氨基嘧啶化合物和使用方法

专利名称：氨基嘧啶化合物和使用方法
技术领域：
本发明本发明涉及用于治疗由马球(polo)样激酶l(Plkl)介导的疾
病的氨基嘧啶化合物。本发明还涉及该氨基嘧啶化合物及其组合物在 治疗与异常细胞生长和不希望的细胞繁殖相关的疾病状态的治疗应 用。
2背景技术：
蛋白激酶类表示蛋白类的一个大家族，其在调节多种细胞过程的 各种变种(variety)、维持控制细胞功能中发挥主要作用。该激酶类的部 分列举包括abl、 AKT、 bcr-abl、 Blk、 Brk、 Btk、 c-kit、 c國met、 c画src、 c陽fms、 CDK1、 CDK2、 CDK3、 CDK4、 CDK5、 CDK6、 CDK7、 CDK8、 CDK9、 CDKIO、 cRafl、 CSF1R、 CSK、 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4、 Erk、 Fak、 fes、 FGFR1、 FGFR2、 FGFR3、 FGFR4、 FGFR5、 Fgr、 flt画l、 Fps、 Frk、 Fyn、 GSK3a、 GSK3p、 Hck、 IGF-1R、 INS漏R、 Jak、 KDR、 Lck、 Lyn、 MEK、 MK2、 MSK1、 p38、 PDGFR、 PIK、 PKB、 PKA、 PRAK、 PRK2、 PKC、 PYK2、 P70S6、 ROCK2、 ros、 tie、 tie2、 TRK、 Yes和Zap70。抑制这些酶类成了重要的治疗目标。
Plkl是一种有丝分裂特异性丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶类，其在多种 人体肿瘤中过表达。三种哺乳动物的Plk已被确定；Plkl是在M相和 胞质分裂期间表达的，而Plk2(Snk)和Plk3(Fnk)是在其它细胞周期相中 表达的。这些酶类的特征是它们的相似的具有高度保守序列的称为马 球盒的N-末端催化区和C-末端区。Plkl集中于中心体和中期纺锤体 极、分裂后期的中心纺锤体以及胞质分裂的中间体中。Plkl包含于中 心体成熟、双极纺锤体形成和分裂后期-促进复合的活化中。
Plkl磷酸化底物调节四种控制有丝分裂协调进行的关键途径。使 用抗体注射抑制Plkl功能、显性负相Plkl的表达和反义mRNA还原 (reduction)引起异常染色体分离、细胞周期停滞和肿瘤细胞系中有丝分 裂细胞死亡，但在正常的非变形原代细胞系中可逆转的G2受阻。
已显示Plkl在许多人体肺瘤中过表达，该肿瘤例如乳腺癌、结肠
直肠癌、非小细胞肺癌、食管癌和卵巢癌。它在癌细胞周期的调节中 发挥主要作用。在其它功能中，认为Plkl调节起始、进展和从癌细胞
分裂阶段的有丝分裂中退出。结果，在癌细胞中阻断PM防止了它们 的分裂和有丝分裂。例如，广泛用于临床实践以治疗癌症的非常成功 的药物紫杉烷类也用于阻断有丝分裂。然而，这些药物对特别是在神 经系统中的正常的、不分裂的细胞会造成明显的副作用。Plk抑制剂药 物类特异性地针对分裂细胞，并且可能能够避免不希望的紫杉烷类的 毒性。尽管PM是引人注目的抗胂瘤药物靶标，关于Plk激酶的化学抑
制剂的发现少有报道。
小分子调节PM可以通过识别结合并激活或抑制PM的化合物而 实现。Schwede等在2003年11月13日公开的国际公开号WO03/093249 中公开了一些作为Plkl的抑制剂的蓉唑烷酮衍生物和噻吩类似物。还 有净艮道某些噻吩类化合物抑制Plk。 Andrews等在2004年2月19曰/〉 开的国际公开号WO03/093249。
3、发明概要
本发明包括新颖的用于治疗由PM介导的疾病或病症的化合物。 本发明还包括该类化合物及其组合物在治疗与异常细胞生长和不希望 的细胞繁殖例如癌症相关的疾病状态中的治疗应用。
一方面，本发明包括式I化合物
<formula>formula see original document page 10</formula>其中
X1是C-R1或N;
X^是CH或N;
Y是O、 S、 CH(R7)或N(R7);
W选自CN，
)'S(3^"^NH ,X〗 NH
R6 ^ ,和 A6 R7
其中m是0或l， X3是CH或N，并且Z是CH2或C(0); W和I^各自独立地选自H、卣素、CN、可被一个或多个杂原子中断 的C广C6烷基、-( 18议、(芳基)、-(CR8R9)t(杂芳基)、-(CR8R9)t(环烷基)、 -(cr8R9)t(杂环基)、-(CRSR^tl^i^xr11) 、 -(CRSr^SCMR10)、-(CR8R9)tS02(N)(R")(R11)、 -(〔118119)502(环烷基)、-( 18119)50(1110)或 -(CR8R9)tS(Rin)，或者R1和R2与它们所依附连接的碳原子一起形成 Od。杂环或碳环；
R3是H、 OH、卣素、N02、 NH2、 CN、 d-C6烷基、d-C6烷氧基、 CVC6烷基氨基、CVC6烯基、CVC6炔基、或者芳基或杂芳基； R4、 R7、 R8和R9独立地选自-H和d-C6烷基；
RS和I^独立地选自-H、 d-C6烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基或 杂环基，或者W和W与它们所依附连接的原子一起形成3至6-元碳 环或杂环；
R^和RH独立地选自d-C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基； 其中n是l至6的整数，并且各个t是0至2的整数； 其中上述烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、杂环的和碳 环的部分任选的被1-3个选自以下的取代基取代
烷基胺，
氨基，
芳基、杂芳基、环烷基、杂环基，
CVC6烷基、d-C6由代烷基、QrC6羟烷基、d-C6烷氧基、C广 C6烷基胺、d-C6二烷基胺、CrC6烯基或CrC6炔基，其中其各 自可被一个或多个杂原子中断， 羧基，
氛基， 卤素， 羟基， 硝基，
-N=N-NH2,
-<:(0)2-(<:1-<:6烷基)、-c(o)h芳基)、-c(ov(杂芳基)、-c(o)h环
烷基)、-C(O)r(杂环基)，
國o-(c广C6卣代烷基)、-0-(0<:6烷基)芳基、-0-(<:1-<:6烷基)杂芳 基、-0-(^-(:6烷基)环烷基、-0-(<:1-<:6烷基)杂环基、o-(c广C6烷 基)氨基、-o-wh^烷基)烷基氨基、-0-(d-C6烷基)二烷基氨基、 -o画芳基、-o-杂芳基、- 11<:(0)-(<:1-<:6烷基)、-NHCXOHd-Cs烯
基)、-NHC(O)-(芳基)、-NHC(O)-(杂芳基)、-NHC(O)-(环烷基)、 画NHC(O)-(杂环基)、-NHC(0)-(d-C6烷基)芳基、-NHC(0)隱(C广C6 烷基)杂芳基、-NHC^OHd-Q烷基)环烷基、-NHCXOHCVC6烷
基)杂环基、-]^11<:(0)-((:1-<:6烷基)氨基、-nhcxohcvq烷基)烷 基胺、^11<:(0)-((:1-<:6烷基)二烷基胺、^1 :(0)-(<:1-<:6烷基)<:(0)
氨基、-NHCXOHd-C^烷基)C(O)烷基胺、-NHC(0)-(C]rC6烷 基)C(O) 二烷基胺、-NHCXOHd-Q烷基)N(H)-(CrC6烷 基)C(0)2-(d-C6烷基)、-NHC(0)-(d-C6烷基)S(0)2(d-C6烷基)、 -NHC(OHd-C6烷基)-S-(杂环基)、-NHSfC^Hd-Cfi烷基)、-NHS(O)r(芳基)、-NHS(O)H杂芳基)、國NHS(O)H环烷基)、-NHS(O)H杂环基)、^5^(0)(<:1-<:6烷基)、-NHS(O)(芳基)， 國NHS(O)(杂芳基)、-NHS(O)(环烷基)、-NHS(O)(杂环基)、-NHS(CrC6烷基)、-NHS(芳基)、-NHS(杂芳基)、-NHS(环烷基)、 -NH-S-(杂环基)，
其中上述各取代基可进一步任选的被1-5个选自以下的取代 基取代 氨基，
CrC6烷基胺、d-C6二烷基胺，
(VC6烷基、d-C6烷氧基、d-C6烯基、d-C6羟基和d-C6羟烷 基，各自任选的被卣素取代，
氛基，
囟素，和 硝基，
或其药学可接受的盐、水合物或立体异构体。
在一种实施方案中，本发明包括式I化合物，其中Y是NH。 在另一实施方案中，本发明包括式I化合物，其中n是2并且R4 是H。
在另一实施方案中，本发明包括式I化合物，其中W是卣素、卣 代烷基、芳基或CN。
在另一实施方案中，本发明包括式I化合物，其中W是<formula>formula see original document page 13</formula>
其中Z是CH2或C(0)，并且RS和RS独立地选自-H和d-C6烷基。在 另一实施方案中，RS和RG各自是-CH3。
在另一实施方案中，本发明包括式I化合物，其中Xi和xZ各自是 CH。在另一实施方案中，V是CH，并且Xa是N。在进一步的实施方 案中，^是N，并且X2是CH。
在另一实施方案中，本发明包括式I化合物，其中1^和112各自独 立地选自d-C6烷基、-(CR8R9)t(芳基)、-(CR8R9)t(杂环基)、-(CR8R9)tN(R")(R11)、 -( 18119)^02(1110)或-(€118119)^(1110)，或者R1和
R2与它们所依附连接的碳原子一起形成C3-dD杂环或碳环，其中t是0
至2的整数，并且R"和R"独立地选自d-C6烷基、芳基和杂环基。
在另一实施方案中，本发明包括式I化合物，其选自 1-(2-{4-[5-(2-吖丁啶-l-基-乙氧基)-苯并[b噻吩-2-基-5-溴-嘧啶-2-基氨 基}-乙基)-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；
1-(2-{4-[5-(2-乙基-苯硫基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-5，5-二曱 基-咪唑烷-2，4-二酮；
1- (2-{4-[5-(2-异丙基氨基-乙氧基)-苯并[1)]噻吩-2-基]-5-三氟曱基-嘧啶-
2- 基氨基}-乙基)-5，5-二曱基-咪唑烷-2,4-二酮；
l-(2-(5-(lH-吲哚-5-基)-4-[5-(哌啶-l-磺酰基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨 基}-乙基)-咪唑烷-2-酮；
1-(2-{5-(3-羟基-苯基)-4-[5-(哌啶-1-磺酰基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑烷-2-酮；
1誦(2-{5-溴-4-[2-(4-氟-苯氨基)-噻唑-5-基卜嘧啶-2-基氨基}-乙基)-5，5-二 曱基-咪唑烷-2,4-二酮；
1-(2-{5-溴-4-[2-(甲基-苯基-氨基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；
l-(2-(5-溴-4-[5-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯并[b噻吩-2-基-嘧啶-2-基氨 基}-乙基)-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；
l画(2-(5-溴-4-[5-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯并[b噻吩-2-基卜嘧啶-2-基氨 基}-乙基)-5，5-二曱基-咪唑烷-2,4-二酮；
l画(2-(5-溴-4-[5-(2-异丙氨基-乙氧基)-苯并[b噻吩-2-基-嘧啶-2-基氨 基}-乙基)-5，5-二曱基-咪唑烷-2,4-二酮；
l國(2隱(5國溴画4画[5隱(2國哌啶國l-基-乙氧基)國苯并[b噻吩画2國基I画嘧啶誦2國基氨 基}-乙基)-5，5-二曱基-咪唑烷-2,4-二酮；
l-(2-(5-溴-4-[5-(2-吡咯烷-l-基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨 基}-乙基)-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；
1-(2-{5-溴-4-[5-(4-氟-苯磺酰基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑 烷-2-酮；
1誦(2-{5-溴-4-[5-(4-氟-苄基)-4-(2-羟基-乙基)-噻吩-2-基卜嘧啶-2-基氨基}國 乙基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；
1-(2-{5-溴-4-[5-(4-氟-苄基)-4-(2-异丙氨基-乙基)-噻吩-2-基-嘧啶-2画基 氨基}-乙基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；
1-(2-{5-溴-4-[5-(4-氟-苄基)-4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-噻吩-2-基1-嘧啶-2-基 氨基卜乙基)-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；
1-(2-{5-溴-4-5-(4-氟-苄基)-4-(2-哌啶-1-基-乙基)-噻吩-2-基-嘧啶-2-基 氨基}-乙基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；
1-(2-{5-溴-4-[5-(4-氟-节基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-噻吩-2-基-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；
1-(2-{5-溴-4-[5-(4-氟-爷基)-噻唑-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-5，5-二曱 基-咪唑烷-2,4-二酮；
l-(2-(5-溴-4-[5-(吡咯烷-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨 基}-乙基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；
1-(2-{5-氯-4-[2-(甲基-苯基-氨基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；
1-(2-{5-氯-4-[5-(4-氟-节基)-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2隱基 氨基}-乙基)-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；
1-(2-{5-氯-4-[5-(4-氟-苯基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4噻二唑-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-5,5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮； 1-(2-{5-氯-4-[5-(4-甲氧基-苯氨基)-[1，3，4]噻二唑-2-基-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；
1-(2-{5-氟-4-[2-(4-氟-苯氨基)-噻唑-5-基-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-5，5-二 甲基-咪唑烷-2，4-二酮；
1-(2-{5-氟-4-[2-(甲基-苯基-氨基)-噻唑-5-基-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-5,5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；
1-(2-{5-氟-4-[5-(2-异丙基氨基-乙氧基)-苯并[b噻吩-2-基-嘧啶-2-基氨 基}-乙基)-5,5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；
1-(2-{5-氟-4-5-(4-氟-卡基)-噻唑-2-基卜嘧啶-2-基氨基}-乙基)-5，5-二甲 基-咪唑烷-2，4-二酮；
1-[2-(5-溴-4-{2-[1-(4-氟-苯基)-乙基-噻唑-5-基}-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；
1-2-(5-溴-4-{5-(4-氟-苄基)-4-2-(2-羟甲基-吡咯烷-l-基)-乙基]-噻吩-2-基}-嘧啶-2-基氨基)-乙基卜5,5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮； 1画[2-(5-溴-4-{5-(4-氟-卡基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-噻吩-2-基}画 嘧啶-2-基氨基)-乙基-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮； 1隱[2-(5-溴-4-{5-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基-噻唑-2-基}-嘧啶-2-基氨基)画乙 基-5，5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
l-[2-(5-溴-4-(5-[2-(2-甲基-吡咯烷-l-基)-乙氧基卜苯并[b]噻吩-2-基卜嘧 啶-2-基氨基)-乙基-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；
1-[2-(5-溴-4-{5-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯并[W噻吩-2-基)-嘧 啶-2-基氨基)-乙基]-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；
1- [2-(5-溴-4-{5-[2-(4-曱基-哌"秦-1-基)-乙氧基]-苯并[1)噱吩-2-基}-嘧啶-
2- 基氨基)-乙基-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；
1-[2-(5-溴-4-{5-[2-(异丙基-曱基-氨基)-乙氧基]-苯并[1)]噻吩-2-基}-嘧啶 -2-基氨基)-乙基-5,5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；
1國[2-(5-氯-4-{5-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-[1，3，4]噻二唑-2-基}-嘧啶-2-基 氨基)-乙基]-5,5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；
1-[2-(5-氟-4-{2-[(4-氟-苯基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基-噻唑-5-基}-嘧 啶-2-基氨基)-乙基-5,5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；
1-[2-(5-氟-4-{2-[(4-氟-苯基)-(3-羟基-丙基)-氨基]-噻唑-5-基}-嘧啶-2-基 氨基)-乙基-5，5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
1- [2-(5-氟-4-{2-[(4-氟-苯基)-(3-吗啉-4-基-丙基)-氨基-噻唑-5-基}-嘧啶-
2- 基氨基)-乙基-5,5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；
1-[2-(5-氟-4-{2-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基卜噻唑-5-基}-嘧啶-2-基氨基)-乙 基]-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；
1-[2-(5-氟-4-{5-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基1-噻唑-2-基}-嘧啶-2-基氨基)-乙 基]-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；
1画{2-[4-(5-氨基-苯并1)]噻吩-2-基)-5-溴-嘧啶-2-基氨基1-乙基}-5，5-二曱 基-咪唑烷-2，4-二酮；
1-{2-[4-(5-苯磺酰基-噻吩-2-基)-5-溴-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-咪唑烷-2-酮；
1陽{2-[4-(5-节基-1，3,4噻二唑-2-基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基-乙基}-5，5-二 甲基-咪唑烷-2，4-二酮；
1-{2-[4-(5-千基-蓉吩-2-基)-5-溴-嘧啶-2-基氨基1-乙基}-5，5-二甲基-咪唑 烷-2，4-二酮；
1-{2-[4-(5-节基-遙吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基-乙基}-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；
1-{2-[4-[5-(3-氟-苯磺酰基)-噻吩-2-基1-5-(3-羟基-苯基)-嘧啶-2-基氨基1-乙基}-5,5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；
1-{2-[4-5-(4-氟-苯磺酰基)-噻吩-2-基-5-(3-羟基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；
1-{2-[5-溴-4-(5-(4-氟-苄基)-4-{2-[2-(异丙基氨基-曱基)-吡咯烷-1-基-乙 基}-瘗吩-2-基)-嘧咬-2-基氨基-乙基}-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮； l-(2-[5-溴-4-(7-苯基-4，5，6，7-四氢-噻吩[3，2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-2-基氨 基]-乙基}-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；
1- (2-[5-氯-4-(7-苯基-4，5,6，7-四氢-噻吩[3，2-c吡啶-2-基)-嘧啶-2-基氨 基-乙基}-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；
2- [2-(5，5-二曱基-2，4-二氧-咪唑烷-l-基)-乙氨基]-4-(5-碘-噻吩-2-基)-嘧 啶-5-腈；
5,5-二曱基-l-(2-(4-5-(2-吡咯烷-l-基-乙氧基)苯并[b]噻吩-2-基-5-三氟 甲基-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑烷-2，4-二酮；
5，5-二曱基-1-{2-[4-(2-苯硫基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-乙基)-咪唑烷-2,4-二酮；
5，5-二甲基-1-{2-[4-(5-苯硫基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-乙基卜咪唑烷-2,4-二酮；
N-(2-(2-[2-(5，5-二甲基-2，4-二氧-咪唑烷-1-基)-乙氨基]-嘧啶-4-基卜苯并 [1)噻吩-5-基)-2-吡啶-3-基-乙酰胺。
另一方面，本发明包括式I化合物的药学可接受的盐、水合物或溶 剂合物。
另一方面，本发明包括含有药学可接受的载体和式I化合物的药物 组合物。
另一方面，本发明包括治疗哺乳动物激酶介导的障碍的方法，其 包括向所述的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。在一种实施方案 中，所述的障碍可以是被Plkl介导的障碍。
