作为类固醇激素核受体和钙通道活性调节剂的化合物和组合物的制作方法

专利名称：作为类固醇激素核受体和钙通道活性调节剂的化合物和组合物的制作方法
相关申请的交叉参考
本申请要求于2004年12月13日提交的美国临时专利申请号60/635,760和2005年2月11日提交的美国临时专利申请号60/652,248的权益。这些申请的全部公开内容整体引入本文作为参考并用于所有目的。
背景技术：
发明领域 本发明提供了化合物、包含这类的化合物的药物组合物以及采用这类的化合物来治疗或预防与类固醇激素核受体活化和钙通道阻滞活性有关的疾病或紊乱的方法。
背景 类固醇激素受体表示核激素受体超家族的一个亚组。因此根据与天然状态的受体结合的关联配体进行命名，类固醇激素核受体包括糖皮质激素受体(GR)、雄激素受体(AR)、盐皮质激素受体(MR)、雌激素受体(ER)和孕酮受体(PR)。MR在上皮组织、心脏、肾脏、脑、血管组织和骨中有表达。醛固酮是MR的内源性配体，主要在肾上腺、心脏、脑和血管中合成。一些有害作用归因于醛固酮，例如钠/水滞留、肾纤维化、脉管炎症、脉管纤维化、内皮功能障碍、冠状动脉炎症、冠状动脉血流降低、室性心律失常、心肌纤维化、心室肥大和对心血管系统、主要是心脏、脉管系统和肾脏的直接损害。醛固酮对所有靶器官的作用是通过MR受体的激活产生的。GR几乎在所有组织和器官系统中有表达，对中枢神经系统功能的完整性以及维持心血管、代谢和免疫的内稳态而言是至关重要的。
钙通道拮抗剂长时间以来用作药物以治疗象冠状血管舒张、心绞痛、心律失常、充血性心力衰竭、心肌病、动脉粥样硬化和高血压一样的多种心血管疾病。
本发明的新化合物调节类固醇激素核受体和钙通道的活性，因此预期可用于治疗其中类固醇核激素受体和/或钙通道活性异常对该疾病的病理学和/或症状学有作用的疾病。
发明简述 一方面，本发明提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体及异构体混合物；以及这些化合物的可药用盐和溶剂化物(如水合物)，
其中 R1选自C6-10芳基与C5-10杂芳基；其中R1的任何芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、卤素取代的C1-6烷基及卤素取代的C1-6烷氧基的基团取代； Rx选自氰基与-C(O)R2；其中R2选自-NR6R7和-OR7；其中R6选自氢、C1-6烷基与1-羟基-乙烯基；且R7选自C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、C6-10芳基与C5-10杂芳基；其中R7的任何环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基、卤素取代的C1-6烷基及卤素取代的C1-6烷氧基取代；或R6和R7及与二者相连的氮一同形成C5-10杂芳基或C3-8杂环烷基； R3选自C1-6烷基、C3-12环烷基-C0-4烷基、C6-10芳基-C0-4烷基和C5-10杂芳基-C0-4烷基；其中R3的任何烷基任选地有一个亚甲基被独立地选自-O-、-OC(O)-、-NR6-与-S(O)0-2-的二价基团替换；其中R3的任何烷基任选地被1至3个独立地选自卤素取代的C1-6烷基的基团取代；其中R3的任何环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至2个独立地选自卤素、C1-6烷基与C1-6烷氧基的基团取代；或R2和R3连同与R2和R3相连的原子形成C3-12环烷基任选地被1至2个独立地选自卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、卤素取代的C1-6烷基及卤素取代的C1-6烷氧基取代； R4选自氢、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基及-C(O)R8；其中R8选自氢和C1-6烷基； R5选自C1-6烷基、-SXC(O)OR9、-SXOC(O)R9、-SXR9、-SXC(O)R9、-SXNR9R9与-XR9；其中X是键或C1-6亚烷基；R9独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C6-10芳基与C5-10杂芳基；其中R9的任何芳基或杂芳基任选地被1至3个独立选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-C(O)OR10、-OR10与-C(O)R10取代；其中R10选自甲基和苯基。
在第二方面，本发明提供了药物组合物，其含有与一种或多种适宜的赋形剂混合的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体及异构体混合物；或其可药用盐。
在第三方面，本发明提供了治疗动物的其中类固醇核激素受体和/或钙通道活性的调节可预防、抑制或改善疾病的病理学和/或症状学的疾病的方法，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体及异构体混合物或它们的可药用盐。
在第四方面，本发明提供了式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗动物的其中类固醇核激素受体和/或钙通道活性对该疾病的病理学和/或症状学有作用的疾病。
在第五方面，本发明提供了制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体及异构体混合物及它们的可药用盐的方法。
发明详述 定义 “烷基”作为基团及作为其它基团(例如卤代-烷基和烷氧基)的结构要素，可以是直链或支链的。C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤代-烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”表示含有6至10个环碳原子的单环或稠合的二环芳族环系。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”表示从芳基衍生的二价基团。
“杂芳基”如芳基所定义，其中一个或多个环成员是杂原子。例如，杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧啶基、呋喃基、唑基、异唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。“C6-10芳基C0-4烷基”表示经由亚烷基连接的如上所述的芳基。例如，C6-10芳基C0-4烷基包括苯乙基、苄基等。
“环烷基”表示饱和或部分不饱和的单环、稠合二环或桥连多环环系，含有所示数目的环原子。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“杂环烷基”表示如本申请所定义的环烷基，其条件是所示的一个或多个环碳被选自如下的部分所代替-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基。例如，在本申请中用于描述本发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基(piperidinylone)、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。
“卤素”(或卤代)优选代表氯或氟，但是还可以是溴或碘。
“治疗”表示缓和或减轻疾病和/或其伴随症状的方法。
优选实施方案的描述 本发明提供了化合物、组合物和治疗其中类固醇核激素受体活性异常的调节可预防、抑制或改善疾病的病理学和/或症状学的疾病的方法，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物。
在本发明的一项实施方案中，对于式I化合物而言，R1选自苯基、吡啶基、噻吩基与喹啉基；其中R1的芳基或杂芳基任选地被独立地选自氯、溴、氟、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、烯丙氧基与苯基的1至3个基团取代；Rx选自氰基与-C(O)R2；其中R2选自-NR6R7与-OR7；其中R6选自氢与C1-6烷基；R7选自甲基、乙基、异丙基、三氟丁基、三氟丙基、环丙基甲基、2，2-二甲基-丙基、3，3-二甲基-丁基、苯基与吡啶基，其中R7的任何芳基或杂芳基任选地用独立地选自卤素、甲氧基、乙氧基与苯氧基的1至3个基团取代；R3选自甲基、乙基、丙基、环丙基、丁基、异丁基、苯基、呋喃基，任选地用卤素取代；其中R3的任何烷基任选地用-O-替换亚甲基；其中R3的任何环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至2个独立地选自卤素与甲氧基的基团取代；或R2和R3连同R2和R3相连接的原子形成环己酮任选地被独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基与苯基的1至2个基团取代；R4是氢；R5选自C1-6烷基、-SXC(O)OR9、-SXOC(O)R9、-SXR9、-SXC(O)R9、-SXNR9R9与-XR9；其中X是键或C1-6亚烷基；R9独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C6-10芳基与C5-10杂芳基；其中R9的任何芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-C(O)OR10、-OR10与-C(O)R10的1至3个基团取代；其中R10选自甲基与苯基。
在另一个实施方案中，R5选自甲基、异丁基、苯乙基、苄基、苯基、呋喃基、-SCH2C(O)OC2H5、-S(CH2)1-3CF3、-S(CH2)0-3CH3、-SCH2C(O)R9、-SCH3，-SC2H5、-S(CH2)1-3F、-S(CH2)1-3OH、-S(CH2)1-3OC(O)N(C2H5)2和-S(CH2)1-3OH；其中R9是苯基；其中R5或R9的任何芳基任选地用苯甲醛或1至3个独立地选自卤素、氰基、甲基、羟基、硝基和-COOCH3的基团取代。
在另一个实施方案中，是式Ia的化合物
其中，R3选自甲基、乙基、丙基、甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、甲氧基-丙基、甲基-羰基-氧基-丙基、羟基-丙基、苯乙基、三氟甲基-丁基、环丙基、环丙基-甲基、环丙基-乙基与二氟甲基；R5选自甲基、丙基、任选地被氟、溴、氯或甲氧基取代的苄基，任选地被甲氧基取代的苯乙基，任选地被氯、异丁基、呋喃基、甲氧基-甲基与三氟甲基-乙基取代的苯基；R11选自氯、溴、氟、三氟甲基与甲氧基；且R12选自环丙基-甲基、异丙基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、三氟甲基-丙基、三氟甲基-乙基、叔丁基、叔丁基-甲基、叔丁基-乙基、异丙基-乙基、1，1-二甲基-丙基、环丁基-甲基和烯丙基。
式Ia优选的化合物选自5-环丙基甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-乙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氟代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(甲氧基乙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(4-氟代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-丁基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(3-甲基丙基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基乙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基乙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-苯基甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(2-苯基)乙基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(3，3，3-三氟丁基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(3，3，3-三氟丙基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲氧基甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-叔-丁基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2，6-二甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(2-甲基丙基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-丁基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-丁基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(2-甲基丙基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(2-甲基丙基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-苯基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-叔-戊基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-叔-戊基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-叔-戊基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-叔-戊基-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(3，3-二甲基丁基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(3，3-二甲基丁基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(3，3-二甲基丁基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(3，3-二甲基丁基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-丁基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基丙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基丙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基丙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基丙