bm，1H)，2.42(bs，3H)，1.58(bs，3H)。
实施例119 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-(2，4-二氯-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例41的方法制备。HPLC(反相)RT＝9.94min(单峰)。MS(ESI)m/z～494[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.36(s，1H)，8.32(bd，J＝6.9Hz，1H)，8.18(bd，J＝8.7Hz，1H)，7.75-7.60(bm，2H)，7.46-7.40(bm，2H)，7.35-7.26(bm，3H)，6.97(bm，1H)，6.44(bm，1H)，4.59(d，J＝6.0Hz，2H)。
实施例120 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-(2，4-二氯-苄基)-4-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例44的方法制备。HPLC(反相)RT＝10.43min(单峰)。MS(ESI)m/z 507[M+H]+，529[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.50(s，1H)，8.32(bd，J＝7.0Hz，1H)，8.18(bd，J＝8.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.50(bs，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.30-7.26(m，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76(bd，J＝8.1Hz.，1H)，4.58(d，J＝6.1Hz，2H)，2.27(s，3H)。
实施例121 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-5-氯-N-(2，4-二氯-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例43的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.41min(单峰)。MS(ESI)m/z 527/529[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.15(s，1H)，8.31(dd，J＝7.0，0.9Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.8，0.9Hz，1H)，7.68(d，J＝8.9Hz，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31-7.24(m，3H)，6.36(bm，1H)，4.57(d，J＝6.0Hz，2H)。
实施例122 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-(2，4-二氯-苄基)-N-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例41的方法制备。HPLC(反相)RT＝10.08min(单峰)。MS(ESI)m/z 507[M+H]+，529[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.86(bs，1H)，8.28(bd，J＝7.0Hz，1H)，8.24(bd，J＝8.7Hz，1H)，7.69(bm，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44-7.35(bm，2H)，7.35-7.26(bm，2H)，7.13-6.95(bm，2H)，4.7-4.5(bs，1.3H)，4.3-3.9(bs，0.7H)，3.0-2.7(bs，1.1H)，2.7-2.45(bs，1.9H)。
实施例123 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-(2，4-二氯-苄基)-4，N-二甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例44的方法制备。HPLC(反相)RT＝10.39min(单峰)。MS(ESI)m/z 521[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.92(bs，1H)，8.27(bd，J＝7.0Hz，1H)，8.24(bd，J＝9.0Hz，1H)，7.70(bm，1H)，7.43-7.35(bm，3H)，7.30(bm，1H)，7.02-6.70(bm，2H)，4.7-4.4(bs，1.3H)，4.25-3.9(bs，0.7H)，3.0-2.7(bs，1.1H)，2.7-2.5(bs，1.9H)，2.28(s，3H)。
实施例124
2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-5-氯-N-(2，4-二氯-苄基)-N-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例43的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.48min(单峰)。MS(ESI)m/z～542[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.72(bs，1H)，8.28-8.23(bm，2H)，7.70(bm，1H)，7.53(bd，J＝8.8Hz，1H)，7.45-7.31(bm，2H)，7.31，(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.05(bm，1H)，4.65-4.4(bs，1.3H)，4.4-4.1(bs，0.7H)，3.0-2.7(bs，1.1H)，2.7-2.45(bs，1.9H)。
实施例125 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-5-氯-N-(2，4-二氟-苄基)-N-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例43的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝9.82min(单峰)。MS(ESI)m/z 509[M+H]+，531[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.70(bs，1H)，8.32-8.17(bm，2H)，7.69(bm，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53-7.40(bm，1H)，7.24(d，J＝2.4Hz，1H)，7.02(bm，1H)，6.96-6.80(bm，2H)，4.57-4.4(bs，1.3H)，4.4-4.1(bs，0.7H)，3.0-2.7(bs，1.1H)，2.7-2.45(bs，1.9H)。
实施例126 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-(2-氯-4-氟-苄基)-N-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例41的方法制备。HPLC(反相)RT＝9.65min(单峰)。MS(ESI)m/z 491[M+H]+，513[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.81(bs，1H)，8.28(bd，J＝7.0Hz，1H)，8.24(bd，J＝8.7Hz，1H)，7.69(bm，1H)，7.53(bd，J＝7.9Hz，1H)，7.46(bm，1H)，7.31(bd，J＝8.8Hz，1H)，7.20-6.97(bm，3H)，7.05(ddd，J＝8.2，8.2，2.6Hz，1H)，4.65-4.4(bs，1.3H)，4.4-4.0(bs，0.7H)，3.0-2.7(bs，1.1H)，2.7-2.4(bs，1.9H)。
实施例127 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-(2-氯-4-氟-苄基)-4，N-二甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例44的方法制备。HPLC(反相)RT＝10.00min(单峰)。MS(ESI)m/z 505[M+H]+，527[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.99(bs，1H)，8.27(bd，J＝7.0Hz，1H)，8.23(bd，J＝8.8Hz，1H)，7.69(bm，1H)，7.41(bm，1H)，7.40(bs，1H)，7.15(bm，1H)，7.04(ddd，J＝8.3，8.2，2.5Hz，1H)，6.96(bm，1H)，7.62(bm，1H)，4.65-4.3(bs，1.3H)，4.3-3.9(bs，0.7H)，2.9-2.65(bs，1.1H)，2.65-2.4(bs，1.9H)，2.28(s，3H)。
实施例128 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-5-氯-N-(2-氯-4-氟-苄基)-N-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例43的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.10min(单峰)。MS(ESI)m/z～526[M+H]+，547[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.69(bs，1H)，8.32-8.23(bm，2H)，7.70(bm，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(bm，1H)，7.17(bm，1H)，7.09-7.01(bm，2H)，4.65-4.4(bs，1.3H)，4.4-4.05(bs，0.7H)，3.0-2.7(bs，1.1H)，2.7-2.45(bs，1.9H)。
实施例129
2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-N-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.00min(单峰)。MS(ESI)m/z 505[M+H]+，527[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.00(bs，1H)，8.38(bd，J＝7.0Hz，1H)，8.25(bd，J＝8.8Hz，1H)，7.74(bm，1H)，7.56(d，J＝1.8Hz，1H)，7.5-7.22(bm，2H)，7.13-7.02(bm，3H)，6.97(bm，1H)，6.05(bm，1H)，2.7-2.3(bs，3H)，2.25-1.8(bs，3H)。
实施例130 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-5-氯-N-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-N-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例43的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝9.93min(单峰)。MS(ESI)m/z 505[M+H]+，527[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.68(bs，1H)，8.32(bd，J＝7.0Hz，1H)，8.24(bd，J＝8.8Hz，1H)，7.71(bm，1H)，7.5-73(bm，2H)，7.46(bd，J＝8.8Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.14-7.07(bm，3H)，6.05(bm，1H)，2.6-2.3(bs，3H)，2.1-1.7(bs，3H)。
实施例131 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-(2，4-二氟-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例8的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.02min(单峰)。MS(ESI)m/z 539/541[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.54(s，1H)，8.36(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(d，J＝1.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.85(m，1H)，6.31(bm，1H)，4.56(d，J＝5.7Hz，2H)。
实施例132 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-(2，4-二氟-苄基)-4-碘-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例9的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.07min(单峰)。MS(ESI)m/z 587[M+H]+，609[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.54(s，1H)，8.36(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，8.09(d，J＝1.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.30(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.84(m，1H)，6.30(bm，1H)，4.55(d，J＝5.8Hz，2H)。