在另 一实施方案中，本发明包括具有选择性激酶活性的式I化合物 ——即，它们具有明显地抑制Plkl的活性，同时具有较低的或最小的 抑制不同激酶的活性。
本发明的另一实施方案包括通过向需要治疗的受试者施用治疗有 效量的本发明化合物而治疗异常细胞生长。所述的异常细胞生长可以 是良性生长或恶性生长。特别地，所述的异常细胞生长可以是癌、肉 瘤、淋巴瘤或白血病。在该方法的一种实施方案中，所述的异常细胞 生长癌，包括但不限于肺癌、骨癌、胰腺癌、胰腺癌、头颈癌、皮肤 或眼球黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、结肠癌、 乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、阴户癌、 何杰金病(Hodgkin's Disease)、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、曱状 腺癌、曱状旁腺癌、肾上腺癌、软组织瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺 癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、
肾细胞癌、肾孟癌、中枢神经系统(CNS)赘生物、原发性CNS淋巴瘤、 脊推瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤或前述癌的一种或多种的组合。 本发明的方法还包括治疗患有癌症的患者，其中所述的癌症选自小细 胞肺癌、非小细胞肺癌、食管癌、肾癌、胰腺癌、黑素瘤、膀胱癌、 乳腺癌、结肠癌、肝癌、肺癌、肉瘤、胃癌、胆管癌、间皮瘤或前列 腺癌。在所述方法论的另一实施方案中，所述的异常细胞生长是良性 增生性疾病，包括但不限于牛皮裤、良性前列腺肥大或再狭窄。
在另一实施方案中，本发明包括在需要的患者中治疗或预防癌症 的方法，包括向所述的患者施用治疗或预防有效量的根据式I的化合物 和药学可接受的赋形剂、载体或介质。
另一方面，本发明包括在需要的患者中治疗或预防癌症的方法， 包括向所述的患者施用治疗或预防有效量的式I化合物和至少一种其 它治疗剂。
4、发明详述 4.1 定义
当以下述语用于本说明书时，它们使用如下定义 术语"包含"和"包括"是以其开放式的、非限制性的含义用于本文。
如用于本文的，除非另有说明，术语"烷基"表示饱和的直链或支 链的具有1至20个碳原子的非环状烃，优选1-10个碳原子并且最优选
1- 4个碳原子。典型的饱和直链烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正 丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基、-正辛基、-正壬基和-正癸基；而 饱和支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲丁基、3-甲丁基、2-曱戊基、3-甲戊基、4-曱戊基、2-甲己基、3-曱 己基、4-甲己基、5-甲己基、2，3-二曱基丁基、2，3-二曱基戊基、2，4-二 曱基戊基、2，3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2，5-二曱基己基、2，2-二 曱基戊基、2，2-二曱基己基、3,3-二曱基戊基、3，3-二甲基己基、4，4-二 曱基己基、2-乙戊基、3-乙戊基、2-乙己基、3-乙己基、4-乙己基、2-曱基-2-乙戊基、2-曱基-3-乙戊基、2-曱基-4-乙戊基、2-曱基-2-乙己基、
2- 甲基-3-乙己基、2-曱-4-乙己基、2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基己基、 2，2-二乙基己基、3,3-二乙基己基等。烷基可以是未取代的或取代的。
如用于本文的，除非另有说明，术语"烯基"表示不饱和的直链或
支链的具有2至20个碳原子以及至少一个碳-碳双链的非环状烃。优选 的烯基具有2至10个碳原子并且最优选2至4个碳原子。示例性的直 链烯基包括-丁-3-烯、-己-4-烯和-辛-1-烯。示例性的支链烯基包括-2-曱基-obut-2-烯、-1-曱基-己-4-烯和-4-乙基-辛-1-烯。烯基可以是取代的 或未取代的。
如用于本文的，除非另有说明，术语"炔基"表示烷基，其中的一 个或多个碳-碳单键是被相等数目的碳-碳三键取代。炔基必需至少包括 两个碳原子，并且可以是取代的或未取代的。
如用于本文的，除非另有说明，术语"卣代烷基"表示烷基，其中 的一个或多个氢被卣素原子取代。卣素原子氟、氯、溴或碘原子。
如用于本文的，除非另有说明，术语"羟烷基"表示烷基，其中的
一个或多个氢被羟基取代。
术语"烷氧基"表示式-O-烷基的结构。
术语"烷基磺酰基"表示式-S(0)2-烷基的结构。
术语"烷基胺"和"二烷基氨"分别表示式-N-烷基和-NH(烷基)烷基 的结构，其中该烷基定义如上。
术语"烷酰基"，单独或与其它术语组合，表示"R-C(O)—"类型的 基团，其中"R"是如上定义的烷基基团，并且"-C(O)—"是羰基基团。 该烷酰基基团的实例包括乙酰基、三氟乙酰基、羟乙酰基、丙酰基、 丁酰基、戊酰基、4-甲基戊酰基等。术语"烷酰基氨基"和"烷酰基氧基 "分别表示-NH-烷酰基和-O-烷酰基。
术语"烷氧基羰基氨基"表示式-NHC(O)O-烷基的结构。 术语"烷基磺酰基氨基"表示通式-NHS(0)2-烷基的结构。 如用于本文的，除非另有说明，术语"芳基"表示含有5至14个环 原子的碳环的环或环系统，其中至少一个环是芳香族的。碳环芳基基 团的该环原子是所有的碳原子。芳基包括单-、二-或三环基团以及苯并 -稠合的碳环部分，例如5，6，7，8-四氬萘基等。优选的，该芳基是单环的 环或二环的环。典型的芳基包括苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、 azulenyl(草头奥)、菲基和萘基。芳基可以是取代的或未取代的。
术语"杂芳基"表示芳基，其中的一个或多个，但不是全部的环碳 原子被杂原子取代。示例性的杂原子是N、 O、 S和Si。杂芳基可以是
取代的或未取代的。
术语"环烷基"表示形成至少一个环的不饱和的或饱和的烃，其具
有3至20个环碳原子，优选3至10个环碳原子。环烷基中的环不是芳 香族的。环烷基可以是取代的或未取代的。
术语"杂环基"表示环烷基，其中的至少一个但不是全部的环碳原 子被杂原子取代。示例性的杂原子是NH、 O和S。
如本文所述的，本发明的化合物可以任选的被一个或多个取代基 取代，例如以上一般性描述的，或者例如由本发明的特定的类、亚类 和种所示例的。应当理解，短语"任选取代的"与短语"取代的或未取代 的"可交替使用。 一般地，术语"取代的"，不论是否有术语"任选"在前， 是指在给定结构中氢基被特定取代基取代。除非另有说明，任选取代 的基团可以在所述基团的各个可取代的位置具有一个取代基，并且当 在任意给定的结构中多于一个位置可以被多于一个选自特定基团的取 代基取代时，在每个取代基该取代基可以相同或不同。本发明提出的 取代基组合优选可形成稳定的或化学可行的化合物的那些。
术语"Plkl"是指马球样激酶-l。
术语"治疗"是指
(i) 预防疾病、障碍或病症，免于在易感染所述疾病、障碍和/或病 症的哺乳动物发生，但尚未诊断出罹患；
(ii) 抑制疾病、障碍或病症，即阻止其发展；和
(iii) 緩解疾病、障碍或病症，即使疾病、障碍和/或病症，或它的一 种或多种症状消退。
术语"'预防"是指在诊断罹患所述疾病或有发展该疾病的风险的哺 乳动物中，本发明的化合物或组合物预防本文认定的疾病的能力。该 术语还包括预防已经罹患或具有该疾病症状的哺乳动物的疾病进一步 发展。
术语"哺乳动物"是指非人类动物或人类。
如用于本文的，术语"患者"或"受试者"表示动物(例如，牛、马、 羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等)或哺乳 动物，包括嵌合的和转基因的动物和哺乳动物。在癌症的治疗或预防 中，术语"患者"或"受试者"优选的表示猴或人，最优选人。在具体的 实施方案中，所述的患者或受试者受到癌症的折磨。
如用于本文的，"治疗有效量"是指本发明的式I化合物或其前体 药物的量，其在治疗或预防病状或疾病例如癌症中，足以有益地^^与 病状或疾病相关的症状延緩或减至最少，或者治愈或改善所述疾病或 其病因。特别地，治疗有效量表示足以在体内提供治疗有益的量。本 发明化合物的量结合结合使用，该术语优选的包括非毒性的量，其可 改善总体治疗的量，减少或避免症状或病因，或与另一治疗剂增强治 疗效果或协同。
如用于本文的，"预防有效量"是指本发明化合物或其它活性成分 的量，其足以造成预防病状或疾病例如癌症，或者癌症的复发或转移。 预防有效量可以指足以预防原发性疾病或者疾病的复发或蔓延的量。 该术语优选包括非毒性的量，其可改善总体的预防作用，或者与另一 预防或治疗剂增强预防效果或协同。
如用于本文的，"组合"是指一种以上的预防和/或治疗剂同时或顺 次地使用。所述药物可以以它们各自的效果增加或协同的方式选择和 施用。
如用于本文的，术语"药学可接受的盐"是指由药学可接受的非毒 性酸类或碱类包括无机和有机酸类和碱类制备的盐类。如果式I化合物 是碱，需要的药学可接受的盐可以由任何本领域可用的适合的方法制 备，例如，游离碱可用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等 处理，或者用有机酸如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁书&酸、富马酸、丙
二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸，吡喃糖苷酸(pyranosideylacid) 如葡萄糖搭酸或半乳糖醛酸，a-羟基酸如枸橼酸或酒石酸，氨基酸如门 冬氨酸或谷氨酸，芳香族酸如苯甲酸或肉桂酸，磺酸如对曱苯磺酸或 乙磺酸等处理。如果式I化合物是酸，需要的药学可接受的盐可以由任 何适合的方法制备，例如，游离酸可用无机碱或有机碱如胺(伯、仲或 叔)、碱金属氢氧化物或碱土碱金属氢氧化物等处理。适合的盐类的例 证性实例包括由氨基酸类如甘氨酸和精氨酸，铵，伯、仲和叔胺类， 环状胺类如哌啶、吗啉和嗛溱产生的有机盐类，以及由钠、钙、钾、 镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂产生的无机盐类。
术语"前体药物"表示施用后转化成不同的治疗有效化学体的任何 化学体。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称中心，并因此有外消旋
化合物和外消旋混合物、比例混合物(scalemic mixtures)、单一对映体、 单个非对映体和非对映体混合物。这些化合物的所有异构体形式清楚 地包含于本发明中。
如用于本文的，除非另有说明，术语"光学纯"或"立体纯"表示一 种混合物，其包括化合物的一个立体异构体并且基本上无该化合物的 其它立体异构体。例如具有一个手性中心的立体纯化合物基本上无相 反的对映异构体的化合物。典型的立体纯化合物包括大于80%重量的 化合物的一种立体异构体和小于20%重量的化合物的其它立体异构 体，优选的大于卯％重量的化合物的一种立体异构体和小于10%重量 的化合物的其它立体异构体，还优选的大于95%重量的化合物的一种 立体异构体和小于5%重量的化合物的其它立体异构体，并且最优选的 大于97%重量的化合物的一种立体异构体和小于3%重量的化合物的 其它立体异构体。
本发明的化合物可以表现出互变异构现象。由于式I不能清楚地描 述所有可能的互变异构形式，应当理解为，式I表示所述化合物的任何 互变异构形式，并且不仅仅限于由结构式图描述的具体化合物形式。
4.2 治疗和预防由Plkl活性介导的疾病状态的方法 本发明提供了治疗或预防Plkl介导的疾病状态例如癌症的方法。 4.2.1 剂量
预防或治疗给予本发明的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合 物、水合物或立体异构体以急性或慢性的治疗或预防疾病或病状如异 常细胞生长或癌的量，会因疾病的性质和严重度以及活性成分施用的 途径而改变。该给药以及某些情况下的给药频率，也会根据所治疗的 异常细胞生长，个体患者的年龄、体重和应答而改变。适合的给药方 案可以由本领域技术人员适当考虑所述因素而容易地选择。
预防或治疗给予本发明的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合 物、水合物或立体异构体以短期或长期的治疗或预防癌症或病状的 量，会因疾病的性质和严重度以及活性成分施用的途径而改变。该给 药以及某些情况下的给药频率，也会根据所治疗的病状，个体患者的 年龄、体重和应答而改变。适合的给药方案可以由本领域技术人员适 当考虑所述因素而容易地选择。在一种实施方案中，给药剂量取决于 所用的具体化合物以及患者的体重和病状。通常，每日剂量范围为约
0.001至100 mg/kg，优选约1至25mg/kg，更优选约1至约5mg/kg。 对于治疗患有癌症的人，每日约O.lmg至约15g以一日分成约1至4 次施用，优选的每日10mg至12 g，更优选的每日40 mg至500 mg。 在一种实施方案中，本发明的化合物每日约40mg至约500mg以一曰 分成约1至4次施用。此外，推荐的每日使用(ran)剂量可以以单一药
物或与其它治疗剂组合而循环地施用。在一种实施方案中，每日剂量 以单次给药或以等分的多次给药施用。在相关的实施方案中，推荐的 每日剂量可以每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次 施用。
本发明的化合物可以经施用而提供该化合物在患者体内全身分 布。在相关的实施方案中，施用本发明的化合物可在体内产生全身作 用。
在另一实施方案中，本发明的化合物直接施用于受病状侵袭的位 置，如易接近的皮肤或食管癌。
在另一实施方案中，本发明的化合物通过口服、粘膜(包括舌下、 口腔、直肠、鼻或阴道)、注射(包括皮下、肌内、快速推注、动脉内或 静脉内)、经皮或局部施用给药。在具体的实施方案中，本发明的化合 物通过粘膜(包括舌下、口腔、直肠、鼻或阴道)、注射(包括皮下、肌 内、快速推注、动脉内或静脉内)、经皮或局部施用给药。在进一步具 体的实施方案中，本发明的化合物通过口服施用给药。在另选的具体 实施方案中，本发明的化合物不通过口服施用给药。
对于不同的病状，可以使用不同的治疗有效量，这是本领域普通 技术员容易知晓的。类似的，足以治疗或预防该病状，但不足以造成 或足以减小与常规治疗相关的副作用的量，该量还包括上述的剂量以 及给药频度安排。
4.2.2 《且合治疗
本发明的具体方法进一步包括其它治疗剂(即，不同于本发明的化 合物的治疗剂)的施用。在本发明的某些实施方案，本发明的化合物可 以与至少一种其它治疗剂组合施用。治疗剂包括，但不限于抗生素、 镇吐剂、抗抑郁药和抗真菌剂、抗炎剂、抗病毒剂、其它抗癌剂、免
疫调节剂、a-干扰素、P-干扰素、烷化剂、激素类或细胞活素类。在优 选的实施方案中，本发明包括施用证明具有抗癌活性的其它治疗剂。
本发明的化合物和其它治疗剂可以累加或者优选协同地作用。在 优选的实施方案中，包含本发明化合物的组合物与另 一治疗剂同时施 用，该另一治疗剂可以是同一组合物的一部分，或者是在与包含本发 明化合物不同的组合物中。在另一实施方案中，本发明的化合物是在 另一治疗剂施用之前或同时施用。在个别的实施方案中，本发明的化 合物是向预先未经历或当时未经历另 一治疗剂治疗的患者施用。
在一种实施方案中，本发明的方法包括施用一种或多种本发明的 式I化合物而未施用其它治疗剂。
4.3药物组合物和剂型
包含本发明的式I化合物或其药学可接受的盐、水合物、代谢物或 立体异构体的药物组合物和单个的单位剂型也包括于本发明。本发明
的单个剂型可适合于口服、粘膜(包括舌下、口腔、直肠、鼻或阴道)、 注射(包括皮下、肌内、快速推注、动脉内或静脉内)、经皮或局部施用 给药。本发明的药物组合物和剂型通常还包括一种或多种药学可接受 的赋形剂。无菌剂型也考虑在内。
在另选的实施方案中，由该实施方案包括的药物组合物包括本发 明的式I化合物或其药学可接受的盐、水合物、代谢物或立体异构体和 至少一种其它治疗剂。其它治疗剂的实例包括，但不限于以上第4.2.2 节所列举的那些。
本发明剂型的组合、形状和种类会因它们的使用而改变。例如用 于疾病或相关疾病的急性治疗的剂型，其与用于相同疾病的慢性治疗 的剂型相比，可以含有其包含的更大量的一种或多种活性成分。类似 的，注射剂型，其与用于相同疾病或障碍治疗的口服剂型相比，可以 含有其包含的更小量的一种或多种活性成分。在包含于本发明的具体
例如参见 /^附/"^7W'51 i^flr附acew"'ca/ 5Wewc^y, 20th ed.， Mack Publishing, Eastern PA 2000。剂型实例包括，但不限于片剂；胶嚢剂 如软的有弹性的明胶胶嚢；扁胶嚢剂(cachets);含片(troches);锭剂 (lozenges);分散剂；栓剂；软膏剂；泥罨剂(敷糊剂)；糊剂；散剂；敷
剂(dressings);乳膏；膏剂；溶液剂；贴片(patches);气雾剂(例如，鼻 喷雾或吸入剂)；凝胶剂；适合给患者口服或粘膜施用的液体剂型，包 括混悬剂(例如，水性或非水性液体混悬剂，水包油乳剂或油包水乳 剂)、溶液剂和酏剂；特别适合给患者注射施用的液体剂型；以及可复 溶以提供适合注射施用于患者的液体剂型的无菌固体制剂(例如，晶型 或无定型固体制剂)。
如同赋形剂的量和种类，剂型中的活性成分的量和具体种类可以 根据多种因素而改变，所述因素例如，但不限于给患者施用的途径。 然而，包含本发明的式I化合物或其药学可接受的盐、水合物、代谢物 或立体异构体的本发明的典型剂型，其包括每单位O.lmg至1500mg， 以提供每日约0.01至200mg/kg的剂量。
以上说明了本发明的恰当的和重要的性质。本领域技术人员清 楚，可以设计出多种修饰及其实施方案。因此，所附权利要求涵盖了 所有的这些修饰和实施方案。
5、操作实施例
式I化合物可根据以下合成方案和本文描述的个别实施例进行合 成。4吏用Chemdraw Ultra, v.7.0.1中的AutoNom v.2.2对化合物命名。 这些方案和实施例仅供用于说明的目的，而不是用于限制发明的范 围。
除非另有说明，所有材料均从供应商处获得，并且未进一步纯化。 无水溶剂例如DMF、THF、CH2Cl2和甲苯从Aldrich Chemical Company 获得。所有涉及空气或湿气敏感的化合物的反应在氮气氛下进行。
快速色谱法是使用Aldrich Chemical Company硅胶(200-400目， 60A)或Biotage预填充柱进行的。薄层色谱法(TLC)是使用Analtech凝 胶TLC板(250mn)进行的。制备型TLC是用Analtech硅胶板(IOOO-2000mn)进行的。制备型HPLC是在Beckman或Waters HPLC系统 上，用0.:r/oTFA/H2O和0.:T/)TFA/CH3CN作为流动相进行的。流速 为20mL/min，并使用梯度方法。力NMR光谱是用超导(super conducting)FT NMR光谱仪400MHz操作或Varian 300 Hz仪测定。低 场化学位移以ppm表示，内标为四甲基硅烷。显示NMR光镨的所有 化合物与它们指定的结构相符。质谱(MS)是在Perkin Elmer-SCIEXAPI 165电喷射质谦仪(正电性和/或负电性)或在HP 1100 MSD LC-MS 以电喷射离子化和四极检测而测定。所有部分以重量计，并且温度以 摄氏度计，除非另有说明。
使用以下缩写AcOH或HOAc(乙酸)，Ac20(乙酸酐)，入1203(三 氧化二铝)，AIBN(2，2'-偶氮二异丁腈)，Ar(氩气)，AgS(M硫酸银)， ATP(三磷酸腺苷)，9-BBN(9-硼杂双环[3.3.1壬烷)，BH3(硼烷)， BINAP(2，2'-二(联苯膦)-l,l'-联萘)，Boc(叔丁氧基羰基)，BoC20(Boc 酐)，BOP-Cl(氯化二(2-氧-3,恶唑烷基)膦)，Bn(溴溴)，BSA(牛血清白 蛋白)，t-BuOH(叔丁醇)，CAN(硝酸铈铵(IV))， CH3CN或AcCN(乙腈)， CH2Ch(二氯甲烷)，CH3I或Mel(碘甲烷或甲基碘)，CCli(四氯化碳)， CCl3(氯仿)，C02(二氧化碳)，Cs2C03(碳酸铯)，DIEA(二异丙基乙胺)， Cul(橫化铜)，DCE(l，2-二氯乙烷)，DEA(二乙胺)，DEAD(偶氮二曱酸 二乙酯)，DIEA(二异丙基乙胺)，d卯f(l,l-联苯膦二茂铁)，DMAP(4-(二 甲氨基)吡啶)，DMAC(N，N-二曱基乙酰胺)，DMF(二甲基曱酰胺)， DMSO(二甲基亚砜)，DTT(二硫苏糖醇)，EDC或EDAC， l-(3-二甲氨 基丙基)-3(乙基碳二亚胺盐酸盐)，EGTA(乙烯乙二醇-二(p-氨乙基 醚))，N，N，N'，N'(四乙酸)，EtOAc(乙酸乙酯)，EtOH(乙醇)，Et20(乙瞇)， Fe(铁)，g(克)，h(小时)，HATU(0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N,N，N',N'(四 曱基脲镥)六氟磷酸酯)，H2(氬)，H20(水)，HC1(盐酸)，H2S04(硫酸)， H2NNH2(肼)，HC(OEt)3(原甲酸三乙酯)，HCHO或H2CO(曱醛)， HCOOH(甲酸)，HC02Na(曱酸钠)，HOAc， AcOH(乙酸)，HOAt(l國羟 基-7-氮杂苯并三唑)，HOBt(羟基苯并三唑)，ipOH， i-PrOH(异丙醇)， K2COs(碳酸钾)，KHMDS(六甲基硅氨烷钾)，KN03(硝酸钾)，KOAc(乙 酸钾)，KOH(氩氧化钾)，LAH或LiAlH4(氬化铝锂)，LDA(二异丙基 酰锂)，LiCl(氯化锂)，LiHMDS(双三曱基硅基胺基锂)，LiOH(氢氧化 锂)，LiN(TMS)2(二(三甲基硅烷基)酰胺锂)，MeOH(甲醇)，MgCl2(氯 化镁)，MgS(M硫酸镁)，mg(亳克)，min(分钟)，mL(亳升)，MnCl2(氯 化锰)，NBS(N-溴琥珀酰亚胺)，NMO(4-曱基吗啉)，N-氧化物，NMP(N-曱基吡咯烷酮)，Na2S04(硫酸钠)，Na2S20s(偏重亚硫酸钠)，NaHC03(碳 酸氢钠)，Na2C03(碳酸钠)，NaCl(氯化钠)，NaH(氢化钠)，Nal(碘化钠)， NaOH(氢氧化钠)，NaOMe(甲醇钠)，NaOtBu(叔丁醇钠)，NaCNBHs(氰 基硼氯化钠)，NaBH4(硼氢化钠)，NaNO"硝酸钠)，NaBH(OAc)3(三乙 酰氧基硼氢化钠)，NH4C1(氯化铵)，N2(氮气)，Pd/C(钯披炭)，PdCl2， (PPh3)2(氯化二(三苯基膦)钯)，Pd2(dba)3(二苯亚曱基丙酮钯)， PdCl2(d卯f)(l，l-二(联苯膦)二茂铁，氯化钯)，Pd(PP-I04(四三苯膦钯)， Pd(OH)2(氢氧化钯)，Pd(OAc)2(乙酸钯)，PMB(对曱氧苯甲基)，POCl3(三 氯氧化磷)，PPh3(三苯膦)，Pt02(氧化铂)，RT(室温)，SiO"二氧化硅)， SOCl2(亚硫酰氯)，TBAI(碘化四丁基铵)，TBTU(O-(lH-苯并三唑國l画 基))，N，N，N，N(四曱基脲镜)四氟硼酸酯)，TEA(三乙胺)，Tf;jNPh(N-苯 基三氟曱磺酰亚胺)，TFA(三氟乙酸)，THF(四氢呋喃)，TPAP(四丙基 过钌酸铵)，Tris-HCl(三(羟曱基)氨基甲烷盐酸盐)和Zn(锌)。
方案
<formula>formula see original document page 27</formula>式I的某些实施方案可以如方案1所述合成。用包括但不限于正丁 基锂、叔丁基锂或LDA的强碱将式II去质子化或式IV金属化，接着 用式III处理，再用氧化剂包括DDQ处理得到式VII。
另选的，式VII化合物可通过其它方法包括C-C键形成例如Suzuki
偶联或Stille偶联(举例来说，式V硼酸与式VI氯嘧啶偶联)。通过由 式VIII氯取代基取代可以将式VII转化成式I，优选在碱和加热存在 下。
方案2
<formula>formula see original document page 28</formula>1. DMF-DMA
S
，4
0
2. NH R' H2N Y、 ^rw
X
,4
N R
nw
式I的某些实施方案可以方便地如方案2所述通过用式X的脒或 胍衍生物与式IX化合物处理而制备。
方案3
10
xm
1.过硫酸氢钾制剂
2. /碱
丫A
HY'、飾 Vffl.N.