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(3，3-二甲基丁基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(3，3-二甲基丁基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(3，3-二甲基丁基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(3，3-二甲基丁基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-叔-丁基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(4-氯代苯基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(2-呋喃基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-叔-丁基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-丙基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲氧基甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-丙基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-甲氧基甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(4-氟代苯基)甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(4-氟代苯基)甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；2-(2-苯基)乙基-3，5-二氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢吡啶；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(3-甲氧基丙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-叔-丁基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(3-甲氧基丙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(3-甲氧基丙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(3-乙酰氧基丙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(3-乙酰氧基丙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(3-羟基丙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(3-羟基丙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(3-羟基丙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-苯基乙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-苯基乙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(5，5，5-三氟戊基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(5，5，5-三氟戊基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2，6-二甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-环丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-环丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-2-环丙基乙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-环丙基甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基乙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-苯基甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(2-呋喃基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(2-苯基乙基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(4-氯代苯基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(2-呋喃基)-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(2-苯基乙基)-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(3，3，3-三氟丙基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-(2-呋喃基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-丙基1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-(2-苯基乙基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-丙基1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(4，4，4-三氟丁基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基-4-氟代苯基)-6-丙基1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(4，4，4-三氟丁基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-丙基1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-叔-丁基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(3，3-二甲基丁基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(3，3-二甲基丁基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(2，2-二甲基丙基)-2甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(2，2-二甲基丙基)-2甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(1，1-二甲基丙基)-2甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-)2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(1，1-二甲基丙基)-2甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(2-甲氧基甲基)-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(3-甲氧基苯基甲基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(4-甲氧基苯基甲基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(3-甲氧基苯基甲基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(4-甲氧基苯基甲基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(2-氟代苯基甲基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(3-氟代苯基甲基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(4-氯代苯基甲基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(4-溴代苯基甲基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(2-氟代苯基甲基)-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(3-氟代苯基甲基)-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(4-氯代苯基甲基)-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(4-溴代苯基甲基)-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-环丙基甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-环丙基)乙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-环丙基)乙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-乙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-环丙基甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基乙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-环丁基甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基乙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-二氟甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-二氟甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-环丙基甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-烯丙基-2-(2-氟代苯基)甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(2，2-二甲基丙基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-乙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-环丙基甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-乙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-环丙基甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(2-甲基)丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-乙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；和5-(2，2-二甲基)丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-乙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯。
在另一个实施方案中是式Ib的化合物
其中R3选自甲基、乙基、丙基、甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、甲氧基-丙基、甲基-羰基-氧基-丙基、羟基-丙基、苯乙基、三氟甲基-丁基、环丙基、环丙基-甲基、环丙基-乙基和二氟甲基；R5选自甲基、丙基、任选地被氟、溴、氯或甲氧基取代的苄基，甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、三氟甲基-丙硫基、任选地被甲氧基取代的苯乙基，任选地被氯取代的苯基、异丁基、呋喃基、甲氧基-甲基和三氟甲基-乙基；R11选自氯、溴、氟、三氟甲基和甲氧基；且R12选自环丙基-甲基、异丙基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、三氟甲基-丙基、三氟甲基-乙基、叔丁基、叔丁基-甲基、叔丁基-乙基、异丙基-乙基、1，1-二甲基-丙基、环丁基-甲基和烯丙基。
式Ib优选的化合物选自2-乙硫基-3-氰基-4-(2，4-二氟代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-丁硫基-3-氰基-4-(2，4-二氟代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(4，4，4-三氟丁基)硫代-3-氰基-4-(2，4-二氟代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；和2-(2-苯基甲基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-5-(2-氯-4-氟代苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶。