实施例133 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-(2，4-二氟-苄基)-4-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例44的方法制备。HPLC(反相)RT＝9.70min(单峰)。MS(ESI)m/z 475[M+H]+，497[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.53(bs，1H)，8.32(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.51(bs，1H)，7.43(m，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(m，1H)，6.84(m，1H)，6.76(bd，J＝8.4Hz，1H)，6.28(bm，1H)，4.54(d，J＝5.9Hz，2H)，2.26(s，3H)。
实施例134
2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-5-氯-N-(2，4-二氟-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例43的方法制备。HPLC(反相)RT＝9.95min(单峰)。MS(ESI)m/z 495[M+H]+，517[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.17(s，1H)，8.31(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.9Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.31-7.23(m，2H)，6.92(m，1H)，6.87(m，1H)，6.26(bm，1H)，4.53(d，J＝5.8Hz，2H)。
实施例135 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-苄基-N-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例41的方法制备。HPLC(反相)RT＝9.28min(单峰)。MS(ESI)m/z 439[M+H]+，461[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.82(bs，1H)，8.37-8.17(bm，1H)，7.66(bm，1H)，7.55(bm，1H)，7.45-7.25(bm，5H)，7.2-6.9(bm，3H)，4.63-4.4(bs，1.3H)，4.4-4.1(bs，0.7H)，3.1-2.65(bs，1.1H)，2.65-2.4(bs，1.9H)。
实施例136 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-苄基-4，N-二甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例44的方法制备。HPLC(反相)RT＝9.62min(单峰)。MS(ESI)m/z 453[M+H]+，475[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.96(bs，1H)，8.29-8.19(bm，2H)，7.67(bm，1H)，7.42-7.26(bm，5H)，7.15-6.95(bm，2H)，6.80(bm，1H)，4.55-4.3(bs，1.3H)，4.3-4.1(bs，0.7H)，3.0-2.7(bs，1.1H)，2.7-2.35(bs，1.9H)，2.27(s，3H)。
实施例137 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-溴-2-(吗啉-4-羰基)-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例8的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝8.43min(单峰)。MS(ESI)m/z～484[M+H]+，～506[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.97(s，1H)，8.32(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.78(d，J＝1.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，3.7-3.18(bm，8H)。
实施例138 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-碘-2-(吗啉-4-羰基)-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例9的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝8.50min(单峰)。MS(ESI)m/z 531[M+H]+，553[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.91(s，1H)，8.31(dd，J＝7.0，0.9Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.8，0.9Hz，1H)，7.97(d，J＝1.5Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，3.75-3.0(bm，8H)。
实施例139 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-甲基-2-(吗啉-4-羰基)-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例44的方法制备。HPLC(反相)RT＝8.02min(单峰)。MS(ESI)m/z 419[M+H]+，441[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.95(s，1H)，8.26(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.40(bs，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(bd，J＝7.8Hz，1H)，3.75-3.1(bm，8H)，2.29(s，3H)。
实施例140 7-甲基-苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-溴-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
A.4-氯磺酰基-7-甲基-2，1，3-苯并噻二唑。
将4-甲基-2，1，3-苯并噻二唑(1.0g，6.7mmol)和氯磺酸(2mL)的溶液加热至140℃2h，然后让其冷却至23℃。将混合物小心倾在碎冰上，过滤收集所得沉淀，真空干燥获得棕褐色固体标题化合物(1.08g，65％)。产物足够纯净，可直接使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)8.31(d，J＝7.4Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.4Hz，1.1，1H)，2.91(d，J＝1.1Hz，3H)。
B.7-甲基-苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-溴-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
本化合物按照实施例5的方法制备，在步骤D中用4-氯磺酰基-7-甲基-2，1，3-苯并噻二唑替代4-氯磺酰基-2，1，3-苯并噻二唑。HPLC(反相)RT＝10.01min(单峰)。MS(ESI)m/z～496[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.92(s，1H)，8.18(d，J＝7.2Hz，1H)，7.82(d，J＝1.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.2，1.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，3.7-2.8(bm，4H)，2.80(d，J＝1.0Hz，3H)，1.8-1.2(bm，6H)。
实施例141 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(2，6-二氟-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝9.85min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 493/495[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.52(s，1H)，8.35(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.76(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.0-6.89(m，3H)，6.22(bm，1H)，4.68(d，J＝5.6Hz，2H)。
实施例142 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(2，6-二氯-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.31min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 525/527/529[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.52(s，1H)，8.36(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.76(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0，Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.16(bm，1H)，4.88(d，J＝5.4Hz，2H)。
实施例143 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(2，4，6-三氟-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝9.95min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 511/513[M-H]-。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.48(s，1H)，8.36(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.76-6.69(m，2H)，6.18(bm，1H)，4.62(d，J＝5.6Hz，2H)。
实施例144
2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(2，4，6-三氯-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.74min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 559/561/563[M-H]-。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.47(s，1H)，8.36(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.76(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.40(s，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.13(bm，1H)，4.83(d，J＝5.4Hz，2H)。
实施例145 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.21min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 485/487[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.59(s，1H)，8.35(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，7.1Hz，1H)，7.41-7.32(m，4H)，7.32-7.26(m，2H)，6.94(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.21(s，1H)，1.78(s，6H)。