HN
N
R
10
2. Lawesson's试剂
XIV
1. 过硫酸氢钾制剂
2. 《/碱
R3N.
<formula>formula see original document page 28</formula>
当式I化合物含有连接于嘧啶核的4-位的蓉二唑部分时，某些实 施方案可以如方案3所述合成。利用酰偶联技术将式XI与肼偶联，得 到式XII的酰肼。它可以用异硫氰酸化合物处理接着通过用脱水剂例 如硫酸环化而得到式XIII化合物，可用酰基氯或氯曱酸酯处理接着用 Lawesson's试剂处理而得到式XIV化合物。通过用氧化剂例如过硫酸 氢钾制剂(oxone)处理，可以将式XIII和XIV化合物转化成相应的砜， 然后用式VIII处理得到式I化合物。该后者转化(式XIV至式I)还可使 用方案1所示的化学修饰部分。
式I化合物的其它结构的确定可以通过本领域技术人员已知的方 法和/或以下实施例所述以得到式I的其它实施例而实现。
实施例1. l-(2-氨乙基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮
(i) (2-[(氰基-二甲基-曱基)-氨基]-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 将(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(25.07g ， 156.5mmo1)溶于
EtOH(500mL)中，用丙酮处理(13.75mL， 187mmo1)，再将搅拌的溶液 在冰浴中冷却。搅拌30min后，历经lh滴加TMS-CN (62mL， 465 mmol;注意一有毒)。将该溶液搅拌16h，使其逐渐温热至室温。在真 空下将该溶液浓缩[注意放出HCN气体使用一干燥泵将气排至通 风橱的后面，得到浅黄色固体。将其溶于EtOAc(100mL)，浓缩成粘 稠的油，迅速加入己烷(500mL)，再将产生的混合物剧烈地涡旋直到浓 稠的白色结晶沉淀物形成。使该混合物静置30min，再通过过滤收集结 晶的产物(30.0g)，用少量己烷洗涤，得到白色结晶固体。在真空下将 过滤液浓缩，得到粘稠胶状物(5g)。通过快速色谱迅速将其纯化，用 EtOAc[N.B.该产物对硅胶稍微不稳定，如在在柱中长时间停留会分解] 洗脱，得到另外的1.7g产物，将其与重结晶物质混合。总产率-31.7g， 89%。
& NMR: 5 (dfi-DMSO, ■ MHz) 6.64 (1 H, t)， 2.83 (2 H,迈)，2.60 (1 H, t)， 2.41 (2 H， m), 1.21 (9 H， s), 1.17 (6 H， s).
(ii) l-(2-氨乙基)-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮:-将{2-[(氰基-二曱基-曱基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(31.7g，
139.5mmol)溶于二氯曱烷(500mL)，再将搅拌的溶液在冰浴中冷却。 15min后，通过注射器历经2min加入氯磺酰异氰酸酯(14.5mL， 23.6g， 167mmo1)，再将产生的溶液搅拌另外的30min。在真空下将该溶液浓 缩，得到浅黄色胶状物。加水(500mL),再将该混合物在油浴(浴温101 "C)中加热20h，这期间该固体进入溶液中。将产生的浅棕色溶液冷却， 再在通过凹槽滤纸过滤(除去痕量的油状残余物)之前使其静置30min。 将该溶液加样至3"直径的填充SCX离子交换树脂(800g; Varian Cat# 12213040)的快速柱(flash column)中，该树脂预先用MeOH(2L)、接着 用水(2L)平衡。将树脂用水(2L)、接着用MeOH(2L)洗涤，然后将产物 用2M NH3/MeOH (2.4L)洗脱。在真空下浓缩，得到的产物为得到的 产物为浅棕色引湿性泡沫状物。将其溶于MeOH(150mL)，通过凹槽滤 纸过滤，再在真空下浓缩，得到纯化的产物(16.7g， 70%)。最终纯化通 过快速色谱法(DCM:MeOH:NH40H; 80:20:1 v/v/v)完成，得到松散的 白色固体。
NMR: S (d6-DMSO, 400 MHz) 3.60 (bs' NT/ & H20), 2.93 (2 H， t, C//2), 2.45 (2 H, t， C玩)，1.06 (6 H' s， C(竭2). MS (M+H)+ 172.
实施例2-11是与实施例1类似的方法制备。
实施例2. l-(2-氨乙基)-l，3-二氮杂-螺[4.5癸烷-2,4-二酮
MS (M+H)+212。
实施例3. l-(2-氨乙基)-8-曱基-l，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 227。
实施例4. l-(2-氨乙基)-l，3-二氮杂-螺[4.4I壬烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 198。
实施例5. l-(2-氨乙基)-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 220。
实施例6. 5-(2-氨乙基)-5，7-二氮杂-螺[3.4辛烷-6,8-二酮 MS (M+H)+ 184。
实施例7. l-(2-氨乙基)-5-乙基-5-曱基-咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 186。
实施例8. l-(2-氨乙基)-5-千基-咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 234。
实施例9. l-(2-氨乙基)-5-二曱氨基甲基-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 215。
实施例10. l-(2-氨乙基)-5-曱基-咪唑烷-2,4-二酮 MS (M+H)+ 158。
实施例11. l-(2-氨乙基)-5-卡基-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 248。
实施例12.盐酸3-(2-氨乙基)-咪唑烷-2，4-二酮
将(2-氨乙基)-氨基曱酸叔丁酯(14.4g， 90mmol)溶于DCM(100mL)， 再用异氰酰乙酸乙酯(11.6g,卯mmol)在DCM(100mL)中的溶液历经 30min滴加处理。将产生的溶液搅拌lh，再浓缩，得到浅色胶状物。 加入5N HCl水溶液(250mL)，再将该混合物搅拌直至溶解。将产生的 溶液在IOOTC下加热16h,浓缩，加入水(250mL)，将该溶液再次浓缩， 得到固体。加入乙醇(100mL)，将该混合物再次浓缩。加入乙醇 (150mL),再将该混合物搅拌16h，得到通过过滤收集的细白色粉末的 产物。产率-14.7g， 91%。 MS(M+H)+144。
实施例13. l-(2-氨乙基)-l，3-二氢咪唑-2-酮 (i) [2-(2,5-二氧-咪唑烷-1-基)-乙基-氨基曱酸叔丁酯 将盐酸3-(2-氨乙基)-咪唑烷-2，4-二酮(14.7g， 82mmol)混悬于DCM (300mL)中，再加入DIPEA (28mL， 160mmo1)。将该混合物搅拌15min， 然后加入BOC20 (19.7g， 90mmo1)。将该混悬液搅拌lh，然后加入 DMF(45mL)。再历经数小时后该搅拌的混悬液逐渐变成澄清溶液。另 外再持续搅拌16h，此后形成浓稠的沉淀物。在真空下将该混合物浓缩
至干，确保除去最后痕量的DMF，然后溶于沸腾的EtOAc(200mL)中。 加入己烷(800mL)，将该混合物冷却，并使其静置lh。通过过滤收集产 生的产物。产率44.6g， 73%。
(ii) [2-(5-羟基-2-氧-咪唑烷-1-基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯 将[2-(2，5-二氧-咪唑烷-1-基)-乙基-氨基曱酸叔丁酯(14.6g， 60mmo1) 溶于THF(1.5 L)中，再滴加l.OM LiAlH4/THF(77mL， 77mmol)处理。 起初强烈的冒泡消退，溶液变成不透明的白色。将该混合物搅拌16h， 然后猝灭(i、 2.0mL的水；ii、 2.0mL的4M NaOH水溶液；iii、 10mL 的水)。将该混合物过滤，再将产生的滤液浓缩，得到12.1g固体。将 其溶于100mL的热EtOAc中，再加载(热的)至用EtOAc预洗涤的250g 的二氧化珪上。用EtOAc—>2% MeOH/EtOAc—>5% MeOH/EtOAc 洗脱分离白色固体的产物(7.85g， 53%)。该化合物在多种有机溶剂中溶 解率差。
(iii) l-(2-氨乙基)-l，3-二氢咪唑-2-酮 将2-(5-羟基-2-氧-咪唑烷-1-基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯(7.85g， 32mmol)混悬于DCM (250mL)中，再历经10min将TFA (100mL)在 DCM (250mL)中的溶液加至该搅拌的混悬液中，溶解。将该溶液搅拌 16h，浓缩，再用MeCN共沸。将产生的产物的TFA盐溶于MeOH (10mL) 中，再在50 g的SCX树脂上纯化，用MeOH洗涤，再用2M NH3/MeOH 洗脱。浓缩，得到浅黄色油的产物(3.66g， 90%)。 MS(M+H)+128。
实施例14. l-(2-氨基-乙基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2-酮 (i) [2-(5，5-二甲基-2-氧-咪唑烷-1-基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯 将{2-(氰基-二曱基-甲基)-氨基I-乙基卜氨基曱酸叔丁酯(0.74g ， 3.3mmol)溶于THF(2mL)中，在水浴中冷却，再滴加1.0M的LiAlH4/Et20 溶液(6.5mL， 6.5mmo1)。将产生的混悬液在冰浴中搅拌3h，然后猝灭(i、 0.17mL的水；ii、 0.17mL的4M NaOH溶液；iii、 0.84mL的水)。将产 生的混合物用THF(50mL)稀释，再搅拌15min。将该混合物过滤并浓 缩滤液，得到油。将该溶于THF(10mL)中，加入DEPEA (1.4mL)，再 将该混合物在冰浴中搅拌。滴加对硝基苯基氯曱酸酯(800mg， 4.0mmo1) 在THF(8mL)中的溶液，将产生的黄色溶液搅拌16h。将该混合物浓缩， 溶于DCM (50mL)中，再用0.5M HCl(50mL)洗涤，接着用饱和NaHC03
水溶液(50mL)洗涤。将有机层干燥(Na2S04)，浓缩，再通过快速色镨 法(EtOAc)纯化，得到浅黄色胶状物的产物(450mg， 54%)。 (ii) 1-(2-氨基-乙基)-5，5-二曱基-咪唑烷-2-酮
将[2-(5，5-二曱基-2-氧-咪唑烷-1-基)-乙基卜氨基甲酸叔丁酯 (450mg， 1.75mmol)溶于DCM (5mL)中，再加入TFA (lmL)。使该混 合物静置16h，浓缩，再通过SCX离子交换色谱法纯化，得到黄色油 的产物(256mg， 93%)。
实施例15. l-(2-氨乙基)-lH-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
(i) 2-(2-硝基苯氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯
将l-氟-2-硝基苯(2g， 14.2mmo1)、 2-氨乙基氨基甲酸叔丁酯(2.7g， 17.0mmol)和三乙胺(1.7g， 2.4mmol)在四氬吹喃中的混合物回流7h。冷 却至室温后加入100mL水，再将混合物用乙酸乙酯(3 x lOOmL)萃取. 将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。除去 溶剂，该产物未经进一步纯化即用于下面的步骤。
(ii) 2-(2-氨基苯氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯
在氢气下将2-(2-硝基苯氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(400mg)和钯 (10%在活性炭上，20mg)在乙醇(50mL)中的混合物搅拌5h。将该混合 物通过硅藻土(硅藻土)过滤，再用甲醇洗涤。除去溶剂，该产物未经进 一步纯化即用于下面的步骤。
(iii) 2-(2-氧-2，3 二氢苯并[d咪唑-l-基)乙基氨基曱酸叔丁酯
将1,l-羰基二咪唑(0,36g， 2.23mmol)加至2-(2-氨基苯氨基)乙基氨 基曱酸叔丁酯(0.56g, 2.23mmol)在二氯曱烷(15mL)中的溶液中，，再 在室温下搅拌过夜。加入水(50mL)，再将混合物用二氯曱烷(3x50mL) 萃取.将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。 除去溶剂，将产物通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(l:3)洗脱，得 到标题化合物(230mg， 37%)。
(iv) l-(2-氨乙基)-lH-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
将2-(2-氧-2，-二氢苯并[d咪唑-l-基)乙基氨基曱酸叔丁酯(200mg) 加至15mL的氯化氢在乙醚中的溶液(1M)中，再将该混合物在室温下 搅拌5h。蒸发溶剂，得到白色盐酸盐的标题化合物(100%)。
实施例16.盐酸N-[2-(5，5-二甲基-2，4-二氧-咪唑烷-l-基)-乙基卜胍 1-(2-氨基-乙基)-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮(5.00g ， 29mmol)和盐 酸吡唑-l-曱脒(4.28g, 29mmol)加至MeCN(100mL)中，再在回流下加 热16h。冷却混合物，将上清液MeCN层倾出，残余的胶状物用MeCN 洗涤两次。该胶状物溶于MeOH (100mL)中，再浓缩，得到泡沫状物 的产物。产率-7.29g， 100%。 MS (M+H)+214。
实施例17-18是与实施例16类似的方法制备。 实施例17.盐酸N-[2-(2-氧-咪唑烷-l-基)-乙基-胍 MS (M+H)+172。
实施例18.盐酸N-[2-(2-氧-2，3-二氢-咪唑-l-基)-乙基卜胍 MS (M+H)+ 170。
实施例19. l-(苯并[b]噻吩-5-基)-2,5-二甲基-lH-吡咯
(i) 5-硝基苯并[b]噻吩-2-甲酸曱酯
在室温、氮气下通过注射泵将巯基乙酸甲酯(19.62mL， 0.216mol) 滴加至搅拌的95。/。氢化钠(5.99g, 0.237mol)在干燥的N，N-二甲基-曱酰 胺(400mL)中的混悬液中(注意放出氢气)。添加完毕后将该反应搅拌 10min,然后加入2-氯-5-硝基苯甲醛(40.0g， 0.216mol)在DMF(120mL) 中的溶液。该溶液转变成橙色，并可见轻微的放热。lh后，立即将黄 色的混合物加热至IOO匸达5h。该混合物外观转变成琥珀色。冷却至 室温后，将该混合物倾至1N盐酸水溶液(500mL)中。滤出产生的黄色 沉淀物，再用水(250mL)洗涤。将该固体混悬于热的曱醇/乙酸乙酯(l:l) (1000mL)中，再使之冷却至室温。滤出产生的固体，风干，得到褐色 无定形固体的5-硝基苯并[b噻吩-2-甲酸甲酯(33.77g， 66%)。
NMR S (d6德SO， 400鹿z)
3.92 (s, 3 H)， 8.32 (dd, / = 9， 2 Hz， 1 H), 8.37 (d， / = 9 Hz, 1 H)， 8.45 (s， 1 H), 9.00 (d， / =
2 Hz， 1 H).
(ii) 5-硝基苯并b噻吩-2-曱酸
将5-硝基苯并[b噻吩-2-曱酸曱酯(32.49g， 0.137)在曱醇(400mL) 和1 N氢氧化钠水溶液(150mL)中的混悬液加热至回流达lh，此后所有 物质均进入溶液中。冷却至室温后，将该溶液用浓盐酸酸化。滤出产 生的固体，用水洗涤(3x50mL)，风干，然后置于60匸的真空干燥箱达 20h，得到5-硝基苯并[b噻吩-2-甲酸(29.87g， 98%)为米色的无定形固 体。
!H NMR S (de-DMSO, 400 MHz) 8.30 (dd, / = 9， 2 Hz, 1 H), 8.35 (d， / =9 Hz， 1 H)， 8,36 (s, 1 H), 8.98 (s， 1 H), 13.89 (br. s" 1 H).