本发明更优选的化合物选自N-甲基-4-吗啉-6-甲基-4-(2-氟-4-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-3-氰基-1，4-二氢-吡啶-2-硫醇盐；2-(4-甲基苄基)硫代-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；2-(4，4，4-三氟丁基)硫代-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(2-甲基苄基)硫代-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(3，5-二甲基苄基苄基)硫代-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(3-硝基苄基苄基)硫代-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-甲硫基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-乙硫基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-丁硫基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(3-氟丙基)硫代-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(4，4，4-三氟氟丁基)硫代-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-苄硫基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-甲硫基-3-氰基-4-(2-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-丁硫基-3-氰基-4-(2-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(4，4，4-三氟丁基硫代-3-氰基-4-(2-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(3-硝基苄基)硫代-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(3-硝基苄硫基-3-氰基-4-(2-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(4-羧基甲基苄硫基-3-氰基-4-(2-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(2-氰基苄基苄基)硫代-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(3-氰基苄基苄基)硫代-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(3-羟基甲基)硫代-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(2-氰基苄硫基-3-氰基-4-(2-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(4-氰基苄基苄基)硫代-3-氰基-4-(2-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-丁硫基-3-氰基-4-(2-三氟甲基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(2-羟基乙基)硫代-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(乙酰氧基乙基)硫代-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(羟基乙基)硫代-3-氰基-4-(2-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(N，N-二乙基氨基乙基)硫代-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-苄硫基-3-氰基-4-(2-三氟甲基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；5-乙基-2-(羟基乙基)硫代-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-(羟基丙基)硫代-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；2-(4-甲基苄基)硫代-3-氰基-4-(2-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-甲硫基-3-氰基-4-(2-氟-4-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-甲硫基-3-氰基-4-[3-(2-氯吡啶)]-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-甲硫基-3-氰基-4-(2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-乙硫基-3-氰基-4-(2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-丁硫基-3-氰基-4-(2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-乙硫基-3-氰基-4-[3-(2-氯吡啶)]-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(4，4，4-三氟丁基)硫代-3-氰基-4-[3-(2-氯吡啶)]-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-丁硫基-3-氰基-4-[3-(2-氯吡啶)]-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-苄硫基-3-氰基-4-[2-(5-溴噻吩)]-氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-甲硫基-3-氰基-4-(2-氟-4-氯代苯基)-氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-乙硫基-3-氰基-4-(2-氟-4-氯代苯基)-氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-丙硫基-3-氰基-4-(2-氟-4-氯代苯基)-氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-丁硫基-3-氰基-4-(2-氟-4-氯代苯基)-氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(3-硝基-4-甲基苄基)硫代-3-氰基-4-(2-三氟甲基苯基)-氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；2，6-二甲基-3-氰基-4-(4-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2-烯丙氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；2，6-二甲基-3-氰基-4-[3-(2-甲氧基吡啶)]-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-5-苯基氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-环丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-5-N-(2-甲氧基苯基)-N-(1-羟基乙烯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-5，6-环-3-甲基-己基-1，4-二氢-吡啶；2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-5，6-环-3-异丙基-己基-1，4-二氢-吡啶；2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-5，6-环-3-苯基-己基-1，4-二氢-吡啶；2，6-二甲基-3-氰基-4-(4-苯基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-甲基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；5-异丙基-2，6-二甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-异丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-异丙基-1，4-二二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-乙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-(2-氟代苯基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-苯基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-(3-呋喃基)-1，4-二二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-(2-呋喃基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氟-4-氯代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二三氟甲基苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(3-三氟甲基-4-氯代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氟-4-溴代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氟-4-溴代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-甲基苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氟-4-氯代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2-氟-4-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2-氟-4-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2，6-二氯代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2，6-二氯代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2-氟-6-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2，6-二氟代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；2，6-二甲基-3-氰基-4-(4-氟-5-三氟甲基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-5，6-(3，3-二甲基)-环己烷-2-酮-1，4-二氢-吡啶；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-[4-(2-溴吡啶)]-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-[3-(2-甲氧基吡啶)]-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-[3-(2，5-二氯噻吩)]-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-[3-(2，5-二氯噻吩)]-6-环丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-[3-(2，5-二氯噻吩)]-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(3，4-二氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(4-喹啉)-6丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-3-[2，5-二甲基噻吩)]-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-3-[2，5-二甲基噻吩)]-6-环丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2-乙氧基苯基)-5-(2，4-二氯代苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；5-乙基-2-硫代甲基-3-氰基-4-(2-氯-3-吡啶)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基)-2-硫代甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基-3-吡啶)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲基-3-吡啶)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲基-3-吡啶)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲基苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲基苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-乙基苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-(2-苯基乙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基-3，4-二氟代苯基)-6-(2-甲氧基乙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基-3，4-二氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-3，4-二氟代苯基)-6-(2-甲氧基乙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2-氟-4-氯)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢吡啶；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-(5，5，5-三氟戊基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氟-4-氯代苯基)-6-(5，5，5-三氟戊基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基-3，4-二氟代苯基)-6-环丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-吡啶基)-6-环丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-吡啶基)-6-2-甲氧基乙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-2-环丙基乙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基-3，4-二氟代苯基)-6-2-环丙基乙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-吡啶基)-6-(2-环丙基乙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-环丙基甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基乙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；和5-环丙基甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基-3，4-二氟代苯基)-6-(2-甲氧基乙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯。