实施例146 (R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[1-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。有关(R)-1-(2，4-二氯-苯基)-乙胺的制备参见实施例42。HPLC(反相)RT＝10.63min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 539/541/543[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.53(s，1H)，8.35(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.42(d，J＝1.0Hz，1H)，7.3-7.25(m，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.37(d，J＝7.2Hz，1H)，5.42(五重峰，J＝7.2Hz，1H)，1.57(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例147 (R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[1-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例7的一般方法制备。有关(R)-1-(2，4-二氟-苯基)-乙胺的制备参见实施例39。HPLC(反相)RT＝10.10min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 507/509[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.58(s，1H)，8.35(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.32(dt，J＝8.5，6.3Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.93-6.80(m，2H)，6.39(d，J＝7.7Hz，1H)，5.34(五重峰，J＝7.4Hz，1H)，1.56(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例148 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-(2，6-二氟-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例8的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝9.93min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 537/539[M-H]-。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.46(s，1H)，8.35(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.00-6.92(m，2H)，6.21(bm，1H)，4.67(d，J＝5.6Hz，2H)。
实施例149 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-(2，6-二氯-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例8的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.34min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 569/571/573[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.45(s，1H)，8.36(dd，J＝7.0，0.9Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.8，0.9Hz，1H)，7.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.71(dd，J，＝8.8，7.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0，Hz，2H)，7.25(m，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.15(bm，1H)，4.87(d，J＝5.4Hz，2H)。
实施例150 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-(2，4，6-三氟-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例8的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝9.97min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 555/557[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.44(s，1H)，8.35(dd，J＝7.1，0.8Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)，7.91(d，J＝1.7Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，7.1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，6.78-6.67(m，2H)，6.19(bm，1H)，4.61(d，J＝5.6Hz，2H)。
实施例151 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-(2，4，6-三氯-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例8的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.78min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 603/605/607[M-H]-。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.42(s，1H)，8.36(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.92(d，J＝1.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.40(s，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，6.13(bm，1H)，4.82(d，J＝5.5Hz，2H)。
实施例152
2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-(2-氯-4-氟-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例8的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.20min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 553/555/557[M-H]-。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.51(s，1H)，8.36(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.90(d，J＝1.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.03(m，1H)，6.41(bm，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz，2H)。
实施例153 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例8的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.26min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 529/531[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.54(s，1H)，8.35(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.91(d，J＝1.9Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.41-7.33(m，4H)，7.31-7.27(m，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，6.21(bs，1H)，1.78(s，6H)。
实施例154 (R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-[1-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例8的一般方法制备。有关(R)-1-(2，4-二氯-苯基)-乙胺的制备参见实施例42。HPLC(反相)RT＝10.70min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 583/585/587[M-H]-。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.47(s，1H)，8.35(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.91(d，J＝1.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.43(t，J＝1.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.36(d，J＝7.3Hz，1H)，5.41(五重峰，J＝7.2Hz，1H)，1.56(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例155 (R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-[1-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例8的一般方法制备。有关(R)-1-(2，4-二氟-苯基)-乙胺的制备参见实施例39。HPLC(反相)RT＝10.17min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 551/553[M-H]-。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.52(s，1H)，8.35(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.90(d，J＝1.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.31(dt，J＝8.4，6.2Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.89(m，1H)，6.85(m，1H)，6.37(d，J＝7.6Hz，1H)，5.33(五重峰，J＝7.5Hz，1H)，1.56(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例156 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-N-(2，4，6-三氟-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例6的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝9.96min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 603[M-H]-。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.34(s，1H)，8.35(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，8.10(d，J＝1.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，6.78-6.69(m，2H)，6.18(bm，1H)，4.60(d，J＝5.6Hz，2H)。
实施例157 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-N-(2，4，6-三氯-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例9的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.83min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 651/653/655[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.34(s，1H)，8.35(dd，J＝7.0，0.9Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.8，0.9Hz，1H)，8.10(d，J＝1.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.39(s，2H)，7.29(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.13(bm，1H)，4.81(d，5.5Hz，2H)。