(iii) 5-硝基苯并[b]噻吩
将铜(8.18g， 0.129mol)加至机械搅拌的5-硝基苯并b]遙吩-2-甲酸 (28.73g， 0.129mol)和会^啉(160mL)的浆液中。将该浓稠的混合物加 热至1卯TC。在加热下，搅拌变得容易，并在约1701C下可见气体放出。 40min后放气停止，再使该反应混合冷却至室温，过夜。然后将该混合 物倾至压碎的冰中，再用浓盐酸酸化。将产生的棕色混悬液用乙醚(4x 400mL)温热。合并瞇层，用2N盐酸水溶液(300mL)、水(300mL)和盐 水(300mL)洗涤，然后分离，用硫酸钠干燥，过滤，再在真空下蒸发溶 剂。将粗制的黄色固体(26g)从热丙酮(175mL)中重结晶，得到5-硝基苯 并b噻吩(15.58g， 68%)为浅黄色结晶。
NMR 5 (d6-
DMSO, 400 MHz) 7.63 (d， / = 5.5 Hz, 1 H)， 7.95 (d， / = 5.5 Hz, 1 H)， 8.08 (d4 /=9,2 Hz， 1 H), 8.20 (d， /=9 Hz, 1 H), 8.75 (d, /-2 Hz， 1 H).
(iv) 苯并[b蓉哈-5-胺
在3 bar的氢气氛下将5-硝基苯并[b塞吩(3.09g， 17.0mmol)和10% 钯披炭(Aldrich， cat. No. 20,569-9) (150mg)在乙醇(90mL)中的混合物 在Parr烧瓶中振摇。16h后，用硅藻土垫滤出催化剂，再用乙醇(2 x 30mL)洗涤。在真空下将滤液蒸发，产生苯并[b]噻吩-5-胺(2.57g, 100°/。) 为黑紫色无定形固体。
'HNMR
S (CDCb， 400 MHz) 3.70 (br. s., 2 H)， 6.78 (dd, /=8.61,1.96 Hz， 1 H), 7.10 (d, /=2.35 Hz, 1 H), 7.14 (d, /=5.09 Hz, 1 H), 7.38 (d, /=5.48 Hz, 1 H)， 7.63 (d, J=8.61 Hz, 1 H).
(v) l-(苯并[b]遙吩-5-基)-2，5-二曱基-lH-吡咯
将搅拌的苯并[b噻吩-5-胺(2.48g， 17.0mmo1)、己烷-2，5-二酮 (1.95mL ， 17.0mmo1)和冰乙酸(0.2mL)在苯(35mL)中的溶液在Dean隱 Stark头下加热至回流。14h后，将反应冷却将该反应冷却至室温用乙 醚(40mL)稀释，再接连用2N盐酸溶液(30mL)、盐水(30mL)、饱和碳 酸氢钠水溶液(30mL)及最后用盐水(30mL)洗涤。分离有机层，用硫酸 镁干燥，过滤，在真空下蒸发溶剂，产生l-(苯并[b噻吩-5-基)-2，5-二 甲基-lH-吡咯(3.67g， 97%)为亮橙色结晶固体。
!HNMR
S (CDC13， 400 MHz) 2.04 (s, 6 H)， 5.93 (s， 2 H)， 7.19 (dd， / = 8,2Hz， 1 H)， 7.37 (d, / = 5 Hz, 1 H)， 7.55 (d,/= 5 Hz, 1 H), 7.66 (d, / = 2 Hz, 1 H)， 7.94 (d, / - 9 Hz, 1 H).
实施例20. 4-苯并b噻吩-2-基-5-溴-2-氯-嘧啶
在OTC和氮气下通过注射泵将2.5M的正丁基锂在己烷中的溶液 (52.2mL， 1.01当量)历经2.75h滴加至搅拌的苯并蓉吩(17.52g， 1.01当 量)在无水乙酸(160mL)中的溶液中，产生黄/棕色溶液。将该反应冷却 至-78TC(干冰/丙酮)，再通过滴液漏斗历经45min加入5-溴-2-氯嘧啶 (25.0g， 0.13mol， 1当量)在无水四氬呋喃(100mL)中的溶液。将此时时 为浅黄色的混合物在-78"C保持另 一小时(LC/MS显示一个主要产物)， 然后温热至-24TC(四氯化碳/干冰浴)。 一旦稳定，将反应用乙酸(7.5mL， 1.01当量)和甲醇(5.8mL， 1.1当量)在四氢呋喃(65mL)中的溶液猝灭。 各成分进入溶液中后，颜色为暗黄色。充分混均并使反应再冷却至-24 TC后，以维持温度低于-15TC的速度滴加2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌 (29.63g， 1.01当量)在四氢呋喃(150mL)中的溶液。添加完毕后将反应 搅拌lh。移去冷却浴，反应用1M氢氧化钠水溶液(131mL， 1.01当量) 猝灭。将产生的混合物温热至室温，过夜。用乙酸乙酯(200mL)稀释反 应混合物，再剧烈振摇。过滤生成的乳浊液，再用水洗涤。该收集的 固体(26g)为需要的产物，并置于一旁。分离有机层，水性层用乙酸乙 酯(3 x 200mL)萃取。合并乙酸乙酯层，接连用饱和碳酸氲钠水溶液 (150mL)、水(150mL)及最后用盐水(150mL)洗涤。分离有机层，用无水 硫酸钠干燥，过滤，在真空下蒸发溶剂，产生棕色固体(3.7g)。将收集 的该固体合并，再从乙酸乙酯中重结晶，产生标题化合物(26.3g， 62%)
为黄色结晶。
H NMR : S (CDC13， 400 MHz) 8.75-8.67 (2H m)， 7.92-7.88 (2H， m)， 7.49-7.42 (2H， m). MS (M+H)+ 325/327.
实施例21-23是与实施例20类似的方法制备。 实施例21. 2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-苯并噻唑 MS (M+H)+326/328。
实施例22. 5-溴-2-氯-4-(5-硝基苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶
NMR 8 (de-DMSO， 400 MHz) 8.18 - 8.23 (m， 1 H)， 8.24 - 8.30 (m, 1 H), 8.94 - 9.00 (迈，2 H)， 9.05 (s， 1 H).
实施例23. 5-溴-2-氯-4-(5-(2，5-二曱基-111-吡咯-1-基)苯并[1)噻吩-2-基)嘧啶
NMR: S (CDC13,400 MHz) 2.07 (s， 6 H)， 5.95 (s， 2 H)， 7.31 (dd, /= 9,2 Hz， 1 H), 7.75 (s, 1 H)， 7.96 (d， / = 9 Hz 1 H)， 8.75 (s， 1 H)， 8.79 (s, 1 H).实施例24. l-[2-(4-苯并[b]噻吩-2-基-5-溴-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-1 ，3-二氮杂螺4.5癸烷-2，4-二酮
将4-苯并b塞吩-2-基-5-溴-2-氯-嘧啶(318mg， l.Ommol)和l-(2-氨 乙基)-l，3-二氮杂-螺[4.5I癸烷-2，4-二酮(214mg， 1.01当量)在异丙醇 (4mL)中的混合物用二异丙基乙胺(192fiL， 1.1当量)处理，再在 Personal Chemistry微波反应器中在170TC下加热17min。紧接着冷却， 通过过滤获得产物，再用异丙醇洗涤，从热异丙醇中重结晶。1^8(1^+11)+ 500/502。
实施例25-44是与实施例24类似的方法制备。
实施例25. l-[2-(4-苯并[b]噻吩-2-基-5-溴嘧啶-2-基氨基)-乙基]-8-甲基-1 ，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮
粗制产物通过制备型HPLC纯化。MS(M+H)+ 515/517。
实施例26. l-[2-(4-苯并[b]噻吩-2-基-5-溴-嘧啶-2-基氨基)-乙基卜
1 ，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-2，4-二酮
粗制产物通过制备型HPLC纯化。MS(M+H)+ 4恥/488。
实施例27. 1-[2-(4-苯并[1)]噻吩-2-基-5-溴-嘧啶-2-基氨基)-乙基-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮
粗制产物通过制备型HPLC纯化。MS(M+H)+ 508/510。
实施例28. 5-[2-(4-苯并[b]噻吩-2-基-5-溴-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-5，7-二氮杂螺3.4]辛烷-6，8-二酮
粗制产物通过制备型HPLC纯化。MS(M+H)+ 472/474。
实施例29. l-[2-(4-苯并[b噻吩-2-基-5-溴-嘧啶-2-基氨基)-乙基-5-乙基-5-曱基-咪唑烷-2,4-二酮
粗制产物通过制备型HPLC纯化。MS(M+H)+ 474/47、
实施例30. l-[2-(4-苯并[b噻吩-2-基-5-溴-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-5-节基-咪唑烷-2，4-二酮
粗制产物通过制备型HPLC纯化。MS(M+H)+ 522/524。
实施例31. l-[2-(4-苯并[b噻吩-2-基-5-溴-嘧啶-2-基氨基)-乙基-5-二甲氨基曱基-5-曱基-咪唑烷-2，4-二酮
粗制产物通过制备型HPLC纯化。MS(M+H)+ 503/505。
实施例32. 1-[2-(4-苯并[1)]噻吩-2-基-5-溴-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
粗制产物通过制备型HPLC纯化。MS(M+H)+ 446/448。
实施例33. 1-[2-(4-苯并[1>]噻吩-2-基-5-溴-嘧啶-2-基氨基)-乙基-5-苄基-5-曱基-咪唑烷-2,4-二酮
粗制产物通过制备型HPLC纯化。MS(M+H)+ 436/438。
实施例34. l-[2-(4-苯并[b噻吩-2-基-5-溴-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-
5,5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
粗制产物从热乙醇中重结晶。MS(M+H)+460/462。
实施例35. l-[2-(4-苯并[b]噻吩-2-基-5-溴-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-咪 唑烷-2-酮
粗制产物从热EtOAc中重结晶。MS(M+H)+ 418/420。
实施例36. l-[2-(4-苯并[b噻吩-2-基-5-溴-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-1，3-二氢-咪唑-2-酮
粗制产物通过快速色谱法纯化(Si02/氯仿甲醇/98:2至95:5)。 MS(M+H)十416/418。
实施例37. l-2-(4-苯并[b噻吩-2-基-5-溴-嘧啶-2-基氨基)-乙基-5，5-二甲基-咪唑烷-2-酮
粗制产物通过制备型HPLC纯化。MS(M+H)+ 446/448。
实施例38. l-(2-(4-(苯并[d噻唑-2-基)-5-溴嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
粗制固体从乙醚/曱醇(20:1)中重结晶。MS(M+H)+ 461/463。
实施例39. 3-(2-(4-(苯并(1噻唑-2-基)-5-溴嘧啶-2-基氨基)乙基)-1H-咪喳-2(3H)-酮
粗制固体通过快速色谱法纯化(氯仿/甲醇98:2至95:5)。MS(M+H)+ 417/419。
实施例40. l-(2-(4-(苯并[d噻唑-2-基)-5-溴嘧啶-2-基氨基)乙基)-咪 唑烷-2-酮
粗制固体通过快速色谱法纯化(氯仿/曱醇99.5:0.5至97:3)。 MS(M+H)十419/421。
实施例41. l-(2-(4-(苯并[d噻唑-2-基)-5-溴嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2-酮
粗制固体通过快速色谱法纯化(氯仿/甲醇99:1至96:4)。MS(M+H)+ 447/449。
实施例42. l-(2-(5-溴-4-(5-硝基苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙 基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮 MS (M+H)+ 505/507。
实施例43. l-(2-(5-溴-4-(5-(2，5-二曱基-lH-吡咯-l-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5,5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
粗制固体通过快速色谙法纯化(乙酸乙酯/己烷25:75至60:40)。 MS(M+H)+ 553/555。
实施例44. N-(2-氨乙基)-4-(5-(噻吩-2-基)噻吩-2-基)嘧啶-2-胺 用大量过量的1，2-二氨基乙烷制备。MS(M+H)+303。
实施例45. l-(2-(4-(5-溴噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 将4-(5-溴噻吩-2-基)-2-氯嘧啶(1.0g， 3.63mmo1)、 1-(2-氨乙基)咪 唑烷-2-酮(0.47g， 3.63mmol)和三乙胺(0.44g， 4.36mmol)在异丙醇(25mL) 中的混合物回流30h。冷却至室温后将沉淀物过滤，再用曱醇(5mL)洗 涤，干燥，得到黄色固体的标题化合物(0.9g, 68%)。 MS(M+H)+ 368/370。
实施例46. 1-(2-(4-(5-(噻吩-2-基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-lH-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
将2-氯-4-(5-(瘗吩-2-基)噻吩-2-基)嘧啶(20mg， 0.072mmo1)、 1-(2-氨乙基)-lH-苯并[dl咪唑-2(3H)-酮盐酸盐(15mg， 0.072mmol)和碳酸钾 (20mg，过量)在N-曱基吡咯烷(lmL)中的混合物在Personal Chemistry 微波反应器中、在160TC加热达35min。在真空中除去溶剂，并将该产 物通过HPLC纯化，得到黄色固体的标题化合物(三氟乙酸盐)。 MS(M+H)+ 420。
实施例47. l-(2-(4-(5-(4-曱氧基苯基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)
咪唑烷誦2國酮
将1-(2-(4-(5-溴噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 (30mg， 0.08mmo1)、 4-乙基苯基硼酸(16mg， O.lmmol)、四(三苯膦)钯 (9mg， 0.008mmol)和2 M碳酸钠(0.08mL， 0.16mmol)在1,2-二曱氧基乙 烷(3mL)中的混合物在Personal Chemistry微波反应器中在150"C下加 热25min。冷却，将该混合物通过硅藻土过滤，再用乙酸乙酯洗涤。在 真空下除去溶剂，再将产物通过柱色谱法纯化，用MeOH/CH2Cl2(l:20) 洗脱，产生微黄色固体(18mg， 56%)。 MS(M+H)+396。
实施例48-56是与实施例47类似的方法制备。 实施例48. l-(2-(4-(5-(噻吩-2-基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-咪 唑烷-2-酮
MS (M+H)+ 372。
实施例教l-(2-(4-(5-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基) 咪哇烷-2-酮
MS (M+H)+ 396。
实施例50. 1-{2-4-(5'-甲基-2，2']联噻吩-5-基)-嘧啶-2-基氨基-乙 基}-咪唑烷-2-酮
MS (M+H)+ 386。
实施例51. l-(2-(4-(5-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪 唑烷-2-酮
MS (M+H)+ 367。
实施例52. 4-(5-(2-(2-(2-氧咪唑烷-1-基)乙氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-
基)节腈
MS (M+H)+ 391。
实施例53. l-(2-(4-(5-m-曱苯基噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑 烷-2-酮
MS (M+H)十380。
实施例54. l-(2-(4-(5-(吡啶-3-基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-咪 唑烷-2-酮
MS (M+H)+ 367。
实施例55. l-(2-(4-(5-(lH-吲哚-5-基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基) 咪唑烷-2-酮
MS (M+H)+ 405。
实施例56. l-(2-(4-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨 基)-乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 397。
实施例57. l-(2-苯硫基-噻唑-5-基)-乙酮
(i) l-(2-氯-噻唑-5-基)-乙酮
将2-氯-噻唑-5-曱醛(1.00g， 6.77mmol)溶于THF(10mL)中，并冷却 至-78lC 。滴加MeMgBr(2.26mL的在Et20中的3.0M溶液，6.78mmo1)。 再将该混合物在-78TC下搅拌30min，然后使其历经30min以上緩緩温 热至-20"C 。通过添加EtOAc (2mL)将反应猝灭，温热至20C ，加入2M 盐酸(20mL)。将该混合物倾入水(200mL)中，再萃取至DCM(200mL) 中，干燥(Na2S04)，再浓缩。将残余物溶于试剂级丙酮(20mL)中，在 冰浴中冷却，并滴加Jones，试剂(3.0mL的2.67M溶液)。将该混合物搅 拌16h，使其温热至201C ，然后用IPA(5mL)猝灭，倾入到饱和NaHC03 水溶液(200mL)中，再用EtOAc (2 x 100mL)萃取。将EtOAc萃取物干 燥(Na2S04)，浓缩，得到纯化的微挥发性的白色固体产物(800mg， 73%)。
(ii) 1-(2-苯硫基-噻唑-5_基)-乙酮
将l-(2-氯-塞哇-5-基)-乙酮(221mg， 1.37mmol)和苯硫醇钠(226mg， 1.71mmol)加至丙酮(20mL)中，再搅拌3h。将该混悬液倾入到含有2M NaOH水溶液(10mL)的水(100mL)中，再用DCM(3 x 50mL)萃取.将合
并的有机萃取物干燥(Na2S04)，浓缩，得到产物。产率314mg， 97%。
实施例58. l-(4，5-二氯噻吩-2-基)乙酮
方法A:在-78"C下将正丁基锂(2.51g， 39.2mmo1， 24.5mL)滴加至 搅拌的二异丙基胺(3.97g， 39.2mmo1， 5.54mL)在四氢呋喃(5mL)中的溶 液中，再搅拌45min，原位产生二异丙基胺基锂(LDA)。滴加溶于四氢 呋喃(5mL)中的2，3-二氯噻吩(5g， 32.7mmo1)，再将该混合物在-78lC下 搅拌30min。滴加溶于四氢呋喃(5mL)中的二甲基曱酰胺(3.41g， 39.2mmo1， 3.64mL)，再将该混合物在-781C下搅拌30min。移开冷浴， 使反应温热至室温。然后将反应冷却至-20TC，用乙酸/甲醇(各4mL)猝 灭，再在环境温度下搅拌15min。将反应用乙酸乙酯(SOmL)稀释，再 依次用饱和碳酸氬钠水溶液(25mL)、去离子水(25mL)和饱和氯化钠水 溶液(25mL)洗涤。将有机层用硫酸钠(500mg)干燥，通过粗玻璃料过滤 (除去硫酸钠)，再在真空中浓缩，得到白色固体(9g)。将该粗制的物质 通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，产生白色粉末的标题化合物 (6.34g， 19%)。 MS(M+H)+195。
方法B:将乙酰氯(4.23g， 53.9mmol)加至2-氯-3-曱基噻吩(5.96g, 44.9mmol)在二氯甲烷(65mL)中的溶液中。以緩慢稳定的流加入无水氯 化铝(8.98g， 67.3mmo1)，然后在室温下搅拌1.5h。将该反应以小份倾 入到饱和碳酸氬钠水溶液(100mL)中，伴随较多的泡腾。颜色由深紫色 变成深绿色，并形成白色沉淀物。将反应用二氯甲烷(100mL)稀释，依 次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、去离子水(2x 50mL)和饱和氯化钠水 溶液(3x 25mL)洗涤。将有机层用硫酸钠(500mg)干燥，通过粗玻璃料过 滤(除去硫酸钠)，再在真空中浓缩，得到淡棕色油(7.5g)。将该粗制的 物质通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，产生橙色油状的标题化合物 (5.96g， 76%)。 MS(M+H)+195。
实施例59. l-(5-硝基苯并b]噻吩-2-基)乙酮
将硫磺(90mg， 2.96mmo1)、硫氢化钠水合物(250mg， 4.44mmol)和 碳酸钠(330mg， 2.37mmol)在N-曱基吡咯烷(10mL)中的混合物在室温下 搅拌lh。滴加2-氟-5-硝基苯曱醛(500mg， 2.96mmol)在N-曱基吡咯烷 (2mL)中的溶液，再将该混合物在室温下搅拌3h。冷却下緩緩加入氯丙 酮(270mg， 2.96mmo1)，再将产生的混合物在室温下搅拌过夜。将反应
用20mL的水猝灭，再加入氢氧化钠(1M)调pH至11。将混合物用乙 醚(3 x 50mL)萃取，再将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠
干燥，过滤。在真空中除去溶剂后，将产物从曱醇中重结晶，得到黄 色固体(400mg， 62%)。 MS(M+H)+ 222。
实施例60. l-(4-(哌啶-l-基磺酰基)苯基)乙酮
在室温下将4-乙酰苯-l-磺酰氯(2g,9.2mmol)、艰咬(0.85g，10.0mmo1) 和三乙胺(1.9g， 18.4mmol)在四氢呋喃(60mL)中的混合物搅拌过夜。加 入盐水(100mL),再将混合物用乙酸乙酯(3xl00mL)萃取。将合并的有 机层用盐水(100mL)洗涤，用无水碌^酸钠干燥，过滤。在真空下除去溶 剂，得到白色固体的标题化合物(2.3g， 94%)。 MS(M+H)+ 268。