在又一个实施方案中，本发明提供了化合物、组合物和用于治疗疾病的方法，其中异常的类固醇激素核受体活性与钙通道活性优选L-型钙通道的调控可预防、抑制或改善疾病的病理学和/或症状学，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物其中R1选自苯基与吡啶基；其中R1的任何苯基或吡啶基任选地被1至3个独立地选自氯、溴、氟、三氟甲基、甲基、乙基和C1-6烷氧基的基团取代；Rx选自C(O)OC1-10烷基和卤素取代的-C(O)OC1-10烷基；R3选自任选地被1-5个卤素基取代的C1-6烷基；其中R3的任何烷基任选地具有用-O-替换的亚甲基；R4是氢；且R5选自C1-6烷基和-XR9；其中X是键或C1-6亚烷基；R9独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中R9的任何芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-C(O)OR10、-OR10和-C(O)R10的基团取代；并且其中R10选自甲基和苯基。
在另一个实施方案中，R5选自C1-6烷基、卤素-C1-6烷基和-XR9；其中X是键或C1-6亚烷基；R9独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中R9的任何芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-C(O)OR10、-OR10和-C(O)R10的基团取代；其中R10选自甲基与苯基。
优选的式I化合物选自实施例及表1、2与3，见下文。
药理学和功效 本发明的化合物调节类固醇核激素受体的活性，因此可用于治疗其中类固醇核激素受体活性异常对该疾病的病理学和/或症状学有作用的疾病或紊乱。本发明还提供了用于制备可用于治疗其中类固醇核激素受体活性异常对该疾病的病理学和/或症状学有作用的疾病或紊乱的药物的化合物。
盐皮质激素和糖皮质激素通过它们在生长、发育和内稳态维持中的作用从而对多种生理功能产生重要的影响。它们的作用通过MR和GR来介导。
在内脏组织如肾脏和肠中，MR响应醛固酮调节钠滞留、钾排泄和水平衡。醛固酮水平的增加或盐皮质激素受体的过度刺激与多种病理学紊乱或病理学疾病状态有关，包括康恩综合征、原发性和继发性醛固酮过多症、钠滞留增加、镁和钾排泄增加(多尿)、水滞留增加、高血压(单独的收缩期高血压和合并的收缩期/舒张期高血压)、心律不齐、心肌纤维化、心肌梗塞、Barter综合征、充血性心力衰竭(CHF)以及与儿茶酚胺水平过度有关的紊乱。另外，MR在脑中的表达在神经元兴奋性的控制、下丘脑-垂体-肾上腺轴的负反馈调节以及在行为性能的认知方面发挥作用。此外，醛固酮拮抗剂可用于治疗患有一种或多种认知功能障碍的个体，所述障碍包括但不限于精神病、认知障碍(如记忆障碍)、心境障碍(如抑郁和双相性精神障碍)、焦虑症和人格障碍。特别地，盐皮质激素受体和MR活性的调节在焦虑和重症抑郁中有涉及。最后，MR的表达可与乳癌的分化有牵连。因此，MR调节剂还可用于治疗癌症，特别是乳癌。
GR在几乎所有组织和器官系统中有表达，其对于中枢神经系统功能的完整性以及心血管、代谢和免疫的内稳态的维持是至关重要的。糖皮质激素(如皮质醇、皮质酮和可的松)和糖皮质激素受体已经在多种病理学紊乱或病理学疾病状态的病因学中有牵连。例如，皮质醇分泌不足在导致肌无力、皮肤黑素沉着增多、体重减轻、低血压和低血糖症的疾病发生中有牵连。另一方面，糖皮质激素分泌过度或延长已经与库欣综合征相关联，也可导致肥胖症、高血压、葡萄糖耐受不良、高血糖症、糖尿病、骨质疏松症、多尿症和烦渴。
此外，GR选择性物质可调节GR活性，因此可用于治疗炎症、组织排斥、自身免疫、恶性疾病如白血病和淋巴瘤、库欣综合征、急性肾上腺功能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿多动脉炎、髓样细胞系的抑制、免疫增殖/细胞凋亡、HPA轴抑制和调节、hypercortisolemia、Th1/Th2细胞因子平衡的调节、慢性肾脏疾病、中风和脊髓损伤、低钙血症、高血糖症、急性肾上腺功能不全、慢性原发性肾上腺功能不全、继发性肾上腺功能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少和Little综合征。已经报道，GR调节剂尤其可用于涉及全身炎症的疾病状态，如炎性肠病、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、巨细胞关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、枯草热、变应性鼻炎、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肌腱炎、粘液囊炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、自身免疫性慢性活动性肝炎、器官移植、肝炎和肝硬化；并且报道GR调节性化合物已经用作免疫刺激剂、阻抑物以及用作创伤愈合和组织修复物质。另外，还已经发现GR调节剂可用于多种局部疾病如炎性头皮脱发、脂膜炎、银屑病、盘状红斑狼疮、炎性囊肿、特应性皮炎、坏疽性脓皮病、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、系统性红斑狼疮、皮肌炎、嗜酸性筋膜炎(eosinophilic fasciitis)、复发性多发性软骨炎、炎性脉管炎、结节病、Sweet疾病、1型反应性麻风(reactiveleprosy)、毛细血管瘤、接触性皮炎、特应性皮炎、扁平苔癣、剥脱性皮炎、结节性红斑、痤疮、多毛症、中毒性表皮坏死松解症、多形性红斑和皮肤T淋巴细胞瘤。最后，GR调节剂也可以用于治疗呼吸系统疾病(如气肿)和神经炎性疾病(如多发性硬化症和阿耳茨海默氏病)。
钙通道是可允许钙从外部环境进入且同时使细胞膜电位去极化的跨膜的、多亚基蛋白质。传统上，钙通道可基于它们的功能特性例如低压或高压激活及其动力学进行分类(L、T、N、P、Q)。钙通道拮抗剂很长时间以来一直用作治疗各种疾病的药物，特别是心血管疾病，例如冠状血管扩张、心绞痛、心律失常、充血性心力衰竭、心肌病、动脉粥样硬化、高血压与诸如此类的疾病。对钙通道活性的调控结合在相同分子实体上细胞核激素受体(特别是MR)的调控，为治疗与这两种功能单位调控相关的心血管疾病提供了吸引人的新方法。
因此，本发明提供了在需要所述治疗的个体中治疗上述任一疾病或紊乱的方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量(参见下文的“施用和药物组合物”)的式I化合物或其可药用盐。对于任意上述应用，所需剂量将根据施用模式、待治疗的具体病症和预期效果而不同。
施用和药物组合物 一般而言，本发明化合物将以治疗有效量经由本领域已知的任意常用的和可接受的方式单独或者与一种或多种治疗剂组合施用。治疗有效量可以因疾病严重性、个体的年龄与相对健康、所用化合物的效力及其它因素而异。一般而言，以日剂量约0.03至2.5mg/kg体重全身施用被指示获得令人满意的结果。较大的哺乳动物、例如人的指示日剂量为约0.5mg至约100mg，方便地以例如多达每天四次的分开剂量或者以延迟形式施用。适于口服施用的单元剂型包含约1至50mg活性成分。
本发明化合物可以作为药物组合物经任意常规途径、特别是肠内方式(例如口服，例如以片剂或胶囊形式)或者胃肠道外方式(例如注射溶液或混悬液形式)、局部方式(例如以洗剂、凝胶、软膏或霜剂，或者鼻用或栓剂形式)施用。通过混合、造粒或包衣方法，可以按照常规方式制备包含游离或可药用盐形式的本发明化合物以及至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分以及a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；就片剂而言，还有c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话还有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射组合物可以是含水等张溶液或混悬液，栓剂可以由脂肪乳液或混悬液制备。组合物可以被灭菌和/或含有助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可以含有其它治疗用物质。适于透皮应用的制剂包括有效量的本发明化合物和载体。载体可以包括可吸收的药理学可接受的溶剂，以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带剂的形式，包含背衬膜、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障(历经延长了的时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和固定该装置于皮肤的构件。还可以使用基质透皮制剂。适于局部应用、例如用于皮肤和眼睛的制剂优选是本领域熟知的水溶液、软膏、霜剂或凝胶。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明的化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗物质组合施用(药物组合)。例如，可以与其他的钙通道阻滞剂和/或治疗下列疾病的其它物质产生协同作用低钾血症、高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭且特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗塞后期(post-myocardial infarction)、冠心病、胶原蛋白形成增加、高血压后的纤维变性和重塑以及内皮功能障碍。此类化合物的实例包括抗肥胖剂如奥利司他、抗高血压剂、影响收缩力的物质以及降血脂物质，例如髓袢利尿剂，如依他尼酸、呋塞米和托塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；β-肾上腺素能受体阻滞剂，如醋丁洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的物质，如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；和3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)抑制剂，如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和rivastatin。当本发明的化合物与其它治疗组合施用时，所共同施用的化合物的剂量当然将根据所共用药物的类型、所用具体药物、所治疗病症等而变化。
本发明还提供了药物组合，例如药盒，包含a)第一种药物，它是本文公开的游离或可药用盐形式的本发明化合物，和b)至少一种共同药物。药盒可以包含其用药指导。
用于本文的术语“共同施用”或“组合施用”等意欲涵盖对单一患者施用所选择的治疗剂，并且还意欲包括其中各药物不一定借助相同施用途径或者同时施用的治疗方案。
本文所用的术语“药物组合”表示混合或组合一种以上活性成分所得的产品，包括活性成分的固定与非固定组合。术语“固定组合”意味着活性成分、例如式I化合物和共同药物以单一实体或剂型同时对患者施用。术语“非固定组合”意味着活性成分、例如式I化合物和共同药物作为单独的实体同时、共同或依次对患者施用，没有具体的时间限制，其中这类施用在患者机体中提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如三种或三种以上活性成分的施用。
制备本发明化合物的方法 本发明还包括本发明化合物的制备方法。在所述反应中，可能有必要保护反应活性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代基或羧基(其中它们在终产物中是需要的)以避免它们不被希望地参与反应。按照标准实践可以使用常规保护基团，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的＂ProtectiveGroups in Organic Chemistry＂，John Wiley and Sons，1991。
式I的化合物，其中R4是氢，R5是发明简述中的R5的定义中硫原子与式I的二氢吡啶环相连的任何一个(-SR9示于反应方案A和B中)，可根据反应方案A或B合成 反应方案A
反应方案B
其中R1、R2、R3和R9入发明简述中所述。在每种情形下，中间体是通过醛、二羰基衍生物、碱(例如哌啶或N-甲基吗啉)和硫代酰胺在醇溶剂(例如乙醇或类似的醇)中反应形成的。反应进行长至约16h，温度范围从约5℃至约50℃。中间体亦可在相同的条件下(反应式B)由更复杂的硫代酰胺与二羰基化合物反应而合成。此中间体与多种烷基或苄基卤化物在碱存在下(例如，氟化铯或类似物)的溶剂中(例如，乙醇或类似的溶剂)，在约5℃至约50℃下的温度范围进行烷基化反应，得到本发明所需的化合物。
反应方案C
反应方案D
从方案C和D制备的化合物，是通过将1，3-二羰基化合物与氨基氰基巴豆酸酯衍生物和醛在醇性溶剂(例如，异丙醇或类似的醇)中混合，并任选地在碱性催化剂(例如，哌啶或类似物质)存在下制备的。反应在室温至约100℃的温度范围下进行，时间长至约16h。中间体A和B根据方案E制备(G.Zhu等人，J.Org.Chem.1999，64，6907；A.Bhandari等人，Synthesis，1999，11，1951； F.F.Fleming等人，J.Org.Chem.，1997，62，3036；D.N.Ridge等人，J.Med.Chem.，1979 22，1385)。
反应方案E
本发明化合物合成的具体实施例详见下文的实施例1至3。
反应方案F
制备本发明化合物的其它方法 使游离碱形式的化合物与可药用无机或有机酸反应，可以制备本发明化合物的可药用酸加成盐。或者，使游离酸形式的化合物与可药用无机或有机碱反应，可以制备本发明化合物的可药用碱加成盐。或者，使用原料或中间体的盐可以制备本发明化合物的盐形式。
从相应的碱加成盐或酸加成盐形式可以分别制备本发明化合物的游离酸或游离碱形式。例如，用适宜的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理，可以将本发明化合物的酸加成盐形式转化为相应的游离碱。用适宜的酸(例如盐酸等)处理，可以将本发明化合物的碱加成盐形式转化为相应的游离酸。