实施例158 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-(2-氯-4-氟-苄基)-4-碘-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例9的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝10.26min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 601/603[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.45(s，1H)，8.36(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，8.08(d，J＝1.6Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.30(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.03(m，1H)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，6.41(bm，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz，2H)。
实施例159 (R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[1-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-4-碘-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例9的一般方法制备。有关(R)-1-(2，4-二氯-苯基)-乙胺的制备参见实施例42。HPLC(反相)RT＝10.75min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 631/633[M-H]-。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.38(s，1H)，8.34(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，8.09(d，J＝1.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.42(t，J＝1.2Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.25(t，J＝0.8Hz，1H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，6.36(d，J＝7.2Hz，1H)，5.40(五重峰，J＝7.2Hz，1H)，1.56(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例160
(R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[1-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-4-碘-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例9的一般方法制备。有关(R)-1-(2，4-二氟-苯基)-乙胺的制备参见实施例39。HPLC(反相)RT＝10.20min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 599[M-H]-。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.43(s，1H)，8.34(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，8.08(d，J＝1.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.35-7.27(m，2H)，6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，6.89(m，1H)，6.84(m，1H)，6.37(d，J＝7.9Hz，1H)，5.32(五重峰，J＝7.4Hz，1H)，1.56(d，J＝7.1Hz，3H)。
实施例161 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-(2，6-二氯-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例41的方法制备。HPLC(反相)RT＝9.78min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 491/493[M-H]-。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.32(s，1H)，8.31(dd，J＝7.0，0.8Hz，1H)，8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32(m，1H)，7.24(m，1H)，6.95(m，1H)，6.16(bm，1H)，4.86(d，J＝5.4Hz，2H)。
实施例162 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-(2，4，6-三氟-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例41的方法制备。HPLC(反相)RT＝9.46min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 477[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.28(s，1H)，8.32(d，J＝7.0Hz，1H)，8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.25(m，1H)，6.96(m，1H)，6.73(m，1H)，6.21(bm，1H)，4.60(d，J＝5.6Hz，2H)。
实施例163 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-(2-氯-4-氟-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例41的方法制备。HPLC(反相)RT＝9.68min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 475/477[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.39(s，1H)，8.33(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.66(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.37-7.26(m，2H)，7.17(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，7.03(m，1H)，7.00(m，1H)，6.43(bm，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz，2H)。
实施例164 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-甲基-N-(2，4，6-三氟-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例44的方法制备。HPLC(反相)RT＝9.69min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 491[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.42(s，1H)，8.31(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.51(bs，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77-6.67(m，3H)，6.16(bm，1H)，4.58(d，J＝5.7Hz，2H)，2.27(s，3H)。
实施例165 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-甲基-N-(2，4，6-三氯-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例44的方法制备。HPLC(反相)RT＝10.47min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 539/541/543[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.40(s，1H)，8.31(d，J＝7.0Hz，1H)，8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.39(s，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，6.10(bm，1H)，4.79(d，J＝5.5Hz，2H)，2.27(s，3H)。
实施例166 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-(2-氯-4-氟-苄基)-4-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例44的方法制备。HPLC(反相)RT＝9.89min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 489/491[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.52(s，1H)，8.32(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.49(dd，J＝8.5，6.0Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，7.02(m，1H)，6.76(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，6.39(bm，1H)，4.58(d，J＝6.0Hz，2H)，2.27(s，3H)。
实施例167
(R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[1-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-4-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例44的方法制备。有关(R)-1-(2，4-二氟-苯基)-乙胺的制备参见实施例39。HPLC(反相)RT＝9.76min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 487[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.52(s，1H)，8.31(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.8，7.1Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.31(dt，J＝8.8，6.4Hz，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91-6.80(m，2H)，6.78(d，J＝7.3Hz，1H)，6.35(d，-J＝7.0Hz，1H)，5.51(五重峰，J＝7.4Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.54(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例168 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-5-氯-N-(2-氯-4-氟-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例43的一般方法制备。HPLC (反相)RT＝10.15min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 509/511[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.17(s，1H)，8.31(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.9Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.29(m，1H)，7.25(m，1H)，7.18(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，7.04(m，1H)，6.37(bm，1H)，4.58(d，J＝6.0Hz，2H)。