实施例61. l-[2-(4-噻吩-2-基-嘧啶-2-基氨基)-乙基卜咪唑烷-2-酮 将l-ig:吟-2-基-乙酮(100mg， 0.79mmol)溶于DMF-DMA (lmL)中， 并在1001C下加热达16h。将该溶液浓缩，得到胶状物。用盐酸N-2-(2-氧-咪唑烷-l-基)-乙基l-胍(233mg, 1.12mmol)在NMP(1.5mL)中的溶液 处理，加入碳酸铯(228mg, 0.7mmo1)，再将该混合物在IOO"C下加热 16h。将该混合物冷却，过滤，浓缩，再通过制备型HPLC纯化，得到 无定形灰白色固体的产物(140mg， 61%)。 MS(M+H)+290。
实施例62-89是与实施例61类似的方法制备。 实施例62. 5，5-二曱基-1-{2-[4-(2-苯硫基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨 基]-乙基}-咪唑烷-2,4-二酮 MS (M+H)+441。
实施例63. l-(2-(4-(苯并[b噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二 曱基咪唑烷-2，4-二酮
将粗制的产物通过快速色谱法纯化(甲醇/氯仿0.5:99.5至5:95)，接 着通过第二柱纯化(乙酸乙酯/己烷65:35至80:20)，得到白色无定形固 体的标题化合物(54mg， 16%)。 HRMS (M+H)+计算值C19H19N502S 382.1337，测定值382.1327。
实施例64. l-(2-(4-(噻唑-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 291。
实施例65. l-(2-(4-(2，4-二曱基噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-咪唑 烷-2-酮
MS (M+H)+ 321。
实施例66. l-(2-(4-(3-甲基噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-
2誦酮
MS (M+H)+ 306。
实施例67. l-(2-(4-(5-氯噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-
酮
MS (M+H)+ 326。
实施例68. l-(2-(4-(5-甲基噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-
2陽酮
MS (M+H)+ 306。
实施例69. l-(2-(4-(4-苯基-5-(三氟曱基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基) 乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 436。
实施例70. l-(2-(4-(2，4-二甲基噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑 烷-2-酮
MS (M+H)+ 320。
实施例71. l-(2-(4-(3，5-二曱基苯并噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基) 咪唑烷-2-酮
MS (M+H)+ 370。
实施例72. 1-(2-(4-(5-(2-苯乙炔基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基) 咪唑烷-2-酮
MS (M+H)十392。
实施例73. 1-(2-(4-(苯并噻唑-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-
酮
MS (M+H)+ 341。
实施例74. l-(2-(4-(2-苯基噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-
2-酮
MS (M+H)+ 367。
实施例75. l-(2-(4-(4-曱基-2-苯基噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪 唑烷-2-酮
MS (M+H)+ 381。
实施例76. l-(2-(4-(2-(4-氯苯基)-4-曱基噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基) 乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 415。
实施例77. l-(2-(4-(4-曱基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基) 乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 382。
实施例78. l-(2-(4-(4-甲基-2-(吡啶-2-基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基) 乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 382。
实施例79. l-(2-(4-(2-(2-氯苯基)-4-曱基噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基) 乙基)咪唑烷國2画酮 MS (M+H)+ 415。
实施例80. 1-(2-(4-(2-(2-氯苯基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪 哇烷-2-酮
MS (M+H)+氣
实施例81. l-(2-(4-(2-(3-氯苯基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪 唑烷-2-酮
MS (M+H)+ 401。
实施例82. l-(2-(4-(2-(吡啶-3-基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪 唑烷-2-酮
MS (M+H)+ 368。
实施例83. l-(2-(4-(4,5-二曱基噻唑-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑 烷-2-酮
MS (M+H)+ 319。
实施例84. l-(2-(4-(2-(吡啶-2-基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪 唑烷-2-酮
MS (M+H)+ 368'
实施例85. 5-(2-(2-(2-氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-腈 MS (M+H)+315。
实施例86. l-(2-(4-(4，5-二氯噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二 曱基咪唑烷-2，4-二嗣 MS (M+H)+ 400。
实施例87.1-(2-(4-(5-氯-4-甲基噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 380。
实施例88. l-(2-(4-(4-溴-5-氯噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二 曱基咪唑烷-2,4-二酮
MS (M+H)+ 444/446。
实施例89. l-(2-(4-(3，5-二溴噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二 甲基咪唑烷-2，4-二酮
MS (M+H)+ 488/490/492。
实施例90. 4-(苯并b]噻吩-2-基)-2-(甲磺酰基)嘧啶
(i) (E)-l-(苯并[b噻吩-2-基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-l-酮
将l-(苯并[b噻吩-2-基)乙酮(lg)在二曱氧基-N，N-二甲基-曱胺 (10mL)中的溶液回流6h，然后冷却至室温。将沉淀物过滤，再用乙醚 洗涤，得到标题化合物(l.lg，84Y。)。
MS (M+H)+ 232。
(ii) 4-(苯并[b噻吩-2-基)-2-(甲磺酰基)嘧啶
在室温下将叔丁醇钾/THF(1.0M ， 8.7mL)緩緩加至(E)-l-(苯并[b
遙吩-2-基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-l-酮(2g， 8.66mmol)和硫脲(0.66g， 8.66mmol)在甲氧乙醇(40mL)中的混合物中。将产生的混合物回流5h。 冷却至室温后，加入捵曱烷(2.5g， 17.32mmo1)，再将该混合物在室温 下搅拌过夜。真空下除去溶剂，将水(100mL)加至残余物中。将混合物 用乙酸乙酯(3xl00mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用 硫酸钠干燥，过滤。真空下除去溶剂后，将残余物溶于100mL的丙酮/ 水(l:l)中，再用过硫酸氢钾制剂(11.7g)处理。将产生的混合物在室温下 搅拌48h，再将沉淀物过滤，用水洗涤，得到标题化合物(0.76g， 30%)。 MS(M+H)十291。
实施例91. 4-(3-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-(曱磺酰基)嘧啶 在室温下将溴(0.48g， 3.02mmol)緩緩加至4-(苯并问噻吩-2-基)-2-(甲磺酰基)嘧啶(0.73g， 2.52mmol)在乙酸(20mL)中的混合物中。在室 温下将产生的混合物搅拌15h，然后在601C下加热5h。冷却至室温后， 在真空中除去乙酸。加入100mL的饱和碳酸氢钠，再将混合物用二氯 曱烷(3xl00mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用无水硫 酸钠干燥，过滤。在真空中蒸发溶剂，固体用20mL曱醇处理，过滤， 干燥。得到标题化合物(0.75g，800/0)。 MS(M+H)+369/371。
实施例92. 2-(甲磺酰基)-4-(3-硝基苯并b噻吩-2-基)嘧啶 在0。C下将四氟硼酸硝(:3JmL， 0.SM在环丁砜中，1."mmol)緩緩 加至4-(苯并[b噻吩-2-基)-2-(曱磺酰基)嘧啶(0.50g， 1.72mmol)在乙腈 (10mL)中的混悬液中。在室温下将产生的混合物搅拌14h,再在真空下 浓缩。将产物通过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(l:3)洗脱，得到 标题化合物(0.35g， 57%)。 MS(M+H)+336。
实施例93. l-(2-(4-(苯并[bl噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-
2画酮
在IOOTC下将4-(苯并[b噻吩-2-基)-2-(甲磺酰基)嘧啶(75mg， 0.26mmo1)、 l陽(2画氨乙基)咪哇烷-2-酮(33mg， 0.26mmol)和三乙胺(32mg， 0.31mmol)在甲氧乙醇(3mL)中的混合物加热过夜。冷却至室温后，在 真空下除去溶剂，产物通过色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷(l:20)洗脱， 得到微黄色固体的标题化合物(56mg, 64%)。
MS (M+H)+ 340。
实施例94-102是与实施例93类似的方法制备。
实施例94. 1-(2-(4-(苯并呋喃-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-
酮
MS (M+H)+ 324。
实施例95. l-(2-(5，6-二氢噻吩并[3，2-h喹唑啉-2-基氨基)乙基)咪唑 烷-2-酮
MS (M+H)十316。
实施例96. l-(2-(4-(8-氟-4H-噻吩并3，2-cl色烯-2-基)嘧啶-2-基氨 基)-乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 412。
实施例97. 1-(2-(4-(3-硝基苯并[1)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-咪唑烷-2-酮
MS(M+H)+ 385。
实施例98. l-(2-(4-(3-溴苯并[b噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-咪 唑烷-2-酮
MS (M+H)+ 418/420。
实施例99. l-(2-(4-(4-(哌啶-l-基磺酰基)苯基)嘧啶-2-基氨基)乙基) 咪唑烷-2-酮
MS (M+H)+ 331。
实施例100. l-(2-(4-(5-硝基苯并[b噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-咪唑烷-2-酮
MS (M+H)+ 385。
实施例101. 1-(2-(4-(5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1&吡唑-3-基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+438。
实施例102. 2-(甲磺酰基)-5-(2-(2-(2-氧咪唑烷-1-基)乙氨基)嘧啶-4-基)-4-苯基瘗吩-3-腈 MS (M+H)+469。
实施例103. 1-(2-(5-溴-4-(4，5-二氯噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
将l-(2-(4-(4，5-二氯噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑 烷-2，4-二酮(300mg，0.75mmol)混悬于a 10%的甲醇/二氯甲烷溶液(7mL) 中。加入冰乙酸(lmL)，接着加入溴(120mg， 0.75mmo1， 39pL)[物质迅 速进入溶液中，再在室温下将该混合物搅拌3h。在真空下将该反应浓 缩，用去离子水(25mL)稀释，搅拌5min，然后通过过滤收集产物，得 到黄色固体(265mg)。将粗制的产物通过快速色谱法纯化(MeOH/ DCM)，产生黄色粉末的标题化合物(162mg， 45%)。 MS(M+H)+ 478/480。
实施例104-106是与实施例103类似的方法制备。
实施例104. l-(2-(5-溴-4-(5-氯-4-甲基噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙 基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 458/460。
实施例IO5. l-(2-(S-溴-4-(4-溴-5-氯噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙 基)-5，5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮 MS (M+H)+ 522/524/526。
实施例106. 1-(2-(5-溴-4-(3，5-二溴噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 566/568/570。
实施例107. l-(2-(4-(苯并b噻吩-2-基)-5-苯基嘧啶-2-基氨基)乙 基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二嗣
将5mL的Personal Chemistry微波管装载l-(2-(4-(苯并[W逸吩画2-基)-5-溴嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5- 二甲基咪唑烷-2,4- 二酮(103mg ， 0.22mmo1)、苯基硼酸(55mg， 0.44mmol)、 2M碳酸钠水溶液(0.22mL， 0.44mmo1)、 二喝烷(2mL)和四(三苯膦)把(0)(52mg， 0.044mmo1)。将该 容器密封，并搅拌加热至140TC达20min。冷却至室温后，将该混合物 用乙酸乙酯(10mL)稀释，再用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。分离 有机层，用硫酸镁干燥，过滤，在真空下蒸发溶剂。将残余物通过快 速色谱法纯化(氯仿/甲醇99:1至96:4，接着通过第二柱纯化乙酸乙 酯/己烷/甲醇50:48:2)，得到标题化合物(17mg， 17%)。 NMR
:8 (CDC13,400 MHz) 1.47 (s， 6 H)， 3.60 - 3.68 (m， 2 H), 3.81 - 3.92 (m， 2 H)， 6.32 (br. s.， 1 H)， 6.92 (s, 1 H)， 7.26 (t, /== 7 Hz, 1 H)， 7.32 (t, / = 7 Hz, 1 H)， 7.36 (dd, / = 3 Hz, 2 H)， 7.44 - 7.47机3 H)， 7.50 (d， / - 8 Hz， 1 H)， 7.79 (d， J = 8 Hz， 1 H), 8.22 (s, 1 H):
HRMS (M+H)+计算值C25H23N502S 458.1650，测定值458.1616。
实施例108-117是与实施例107类似的方法制备。 实施例108. 1-(2-(4-(苯并[1)噻吩-2-基)-5-(3-(哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
将粗制的产物通过快速色谱法纯化(Si02/乙酸乙酯己烷曱醇/ 5:94:1至20:70:5)。
HRMS (M+H)+计算值C30H32N6O2S 541.2385，测定值541.2260.
实施例109. l-(2-(4-(苯并[b]噻吩-2-基)-5-(3-羟基苯基)嘧啶-2-基氨 基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
将粗制的产物通过快速色谱法纯化(Si02/氯仿甲醇/ 99:5至 97:3) 。 HRMS (M+H)+计算值C25H23N503S 474.1600 ， 测定值 474.1596。
实施例110. l-(2-(4-(苯并[b噻吩-2-基)-5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基) 乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
将粗制的产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷/甲醇10:88:2至 40:52:8)。 HRMS (M+H)+计算值C24H22N602S 459.1603，测定值 459.1595。
实施例111. l-(2-(4-(苯并[b噻吩-2-基)-5-(萘-2-基)嘧啶-2-基氨基) 乙基)-5,5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
将粗制的产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷/甲醇7:92:1至 20:77:3)。 HRMS (M+H)+计算值C29H25N502S 508.1807，测定值 508.1785。
实施例112. l-(2-(4-(苯并[b噻吩-2-基)-5-(3-氯苯基)嘧啶-2-基氨基) 乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
将粗制的产物通过快速色谱法纯化(氯仿/曱醇100:0至97:3)。 HRMS (M+H)+计算值C25H22C1N502S 492.1261，测定值492.1254。
实施例113. l-(2-(4-(苯并[b噻吩-2-基)-5-(3-(二甲氨基)苯基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
将粗制的产物通过快速色镨法纯化(氯仿/曱醇100:0至95:5接着 通过第二柱纯化乙酸乙酯/己烷/曱醇5:M:1至20:":5)。 HRMS (M+H)+计算值C27H28N602S 501.2072，测定值501.2059。
实施例114. l-(2-(4-(4，5-二氯塞吩-2-基)-5-(3-羟基苯基)嘧啶-2-基 氨基)乙基)-5,5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 492。
实施例115. 1-(2-(4-(5-氯-4-曱基噻吩-2-基)-5-(3-羟基苯基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5,5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 472。
实施例116. l-(2-(5-(3-羟基苯基)-4-(5-(3-羟基苯基)-4-甲基塞吩画2画 基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 530。
实施例117. 1-(2-(5-(3-羟基苯基)-4-(5-(3-羟基苯基)-4-甲基塞吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 673。
实施例118. l-(2-(4-(5-氨基苯并[b]噻吩-2-基)-5-溴嘧啶-2-基氨基) 乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮
将l-(2-(5-溴-4-(5-硝基苯并b]噻吩-2-基)嘧啶誦2画基氨基)乙基)隱5，5誦 二曱基咪唑烷-2，4-二酮(996mg， 1.97mmo1)、乙醇(100mL)和100目铟 粉(1.13g， 9.85mmol)的混合物搅拌下加热至回流。1.5h后，将该反应 混合物冷却至室温，使用水(40mL)稀释，，再通过硅藻土(硅藻土)垫过 滤。将黄色沉淀物(硅藻土上收集)通过反相色谱法纯化(0."/。TFA的 AcCN液:H20/ 10:90至95:5)。合并产物级份，然后通过lgSCX筒。 然后将完全填充的管用MeOH(4mL)和2M氨/MeOH(8mL)洗涤。通过 最后用DMSO(4mL)洗涤该管洗脱所需化合物。使用Genevac，在真空
下除去溶剂，产生黄色无定形固体的标题化合物(142mg， 15%)。
H NMR : S (d6-DMSO， 400 MHz) 1.29 (、 6 H)' 3.39 - 3.54 (m' 4 H)' 5.20 (s， 2 H)， 6.83 (d, /=8.61 Hz， 1 H)' 7.02 (s， 1 H)， 7.62 (d， /=8.61 Hz， 1 H)， 7.68 (s， 1 H)， 8.38 (s, 1 H)，認(s, 1 H), 10.82 (s， 1 H).