在适宜的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、含水二烷等)中，在0至80℃下，用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理，可以从本发明化合物的N-氧化物制备本发明化合物的未氧化形式。
借助本领域普通技术人员已知的方法可以制备本发明化合物的前药衍生物(例如，关于进一步细节参见Saulnier等人，(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985页)。例如，使未衍生化的本发明化合物与适宜的氨甲酰化剂(例如1，1-酰氧基烷基碳酰氯(carbanochloridate)、碳酸对硝基苯基酯等)反应，可以制备适当的前药。
借助本领域普通技术人员已知的方法可以制备本发明化合物的被保护的衍生物。可用于产生和除去保护基的技术的详细说明可以参见T.W.Greene，“Protecting Groups in Organic Chemistry”，第3版，Joh n Wileyand Sons，Inc.，1999。
本发明化合物可以适宜被制成或者在本发明方法期间生成溶剂化物(例如水合物)。使用有机溶剂如二烷、四氢呋喃或甲醇，从水性/有机溶剂混合物中重结晶，可以适宜地制备本发明化合物的水合物。
使化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分剂反应生成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并回收旋光纯的对映异构体，可以将本发明化合物制成它们的单一立体异构体。尽管使用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物可以进行对映异构体的拆分，不过可离解的配合物是优选的(例如结晶性非对映异构体盐)。非对映异构体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应活性等)，利用这些不同可以容易地分离。非对映异构体可以借助色谱法分离，或者优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。然后借助任意不会导致外消旋化的实用手段回收旋光纯的对映异构体以及拆分剂。可用于从外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细说明可以参见Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，John Wiley and Sons，Inc.，1981。
总之，制备式I化合物的方法可包括 (a)反应方案A、B、C或D的方法；和 (b)任选将本发明化合物转化为可药用盐； (c)任选将本发明化合物的盐形式转化为非盐形式； (d)任选将本发明化合物的未氧化形式转化为可药用的N-氧化物； (e)任选将本发明化合物的N-氧化物形式转化为其未氧化形式； (f)任选从异构体混合物中拆分出本发明化合物的单一异构体； (g)任选将未衍生化的本发明化合物转化为可药用的前药衍生物；和 (h)任选将本发明化合物的前药衍生物转化为其未衍生化的形式。
只要没有具体描述原料的生产，这些化合物是已知的或者可以类似于本领域已知的方法或如下文实施例的公开内容加以制备。
本领域技术人员将领会到，上述转化仅仅是本发明化合物的制备方法的示例，其它已知方法可类似地被采用。
实施例 本发明通过参考实施例(中间体)和解释本发明的式I化合物的制备的实施例来做进一步举例，但不限于此。
实施例1 N-甲基-4-吗啉-6-甲基-4-(2-氟-4-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰 基-3-氰基-1，4-二氢吡啶-2-硫醇盐1(方案A)
向装有磁性搅拌棒的圆底烧瓶中加入4.06g(20mmol)2-氟-4-溴苯甲醛，2.0g(20mmol)2-氰基硫代乙酰胺和4.14g(20mmol)邻-乙酰乙酰茴香醛。然后加入50ml乙醇，再加入3ml(30mmol)N-甲基吗啉。将得到的红色溶液在室温下进行搅拌直到出现黄色沉淀(通常2小时)。过滤沉淀并依次用乙醇、乙醚和己烷洗涤两次得到浅橙色的粉末N-甲基-4-吗啉-6-甲基-4-(2-氟-4-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-3-氰基-1，4-二氢-吡啶-2-硫醇盐11H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.089(宽s，1H)，8.035(d，J＝7.6Hz，1H)，7.802(宽s，1H)，7.319(d，J＝9.6Hz，1H)，7.712(t，J＝8.0Hz，1H)，6.93(m，2H)，6.82(m，1H)，4.64(s，1H)，3.75(m，1H)，3.71(s，3H)，3.32(m，1H)，3.09(m，2H)，2.51(s，3H)，2.22(s，3H)。MS(ES+)475，m/z(M+1)+C26H28BrFN4O3S减去C5H11NO理论值475。
采用合适的原料，重复在上述实例中描述的方法，可以获得列于下表1中的式I化合物。
实施例2 2-(4-甲基苄基)硫代-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶
向含有在2ml的乙醇中稀释的55mg(0.1mmol)N-甲基-4-吗啉-6-甲基-4-(2，4-二氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-3-氰基-1，4-二氢-吡啶-2-硫醇盐的闪烁管中加入20mg(0.108mmol)的4-甲基苄基溴化物和23mg(0.15mmol)的氟化铯。将溶液在室温下搅拌过夜并加入乙酸乙酯，再用一短硅塞进行过滤，减压蒸发除去溶剂。剩下的浅黄色油状物用乙酸乙酯/己烷重结晶得到浅黄色固体的实施例21H NMR(CDCl3，400MHz)8.23(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(宽s，1H)，7.42(dd，J＝5.6，3.6Hz，1H)，7.24(dd，J＝6.4，4.0Hz，2H)，7.20(m，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H)，6.97(t，J＝7.6Hz，1H)，6.88(t，J＝7.6Hz，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，5.93(宽s，1H)，5.22(s，1H)，4.08(d，J＝13.6Hz，2H)，3.98(d，J＝13.6Hz，2H)，3.66(s，3H)，2.34(s，3H)，2.14(s，3H)，)。MS(ES+)516，m/z(M+1)+C29H26ClN3O2S理论值516。
采用合适的原料，重复在上述实施例中描述的方法，可以获得列于下表2的式I化合物。
实施例3 2，6-二甲基-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶
本化合物通过将1.46g(10mmol)2-氯苯甲醛、1.0g(10mmol)3-氨基氰基丁烯酸酯和2.07g(10mmol)邻-乙酰乙酰茴香醛在异丙醇中回流24小时而制备。冷却至室温后，减压蒸发除去溶剂，粗产物粘性油状物用甲醇重结晶两次，得到白色晶体的2，6-二甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.96(宽s，1H)，8.29(宽s，1H)，7.76(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(td，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.98(td，J＝8.0，1.2Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，6.81(td，J＝8.0，1.2Hz，1H)，5.17(s，1H)，3.70(s，3H)，2.15(s，3H)，2.00(s，3H)。MS(ES+)394，m/z(M+1)+C22H20ClN3O2理论值394。
采用合适的原料，重复在上述实施例中描述的方法，可以获得列于下表3的式I化合物。
表1

















表2





















表3













































实施例4 盐皮质激素受体拮抗的功能分析 化合物的MR拮抗剂活性在哺乳动物双杂交受体系统中进行测定。MR的N-末端(MR-NT，编码氨基酸1-597的序列)与VP16基因的活化结构域融合。MR的配体结合结构域(MR-LBD，编码氨基酸672-984的序列)与酵母Gal4基因的DNA结合结构域融合。MR基因由人肾脏cDNA文库采用PCR进行克隆。
该分析在384孔板中进行。简言之，将293T细胞(ATCC)用Gal4-MR-LBD和VP16-MR NT的表达载体以及含有Gal4结合序列的萤光素酶报道基因载体(pG5-Luc)进行转染。转染后立即将细胞铺在384孔板上(约3×104个细胞/孔，50μl培养基)。培养基补充有3％葡聚糖-碳处理的胎牛血清(Hyclone)。在转染后24小时，将配制在DMSO中的化合物转移至细胞中。然后将细胞用0.4nM终浓度的醛固酮(Acros)刺激，于37℃孵育另外24小时，然后通过发光计(CLIPR)采用20μl Bright-Glo(Promega)分析萤光素酶活性。采用萤光素酶的表达作为醛固酮-诱导的MR反式激活的指示。各化合物采用12-浓度滴定进行测试，一式两份。IC50值(定义为拮抗50％醛固酮-诱导的MR活性所需的测试化合物的浓度)由剂量-响应曲线确定。
实施例5 糖皮质激素受体拮抗的功能分析 化合物的GR拮抗剂活性在哺乳动物二杂交受体系统中进行测定。GR的配体结合结构域(GR-LBD，编码氨基酸541-778的序列)与酵母Gal4基因的DNA结合结构域融合。GR基因由人肺cDNA文库采用PCR进行克隆。
该分析在384孔板中进行将COS-7细胞(ATCC)用Gal4-GR-LBD表达载体和含有Gal4结合序列的萤光素酶报道基因载体(pG5-Luc)进行转染。转染后立即将细胞铺在384孔板上(约8000个细胞/孔，50μl培养基)。培养基补充有3％葡聚糖-碳处理的胎牛血清(Hyclone)。在转染后24小时，将配制在DMSO中的化合物转移至细胞中。然后将细胞用10nM终浓度的地塞米松(Sigma)刺激，于37℃孵育另外24小时，然后通过发光计(CLIPR)采用20μl Bright-Glo(Promega)分析萤光素酶活性。采用萤光素酶的表达作为地塞米松-诱导的GR反式激活的指示。各化合物采用12-浓度滴定进行测试，一式两份。IC50值(定义为拮抗50％地塞米松-诱导的GR活性所需的测试化合物的浓度)由剂量-响应曲线确定。
实施例6 孕酮受体拮抗的功能分析 化合物的PR拮抗剂活性通过T-47D细胞系(ATCC)中孕酮-诱导的碱性磷酸酶活性来确定。在T-47D乳癌细胞中，孕酮以时间和剂量依赖的方式特异性地诱导与膜相关的碱性磷酸酶的从头合成(Di Lorenzo等人，Cancer Research，514470-4475(1991))。碱性磷酸酶的酶活性可采用化学发光底物如CSPD(Applied Biosystems)来测定。
该分析在384孔板中进行。简言之，将T-47D细胞在50μl培养基中以约2.5×104个细胞/孔的密度铺在384孔板，培养基补充有10％胎牛血清。24小时后，吸取培养基。向细胞中加入不含酚红和血清的新培养基。将配制在DMSO中的化合物转移至细胞中。然后将细胞用3nM终浓度的孕酮(Sigma)刺激，于37℃孵育另外24小时，然后通过发光计(CLIPR)采用25μlCSPD(Applied Biosystems)分析碱性磷酸酶。用碱性磷酸酶的表达作为孕酮-诱导的PR反式激活的指示。各化合物采用12-浓度滴定进行测试，一式两份。IC50值(定义为拮抗50％孕酮-诱导的PR活性所需的测试化合物的浓度)由剂量-响应曲线确定。
实施例7 雄激素受体拮抗的功能分析 化合物的AR拮抗剂活性采用稳定表达MMTV萤光素酶报道基因的MDA-Kb2细胞系(ATCC)来测定。MMTV启动子是小鼠乳房肿瘤病毒启动子，其含有雄激素受体效应元件。MDA-kb2细胞来自MDA-MB-453细胞，该细胞已经被证明表达高水平的功能内源性雄激素受体(Wilson等人，Toxicological Sciences，6669-81(2002))。通过用AR配体如二氢睾酮刺激，MMTV萤光素酶报道基因可以被激活。
该分析在384孔板中进行。简言之，将MDA-kb2细胞在50μl培养基中以约2.4×104个细胞/孔的密度铺在384孔板。培养基补充有5％葡聚糖-碳处理的胎牛血清(Hyclone)。24小时后，将配制在DMSO中的化合物转移至细胞中。然后将细胞用0.3nM终浓度的二氢睾酮(Sigma)刺激，于37℃孵育另外24小时，然后通过发光计(CLIPR)采用20μl Bright-Glo(Promega)分析萤光素酶活性。采用萤光素酶的表达作为二氢睾酮-诱导的AR反式激活的指示。各化合物采用12-浓度滴定进行测试，一式两份。IC50值(定义为拮抗50％二氢睾酮-诱导的AR活性所需的测试化合物的浓度)由剂量-响应曲线确定。
实施例8 钙通道结合分析 已知L-型钙通道阻滞剂的本发明化合物(受试物)的竞争性结合是用大鼠皮质制备的膜测定的。3H-PN-200-100(150pM)与膜(50μg)和受试物一同在室温下孵育90min。在孵育结束时，将反应混合物转移至96孔滤板中，用冰冻的缓冲液快速过滤清洗三次。将板干燥。放射活性用液体闪烁在Topcount计数。非特异性结合在1μM尼群地平存在下测定，并从总的结合中扣除，得到受试物的特异性结合。
实施例9 钾诱导大鼠主动脉环收缩性测定 本发明化合物(受试物)的钙拮抗剂功能是在浓度范围从0.1μM至10μM，以钾诱导主动脉环收缩性测定结果进行评价的。简言之，从Wister大鼠获得的内皮裸露的动脉环置于37℃的10ml含Kreb液(pH7.4)和1μM甲氯灭酸钠溶液中，给予2g的张力。记录在加入化合物的5min内任何被受试物诱导的等长收缩。如果未观察到显著的拮抗剂活性，测定受试物降低60mM KCl诱导的收缩响应的能力。KCl-诱导响应的抑制≥50％表明有拮抗剂活性。
式I化合物的游离形式或可药用盐形式显示了有价值的药理性质，例如，如在此应用中(实施例4-7)描述的体外试验中所显示。本发明的化合物优选地显示类固醇激素核受体和L-型钙通道的抑制活性，其IC50在1×10-9至1×10-5M的范围，优选地低于1μM，更优选地低于500nM。例如 (i).2-甲硫基-3-氰基-4-(2-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基--1，4-二氢-吡啶(化合物14)MR和AR的IC50分别为8nM和2.6μM。