实施例169 (R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-5-氯-N-[1-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例43的一般方法制备。有关(R)-1-(2，4-二氟-苯基)-乙胺的制备参见实施例39。HPLC(反相)RT＝10.12min(单峰)。MS(ESI)负离子m/z 507/509[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.17(s，1H)，8.30(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.34-7.25(m，3H)，6.92-6.82(m，2H)，6.32(d，J＝7.8Hz，1H)，5.29(五重峰，J＝7.4Hz，1H)，1.56(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例170 (R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，N-二甲基-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例44的方法制备。HPLC(反相)RT＝9.81min(单峰)。MS(ESI)m/z 467[M+H]+，489[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.08(bs，1H)，8.34(dd，J＝7.0，0.7Hz，1H)，8.20(bd，J＝8.8Hz，1H)，7.69(bm，1H)，7.45-7.37(bm，4H)，7.37-7.26(bm，2H)，7.01(bd，J＝7.6Hz，1H)，6.78(bd，J＝7.8Hz，1H)，6.05(bm，1H)，2.7-2.25(bs，3H)，2.25(s，3H)，1.7-1.4(bs，3H)。
实施例171 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-(2，4-二氟-苄基)-N-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例41的方法制备。HPLC(反相)RT＝9.41min(单峰)。MS(ESI)m/z 475[M+H]+，497[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.83(bs，1H)，8.27(bd，J＝6.7Hz，1H)，8.22(bd，J＝8.7Hz，1H)，7.67(bm，1H)，7.55-7.45(bm，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，7.30(bm，1H)，7.10-7.00(bm，2H)，6.93(bm，1H)，6.84(bm，1H)，4.65-4.4(bs，1.3H)，4.4-4.1(bs，0.7H)，3.0-2.65(bs，1.1H)，2.65-2.4(bs，1.9H)。
实施例172
2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-(2，4-二氟-苄基)-4，N-二甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例41的方法制备。HPLC(反相)RT＝9.80min(单峰)。MS(ESI)m/z 489[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.00(bs，1H)，8.27(bd，J＝6.9Hz，1H)，8.22(bd，J＝8.8Hz，1H)，7.68(bm，1H)，7.6-7.4(bm，1H)，7.42(bs，1H)，6.96-6.85(bm，2H)，6.85-6.75(bm，2H)，4.65-4.3(bs，1.4H)，4.3-4.0(bs，0.6H)，2.9-2.65(bs，1H)，2.65-2.45(bs，2H)，2.28(s，3H)。
实施例173 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-N-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例41的方法制备。HPLC(反相)RT＝9.48min(单峰)。MS(ESI)m/z 471[M+H]+，493[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.83(bs，1H)，8.35(bd，J＝6.9Hz，1H)，8.22(bd，J＝8.7Hz，1H)，7.70(bm，1H)，7.48(bd，J＝8.3Hz，1H)，7.48-7.35(bm，2H)，7.23(bm，1H)，7.19-7.05(bm，3H)，7.01(bm，1H)，6.05(bm，1H)，2.9-2.3(bs，3H)，2.2-1.8(bs，3H)。
实施例174 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-4，N-二甲基-苯甲酰胺。
按照实施例43的方法制备。HPLC(反相)RT＝9.72min(单峰)。MS(ESI)m/z 485[M+H]+，507[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)9.03(bs，1H)，8.35(dd，J＝7.0，0.8Hz，1H)，8.22(bd，J＝8.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.5-7.25(bm，1H)，7.35(bs，1H)，7.11-7.05(bm，2H)，7.01(bd，J＝7.6Hz，1H)，6.79(dd，J＝7.8，0.6Hz，1H)，6.05(bm，1H)，2.8-2.2(bm，2H)，2.25(s，3H)，1.65-1.45(bm，6H)。
实施例175 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-(2，4-二氟-苄基)-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例41的方法制备。HPLC(反相)RT＝9.47min(单峰)。MS(ESI)m/z 461[M+H]+，483[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.39(s，1H)，8.32(d，J＝7.0Hz，1H)，8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.35-7.25(m，2H)，6.97(d，J＝7.6Hz，1H)，6.91(m，1H)，6.84(m，1H)，6.35(bm，1H)，4.55(d，J＝5.8Hz，2H)。
实施例176 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-苄基-5-氯-N-甲基-苯甲酰胺。
本化合物按照实施例43的一般方法制备。HPLC(反相)RT＝9.75min(单峰)。MS(ESI)m/z 473[M+H]+，495[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.82(bs，1H)，8.30-8.18(bm，2H)，7.75-7.50(bm，2H)，7.42-7.29(bm，5H)，7.24(bm，1H)，7.1-7.0(bm，1H)，4.6-4.3(bs，1.3H)，4.3-4.1(bs，0.7H)，3.0-2.7(bs，1.1H)，2.7-2.35(bs，1.9H)。
实施例177和178的化合物按照实施例5的一般方法制备。
实施例177 5-甲基-苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-溴-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
MS(ESI)m/z 495[M+H]+。
实施例178 7-溴-苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-溴-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺。
MS(ESI)m/z 559/561/563[M+H]+，581/583/585[M+Na]+。
实施例180至实施例182的化合物按照实施例7的一般方法制备。
实施例180 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-苯甲酰胺。
MS(ESI)负离子m/z 489/491[M-H]-。
实施例181
2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(4-氯-苄基)-N-甲基-苯甲酰胺。
MS(ESI)负离子m/z 505/507[M-H]-。
实施例182 苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-氯-2-(1，3，4，5-四氢苯并[c]吖庚因-2-羰基)-苯基]-磺酰胺。
MS(ESI)m/z 499/501[M+H]+，521/523[M+Na]+。
实施例183至实施例185的化合物按照实施例8的一般方法制备。
实施例183 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-苯甲酰胺。
MS(ESI)负离子m/z 533/535[M-H]-。
实施例184 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-苯甲酰胺。
MS(ESI)负离子533/535[M-H]-。
实施例185 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-(4-氯-苄基)-N-甲基-苯甲酰胺。
MS(ESI)负离子m/z 549/551/553[M-H]-。
实施例186至实施例189的化合物按照实施例9的一般方法制备。
实施例186 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-(2，6-二氯-苄基)-4-碘-苯甲酰胺。
MS(ESI)负离子m/z 617/619[M-H]-。
实施例187 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-4-碘-苯甲酰胺。
MS(ESI)负离子m/z 597/599[M-H]-。
实施例188
2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-(4-氟-苄基)-4-碘-N-甲基-苯甲酰胺。
MS(ESI)负离子m/z 581[M-H]-。
实施例189 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-(4-氯-苄基)-4-碘-N-甲基-苯甲酰胺。
MS(ESI)负离子m/z 597/599[M-H]-。
实施例190至实施例195的化合物按照实施例39的一般方法制备。
实施例190 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[1-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
MS(ESI)m/z 575/577[M+H]+，597/599[M+Na]+。
实施例191 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-苄基-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
MS(ESI)m/z 507[M+H]+，529[M+Na]+。
实施例192 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
MS(ESI)m/z 525[M+H]+，547[M+Na]+。
实施例193
2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-(4-氯-苄基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
MS(ESI)m/z 541[M+H]+，563[M+Na]+。
实施例194 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
MS(ESI)m/z 539[M+H]+，561[M+Na]+。
实施例195 (R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
MS(ESI)m/z 521[M+H]+，543[M+Na]+。
实施例196至实施例198的化合物按照实施例40的一般方法制备。
实施例196 (R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[1-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-4-氟-苯甲酰胺。
MS(ESI)m/z 525/527[M+H]+，547/549[M+Na]+。
实施例197 2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-苄基-4-氟-N-甲基-苯甲酰胺。
MS(ESI)m/z 457[M+H]+，479[M+Na]+。
实施例198
2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氟-N-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-N-甲基-苯甲酰胺。
MS(ESI)m/z 489[M+H]+，511[M+Na]+。
分析方法结合分析分析方法开发CCK2R基因特异性锌指蛋白(ZFP)由Sangamo Biosciences鉴定。使ZFP结构域与单纯疱疹病毒VP16激活结构域融合，然后将融合蛋白克隆到pcDNA3哺乳动物表达载体(Invitrogen，San Diego，CA)。用T-REx-293TM细胞系(Invitrogen)产生Tet-诱导性细胞系，产生的细胞系由ZFP载体表达编码区域。在包含400mg/mL Zeocin(Invitrogen)的培养基中选择2周后，分离出60个耐药稳定克隆，分析ZFP表达情况以及在培养基中加入强力霉素后的CCK2R诱导情况。在所有进一步的分析使用具有最合适的CCK2R ZFP构建物的细胞系，所述细胞系被称为HEKZFP细胞系。
细胞培养让HEKZFP细胞在补充L-谷酰胺(2mM)、青霉素(50单位/mL)和链霉素(50μg/mL)和10％FBS(v/v)的DMEM中培养。将HEKZFP细胞用2mM强力霉素(Sigma-Aldrich，MO；USA)处理2天，以解除对CCK2受体选择性锌指蛋白的tet调节性表达的抑制作用，用橡胶细胞刮收获细胞。