实施例119. 1-(2-(4-(5-氨基苯并噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
方法A:将5,5-二曱基-1-(2-(4-(5-硝基苯并噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨 基)乙基)咪唑烷-2,4-二酮(1.2g， 2.82mmol)混悬于曱醇(120mL)(或混悬 于乙醇)中，加入2(T/。钯披炭(120mg)，再将该混合物置于Parr振荡器 上、在50psi的氢气下总计达7天。将反应混合物通过厚的硅藻土床过 滤，再用曱醇洗涤(5x50mL)，得到亮黄色溶液。将该粗制的物质通过 快速色镨法纯化(MeOH/DCM)，得到亮黄色粉末的标题化合物 (400mg， 36%)。 MS(M+H)+397。
方法B: 5，5-二曱基-1-(2-(4-(5-硝基苯并噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基) 乙基)咪唑烷-2，4-二酮(500mg， 1.17mmol)混悬于乙醇(12mL)和饱和氯化 铵水溶液(4mL)中。加入1份铟粉(940mg， 8.19mmo1)，在油浴中再将 该混合物加热至80t;达6h。将该反应冷却至室温，将通过过滤收集该 纯化的产物，用去离子水(3x25mL)洗涤，除去盐类，用伊子除去铟珠， 再在真空、40TC下将该固体干燥48h，产生裼色无定形固体的标题化合 物(280mg)。将该过滤液浓缩，用去离子水(3x25mL)洗涤，除去盐类， 再在真空、40TC下干燥48h，产生另一量的亮黄橙色结晶固体。总产率 =360mg， 78%。 MS(M+H)+397。
实施例120. 5,5-二甲基-1-(2-(4-(5-氨基苯并噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨 基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮
将5，5-二甲基-l-(2-(4-(5-硝基苯并噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基) 咪唑烷-2，4-二酮(1.2g， 2.82mmol)混悬于甲醇(120mL)中，加入20%钯 披炭(120mg)，再将该混合物置于Parr振荡器上、在50psi的氢气下总 计达7天。将反应混合物通过厚的硅藻土床过滤，再用甲醇洗涤(5 x 50mL)，得到亮黄色溶液。将该粗制的物质通过快速色镨法纯化 (MeOH/DCM)，得到浅黄色粉末的标题化合物(300mg ， 63%)。 MS(M+H)十411。
实施例121. 1-(2-(4-(5-氨基苯并[1)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-咪唑烷-2-酮
将l-(2-(4-(5-硝基苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-
酮(50mg)和钯(10。/。在活性炭上，10mg)在乙醇(10mL)中的混合物在氢气 (1大气压)下搅拌5h。将该混合物通过硅藻土过滤，再用甲醇/二氯曱 烷洗涤。在真空下除去溶剂，再将产物通过快速色谱法纯化，用在曱 醇中的NH3(1M)/DCM(1:20)洗脱，得到微黄色固体的标题化合物 (32mg， 69%)。 MS(M+H)+355。
实施例122. l-(2-(4-(5-(乙氨基)苯并噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙 基)-5，5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮
与实施例120类似的方法制备反应在乙醇中而不是在甲醇中进 行。MS(M+H)+425.
实施例123. 5，5-二曱基-1-(2-(4-(5-(吡啶-4-基曱基氨基)苯并噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2,4-二酮
将l-(2-(4-(5-氨基苯并噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基 咪唑烷-2，4-二酮(300mg, 0.758mmol)混悬于二氯曱烷(10mL)中。加入 异烟醛(97.4mg， 0.910mmo1)、乙酸(4-5滴)和三乙酰氧基硼氢化钠 (321mg， 1.516mmo1)。再将该混合物加热至60TC达16h。将该反应冷 却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)稀释，再用(4xl5mL)萃取二 氯曱烷。将有机层合并，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、去 离子水(15mL)和饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤。分离有机层，用硫酸 钠干燥(200mg)，通过粗玻璃料过滤(除去硫酸钠)，再在真空下浓缩， 得到白色固体(100mg)。将该粗制的物质通过快速色谱法纯化 (MeOH/DCM)，产生白色粉末的标题化合物(20mg)。 MS(M+H)+488。
实施例124. N-(2-(2-(2-(5，5-二曱基-2,4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 咬-4-基)苯并^吩-5-基)乙酰胺
将在二甲基曱酰胺(3mL)中的乙酸(钠盐)(4.6mg， 0.056mmol)用三 乙胺(5.7mg，0.056mmol)处理，再用0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'曙 四曱基脲像六氟磷酸酯(HATU)(22mg， 0.056mmo1)处理。滴加在 DMF(2mL)中的l-(2-(4-(5-氨基苯并噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮(20mg， 0.051mmo1)，再将该混合物在室温 下搅拌18h。将反应用乙酸乙酯(5mL)稀释，再依次用饱和碳酸氢钠水
溶液(5mL)、去离子水(5mL)和饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤。将有机层 用硫酸钠(20mg)干燥，通过粗玻璃料过滤(除去硫酸钠)，再在真空中浓 缩，得到红棕色粉末(12.0mg)。将粗制的物质溶于二曱基亚砜(1.0mL)， 再通过质量指示制备型HPLC纯化，产生TFA盐的标题化合物 (10.2mg)。 MS(M+H)+439
实施例125-162是与实施例124类似的方法制备。 实施例125. N-(2-(2-(2-(5，5-二曱基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 咬-4-基)苯并逸吩-5-基)苯醜胺 MS(M+H)+501。
实施例126. N-(2-(2-(2-(5，5-二曱基-2,4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 啶-4-基)苯并噻吩-5-基)环己烷羧酰胺 MS (M+H)+ 507。
实施例127. N-(2-(2-(2-(5,5-二甲基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 啶-4-基)苯并參吩-5-基)-l-曱基环己烷羧酰胺 MS (M+H)+ 521。
实施例128. 4-环己基-N-(2-(2-(2-(5，5-二甲基-2，4-二氧咪唑烷-l-基) 乙氨基)嘧啶-4-基)苯并噻吩-5-基)丁酰胺 MS (M+H)+ 549。
实施例129. N-(2-(2-(2-(5,5-二甲基-2,4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 啶-4-基)苯并噻吩-5-基)环己-l-烯羧酰胺 MS (M+H)+ 505。
实施例130. N-(2-(2-(2-(5，5-二曱基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 啶-4-基)苯并塞吩-5-基)-2-氟苯酰胺 MS (M+H)+ 519。
实施例131. N-(2-(2-(2-(5,5-二曱基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧
啶-4-基)苯并噻吩-5-基)异丁酰胺 MS (M+H)+ 467。
实施例132. N-(2-(2-(2-(5，5-二曱基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 啶-4-基)苯并噻吩-5-基)-3-曱基丁酰胺 MS (M+H)+ 481。
实施例133. 2，2，2-三氯-N-(2-(2-(2-(5，5-二甲基-2，4-二氧咪唑烷-l-基) 乙氨基)嘧啶-4-基)苯并噻吩-5-基)乙酰胺 MS (M+H)+ 541/543。
实施例134. N-(2-(2-(2-(5，5-二曱基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙基-氨基) 嘧啶-4-基)苯并噻吩-5-基)新戊酰胺 MS (M+H)+ 481。
实施例135. N-(2-(2-(2-(5,5-二曱基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 啶-4-基)苯并噻吩-5-基)-2-苯基乙酰胺 MS (M+H)+ 515。
实施例136. N-(2-(2-(2-(5，5-二曱基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 啶-4-基)苯并逸吩-5-基)戊-4-烯酰胺 MS (M+H)+ 479。
实施例137. N-(2-(2-(2-(5，5-二甲基-2,4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 啶-4-基)苯并噻吩-5-基)_3-(111-咪唑-4-基)丙烯酰胺 MS (M+H)+ 517。
实施例138. N-(2-(2-(2-(5，5-二曱基-2,4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 啶-4-基)苯并瘗吩-5-基)吡啶曱酰胺 MS (M+H)+ 502。
实施例139. N-(2-(2-(2-(5，5-二曱基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧
咬-4-基)苯并塞吩-5-基)烟酰胺 MS (M+H)+ 502。
实施例140. N-(2-(2-(2-(5，5-二曱基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 啶-4-基)苯并噻吩-5-基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺 MS (M+H)+ 528。
实施例141. N-(2-(2-(2-(5，5-二曱基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 咬-4-基)苯并遙吩-5-基)异烟酰胺 MS (M+H)+ 502。
实施例142. N-(2-(2-(2-(5，5-二甲基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 啶-4-基)苯并噻吩-5-基)-3-(哌啶-l-基)丙酰胺 MS (M+H)+ 536。
实施例143. N-(2-(2-(2-(5，5-二曱基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 啶-4-基)苯并噻吩_5-基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺 MS (M+H)+ 516。
实施例144. N-(2-(2-(2-(5，5-二甲基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 啶-4-基)苯并噻吩-5-基)-2-甲基烟酰胺 MS (M+H)+ 516。
实施例145. N-(2-(2-(2-(5，5-二甲基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 啶-4-基)苯并噻吩-5-基)环己-3-烯羧酰胺 MS (M+H)+ 505。
实施例146. N-(2-(2-(2-(5，5-二曱基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 啶-4-基)苯并噻吩-5-基)-N-曱基马来酰胺 MS (M+H)+ 508。
实施例147. N-(2-(2-(2-(5，5-二曱基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧
啶-4-基)苯并噻吩-5-基)-3-(吡啶-4-基)丙烯酰胺 MS (M+H)+ 528。
实施例148. 2-氰基-]\-(2-(2-(2-(5，5-二甲基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙 氨基)嘧啶-4-基)苯并噻吩-5-基)苯酰胺 MS (M+H)+ 526。
实施例149. N-(2-(2-(2-(5，5-二甲基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 啶-4-基)苯并噻吩-5-基)-2-(甲磺酰基)乙酰胺 MS (M+H)+ 517。
实施例150. N-(2-(2-(2-(5，5-二甲基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 啶-4-基)苯并噻吩-5-基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺 MS (M+H)+ 516。
实施例Ml. 1\-(2-(2-(2-(5,5-二甲基-2，4-二氧咪唑烷-1-基)乙氨基)嘧 啶-4-基)苯并噻吩-5-基)-4-甲基环己烷羧酰胺 MS (M+H)+ 521.
实施例152. N-(2-(2-(2-(5，5-二曱基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 啶-4-基)苯并噻吩-5-基)-4-甲基异烟酰胺 MS (M+H)十516。
实施例153. N-(2-(2-(2-(5,5-二甲基-2,4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 啶-4-基)苯并噻吩-5-基)-3-(吡啶_2-基)丙烯酰胺 MS (M+H)+ 528。
实施例154. N-(2-(2-(2-(5，5-二曱基-2,4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 啶-4-基)苯并塞吩-5-基)-1-曱基哌啶-4-羧酰胺 MS (M+H)+ 522。
实施例l55. N-(2-(2-(2-(S，5-二曱基-2,二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧
啶-4-基)苯并噻吩-5-基)-2-吗啉代乙酰胺 MS (M+H)+ 524。
实施例156. N-(2-(2-(2-(5，5-二甲基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 啶-4-基)苯并噻吩-5-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酰胺 MS (M+H)+ 543。
实施例l57.1\-(2-(2-(2-(5，5-二曱基-2，4-二氧咪唑烷-1-基)乙氨基)嘧 啶-4-基)苯并噻吩-5-基)-2-(5-氧吡咯烷-2-基硫代)乙酰胺 MS (M+H)+ 554。
实施例158. N-(2-(2-(2-(5，5-二曱基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 啶-4-基)苯并噻吩-5-基)-5-甲基烟酰胺 MS (M+H)+ 516。
实施例159. N-(2-(2-(2-(5，5-二甲基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 啶-4-基)苯并噻吩-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺 MS (M+H)+ 523。
实施例160. N-(2-(2-(2-(5，5-二甲基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 啶-4-基)苯并蓉吩-5-基)-3-吗啉代丙酰胺 MS(M+H)+538。
实施例161. 3-氯-N-(2-(2-(2-(5，5-二甲基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨 基)嘧啶-4-基)苯并噢吩-5-基)苯酰胺 MS (M+H)+ 535。
实施例162. N-(2-(2-(2-(5，5-二甲基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 啶-4-基)苯并噻吩-5-基)-lH-吲哚-7-羧酰胺 MS (M+H)+ 540。
实施例I63. N-(t(2-(2-(2-氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧啶4-基)苯并H NMR : 5 (CDC13,400 MHz) 1.30 (t， / = 7 Hz,
3 H)， 1.51 (t， / = 7 Hz， 3 H)， 2.60 (s， 3 H)， 3.93 - 4.08 (m， 4 H), 8.57 - 8.62 (m， 2 H)， 8.69 (d， J = 6 Hz， 1 H)， 8.85 (s, 1 H)， 10.67 (s， 1 H).
(vi) 2-(5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c吡啶
将二乙基二硫代氨基甲酸4-(5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-6-酰胺)吡啶-3-基酯(1.99g， 4.21mmol)在96。/o甲酸(40mL)中的搅拌的溶液加热至回流 达4h。冷却至室温后，将该反应混合物倾入到冰/水(400mL)中，然后 用5N氢氧化钠水溶液碱化，再用乙酸乙酯(3xl50mL)萃取。将有机层
合并，用硫酸钠干燥，过滤，在真空下蒸发溶剂，产生黄色无定形固
体的2-(5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)噻唑并[5，4-c]吡啶(1.34g， 94%)。
JHNMR:
S (CDC13， 400 MHz) 2.67 (s， 3 H)， 8.09 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.74 (d, / = 5,5 Hz， 1 H)， 8.86 (s, 1 H), 9.34 (s， 1H).
(vii) 2-(5-溴-2-(曱磺酰基)嘧啶-4-基)噻唑并5，4- c吡啶
在OTC下将过硫酸氬钟制剂(oxoiie， 179mg， 0.29mmol)在水(10mL) 中的溶液滴加至搅拌的2-(5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)噻唑并[5,4-c吡啶 (66mg， 0.19mmol)在二氯曱烷(12mL)中的溶液中。使该亮黄色的混悬 液温热至室温，过夜。14h后分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，在 真空下蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷25:75 至50:50)，产生白色无定形固体的2-(5-溴-2-(曱磺酰基)嘧啶-4-基)噻唑 并[5，4-c吡咬(59mg， 82%)。
HNMR : 5 (CDCI3,400 MHz) 3.47 (s, 3 H)， 8.13 (d, /- 5.5 Hz, 1 H)' 8.79 (d， / = 5.5 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H)， 9.39 (s, 1 H).
(viii) l-(2-(5-溴-4-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5,5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
将微波管装填2-(5-溴-2-(曱磺酰基)嘧啶-4-基)噻唑并[5,4-c]吡啶
(300mg， 0.81mmol)、 l-(2-氨乙基)-5，5-二曱基-咪峻烷-2,4-二酮(138mg，
0.81mmol)、异丙醇(3mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.21mL， 1.21mmol)。
将管密封，再在微波反应器中在160TC下加热1000秒。滤出得到的固
体，再用曱醇(4xlOmL)洗涤。然后将该固体溶于二甲基亚砜(4mL)中，
再通过反相HPLC纯化。合并产物级分，再加载到SCX筒中，用曱醇
(4mL)洗涤，然后用游离碱洗涤，再用2M氨/曱醇(4mL)稀释。在真空
中将溶剂蒸发，产生黄色无定形固体的l-(2-(5-溴-4-(噻唑并[5，4-c]吡啶
-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(17mg， 5%)。
HNMR
S (d6-DMSO， 400 MHz) 1.50 (s, 6 H), 3.67 (br. s., 2 H)， 3.75 (br. s.， 2 H)， 4.32 (br. s.， 1 H)， 6.89 (s， 1 H), 7.49 (s, 1 H), 8.33 (d,5.5 Hz， 1 H), 8.91 (d, ■/ = 5.1 Hz, 1 H)， 9.71 (s,
1H): HRMS (M+H)+计算值C17H16BrN702S 462.0348，测定值462.0339。
实施例165. 2-((2-(5-溴-2-(2-(5,5-二甲基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨 基)嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基氧基)甲基)吡咯烷-l-甲酸(2S)-叔丁酯 (i)l-((苯并[b噻吩-5-基氧基)甲基)吡咯烷-2-曱酸叔丁酯 将聚合物荷载的三苯膦(5.12g， 13.32mmo1， 2.6 mmol/g荷载)混悬 于在水/水浴中冷却至0X:的二氯曱烷(15mL)中。滴加偶氮二甲酸二异 丙酯(2.69g， 13.3mmo1， 2.6mL)，并将该混合物搅拌10min。在OTC下 滴加苯并[b噻吩-5-醇(1.20g， 7.99mmol)和2-(羟曱基)吡咯烷-l-甲酸(S)-叔丁酯(1.34g， 6.66mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中的溶液。移除冷却浴， 加入三乙胺(1.35g， 13.3mmo1)，再将该混合物搅拌16h。通过过滤除去 聚合物结合的三苯膦，再用二氯曱烷(3x 10mL)洗涤。分离有机层，用 硫酸钠干燥(200mg)，通过粗玻璃料过滤(除去硫酸钠)，再在真空中浓 缩，得到白色固体(2.3g)。将粗制的产物通过快速色谱法(EtOAc/己烷 1:1)纯化，产生白色固体的标题化合物(1.95g， 55%)。 MS(M+H)+334。
(11)2-((2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)苯并[1)噻吩-5-基氧基)甲基)吡咯烷-
1- 甲酸(2S)-叔丁酯
将在四氢呋喃(10mL)中的1-((苯并[1)]噻吩-5-基氧基)曱基)吡咯烷-
2- 曱酸叔丁酯(1.07g， 3.21mmol)冷却至-78。C，滴加正丁基锂(2.41mL， 3.85mmo1),再将该混合物搅拌45min。滴加溶于四氬吹喃(SmL)中的5-溴-2-氯嘧啶(746mg， 3.85mmo1)，再将该混合物在-78。C下搅拌2h。将 反应混合物小心地用乙酸/曱醇(各2mL)猝灭，再搅拌15min。然后将 反应温热至-40。C，再滴加溶于四氢呋喃(5mL)中的2，3-二氯-5，6-二氰基 -1,4-苯醌(87411^， 3.85mmo1)。将该混合物搅拌lh。加入1.0M的氢氧 化钠水溶液(3.1mL)，移除冷却浴，再使该反应混合物緩緩温热至室温。 将反应用乙酸乙酯(25mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)、 去离子水(25mL)和饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤。分离有机层，然后 用硫酸钠干燥(200mg)，通过粗玻璃料过滤(除去硫酸钠)，再在真空中 浓缩，得到白色固体(1.15g)。将该物质通过快速色谱法纯化(EtOAc/己 烷v/v)，产生白色固体的标题化合物(902mg， 58%)。 MS(M+H)+ 524/526。
(iii) 2-((2-(5-溴-2-(2-(5，5-二曱基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧 啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基氧基)曱基)吡咯烷-l-曱酸(2S)-叔丁酯
将2-((2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)苯并[b噻吩-5-基氧基)甲基)吡咯烷-l画甲酸(2S)-叔丁酯(524mg， 1.00mmol)在曱苯(25mL)中的混合物用l-(2國 氨乙基)-5,5- 二甲基咪唑烷-2,4- 二酮(205mg ， 1.20mmo1)和三乙胺 (121mg， 1.2mmol)处理，然后在油浴中加热至回流达3h。将该反应冷 却至室温，用乙酸乙酯(25mL)稀释，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液 (15mL)、去离子水(15mL)和饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤。分离有机 层，用硫酸钠干燥(300mg)，通过粗玻璃料过滤(除去硫酸钠)，再在真 空中浓缩，得到白色固体(450mg)。将该粗制的物质通过快速色谱法纯 化(EtOAc/己烷v/v)，产生白色固体的标题化合物(325mg, 50%)。 MS(M+H)十659/661。
实施例166. 1-(2-(5-溴-4-(5-((8)-吡咯烷-2-基曱氧基)苯并[1)]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5,5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯
将2-((2-(5-溴-2-(2-(5，5-二曱基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧啶-
4-基)苯并[b噻吩-5-基氧基)甲基)吡咯烷-l-甲酸(2S)-叔丁酯(146mg ， 0.222mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用三氟乙酸(lmL)处理，再在室 温下搅拌30min。将反应在真空下浓缩，产生亮黄色固体的标题化合物 (213mg，定量生成)。MS(M+H)+559/561。
实施例167. l-(2-(4-(5-(吗啉代磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)-乙 基)咪唑烷-2-酮
(i) 2-(甲磺酰基)-4-(5-(吗啉代磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶
将5-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)噻吩-2-磺酰氯(200mg， 0.65mmo1)、吗 啉(62mg， 0.72mmol)和三乙胺(78mg， 0.78mmol)在四氬吹喃(5mL)中的 混合物在室温下搅拌2天。加水(50mL)，再将混合物用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥， 过滤。在真空中蒸发溶剂，再将残余物用乙醚(2mL)洗涤，得到白色固 体。将该固体溶于30mL的丙酮-水(l:l)中，然后加入过硫酸氢钾制剂 (2g)。在室温下搅拌20h后，将该混合物在真空下浓缩，除去丙酮。滤 出白色的沉淀物，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(186mg， 73%)。 MS(M+H)十390。
(ii) l-(2-(4-(5-(吗啉代磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑 烷曙2隱酮
将2-(甲磺酰基)-4-(5-(吗啉磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶(1 OOmg ， 0.26mmo1) 、 1-(2-氨乙基)咪峻烷-2-酮(36mg ， 0.28mmo1)和三乙胺 (56mg， 0.52mmol)在甲苯(3mL)中的混合物回流6h。冷却至室温后，在 真空中蒸发溶剂，然后加入甲醇(5mL)。搅拌15min后，过滤该固体， 干燥，得到淡黄色的标题化合物(81mg， 72%)。 MS(M+H)+439。
实施例168-201是与实施例167类似的方法制备。 实施例168. ]\-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-5-(2-(2-(2-氧咪唑烷-1-基)-乙氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-磺酰胺 MS (M+H)+ 581。
实施例169. 5-(2-(2_(2-氧咪唑烷-1-基)乙氨基)嘧啶-4-基)-^(3-(三 氟曱基)苯基)遙吩-2-磺酰胺
MS (M+H)十513。
实施例170. ^^二曱基-5-(2-(2-(2-氧咪唑烷-1-基)乙氨基)嘧啶-4-基)逸吩-2-磺酰胺
MS (M+H)+ 397。
实施例171. l-(2-(4-(5-(哌啶-l-基磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨 基)-乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 437。
实施例172. l-(2-(4-(5-(吡咯烷-l-基磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨 基)-乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 423。
实施例173. 1-(2-(4-(5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 452。
实施例174. 5-(2-(2-(2-氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-磺
酰胺
MS (M+H)+ 369。
实施例175. l-(2-(4-(5-(吖丁啶-l-基磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨 基)-乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 409。
实施例176. 1-(2-(4-(5-(2-曱基哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 451。
实施例1". 1-(2-(4-(5-(3-曱基哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮
MS (M+H)十451。
实施例178. 1-(2-(4-(5-(氮杂环庚烷-1-基磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)-乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 451。
实施例179. 1-(2-(4-(5-(4-甲基"泉咬-1-基磺酰基)垒吩-2-基)嘧咬-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 451。
实施例180. 1-(2-(4-(5-(2-乙基哌啶-1-基磺酰基)塞吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 465。
实施例181. 1-(2-(4-(5-((211，68)-2，6-二曱基哌啶-1-基磺酰基)^吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 465。
实施例182. 1-(2-(4-(5-(2-甲基哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-lH-苯并[dl咪唑-2(3H)-酮 MS (M+H)+ 499。
实施例183. l-(2-(4-(5-(3，4-二氲异查啉-2(lH)-基磺酰基)^吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 485。
实施例184. 1-(2-(4-(5-(3，4-二氢喹啉-1(211)-基磺酰基)噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 485。
实施例185. l-(2-(4-(5-(八氲喹啉-l(2H)-基磺酰基)蓉吩-2-基)-嘧咬 -2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮
MS (M+H)十491.