(ii).5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯(化合物96)MR、AR、PR与GR的IC50分别为9nM、39.8μM、2.3μM和3.1μM； (iii).5-甲基-2，6-二甲基-3-氰基--4-(2氯-4-氟苯基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯(实施例207)MR的IC50为41nM，PR为0.478μM，AR为2.86μM，GR为6.85μM，L-型钙通道为0.24μM； 因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防其中类固醇核激素受体活性和/或L型钙通道活性对该疾病的病理学和/或症状学有作用的疾病。
不言而喻，本文所述的实施例和实施方案仅供阐述目的，各种鉴于此的变通和变化将对本领域技术人员有所启示，并且包括在本申请的宗旨和范围以及所附权利要求的范围之内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请引入本文作为所有目的的参考。
权利要求
1.式I化合物及其可药用盐、水合物、溶剂化物和异构体，
其中
R1选自C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中R1的任何芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、卤素取代的C1-6烷基及卤素取代的C1-6烷氧基的基团取代；
Rx选自氰基和-C(O)R2；其中R2选自-NR6R7和-OR7；其中R6选自氢、C1-6烷基和1-羟基-乙烯基；且R7选自C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中R7的任何环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基、卤素取代的C1-6烷基和卤素取代的C1-6烷氧基的基团取代；或R6和R7及与二者相连的氮一同形成C5-10杂芳基或C3-8杂环烷基；
R3选自C1-6烷基、C4-12环烷基-C0-4烷基、C6-10芳基-C0-4烷基和C5-10杂芳基-C0-4烷基；其中R3的任何烷基任选地有一个亚甲基被独立地选自-O-、-OC(O)-、-NR6-和-S(O)0-2-的二价基团替换；其中R3的任何烷基任选地被1至3个独立地选自卤素取代的C1-6烷基的基团取代；其中R3的任何环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至2个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代；或R2和R3连同与R2和R3相连的原子形成C3-12环烷基，其任选地被1至2个独立地选自卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、卤素取代的C1-6烷基及卤素取代的C1-6烷氧基取代；
R4选自氢、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基和-C(O)R8；其中R8选自氢和C1-6烷基；
R5选自C1-6烷基、-SXC(O)OR9、-SXOC(O)R9、-SXR9、-SXC(O)R9、-SXNR9R9和-XR9；其中X是键或C1-6亚烷基；R9独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中R9的任何芳基或杂芳基任选地被1至3个独立选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-C(O)OR10、-OR10和-C(O)R10的基团取代；其中R10选自甲基和苯基。
2.权利要求1的化合物，其中
R1选自苯基、吡啶基、噻吩基和喹啉基；其中R1的任何芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自氯、溴、氟、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、烯丙氧基和苯基的基团取代；
Rx选自氰基和-C(O)R2；其中R2选自-NR6R7和-OR7；其中R6选自氢和C1-6烷基；且R7选自甲基、乙基、异丙基、三氟丁基、2，2-二甲基-丙基、3，3-二甲基-丁基、苯基和吡啶基，其中R7的任何芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自卤素、甲氧基、乙氧基和苯氧基的基团取代；
R3选自甲基、丙基、环丙基、丁基、异丁基、苯基、呋喃基，任选地被卤素取代；其中R3的任何烷基任选地具有一个被-O-替换的亚甲基；其中R3的任何环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至2个独立地选自卤素和甲氧基的基团取代；或R2和R3连同R2和R3相连接的原子形成环己酮，其任选地被1至2个独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基和苯基的基团取代；
R4是氢；且
R5选自C1-6烷基、-SXC(O)OR9、-SXOC(O)R9、-SXR9、-SXC(O)R9、-SXNR9R9和-XR9；其中X是键或C1-6亚烷基；R9独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中R9的任何芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-C(O)OR10、-OR10和-C(O)R10的基团取代；其中R10选自甲基和苯基。
3.权利要求2的化合物，其中R5为C1-6烷基或-XR9；其中X是键或C1-6亚烷基；R9独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中R9的任何芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-C(O)OR10、-OR10和-C(O)R10的基团取代；其中R10选自甲基和苯基。
4.权利要求3的式Ia化合物
其中
R3选自甲基、乙基、丙基、甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、甲氧基-丙基、甲基-羰基-氧基-丙基、羟基-丙基、苯乙基、三氟甲基-丁基、环丙基、环丙基-甲基、环丙基-乙基和二氟甲基；
R5选自甲基、丙基、任选地被氟、溴、氯或甲氧基取代的苄基，任选地被甲氧基取代的苯乙基，任选地被氯、异丁基、呋喃基、甲氧基-甲基和三氟甲基-乙基取代的苯基；
R11选自氯、溴、氟、三氟甲基和甲氧基；且
R12选自环丙基-甲基、异丙基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、三氟甲基-丙基、三氟甲基-乙基、叔丁基、叔丁基-甲基、叔丁基-乙基、异丙基-乙基、1，1-二甲基-丙基、环丁基-甲基和烯丙基。
5.权利要求4的化合物，选自5-环丙基甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-乙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氟代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(甲氧基乙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(4-氟代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-丁基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(3-甲基丙基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基乙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基乙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-苯基甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(2-苯基)乙基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(3，3，3-三氟丁基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(3，3，3-三氟丙基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲氧基甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-叔-丁基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2，6-二甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(2-甲基丙基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-丁基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-丁基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(2-甲基丙基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(2-甲基丙基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-苯基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-叔-戊基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-叔-戊基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-叔-戊基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-叔-戊基-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(3，3-二甲基丁基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(3，3-二甲基丁基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(3，3-二甲基丁基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(3，3-二甲基丁基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-丁基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基丙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基丙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基丙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基丙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(3，3-二甲基丁基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(3，3-二甲基丁基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(3，3-二甲基丁基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(3，3-二甲基丁基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-叔-丁基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(4-氯代苯基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(2-呋喃基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-叔-丁基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-丙基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲氧基甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-丙基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-甲氧基甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(4-氟代苯基)甲基-3--氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(4-氟代苯基)甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；2-(2-苯基)乙基-3，5-二氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢吡啶；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(3-甲氧基丙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-叔-丁基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(3-甲氧基丙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(3-甲氧基丙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(3-乙酰氧基丙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(3-乙酰氧基丙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(3-羟基丙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(3-羟基丙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(3-羟基丙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-苯基乙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-苯基乙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(5，5，5-三氟戊基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(5，5，5-三氟戊基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2，6-二甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-环丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