制备膜在诱导作用后用HEKZFP细胞制备膜。将冷冻的细胞(-40℃)在14mL缓冲液A(10mM HEPES，130mM NaCl，4.7mM KCl，5mMMgCl，1mM EGTA和15.4mg/100mL杆菌肽，pH7.2)中解冻，根据E.A.Harper等(Br.J.Pharmacol.(1996)118(7)1717-1726)的改良方法。将解冻后的细胞用Polytron PT-10(7X1s)均化。以1500rpm(600Xg)离心均浆5min，丢弃所得沉淀。为了收集受体-膜沉淀，再次离心上清液(25min，15,000rpm；39,800Xg)，将其重新悬浮于缓冲液A。
温育条件所有的分析在96孔板(GF/B微孔滤板)中用缓冲液A完成。对于最佳细胞数量测定实验，将浓度为2.5×105-12.5×105细胞/孔的细胞用总体积150μL的20pM[125I]-BH-CCK-8S(50μL 60pM溶液)温育。[125I]-BH-CCK-8S的完全结合在15μL缓冲液A存在下检测。[125I]-BH-CCK-8S的非特异性结合在15μL 10μM YF476存在下检测，YF476是与放射性配体[125I]-BH-CCK-8S结构不相关的CCK-2受体选择性拮抗剂。将分析制剂在21±3℃温育1h，然后通过减压快速过滤制剂终止分析。承载的过滤器用未稀释的PBS(100μL)洗涤三次，然后将100μL闪烁液加入滤板。用Topcount(Packard BioScience，Meriden，CT)检测结合放射性，计数时间1min。根据这些实验，选择15mL缓冲液的1个沉淀物细胞浓度用于其它分析。为了确认所述分析的放射性配体浓度和温育时间，还对饱和及动力学结合进行研究(参见M.F.Morton，The Pharmacological Characterization ofCholecystokinin Receptors in the Human Gastrointestinal Tract.PhDThesis，University of London，2000)。将膜制剂用15μL竞争性配体(0.1pM-1mM)在21±3℃温育60min，估计新化合物的亲和力。然后根据上述方法终止分析。
数据分析用Y.-C.Cheng and W.H.Prusoff方程确定pKi值(Biochem.Pharmacol.，1973，22(23)3099-3108)P159-201
为了避免与低亲和力化合物的计算机辅助数据分析有关的问题，在此研究中获得的数据根据Morton介绍的方法加权。简言之，100％和0％特异性结合分别用完全结合以及在高浓度对照拮抗剂2-NAP存在下产生的结合定义。
表1
表2
豚鼠胃体肌肉(gastric corpeal muscle)分析按照Roberts等介绍的方法(S.P.Roberts，E.A.Harper，G.F.Watt，V.P.Gerskowitch，R.A.Hull，N.P.Shankley和J.W.Black，Br.J.Pharmacol.，1996，118(7)1779-1789)，利用豚鼠胃corpeal肌肉的分离的肌肉条试验检测CCK2受体介导的肌肉收缩。简言之，解离肌肉条，将其悬浮到离体组织器官浴，以便进行等张肌肉收缩记录。将包含Krebs-Henseleit溶液的离体组织器官浴维持在24℃，并连续通入95％O2和5％CO2。将在此分析中存在的已知CCK1受体用选择浓度的合适CCK1受体拮抗剂(例如2-NAP)封闭。通过测量受试化合物对收缩的浓度-反应曲线的影响来评价其效力，所述曲线用激素胃泌素的充分表征的替代品(五肽胃泌素)获得。实施例5的标题化合物在此分析中起竞争性拮抗剂的作用，pKB值为8.8。
权利要求
1.一种下式(I)化合物以及其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物和药学上可接受的盐、酯和酰胺 R1和R2各自独立选自以下基团a)H；C1-7烷基；C2-7烯基；C2-7炔基；C3-7环烷基；C3-7环烯基；苯并稠合的C4-7环烷基，其连接点是与环接合处相邻的碳原子；C3-7环烷基C1-7烷基，b)萘基-(CRs2)-；苯甲酰基C0-3烷基-(CRs2)-；苯基，所述苯基任选与Rf在两个相邻碳原子稠合；苯基-(CRs2)-，所述苯基任选与Rf在两个相邻碳原子稠合，Rf为线性3-5元烃基，其中含有0-1个不饱和键以及0-2个羰基碳，c)Ar6-(CRs2)-，其中Ar6是以碳作为连接点的含1-2个-N＝杂原子的6元杂芳基，并且任选被苯并稠合或吡啶并稠合，d)Ar5-(CRs2)-，其中Ar5是以碳作为连接点的含1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个-N＝杂原子的5元杂芳基，并且任选被苯并稠合或吡啶并稠合，e)Ar6-6-(CRs2)-，其中Ar6-6是具有连接点而且稠合含1-2个-N＝杂原子的6元杂芳基的苯基，f)Ar6-5-(CRs2)-，Ar6-5是具有连接点而且稠合5元杂芳基的苯基，所述杂芳基含1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个-N＝杂原子，g)C1-4烷基-O-和HSC1-4烷基，其中R1和R2不同时为H；而且除了标出Rs的位置，a)-g)的各基团被0-3个Rq取代，Rq独立选自C1-4烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二-C1-4烷基氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基-S-，Rs独立选自氢、C1-4烷基、三氟甲基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二-C1-4烷基氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基和苯基；或者R1和R2可以与它们连接的氮结合在一起构成选自以下的基团i)10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]癸-4-基，任选被Rp单取代或二取代，Rp独立选自羟基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、苯基、单-、二-或三-卤代苯基和羟基苯基，ii)4-7元杂环，所述杂环含有0-1个与连接氮相隔至少一个碳的选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp的杂原子、0-2个不饱和键、0-2个羰基碳、任选含有一个桥碳、以及含有0-2个取代基Rp，iii)苯并稠合的4-7元杂环，所述杂环含有0-1个与连接氮相隔至少一个碳的选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp的杂原子、0-1个其它不饱和键、0-2个羰基碳、仅在苯环上含有0-3个卤基取代基、以及含有0-2个取代基Rp，iv)4-7元杂环，所述杂环含有0-1个与连接氮相隔至少一个碳的选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp的杂原子、0-2个不饱和键、0-2个羰基碳以及任选含有一个桥碳，所述杂环在构成饱和键的两个相邻碳原子或在构成饱和键的相邻碳原子和氮原子稠合4-7元烃环，所述烃环含有0-1个位于环的非接合点的选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp的杂原子、0-2个不饱和键、0-2个羰基碳以及0-2个取代基Rp；v)8-氧代-1，5，6，8-四氢-2H，4H-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-3-基，任选含0-2个取代基Rp；Ra独立选自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、苄基、吡咯-1-基、-OH、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O-苯基、-O-苄基、-SH、-SC1-6烷基、-SC3-6环烷基、-S-苯基、-S-苄基、-CN、-NO2、-N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立选自H、C1-4烷基或C1-6环烷基C1-4烷基)、-(C＝O)C1-4烷基、-SCF3、卤基、-CF3、-OCF3和-COOC1-4烷基，或者两个相邻的Ra可以与它们连接的碳结合在一起构成稠合环而且选自苯基、吡啶基和嘧啶基；Rb独立选自-C1-4烷基和卤素；前提条件是式I化合物不能包括这样的化合物A)R1和R2之一是被1-3个卤基取代的苯基，或者B)下式化合物 和
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立选自以下的基团a)H、C1-7烷基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、茚满-1-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基、环丁基C1-4烷基、环戊基C1-4烷基、环己基C1-4烷基、环庚基C1-4烷基，b)苯基、任选5、6、7、8或9氧代取代的6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1、2、3或4-基、任选5、6、7或8氧代取代的5，6，7，8-四氢-萘-1、2、3或4-基、苄基、任选5、6、7、8或9氧代取代的6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1、2、3或4-基甲基、任选5、6、7或8氧代取代的5，6，7，8-四氢-萘-1、2、3或4-基甲基、1-苯基乙-1-基、二苯甲基、萘基甲基、苯甲酰基甲基、1-苯甲酰基乙-1-基，c)吡啶基甲基、吡嗪基甲基、嘧啶基甲基、哒嗪基甲基、喹啉-2、3或4-基甲基、异喹啉-1、3或4-基甲基、喹唑啉-2或4-基甲基、喹喔啉-2或3-基甲基，d)呋喃基甲基、噻吩基甲基、1-(H或C1-4烷基)吡咯基甲基、噁唑基甲基、噻唑基甲基、吡唑基甲基、咪唑基甲基、异噁唑基甲基、异噻唑基甲基、苯并呋喃-2或3-基甲基、苯并噻吩-2或3-基甲基、1-(H或C1-4烷基)-1H-吲哚-2或3-基甲基、1-(H或C1-4烷基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基、苯并噁唑-2-基甲基、苯并噻唑-2-基甲基，e)喹啉-5、6、7或8-基甲基、异喹啉-5、6、7或8-基甲基、喹唑啉-5、6、7或8-基甲基、喹喔啉-5、6、7或8-基甲基，f)苯并呋喃-4、5、6或7-基甲基、苯并噻吩-4、5、6或7-基甲基、1-(H或C1-4烷基)-1H-吲哚-4、5、6或7-基甲基、1-(H或C1-4烷基)-1H-苯并咪唑-4、5、6或7-基甲基、苯并噁唑-4、5、6或7-基甲基、苯并噻唑-4、5、6或7-基甲基，g)C1-4烷基-O-和HSC1-4烷基，其中a)-g)的各基团被0、1、2或3个Rq取代。
3.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立选自氢、甲基、乙基、丁基、己基、苯基、任选5、6、7、8或9氧代取代的6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基、苄基、1-苯基乙-1-基、呋喃基甲基、苯甲酰基乙基、1-苯甲酰基乙-1-基、甲基-O-、环己基、环己基甲基、吡啶基甲基、萘基甲基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、二苯甲基，其中各个基团被0、1、2或3个Rq取代。
4.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立选自氢、甲基、乙基、丁基、苯基、苄基、2-溴苄基、2-氯苄基、4-氯苄基、2，4-二氯苄基、3，4-二氯苄基、2，6-二氯苄基、2，4，6-三氯苄基、2-氟苄基、4-氟苄基、2，4-二氟苄基、2，6-二氟苄基、2，4，6-三氟苄基、2-氯-4-氟苄基、2-氟-4-溴苄基、2-氟-4-氯苄基、2-甲基苄基、2-甲硫基苄基、2-三氟甲基苄基、1-苯基乙-1-基、1-苯基丙-1-基、1-(4-溴苯基)乙-1-基、1-(4-氟苯基)乙-1-基、1-(2，4-二溴苯基)乙-1-基、1-(2，4-二氯苯基)乙-1-基、1-(3，4-二氯苯基)乙-1-基、1-(2，4-二氟苯基)乙-1-基、1-(4-甲基苯基)乙-1-基、1-甲基-1-苯基乙-1-基、1-苯基-2-二甲基氨基乙-1-基、1-苯甲酰基乙-1-基、环己基、1-环己基乙-1-基、呋喃-2-基甲基、萘-1-基甲基、甲氧基、甲硫基乙基、6-甲基-6-羟基庚-2-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、1-苯基-2-羟基乙-1-基、二苯甲基、4-羟基甲基哌啶-1-基和9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基。
5.权利要求1的化合物，其中R1和R2之一是H或C1-4烷基，而另一个不是H或C1-4烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R1和R2之一是H、甲基或乙基。
7.权利要求1的化合物，其中至少R1和R2之一独立选自以下基团 和 其中Rs不是氢，所述苯基任选与Rf在两个相邻碳原子稠合；除了标出Rs的位置，各个基团被0、1、2或3个Rq取代。
8.权利要求1的化合物，其中Rf选自-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-和-(C＝O)CH2CH2CH2-。
9.权利要求1的化合物，其中Rs选自氢、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、硫代甲基、甲硫基甲基和苯基。
10.权利要求1的化合物，其中Rs选自H、甲基、乙基、羟基甲基和二甲基氨基甲基。
11.权利要求1的化合物，其中Rq选自甲基、乙基、丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、硫代甲基、甲硫基甲基、甲氧基、乙氧基、甲基巯基和乙基巯基。
12.权利要求1的化合物，其中Rq选自甲基、羟基、氟、氯、溴、碘和三氟甲基。