实施例186. l-(2-(4-(5-(l，3,3-三曱基-6-氮杂-二环[3.2.1辛-6-基磺酰 基)-噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 505。
实施例187. N-曱基-5-(2-(2-(2-氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧啶-4-基)-N-苯基蓉吩-2-磺酰胺 MS (M+H)+ 459。
实施例188. l-(2-(4-(5-(3，3-二甲基哌啶-l-基磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶 -2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 465。
实施例189. l-(2-(4-(5-(6-甲基-3，4-二氢喹啉-l(2H)-基磺酰基)噻吩國 2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 499。
实施例190. l-(2-(4-(5-(6-甲氧基-3，4-二氢喹啉-l(2H)-基磺酰基)噻 吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 515。
实施例191. l-(2-(4-(5-(lH-吲哚-l-基磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基 氨基)-乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 469。
实施例192. l-(2-(4-(5-(2，3-二氢苯并[b][l，4]嚅溱-4-基磺酰基)瘗吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+487。
实施例193. l-(2-(4-(5-(4，4-二曱基-3,4-二氢喹啉-l(2H)-基磺酰基) 噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮
MS (M+H)十513。
实施例194. 1-(2-(4-(5-(6-溴-3，4-二氢喹啉-1(211)-基磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 563/565。
实施例195. 5，5-二曱基-1-(2-(4-(5-(3-甲基哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 493。
实施例196. 5，5-二甲基-1-(2-(4-(5-(2-甲基哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 493。
实施例197. l-(2-(4-(5-(3，4-二氢喹啉-l(2H)-基磺酰基)噻吩-2-基)嘧 啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮 MS (M+H)+ 527。
实施例198. l-(2-(4-(5-(lH-吲哚-l-基磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基 氨基)-乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+511。
实施例199. l-(2-(4-(5-(2，3二氢苯并b[l，4p恶溱-4-基磺酰基)蓉吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 529。
实施例200. N國(2-氯乙基)画5画(2-(2-(5，5-二甲基画2，4画二氧咪唑烷陽l曙 基)-乙氨基)嘧啶-4-基)-^曱基噻吩-2-磺酰胺 MS (M+H)+ 486/489。
实施例201. N-(2-氯乙基)-5-(2-(2-(5，5-二曱基-2，4-二氧咪唑烷-l陽 基)-乙氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-磺酰胺
MS (M+H)十473/475。
实施例202. l-(2-(5-溴-4-(5-(哌啶-l-基磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基 氨基)乙基)咪唑烷-2-酮
(i) l-(5-溴噻吩-2-基磺酰基)哌啶
在0"下将哌咬(0.72g， 8.41mmol)加至5-溴塞吩-2-磺酰氯(2g， 7.65mmol)在四氢吠喃(100mL)中的溶液中接着緩緩加入三乙胺 (0.93g， 9.18mmo1)。在室温下将产生的混合物搅拌过夜，再加入100mL 盐水。将混合物用乙酸乙酯(3xl00mL)萃取。将合并的有机层用盐水 (100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。除去溶剂，得到微黄色固体 的标题化合物(定量产率)。
(ii) 5-溴-2-氯-4-(5-(哌啶-l-基磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶 与实施例20类似的方法制备。
(iii) l-(2-(5-溴-4-(5-(哌啶-l-基磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙 基)咪唑烷-2-酮
与实施例24类似的方法制备。MS(M+H)+ 515/517。
实施例203. l-(2-(5-溴-4-(5-(3，4-二氢喹啉-l(2H)-基磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮
与实施例202类似的方法制备。MS(M+H)+ 563/565。
实施例204. 5,5-二甲基-1-(2-(4-(5-(噻吩-2-基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基 氨基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮
与实施例24类似的方法制备。MS(M+H)+ 414。
实施例205. 3-(4-(5-(2-甲基哌啶-l-基磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基 氨基)丙腈
在160"C下、Personal Chemistry微波反应器中将4-(5-(2-甲基p底咬 -l-基磺酰基)噻吩-2-基)-2-(曱磺酰基)嘧啶(20mg)和1.5mL的3-氨基丙 腈(0.3M在曱苯中)的混合物加热25min。冷却，在真空中除去曱苯， 再加入lmL曱基亚砜。该产物通过HPLC纯化，得到黄色三氟乙酸盐 的产物。MS(M+H)+ 392。 实施例206. 3-(4-(5-(氮杂环庚烷-l-基磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基 氨基)丙腈
与实施例205类似的方法制备。MS(M+H)+ 392 。
实施例207. l-(2-(4-(5-(吗啉-4-羰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基-氨基)乙
基)咪唑烷-2-酮
(1)5_(3-(二曱氨基)丙烯酰)噻吩-2-甲酸-(E)-甲酯:-
将5-乙酰噻吩-2-甲酸(lg)在二曱氧基-N，N-二曱基甲胺(20mL)中的
溶液回流6h，然后冷却至室温。将沉淀物过滤，并置于10mL的丙酮
中。将该混悬液搅拌10min，再将固体过滤并用于下一步骤。MS(M+H)+
240。
(ii) 5-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)噻吩-2-曱酸
在室温下将5-(3-(二甲氨基)丙烯酰)噻吩-2-甲酸-(E)-甲酯(l.2g ， 5.02加11101)和硫脲(0.388， 5.02mmol)在甲氧乙醇(20mL)中的混合物緩緩 地用1.0M叔丁醇钾/THF(5mL， 5.02mmol)处理。将产生的混合物回流 6h。冷却至室温后，加入碘甲烷(1.4g， 10.04mmo1)，再将该混合物在 室温下搅拌15h。在真空下除去溶剂，再将水(150mL)加至该残余物中。 将混合物用乙酸乙酯(3xl00mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL) 洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。在真空中将溶剂蒸发，固体用曱醇 (10mL)处理，过滤。将该固体混悬于2.5M氢氧化钠(100mL)中，在室 温下搅拌24h，再用乙酸乙酯(50mL)萃取。水层用盐酸^N)和乙酸酸化 至pH5，然后用乙酸乙酯(3 x 70mL)萃取。将合并的有机层用盐水 (100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。在真空下除去溶剂，再将固 体用甲醇(10mL)处理，过滤，得到标题化合物(0.58g， 48%)。 MS(M+H)+ 253。
(iii) (5-(2-(曱硫基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)(吗啉代)曱酮
将5-(2-(曱硫基)嘧啶-4-基)塞吩-2-曱酸(200mg， 0.79mmo1)、吗啉 (69mg， 0.79mmo1)、 EDCI(182mg， 0.95mmo1)、 HOAt(21mg， 0.16mmol) 和三乙胺(159mg， 1.58mmol)在二氯曱烷(20mL)中的混合物搅拌24h。 加入水(50mL)，再将混合物用二氯曱烷(3x50mL)萃取。将合并的有机 层用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。在真空下除去溶剂，
再将残余物通过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(l:l)洗脱，得到白 色固体的中间体(5-(2-(曱硫基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)(吗啉代)甲酮 (200mg， 78%)。 MS(M+H)+322。
(iv) (5-(2-(曱磺酰基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)(吗啉代)曱酮 在室温下将(5-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)(吗啉代)曱酮
(200mg)和过硫酸氬钾制剂(2g)在60mL的丙酮-水(l:l)中的混合物搅拌 24h。在真空下浓缩该混合物，除去丙酮。将白色沉淀过滤，用水洗涤， 干燥，得到标题化合物(183mg， 83%)。 MS(M+H)+354。
(v) l-(2-(4-(5-(吗啉-4-羰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-咪唑烷 -2曙酮
将(S-(2-(曱磺酰基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)(吗啉代)甲酮(100mg， 0.26mmo1) 、 1-(2-氨乙基)咪唑烷-2-酮(36mg , 0.28mmo1)和三乙胺 (56mg， 0.52mmol)在甲苯(3mL)中的混合物回流6h。冷却至室温后，在 真空中蒸发溶剂，然后加入曱醇(5mL)。搅拌15min后，将固体过滤， 干燥，得到淡黄色固体的标题化合物。MS(M+H)+ 403。
实施例208. l-(2-(4-(5-(哌啶-l-羰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基) 咪唑烷-2-酮
与实施例207类似的方法制备。MS(M+H)+ 401。
实施例209. l-(2-(4-(3-乙烯基苯并[b噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙 基)咪唑烷-2-酮
在Personal Chemistry微波反应器中在150"C下将l-(2-(4-(3-溴苯 并[b噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮(20mg， 0.048mmo1)、 乙烯基三氟硼酸钾乙烯基三氟硼酸钾(Smg， 0.057mmol)、四(三苯膦) 钯(5mg， 0.0048mmol)和0.05mL的碳酸钠(2 M. 0.096mmol)在异丙醇 (1.5mL)中的混合物加热35min。冷却，将该混合物通过珪藻土过滤， 再用曱醇/二氯甲烷(l:l)洗涤。在真空中蒸发溶剂后，该产物通过HPLC 纯化，得到黄色的标题化合物三氟乙酸盐。MS(M+H)+366。
实施例210-212是与实施例209类似的方法制备。
实施例210. l-(2-(4-(3-曱基苯并[b噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)
咪唑烷-2-酮
MS (M+H)+ 354。
实施例211. 1-(2-(4-(5-乙烯基噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑 烷-2-酮
(M+H)+316。
实施例212. l-(2-(4-(3-苯基苯并[b噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基) 咪唑烷-2-酮
MS (M+H)+ 416。
实施例213. 5，5-二曱基-1-(2-(4-(5-甲苯磺酰基噻吩-2-基)嘧啶-2-基 氨基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮
(i) 2-甲苯磺酰基塞哈
将p-甲苯磺酰氯(3g, 15.7mmol)和氯化锌(3g， 21.3mmol)在乙腈 (30mL)中的混合物加热至回流，再滴加垒吩(2.4g， 28.5mmo1)。回流4h 后，将该混合物冷却至室温，再通过硅藻土(Celite)过滤。在真空下将 过滤液浓缩，然后加入lOOmL氢氧化钠(2N)。将混合物用乙酸乙酯(3x 60mL)萃取，再将合并的有机层用盐酸(10%， 50mL)和盐水(100mL)洗 涤，用无水硫酸镁千燥，过滤。在真空中蒸发溶剂，再将该产物通过 快速色谱法纯化，用二氯甲烷/己烷(2:3)洗脱，得到标题化合物(0.54g， 15mmo1)。
(ii) 2-氯-4-(5-甲苯磺酰基噻吩-2-基)嘧啶
在-78TC下将正丁基锂/己烷(0.92mL， 2.5M， 2.30mmol)滴加至2-曱苯磺酰基噻吩(0.5g， 2.09mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液中。 在-78X:下将产生的混合物搅拌lh，再緩緩加入2-氯嘧啶(0.26g， 2.3Ommol)在3mL的四氬呋喃中的溶液。再将该混合物在-WC下搅拌 lh，然后在-40"C搅拌2h。在-40TC下将反应用乙酸和甲醇(l:l)的溶液 (0.22mL)醉灭，再加入2，3-二氯-5，6-二氰基-l，4-苯醌(0.57g， 2.51mmo1) 的溶液。添加完毕后将该反应搅拌lh，然后温热至室温，再另搅拌15h。 加入20mL的氢氧化钠水溶液(2 M)，再将混合物用乙酸乙酯(3 x 50mL) 萃取。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，用无水辟u酸钠干燥，过滤。
在真空中蒸发溶剂，再将该产物通过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己
烷(1:3)洗脱，得到白色固体的标题化合物(0.36g， 49%)。 MS (M+H)+ 351/353。
(iii) 5，5-二曱基-1-(2-(4-(5-曱苯磺酰基噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙 基)咪唑烷-2，4-二酮
在Personal Chemistry微波反应器中在1601C下将2-氯-4-(5-曱苯 磺酰基噻吩-2-基)嘧啶(100mg， 0.23mmo1)、 1-(2-氨乙基)-5，5-二甲基咪 唑烷-2,4-二酮(33mg, 0.26mmol)和三乙胺(28mg ， 0.27mmol)在甲苯(3mL) 中的混合物加热35min。冷却至室温，将沉淀物过滤，再用乙醚洗涤。 将固体置于2mL的甲醇中，再将该混悬液搅拌约15min，过滤，得到 浅黄色结晶的标题化合物(56mg， 50%)。 MS(M+H)+486。
实施例214-228是与实施例213类似的方法制备。 实施例214. l-(2-(4-(5-曱笨磺酰基噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基) 咪唑烷-2-酮
MS (M+H)+ 444。
实施例215. 5，5-二甲基-1-(2-(4-(5-(苯磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基 氨基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 472。
实施例216. l-(2-(5-溴-4-(5-(苯磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙 基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 450/452。
实施例217. l-(2-(4-(5-(4-氟苯磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙 基)-5，5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮 MS (M+H)+ 490。
实施例218. l-(2-(4-(5-(4-甲氧基苯磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨 基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮 MS (M+H)+ 502。
实施例219. l-(2-(5-溴-4-(5-(4-氟苯磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨 基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 568/570。
实施例220. l-(2-(5-溴-4-(5-(4-氯苯磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨 基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 584/586。
实施例221. l-(2-(5-溴-4-(5-(3-氟苯基磺酰基)噢汾-2-基)嘧咬-2-基 氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮 MS (M+H)+ 568/570。
实施例222. l-(2-(5-溴斗(5-(苯磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙 基)咪唑烷-2-酮
MS (M+H)+ 508/510。
实施例223. l-(2-(5-溴-4-(5-(4-氟苯磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨 基)乙基)咪唑烷-2-酮
MS (M+H)+ 526/528。
实施例224. l-(2-(5-溴-4-(5-(吡啶-2-基磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基 氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 551/553。
实施例225. l-(2-(4-(5-(苯磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪 唑烷-2-酮
MS (M+H)+ 430。
实施例226. l-(2-(4-(5-(萘-l-基磺酰基)塞吩-2-基)嘧咬-2-基氨基)乙 基)咪唑烷-2-酮
MS (M+H)+ 480。
实施例227. 1-(2-(4-(5-(萘-2-基磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙 基)咪唑烷-2-酮
MS (M+H)+ 480。
实施例228. l-(2-(4-(5-(4-氟苯磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙 基)咪唑烷-2-酮
MS (M+H)+ 448。
实施例229. 5-甲基-3-(2-(4-(5-(噻吩-2-基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基) 乙基)咪唑烷-2，4-二酮
将2-异氰酰基丙酸乙酯(104mg， (V73mmol)加至1\-(2-氨乙基)-4-(5-(噻吩-2-基)噻吩-2-基)嘧啶-2-胺(200mg， 0.66mmol)在二氯甲烷(10mL) 中的混悬液中，再搅拌8h。将固体滤出，再加至15mL的盐酸(5M)中。 回流6h后，将该混合物冷却至室温，再将沉淀物滤出，用水洗涤，然 后溶于lOmL的甲醇中。加入50mg的碳酸钾，再将该混合物搅拌 10min。加入20mL的二氯甲烷，再将该混合物通过珪藻土过滤。将该 过滤液浓缩，得到标题化合物(180mg， 68%)。 MS(M+H)+400。
实施例230. 4-甲基-l-(2-(4-(5-(噻吩-2-基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基) 乙基)-lH-咪唑-2(3H)-酮
在OTC下将氢化铝锂(0.站mL， 1M在THF中)加至5-曱基-3-(2-(4-(5-(噻吩-2-基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮(176mg， 0.44mmol)在四氬呋喃(15mL)中的混悬液中。在室温下搅拌5h后，緩 缓加入水(5mL)，接着加入氢氧化钠(1M， 10mL)。将混合物用乙酸乙 酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤。用无水硫酸钠 干燥，过滤。在真空下除去溶剂，再将固体通过快速色谱法纯化，用 甲醇/二氯曱烷(l:20)洗脱。蒸发溶剂后，将该固体和催化量的对曱苯磺 酸一水合物用lOmL的曱苯处理，并回流5h。在真空下除去溶剂，再 将该产物通过HPLC纯化，得到黄色的标题化合物三氟乙酸盐。 MS(M+H)十384。
实施例231. 3-(2-(4-(5-(噻吩-2-基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基) 咪唑烷-2，4-二酮
与实施例229类似的方法制备。MS(M+H)+ 386。
实施例232. 1-(2-(4-(5-(噻吩-2-基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-1H-咪哇-2(3H)-酮
与实施例230类似的方法制备。MS(M+H)+ 370。
实施例233. 5-曱基-l-(2-(4-(5-(噻吩-2-基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基) 乙基)咪唑烷-2，4-二酮
(i) 2-(2-(4-(5-(噻吩-2-基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙氨基)丙酸曱酯 在室温下将2-溴丙酸甲酯(182mg， 1.09mmol)加至N-(2-氨基-乙