-环丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-2-环丙基乙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-环丙基甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基乙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-苯基甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(2-呋喃基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(2-苯基乙基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(4-氯代苯基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(2-呋喃基)-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(2-苯基乙基)-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(3，3，3-三氟丙基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-(2-呋喃基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-丙基1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-(2-苯基乙基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-丙基1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(4，4，4-三氟丁基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基-4-氟代苯基)-6-丙基1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(4，4，4-三氟丁基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-丙基1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-叔-丁基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(3，3-二甲基丁基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(3，3-二甲基丁基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(2，2-二甲基丙基)-2甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(2，2-二甲基丙基)-2甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(1，1-二甲基丙基)-2甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-)2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(1，1-二甲基丙基)-2甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(2-甲氧基甲基)-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(3，3，3-三氟丙基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(3-甲氧基苯基甲基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(4-甲氧基苯基甲基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(3-甲氧基苯基甲基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(4-甲氧基苯基甲基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(2-氟代苯基甲基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(3-氟代苯基甲基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(4-氯代苯基甲基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(4-溴代苯基甲基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(2-氟代苯基甲基)-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(3-氟代苯基甲基)-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(4-氯代苯基甲基)-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-(4-溴代苯基甲基)-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-环丙基甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-环丙基)乙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-(2-环丙基)乙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-乙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-环丙基甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基乙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-环丁基甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基乙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-二氟甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-二氟甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-环丙基甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-烯丙基-2-(2-氟代苯基)甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(2，2-二甲基丙基)-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-乙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-环丙基甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-乙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-环丙基甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-(2-甲基)丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-乙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；和5-(2，2-二甲基)丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-6-乙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯。
6.权利要求3的式Ib化合物
其中
R3选自甲基、乙基、丙基、甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、甲氧基-丙基、甲基-羰基-氧基-丙基、羟基-丙基、苯乙基、三氟甲基-丁基、环丙基、环丙基-甲基、环丙基-乙基和二氟甲基；
R5选自甲基、丙基、任选地被氟、溴、氯或甲氧基取代的苄基，甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、三氟甲基-丙硫基、任选地被甲氧基取代的苯乙基，任选地被氯取代的苯基、异丁基、呋喃基、甲氧基-甲基和三氟甲基-乙基；
R11选自氯、溴、氟、三氟甲基和甲氧基；且
R14选自环丙基-甲基、异丙基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、三氟甲基-丙基、三氟甲基-乙基、叔丁基、叔丁基-甲基、叔丁基-乙基、异丙基-乙基、1，1-二甲基-丙基、环丁基-甲基和烯丙基。
7.权利要求6的化合物，选自2-乙硫基-3-氰基-4-(2，4-二氟代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-丁硫基-3-氰基-4-(2，4-二氟代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(4，4，4-三氟丁基)硫代-3-氰基-4-(2，4-二氟代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；和2-(2-苯基甲基)-3-氰基-4-(2-氯-4-氟代苯基)-5-(2-氯-4-氟代苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶。
8.权利要求3的化合物，选自N-甲基-4-吗啉-6-甲基-4-(2-氟-4-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-3-氰基-1，4-二氢-吡啶-2-硫醇盐；2-(4-甲基苄基)硫代-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；2-(4，4，4-三氟丁基)硫代-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(2-甲基苄基)硫代-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(3，5-二甲基苄基苄基)硫代-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(3-硝基苄基苄基)硫代-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-甲硫基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-乙硫基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-丁硫基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(3-氟丙基)硫代-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(4，4，4-三氟氟丁基)硫代-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-苄硫基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-甲硫基-3-氰基-4-(2-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-丁硫基-3-氰基-4-(2-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(4，4，4-三氟丁基硫代-3-氰基-4-(2-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(3-硝基苄基)硫代-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(3-硝基苄硫基-3-氰基-4-(2-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(4-羧基甲基苄硫基-3-氰基-4-(2-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(2-氰基苄基苄基)硫代-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(3-氰基苄基苄基)硫代-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(3-羟基甲基)硫代-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(2-氰基苄硫基-3-氰基-4-(2-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(4-氰基苄基苄基)硫代-3-氰基-4-(2-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-丁硫基-3-氰基-4-(2-三氟甲基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(2-羟基乙基)硫代-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(乙酰氧基乙基)硫代-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(羟基乙基)硫代-3-氰基-4-(2-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(N，N-二乙基氨基乙基)硫代-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-苄硫基-3-氰基-4-(2-三氟甲基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；5-乙基-2-(羟基乙基)硫代-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-(羟基丙基)硫代-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；2-(4-甲基苄基)硫代-3-氰基-4-(2-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-甲硫基-3-氰基-4-(2-氟-4-