13.权利要求1的化合物，其中R1和R2与它们连接的氮结合在一起构成选自以下的基团i)10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]癸-4-基，ii)2-吡咯啉-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、2-咪唑啉-1-基、3-(H或Rp)咪唑烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、3-(H或Rp)哌嗪-1-基、氮杂庚环-1-基、噻唑烷-3-基、噁唑烷-3-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、氮杂环丁烷-1-基，其中ii)中所有基团的各个环含0-1个不饱和键以及0-2个羰基碳，iii)3，4-二氢-2H-喹啉-1-基、3，4-二氢-2H-喹啉-2-基、2，3-二氢-吲哚-1-基、1，3-二氢-异吲哚-2-基、1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基、四氢-苯并[b、c或d]吖庚因-1-基，其中iii)中所有基团的各个环含0-1个不饱和键以及0-2个羰基碳，iv)十氢-喹啉-1-基、八氢-异喹啉-2-基、八氢-[1或2]氮茚-1或2-基、八氢-吲哚-1-基、八氢-异吲哚-2-基、六氢-环戊二烯并[b]吡咯-1-基、六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基、(5、6、7或8-H或Rp)-十氢-[1，5或1，6或1，7或1，8]萘啶-1-基、(5、6、7或8-H或Rp)-十氢-[2，5或2，6或2，7或2，8]萘啶-2-基、1-H或Rp-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基、2-H或Rp-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基、1-H或Rp-八氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基、1-H或Rp-八氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-基、6-H或Rp-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-基、1-H或Rp-八氢-吡咯并[3，2-b]吡啶-4-基、5-H或Rp-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基、6-H或Rp-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基、1-H或Rp-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基、7-H或Rp-八氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基、八氢-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-3-基，其中iv)中所有基团的各个环含0-2个羰基碳，所有连接环含0-1个不饱和键，所有第二个环含0-2个不饱和键，v)8-氧代-1，5，6，8-四氢-2H，4H-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-3-基，其中i)、ii)、iii)、iv)或v)的所有基团进一步被0-2个Rp取代。
14.权利要求1的化合物，其中R1和R2与它们连接的氮结合在一起构成选自以下的基团10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]癸-4-基、2-吡咯啉-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、2-咪唑啉-1-基、咪唑烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、氮杂庚环-1-基、噻唑烷-3-基、噁唑烷-3-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、8-氧代-1，5，6，8-四氢-2H，4H-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-3-基、氮杂环丁烷-1-基、八氢-喹啉-1-基、3，4-二氢-2H-喹啉-1-基、3，4-二氢-2H-喹啉-2-基，其中各个基团进一步被0-2个Rp取代。
15.权利要求1的化合物，其中R1和R2与它们连接的氮结合在一起构成选自以下的基团1-甲基-10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]癸-4-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、2-羟基甲基吡咯烷-1-基、2，4-二甲基-3-乙基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、4-羟基甲基哌啶-1-基、4-苯基哌啶-1-基、氮杂庚环-1-基、4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基、吗啉-4-基、八氢-异喹啉-2-基、十氢-喹啉-1-基、噻唑烷-3-基、2，5-二甲基-2，5-二氢-吡咯-1-基、8-氧代-1，5，6，8-四氢-2H，4H-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-3-基和3，4-二氢-2H-喹啉-2-基。
16.权利要求1的化合物，其中Rp选自羟基、甲基、乙基、丙基、羟基甲基、羟基乙基、苯基、对卤代苯基、间卤代苯基、邻卤代苯基和对羟基苯基。
17.权利要求1的化合物，其中Rp选自羟基、甲基、乙基、羟基甲基、羟基乙基、苯基、单氟代苯基和单氯代苯基。
18.权利要求1的化合物，其中Ra选自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、环丙基、环丁基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯-1-基、苄基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、苯氧基、苄氧基、-SH、-S-甲基、-S-乙基、-S-叔丁基、-S-环丙基、-S-苯基、-S-苄基、-NO2、-CN、氨基、二甲基氨基、(环己基甲基)氨基、乙酰基、-SCF3、I、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3和羧基甲基。
19.权利要求1的化合物，所述化合物中有一个Ra。
20.权利要求1的化合物，所述化合物中有一个位于环上酰胺取代基对位的Ra。
21.权利要求1的化合物，其中两个相邻的Ra与它们连接的碳结合在一起构成稠环。
22.权利要求21的化合物，其中所述稠环为苯并稠环。
23.权利要求1的化合物，其中Ra选自硝基、F、Cl、Br、稠合苯并环、I、CF3、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、乙烯基、环戊氧基、2-丙烯基、苯基、呋喃基、噻吩基、氨基、吡咯-1-基、二甲基氨基、(环己基甲基)氨基、-S-甲基、-S-乙基、-S-叔丁基、-S-苄基、-SCF3、异丙基和甲基。
24.权利要求1的化合物，其中Rb不存在或选自甲基、乙基、I、F、Cl和Br。
25.权利要求1的化合物，其中Rb不存在。
26.权利要求1的化合物，其中所述药学上可接受的盐选自氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐。
27.一种选自以下的化合物
28.一种选自以下的化合物
29.一种药用组合物，其包含合适量的药学上可接受的惰性稀释剂以及药学有效量的式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物和药学上可接受的盐、酯和酰胺
其中R1和R2各自独立选自以下基团a)H；C1-7烷基；C2-7烯基；C2-7炔基；C3-7环烷基；C3-7环烯基；苯并稠合的C4-7环烷基，其连接点是与环接合处相邻的碳原子；C3-7环烷基C1-7烷基，b)萘基-(CRs2)-；苯甲酰基C0-3烷基-(CRs2)-；苯基，所述苯基任选与Rf在两个相邻碳原子稠合；苯基-(CRs2)-，所述苯基任选与Rf在两个相邻碳原子稠合，Rf为线性3-5元烃基，其中含有0-1个不饱和键以及0-2个羰基碳，c)Ar6-(CRs2)-，其中Ar6是以碳作为连接点的含1-2个-N＝杂原子的6元杂芳基，并且任选被苯并稠合或吡啶并稠合，d)Ar5-(CRs2)-，其中Ar5是以碳作为连接点的含1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个-N＝杂原子的5元杂芳基，并且任选被苯并稠合或吡啶并稠合，e)Ar6-6-(CRs2)-，其中Ar6-6是具有连接点而且稠合含1-2个-N＝杂原子的6元杂芳基的苯基，f)Ar6-5-(CRs2)-，Ar6-5是具有连接点而且稠合5元杂芳基的苯基，所述杂芳基含1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个-N＝杂原子，g)C1-4烷基-O-和HSC1-4烷基，其中R1和R2不同时为H；而且除了标出Rs的位置，a)-g)的各基团被0-3个Rq取代，Rq独立选自C1-4烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二-C1-4烷基氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基-S-，Rs独立选自氢、C1-4烷基、三氟甲基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二-C1-4烷基氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基和苯基；或者R1和R2可以与它们连接的氮结合在一起构成选自以下的基团i)10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]癸-4-基，任选被Rp单取代或二取代，Rp独立选自羟基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、苯基、单-、二-或三-卤代苯基和羟基苯基，ii)4-7元杂环，所述杂环含有0-1个与连接氮相隔至少一个碳的选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp的杂原子、0-2个不饱和键、0-2个羰基碳、任选含有一个桥碳、以及含有0-2个取代基Rp，iii)苯并稠合的4-7元杂环，所述杂环含有0-1个与连接氮相隔至少一个碳的选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp的杂原子、0-1个其它不饱和键、0-2个羰基碳、仅在苯环上含有0-3个卤基取代基、以及含有0-2个取代基Rp，iv)4-7元杂环，所述杂环含有0-1个与连接氮相隔至少一个碳的选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp的杂原子、0-2个不饱和键、0-2个羰基碳以及任选含有一个桥碳，所述杂环在构成饱和键的两个相邻碳原子或在构成饱和键的相邻碳原子和氮原子稠合4-7元烃环，所述烃环含有0-1个位于环的非接合点的选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp的杂原子、0-2个不饱和键、0-2个羰基碳以及0-2个取代基Rp；v)8-氧代-1，5，6，8-四氢-2H，4H-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-3-基，任选含0-2个取代基Rp；Ra独立选自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、苄基、吡咯-1-基、-OH、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O-苯基、-O-苄基、-SH、-SC1-6烷基、-SC3-6环烷基、-S-苯基、-S-苄基、-CN、-NO2、-N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立选自H、C1-4烷基或C1-6环烷基C1-4烷基)、-(C＝O)C1-4烷基、-SCF3、卤基、-CF3、-OCF3和-COOC1-4烷基，或者两个相邻的Ra可以与它们连接的碳结合在一起构成稠合环而且选自苯基、吡啶基和嘧啶基；Rb独立选自-C1-4烷基和卤素。
30.一种治疗或预防CCK2介导性疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗或预防的哺乳动物有效剂量的式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物和药学上可接受的盐、酯和酰胺 其中R1和R2各自独立选自以下基团a)H；C1-7烷基；C2-7烯基；C2-7炔基；C3-7环烷基；C3-7环烯基；苯并稠合的C4-7环烷基，其连接点是与环接合处相邻的碳原子；C3-7环烷基C1-7烷基，b)萘基-(CRs2)-；苯甲酰基C0-3烷基-(CRs2)-；苯基，所述苯基任选与Rf在两个相邻碳原子稠合；苯基-(CRs2)-，所述苯基任选与Rf在两个相邻碳原子稠合，Rf为线性3-5元烃基，其中含有0-1个不饱和键以及0-2个羰基碳，c)Ar6-(CRs2)-，其中Ar6是以碳作为连接点的含1-2个-N＝杂原子的6元杂芳基，并且任选被苯并稠合或吡啶并稠合，d)Ar5-(CRs2)-，其中Ar5是以碳作为连接点的含1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个-N＝杂原子的5元杂芳基，并且任选被苯并稠合或吡啶并稠合，e)Ar6-6-(CRs2)-，其中Ar6-6是具有连接点而且稠合含1-2个-N＝杂原子的6元杂芳基的苯基，f)Ar6-5-(CRs2)-，Ar6-5是具有连接点而且稠合5元杂芳基的苯基，所述杂芳基含1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个-N＝杂原子，g)C1-4烷基-O-和HSC1-4烷基，其中R1和R2不同时为H；而且除了标出Rs的位置，a)-g)的各基团被0-3个Rq取代，Rq独立选自C1-4烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二-C1-4烷基氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基-S-，Rs独立选自氢、C1-4烷基、三氟甲基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二-C1-4烷基氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基和苯基；或者R1和R2可以与它们连接的氮结合在一起构成选自以下的基团i)10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]癸-4-基，任选被Rp单取代或二取代，Rp独立选自羟基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、苯基、单-、二-或三-卤代苯基和羟基苯基，ii)4-7元杂环，所述杂环含有0-1个与连接氮相隔至少一个碳的选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp的杂原子、0-2个不饱和键、0-2个羰基碳、任选含有一个桥碳、以及含有0-2个取代基Rp，iii)苯并稠合的4-7元杂环，所述杂环含有0-1个与连接氮相隔至少一个碳的选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp的杂原子、0-1个其它不饱和键、0-2个羰基碳、仅在苯环上含有0-3个卤基取代基、以及含有0-2个取代基Rp，iv)4-7元杂环，所述杂环含有0-1个与连接氮相隔至少一个碳的选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp的杂原子、0-2个不饱和键、0-2个羰基碳以及任选含有一个桥碳，所述杂环在构成饱和键的两个相邻碳原子或在构成饱和键的相邻碳原子和氮原子稠合4-7元烃环，所述烃环含有0-1个位于环的非接合点的选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp的杂原子、0-2个不饱和键、0-2个羰基碳以及0-2个取代基Rp；v)8-氧代-1，5，6，8-四氢-2H，4H-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-3-基，任选含0-2个取代基Rp；Ra独立选自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、苄基、吡咯-1-基、-OH、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O-苯基、-O-苄基、-SH、-SC1-6烷基、-SC3-6环烷基、-S-苯基、-S-苄基、-CN、-NO2、-N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立选自H、C1-4烷基或C1-6环烷基C1-4烷基)、-(C＝O)C1-4烷基、-SCF3、卤基、-CF3、-OCF3和-COOC1-4烷基，或者两个相邻的Ra可以与它们连接的碳结合在一起构成稠合环而且选自苯基、吡啶基和嘧啶基；Rb独立选自-C1-4烷基和卤素。
31.一种治疗或预防以下疾病的方法胰腺癌、疼痛、摄食紊乱、胃食道反流性疾病、胃十二指肠溃疡、反流性食管炎、焦虑症、结肠癌、胃溃疡、胰腺肿瘤、胃肿瘤、巴瑞特氏食道症、窦部G细胞增生、恶性贫血和Zollinger-Ellison综合征，该方法包括给予需要这种治疗或预防的哺乳动物有效剂量的式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物和药学上可接受的盐、酯和酰胺 其中R1和R2各自独立选自以下基团a)H；C1-7烷基；C2-7烯基；C2-7炔基；C3-7环烷基；C3-7环烯基；苯并稠合的C4-7环烷基，其连接点是与环接合处相邻的碳原子；C3-7环烷基C1-7烷基，b)萘基-(CRs2)-；苯甲酰基C0-3烷基-(CRs2)-；苯基，所述苯基任选与Rf在两个相邻碳原子稠合；苯基-(CRs2)-，所述苯基任选与Rf在两个相邻碳原子稠合，Rf为线性3-5元烃基，其中含有0-1个不饱和键以及0-2个羰基碳，c)Ar6-(CRs2)-，其中Ar6是以碳作为连接点的含1-2个-N＝杂原子的6元杂芳基，并且任选被苯并稠合或吡啶并稠合，d)Ar5-(CRs2)-，其中Ar5是以碳作为连接点的含1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个-N＝杂原子的5元杂芳基，并且任选被苯并稠合或吡啶并稠合，e)Ar6-6-(CRs2)-，其中Ar6-6是具有连接点而且稠合含1-2个-N＝杂原子的6元杂芳基的苯基，f)Ar6-5-(CRs2)-，Ar6-5是具有连接点而且稠合5元杂芳基的苯基，所述杂芳基含1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个-N＝杂原子，g)C1-4烷基-O-和HSC1-4烷基，其中R1和R2不同时为H；而且除了标出Rs的位置，a)-g)的各基团被0-3个Rq取代，Rq独立选自C1-4烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二-C1-4烷基氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基-S-，Rs独立选自氢、C1-4烷基、三氟甲基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二-C1-4烷基氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基和苯基；或者R1和R2可以与它们连接的氮结合在一起构成选自以下的基团i)10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]癸-4-基，任选被Rp单取代或二取代，Rp独立选自羟基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、苯基、单-、二-或三-卤代苯基和羟基苯基，ii)4-7元杂环，所述杂环含有0-1个与连接氮相隔至少一个碳的选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp的杂原子、0-2个不饱和键、0-2个羰基碳、任选含有一个桥碳、以及含有0-2个取代基Rp，iii)苯并稠合的4-7元杂环，所述杂环含有0-1个与连接氮相隔至少一个碳的选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp的杂原子、0-1个其它不饱和键、0-2个羰基碳、仅在苯环上含有0-3个卤基取代基、以及含有0-2个取代基Rp，iv)4-7元杂环，所述杂环含有0-1个与连接氮相隔至少一个碳的选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp的杂原子、0-2个不饱和键、0-2个羰基碳以及任选含有一个桥碳，所述杂环在构成饱和键的两个相邻碳原子或在构成饱和键的相邻碳原子和氮原子稠合4-7元烃环，所述烃环含有0-1个位于环的非接合点的选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp的杂原子、0-2个不饱和键、0-2个羰基碳以及0-2个取代基Rp；v)8-氧代-1，5，6，8-四氢-2H，4H-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-3-基，任选含0-2个取代基Rp；Ra独立选自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、苄基、吡咯-1-基、-OH、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O-苯基、-O-苄基、-SH、-SC1-6烷基、-SC3-6环烷基、-S-苯基、-S-苄基、-CN、-NO2、-N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立选自H、C1-4烷基或C1-6环烷基C1-4烷基)、-(C＝O)C1-4烷基、-SCF3、卤基、-CF3、-OCF3和-COOC1-4烷基，或者两个相邻的Ra可以与它们连接的碳结合在一起构成稠合环而且选自苯基、吡啶基和嘧啶基；Rb独立选自-C1-4烷基和卤素。
32.一种治疗或预防以下疾病的方法胰腺癌、疼痛、胃食道反流性疾病、胃十二指肠溃疡、反流性食管炎、焦虑症、结肠癌、胃溃疡、胰腺肿瘤和胃肿瘤，该方法包括给予需要这种治疗或预防的哺乳动物有效剂量的式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物和药学上可接受的盐、酯和酰胺 其中R1和R2各自独立选自以下基团a)H；C1-7烷基；C2-7烯基；C2-7炔基；C3-7环烷基；C3-7环烯基；苯并稠合的C4-7环烷基，其连接点是与环接合处相邻的碳原子；C3-7环烷基C1-7烷基，b)萘基-(CRs2)-；苯甲酰基C0-3烷基-(CRs2)-；苯基，所述苯基任选与Rf在两个相邻碳原子稠合；苯基-(CRs2)-，所述苯基任选与Rf在两个相邻碳原子稠合，Rf为线性3-5元烃基，其中含有0-1个不饱和键以及0-2个羰基碳，c)Ar6-(CRs2)-，其中Ar6是以碳作为连接点的含1-2个-N＝杂原子的6元杂芳基，并且任选被苯并稠合或吡啶并稠合，d)Ar5-(CRs2)-，其中Ar5是以碳作为连接点的含1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个-N＝杂原子的5元杂芳基，并且任选被苯并稠合或吡啶并稠合，e)Ar6-6-(CRs2)-，其中Ar6-6是具有连接点而且稠合含1-2个-N＝杂原子的6元杂芳基的苯基，f)Ar6-5-(CRs2)-，Ar6-5是具有连接点而且稠合5元杂芳基的苯基，所述杂芳基含1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个-N＝杂原子，g)C1-4烷基-O-和HSC1-4烷基，其中R1和R2不同时为H；而且除了标出Rs的位置，a)-g)的各基团被0-3个Rq取代，Rq独立选自C1-4烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二-C1-4烷基氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基-S-，Rs独立选自氢、C1-4烷基、三氟甲基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二-C1-4烷基氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基和苯基；或者R1和R2可以与它们连接的氮结合在一起构成选自以下的基团i)10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]癸-4-基，任选被Rp单取代或二取代，Rp独立选自羟基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、苯基、单-、二-或三-卤代苯基和羟基苯基，ii)4-7元杂环，所述杂环含有0-1个与连接氮相隔至少一个碳的选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp的杂原子、0-2个不饱和键、0-2个羰基碳、任选含有一个桥碳、以及含有0-2个取代基Rp，iii)苯并稠合的4-7元杂环，所述杂环含有0-1个与连接氮相隔至少一个碳的选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp的杂原子、0-1个其它不饱和键、0-2个羰基碳、仅在苯环上含有0-3个卤基取代基、以及含有0-2个取代基Rp，iv)4-7元杂环，所述杂环含有0-1个与连接氮相隔至少一个碳的选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp的杂原子、0-2个不饱和键、0-2个羰基碳以及任选含有一个桥碳，所述杂环在构成饱和键的两个相邻碳原子或在构成饱和键的相邻碳原子和氮原子稠合4-7元烃环，所述烃环含有0-1个位于环的非接合点的选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp的杂原子、0-2个不饱和键、0-2个羰基碳以及0-2个取代基Rp；v)8-氧代-1，5，6，8-四氢-2H，4H-1，5-桥亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-3-基，任选含0-2个取代基Rp；Ra独立选自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、苄基、吡咯-1-基、-OH、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O-苯基、-O-苄基、-SH、-SC1-6烷基、-SC3-6环烷基、-S-苯基、-S-苄基、-CN、-NO2、-N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立选自H、C1-4烷基或C1-6环烷基C1-4烷基)、-(C＝O)C1-4烷基、-SCF3、卤基、-CF3、-OCF3和-COOC1-4烷基，或者两个相邻的Ra可以与它们连接的碳结合在一起构成稠合环而且选自苯基、吡啶基和嘧啶基；Rb独立选自-C1-4烷基和卤素。
全文摘要
某些酰胺基苯基－硫基氨基－苯并[1，2，5]噻二唑化合物是可用于治疗CCK2介导性疾病的CCK2调节剂。
文档编号C07D285/10GK1829704SQ200480014470
公开日2006年9月6日 申请日期2004年3月26日 优先权日2003年3月28日
发明者B·阿里森, L·C·麦卡特, V·K·普胡安格, M·H·拉比诺维茨, N·P·香克莱 申请人:詹森药业有限公司