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-甲硫基-3-氰基-4-[3-(2-氯吡啶)]-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-甲硫基-3-氰基-4-(2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-乙硫基-3-氰基-4-(2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-丁硫基-3-氰基-4-(2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-乙硫基-3-氰基-4-[3-(2-氯吡啶)]-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(4，4，4-三氟丁基)硫代-3-氰基-4-[3-(2-氯吡啶)]-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-3丁硫基-3-氰基-4-[3-(2-氯吡啶)]-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-苄硫基-3-氰基-4-[2-(5-溴噻吩)]-氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-甲硫基-3-氰基-4-(2-氟-4-氯代苯基)-氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-乙硫基-3-氰基-4-(2-氟-4-氯代苯基)-氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-丙硫基-3-氰基-4-(2-氟-4-氯代苯基)-氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-丁硫基-3-氰基-4-(2-氟-4-氯代苯基)-氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2-(3-硝基-4-甲基苄基)硫代-3-氰基-4-(2-三氟甲基苯基)-氨基甲酰基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；2，6-二甲基-3-氰基-4-(4-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2-烯丙氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；2，6-二甲基-3-氰基-4-[3-(2-甲氧基吡啶)]-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-5-苯基氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-环丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-5-N-(2-甲氧基苯基)-N-(1-羟基乙烯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-5，6-环-3-甲基-己基-1，4-二氢-吡啶；2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-5，6-环-3-异丙基-己基-1，4-二氢-吡啶；2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-5，6-环-3-苯基-己基-1，4-二氢-吡啶；2，6-二甲基-3-氰基-4-(4-苯基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-甲基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；5-异丙基-2，6-二甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-异丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-异丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-乙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-(2-氟代苯基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-苯基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-(3-呋喃基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-(2-呋喃基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氟-4-氯代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二三氟甲基苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(3-三氟甲基-4-氯代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氟-4-溴代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-氟代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氟-4-溴代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-甲基苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氟-4-氯代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2-氟-4-溴代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2-氟-4-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2，6-二氯代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2，6-二氯代苯基)-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2-氟-6-氯代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2，6-二氟代苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；2，6-二甲基-3-氰基-4-(4-氟-5-三氟甲基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-5，6-(3，3-二甲基)-环己烷-2-酮-1，4-二氢-吡啶；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-[4-(2-溴吡啶)]-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基4[3-(2-甲氧基吡啶)]-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-[3-(2，5-二氯噻吩)]-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-[3-(2，5-二氯噻吩)]-6-环丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-[3-(2，5-二氯噻吩)]-6-(甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(3，4-二氟代苯基)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异丙基-2-甲基-3-氰基-4-(4-喹啉)-6丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-3-[2，5-二甲基噻吩)]-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-3-[2，5-二甲基噻吩)]-6-环丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2-乙氧基苯基)-5-(2，4-二氯代苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢-吡啶；5-乙基-2-硫代甲基-3-氰基-4-(2-氯-3-吡啶)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基)-2-硫代甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基-3-吡啶)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-乙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲基-3-吡啶)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲基-3-吡啶)-6-丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲基苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲基苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-异-丙基-2-甲基-3-氰基-4-(2-乙基苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-(2-苯基乙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基-3，4-二氟代苯基)-6-(2-甲氧基乙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基-3，4-二氟代苯基)-6-(2-甲氧基甲基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氯-3，4-二氟代苯基)-6-(2-甲氧基乙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；2，6-二甲基-3-氰基-4-(2-氟-4-氯)-5-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-1，4-二氢吡啶；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2，4-二氯代苯基)-6-(5，5，5-三氟戊基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-氟-4-氯代苯基)-6-(5，5，5-三氟戊基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基-3，4-二氟代苯基)-6-环丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-吡啶基)-6-环丙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-吡啶基)-6-2-甲氧基乙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-2-环丙基乙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基-3，4-二氟代苯基)-6-2-环丙基乙基-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-溴-4-吡啶基)-6-(2-环丙基乙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；5-环丙基甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(2-甲氧基乙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯；和5-环丙基甲基-2-甲基-3-氰基-4-(2-甲氧基-3，4-二氟代苯基)-6-(2-甲氧基乙基)-1，4-二氢-吡啶-5-甲酸酯。
9.药物组合物，其包含与可药用赋形剂组合的治疗有效量的权利要求1的化合物。
10.在动物中治疗疾病的方法，其中类固醇激素核受体活性的调控可预防、抑制或改善疾病的病理学和/或症状学，该方法包括给动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
11.在动物中治疗疾病的方法，其中类固醇激素核受体活性与L-型钙通道活性的调控可预防、抑制或改善疾病的病理学和/或症状学，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物，其中R1选自苯基和吡啶基；其中R1的任何苯基或吡啶基任选地被1至3个独立地选自氯、溴、氟、三氟甲基、甲基、乙基和C1-6烷氧基的基团取代；Rx选自C(O)OC1-10烷基和卤素取代的-C(O)OC1-10烷基；R3选自任选地被1-5个卤素基取代的C1-6烷基；其中R3的任何烷基任选地具有用-O-替换的亚甲基；R4是氢；且R5选自C1-6烷基和-XR9；其中X是键或C1-6亚烷基；R9独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中R9的任何芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-C(O)OR10、-OR10和-C(O)R]10的基团取代；并且其中R10选自甲基和苯基。
12.权利要求11的方法，其中R5选自C1-6烷基、卤素-C1-6烷基和-XR9；其中X是键或C1-6亚烷基；R9独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中R9的任何芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-C(O)OR10、-OR10和-C(O)R10的基团取代；其中R10选自甲基和苯基。
13.权利要求1的化合物用于制备在动物中治疗其中异常的类固醇激素核受体活性和/或L型钙通道活性对该疾病的病理学和/或症状学有作用的疾病的药物的用途。
全文摘要
本发明提供了化合物、包含这类的化合物的药物组合物以及采用这类的化合物来治疗或预防与类固醇激素核受体活化有关的疾病或紊乱的方法。
文档编号C07D213/85GK101115722SQ200580047940
公开日2008年1月30日 申请日期2005年12月13日 优先权日2004年12月13日
发明者P-Y·米歇里斯, 伟 裴, J·维特亚克 申请人:Irm责任有限公司