基)-4-(5-(瘗吩-2-基)遙吩-2-基)嘧咬-2-胺(300mg， 0.99mmol)和N，N-二异 丙基乙胺(153mg， 1.19mmol)在l-甲基吡咯烷(8mL)中的混合物中。在 室温下搅拌24h后，加水(50mL)，再将该混合物用乙酸乙酯(3 x 50mL) 萃取。将合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过 滤，浓缩，得到标题化合物。MS(M+H)+389。
(ii) 5-曱基-l-(2-(4-(5-(噻吩-2-基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪 唑烷-2，4-二酮
将来自步骤1的中间体100mg溶于1J-二氯乙烷(8mL)，再在室温 下将该溶液用三甲基硅垸基异氰酸酯(60mg)处理。将该混合物回流 20h，然后冷却至室温。在真空中蒸发溶剂，再将该产物通过快速色谱 法纯化，用甲醇(NH3)/二氯曱烷(1:20)洗脱，得到固体。将该固体混悬 于甲苯(3mL)中，再在Personal Chemistry微波反应器中在1601C下将 该混悬液加热35min。冷却至室温后，将沉淀物过滤，再用甲醇(2mL) 洗涤，得到微黄色的标题化合物(84mg， 68%)。 MS(M+H)+400。
实施例234. 1-(2-(4-(5-(噻吩-2-基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基) 咪唑烷-2，4-二酮
与实施例233类似的方法制备。MS(M+H)+386。
实施例235. 5，5-二曱基-1-(2-(4-(5-(噻吩-2-基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基
氨基)乙基)咪唑烷-2-酮
在0。C下将氢化铝锂(0.88mL， 1M在THF中)加至5，5-二甲基-1國 (2-(4-(5-(噻吩-2-基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2,4-二酮 (120mg)在四氢呋喃(lSmL)中的混悬液中。在室温下搅拌Mh后，加入 水(5mL)，接着加入氢氧化钠(1M， 10mL)。将混合物用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥， 过滤。在真空中蒸发溶剂，再将该产物通过HPLC纯化，得到黄色标 题化合物三氟乙酸盐(13mg， 10%)。 MS(M+H)+400。
实施例236. l-(2-(5-(3-(lH-四唑-5-基)苯基)-4-(5-(4-叠氮基苯基-磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮和 l誦(2-(5-(3-(lH-四唑-5-基)苯基)-4-(5-(4-氨基苯磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶誦 2-基氨基)乙基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮
在IOOTC下将3-(2-(2-(5，5-二甲基-2，4-二氧咪唑烷-1-基)乙氨基)-4-(5-(4-氟苯磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-S-基)卡腈(S0mg， O.lOmmol)、叠氮化 钠(33mg， 0.50mmol)和氯化铵(27mL， 0.50mmol)在N，N-二甲基曱酰胺 (3mL)中的混合物加热8h。冷却至室温后，加水(25mL)，再将混合物 用乙酸乙酯(3 x 25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 50mL)洗涤， 用无水硫酸钠干燥，过滤。在真空中蒸发溶剂后，该产物通过HPLC 纯化，得到两个化合物为黄色的三氟乙酸盐。较少的化合物1-(2-(5-(3-(lH-四唑-5-基)苯基)-4-(5-(4-氨基苯磺酰基)噻吩—2-基)嘧啶-2-基氨 基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二嗣。MS(M+H)+631;较多的化合物 l-(2-(5-(3-(lH-四唑-5-基)苯基)-4-(5-(4-叠氮基苯磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶 -2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮。MS(M+H)+ 657。
实施例237. l-(2-(5-(3-(lH-四唑-5-基)苯基)-4-(5-(4-氟苯磺酰基)噻 吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
在120r下将3-(2-(2-(5，5-二甲基-2，4-二氧咪喳烷-1-基)乙氨基)-4-(5-(4-氟苯磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-5-基)节腈(110mg， 0.19mmo1)、三曱 基硅烷基叠氮化物(178mg，1.52mmol)和二丁基氧化锡(47mg，0.19mmo1) 在N，N-二曱基曱酰胺(5mL)中的混合物加热24h。冷却至室温后，加入 10mL的盐酸水溶液(10%)，再将产生的混合物搅拌30min。加入饱和
碳酸氢钠调节至pH5，再将混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并 的有机层用盐水(3x50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。在真空下 除去溶剂，再将该产物通过快速色谱法纯化，用曱醇(含10%乙酸)/二 氯甲烷(1:20)洗脱。MS(M+H)+634。
实施例238. l-(2-(5-(3-(lH-四唑-5-基)苯基)-4-(苯并[bl噻吩-2-基)嘧 啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
与实施例237类似的方法制备。MS(M+H)+ 526。
实施例239. 5-(2-(2-(5，5-二甲基-2，4-二氧咪唑烷-1-基)乙氨基)嘧啶-4-基)-N-甲基-N-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)噻吩-2-磺酰胺
在90TC下将N-(2-氯乙基)-5-(2-(2-(5,5-二甲基-2，4-二氧咪唑烷-l-基) 乙氨基)嘧啶-4-基)-N-甲基噻吩-2-磺酰胺(200mg， 0.41mmo1)、吡咯烷 (59mg, 0.82mmol)和在N-甲基-吡咯烷(5mL)中的催化量的碘化钠的混 合物加热过夜。冷却至室温后，加入50mL的盐水，再将混合物用乙 酸乙酯(3 x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 80mL)洗涤，用无
水硫酸钠干燥，过滤。在真空下除去溶剂，再将该产物通过快速色谱 法纯化，用甲醇(1M氨)/二氯曱烷(l:20)洗脱，得到微黄色固体的标题 化合物(98mg， 46°/。)。 MS(M+H)+522。
实施例240. 1-(2-(4-(5-(4_氟节基)-4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧 基)乙基)噻吩-2-基)-5-溴嘧啶-2-基氨基)乙基)-5,5-二曱基咪唑烷-2，4-二 酮
(i) 2-(2-溴噻吩-3-基)乙醇
在室温下在用铝箔包裹的烧瓶中将N-溴琥珀酰亚胺(33.8g， 0，19mmol)接着将高氯酸(0.19g， 0.002mol)加至2-( ^吩-3-基)乙醇 (24.3g， 0.19mol)在四氯化碳(250mL)中的溶液中。将该混合物在室温下 在暗处搅拌过夜，然后加入碳酸钾(40g)。在室温下搅拌lh后，将该混 合物通过硅藻土过滤，再用乙醚洗涤。在真空下除去溶剂，再将该产 物通过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(l:3)洗脱，得到油状的标题 化合物(25g， 64%)。 MS(M+H)+207/209。
(ii) (2-(2-溴噻吩-3-基)乙氧基)(叔丁基)二甲基曱硅烷
在室温下将2-(2-溴遙吩-3-基)乙醇(4.5g， 21.8mmol)、叔丁基氯化-二甲基曱硅烷(3.16g， 24.0mmol)和咪唑(1.63g， 24.0mmol)在N，N-二曱 基甲酰胺(40mL)中的混合搅拌24h。加入lOOmL的水，再将混合物用 乙醚(3xl00mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3xl00mL)洗涤，用无水 硫酸钠干燥，过滤。在真空下除去溶剂，再将该产物通过快速色谱法 纯化，用乙酸乙酯/己烷(l:20)洗脱，得到油状的标题化合物(5.9g， 84%)。
(iii) (3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)噻吩-2-基)(4-氟苯基)
曱醇
在-78TC下将正丁基锂/己烷(12.7mL， 1.6M， 20.3mmol)滴加至(2-(2-溴噻吩-3-基)乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(5.9g， 18.4mmol)在无水 THF(15mL)中的溶液中。在-78TC下将产生的混合物搅拌30min，再緩 緩加入在THF中的4-氟苯甲醛(2.5g， 20.3mmol)。再将该混合物在-78 t:下搅拌2h，然后温热至室温。再次冷却至OlC后，加入50mL的饱 和氯化铵水溶液，再将混合物用乙酸乙酯(3x80mL)萃取。将合并的有 机层用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。在真空中蒸发溶 剂，再将该产物通过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(l:3)洗脱，得 到固体的标题化合物(3.8g， 59%)。
(iv) 2-(2-(4-氟节基)噻吩-3_基)乙醇
在室温下将氯化三甲基甲硅烷(5.56g， 51.2mmol)緩缓加至碘化钠 (7.7g， 51.2mmol)在乙腈(80mL)中的溶液。搅拌15min后，将该混合物 冷却至OTC，再滴加(3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)噻吩-2-基)(4-氟苯基)甲醇(3.75g， 10.2mmol)在乙腈(10mL)中的溶液。在01C下 将产生的混合物搅拌lh，然后在室温下搅拌2h。冷却至O"C后，緩緩 加入2N氢氧化钠(30mL)，再将该混合物搅拌30min。加入100mL的 水，再将混合物用乙酸乙酯(3 x 80mL)萃取。将合并的有机层用盐水 (100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。在真空中蒸发溶剂，再将该 产物通过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(l:20)洗脱，得到固体的标 题化合物(1.8g， 75%)。 MS(M+H)+237。
(v) (2-(2-(4-氟卡基)噻吩-3-基)乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷 与实施例240步骤2类似的方法制备。
(vi) 4-(5-(4-氟卡基)-4-(2-((叔丁基)二曱基曱硅烷基氧基)乙基)噻吩
-2-基)-5-溴-2-氯嘧啶
与实施例20类似的方法制备。MS (M+H)+ 541/543。
(vii) 1-(2-(4-(5-(4-氟千基)-4-(2-(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)乙基)
噻吩-2-基)-5-溴嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮 与实施例24类似的方法制备。MS(M+H)+ 676/678
实施例241. l-(2-(4-(5-(4-氟节基)-4-(2-羟乙基)塞吩-2-基)-5-溴嘧咬 -2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
在室温下将氟化四丁基铵(5mL， 1M在四氢呋喃中，5.00mmol)緩 緩加至1 -(2-(4-(5-(4-氟苄基)-4-(2-((叔丁基)二曱基曱硅烷基氧基)乙基) 噻吩-2-基)-5-溴嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(1.8g, 2.66mmol)在四氬吹喃(40mL)中的溶液中。在室温下搅拌4h后，加入 100mL的水。将混合物用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。将合并的有机层 用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。在真空下除去溶剂， 再将该产物通过快速色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷(l:30)洗脱，得到微 黄色固体的标题化合物(1.2g， 80%)。 MS (M+H)+ 562/564。
实施例242. l-(2-(4-(5-(4-氟千基)-4-(2-((S)-2-(羟甲基)吡咯烷-l-基) 乙基)噻吩-2-基)-5-溴嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
在0TC下将甲磺酰氯(82mg， 0.72mmol)加至1-(2-(4-(5-(4-氟卡基)-4-(2-鞋乙基)噢汾-2-基)-5-溴嘧咬-2-基氨基)乙基)-5,5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(200mg， 0.36mmol)和二异丙基乙胺(93mg， 0.72mmol)在二氯 甲烷(10mL)中的混合物中。在0TC下搅拌5h后，在真空下除去溶剂， 再加入5mL的N-曱基吡咯烷、催化量的碘化钠和(S)-吡咯烷-2-基甲醇 (0.3g, 2.97mmo1)。在IOOTC下将该混合物加热15h,然后冷却至室温。 加入50mL的水，再将该混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的 有机层用盐水(3x50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。在真空下除 去溶剂，再将该产物通过快速色谱法纯化，用甲醇(1M，氨)/二氯曱烷 (l:20)洗脱，得到微黄色固体的标题化合物(105mg， 46%)。 MS(M+H)+ 645/647。
实施例243-247是与实施例242类似的方法制备。
实施例2". 1-(2-(4-(5-(4-氟节基)-4-(2-(4-曱基哌嗪-1-基)乙基)噻吩 -2-基)-5-溴嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 644/646。
实施例244. 1-(2-(4-(5-(4-氟节基)-4-(2-(异丙基氨基)乙基)噻吩-2-基)-5-溴嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 603/605。
实施例245. 1-(2-(4-(5-(4-氟千基)-4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)噻吩-2-基)-5-溴嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮 MS (M+H)+ 630/632。
实施例246. l-(2-(4-(5-(4-氟卡基)-4-(2-(2-((异丙基氨基)甲基)吡咯 烷-l-基)乙基)噻吩-2-基)-5-溴嘧啶-2-基氨基)乙基)-5,5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
MS (M+H)+ 686/688。
实施例247. 1-(2-(4-(5-(4-氟节基)-4-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻吩-2-基)-5-溴嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+629/631。
实施例248. l-(2-(4-(5-(4-氟节基)-4-(2-吗啉代乙基)噻吩-2-基)-5-氯 嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮和l-(2-(4-(5-(4-氟爷 基)-4-乙烯基噻吩-2-基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
(i) 2-(2-(4-氟爷基)-5-(5-氯-2-(甲硫基)嘧啶_4-基)噻吩-3-基)乙醇 在-78iC下将正丁基锂(5.4mL， 1.6M在己烷中，8.63mmol)滴加至 2-(2-(4-氟爷基)噻吩-3-基)乙醇(0.97g，4.11mmol)在无水四氢呋喃(15mL) 中的溶液中。在-78lC下将产生的混合物搅拌lh，然后緩緩加入5-氯-2-(甲硫基)嘧啶(0.79g, 4.93mmol)在lmL的四氢吹喃中的溶液中。再将 该混合物在-78lC下搅拌lh，然后在40"C下搅拌:2h。在401C下将反应 用乙酸和甲醇的溶液(l:l)猝灭，然后加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌
(O.l.lg， 4.93mmol)在四氢吹喃(lmL)中的溶液。添加完毕后，将反应在 -4(TC下搅拌lh，然后温热至室温。加入10mL的氢氧化钠水溶液(2M) 和50mL的水，再将混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机 层用盐水(80mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。在真空中蒸发溶剂， 再将该产物通过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(l:4)洗脱，得到标 题化合物(0.45g， 28%)。 MS(M+H)+395/397。
(ii)4-(5-(4-氟节基)-4-(2-吗啉代乙基)噻吩-2-基)-5-氯-2-(甲硫基)嘧
啶
在0TC下将曱磺酰氯(59mg， 0.52mmol)加至2-(2-(4-氟-节基)-5-(5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)噻吩-3-基)乙醇(170mg， 0.43mmol)和二异丙基 乙胺(72mg， 0.55mmol)在二氯甲烷(8mL)中的混合物中。在OTC下搅拌 lh后，在真空下除去溶剂。将乙腈(5mL)和吗啉(112mg， 1.29mmol)加 至该残余物中，再将该混合物加热至70TC过夜。冷却至室温后，在真 空中蒸发溶剂，再将产物通过快速色谙法纯化，用甲醇(lM氨)/二氯曱 烷(1:20)洗脱，得到标题化合物(148mg， 74%)。 MS(M+H)+464/466。
(出)1-(2-(4-(5-(4-氟节基)-4-(2-吗啉代乙基)噻吩-2-基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮和1-(2-(4-(5-(4-氟苄基)-4-乙 烯基噻吩-2-基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)乙基)-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮
在室温下将4-(5-(4-氟节基)-4-(2-吗啉代乙基)噻吩-2-基)-5-氯-2-(甲 硫基)嘧啶(300mg)和过硫酸氢钾制剂(2g)在100mL的丙酮/水(l:l)中的 混合物搅拌24h。将该混合物在真空下浓缩，除去丙酮，再用乙酸乙酯 (3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干 燥，过滤。在真空中蒸发溶剂后，将固体置于4mL的曱苯中，再用1-(2-氨乙基)-5,5- 二甲基咪唑烷-2,4- 二酮(140mg)和三乙胺(7mg)处理。在 Personal Chemistry微波反应器中、150 TC下将产生的混合物加热 35min。除去溶剂后，将该固体通过快速色谱法纯化，用曱醇(1M氨)/ 二氯曱烷(1:20)洗脱，得到两种化合物。较多的产物l-(2-(4-(5-(4-氯 卡基)-4-乙烯基噻吩-2-基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4國二酮(84mg， 26%), MS(M+H)+500/502;较少的产物1-(2隱(4-(5画(4-氟爷基)-4-(2-吗啉代乙基)噻吩-2-基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱 基
实施例249. 1-{2-[4-(5-碘噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基1乙基}-5，5-二甲 基咪唑烷-2，4-二酮
(i) 2-氯-4-(5-碘噻吩-2-基)嘧啶
在-S0"C下将正丁基锂(16mL， 1石M的在己烷中的溶液，"mmol) 加至搅拌的2，5-二碟噻吩(7.0g， 21mmol)在THF(80mL)中的溶液中。在 加入2.9g(25mmol)2-氯嘧啶之前，在-50。C下将该溶液搅拌10min。在-201C下将反应溶液搅拌lh，然后冷却至-50TC，再通过添加在10mL的 MeOH中的2mL的AcOH而猝灭。加入固体2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(10.4g， 46mmo1)，将反应溶液温热至O"C，再搅拌lh。然后将反 应混合物倾入到lOOmL的0.5M的抗坏血酸钠溶液中，用250mL的1M Na2C03水溶液稀释，通过过滤隔离粗制的产物，重复用水洗涤。将残 余物与曱苯共沸，得到产物。MS(M+H)+323。
(ii) 1-{2-[4-(5-碘噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基乙基}-5，5-二甲基咪唑烷 誦2，4-二酮
在微波中将205mg(0.64m迈ol)的2-氯國4-(5誦碘遙吩画2國基)嘧咬、186 mg(l.lmmol)的l-(2-氨乙基)-5,5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮和0.15mL (l.lmmol)的三乙胺在5mL的异丙醇中 的溶液加热至1801C达10min， 然后在真空下浓缩。将粗产物通过快速色镨法纯化，用线性梯度40% EtOAc/己烷至100。/oEtOAc洗脱，得到标题化合物。MS(M+H)+458。
实施例250. 1-(2-{4-[5-(三甲基硅烷基)噻吩-2-基嘧啶-2-基氨基}乙 基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
(i) 2-氯-4-[5-(三曱基硅烷基)噻吩-2-基嘧啶
在-78TC下将正丁基锂(1.9mL， 1力M的在己烷中的溶液，3.0mmo1) 加至搅拌的0.50mL(3.0mmol)的2-(三甲基硅烷基)噻吩在7mL的THF 中的溶液中。在-78X:下将该溶液搅拌S0min，然后温热至0t:,在加入 6.1mL(3.0mmol)的0.5M的ZnCl2在THF中的溶液之前再搅拌30min。 在0TC下将反应溶液搅拌30min,然后用注射器转移至含有在2mL的 THF中的315mg(2.8mmol)的2，4-二氯嘧咬和158mg(0.14mmol)的四(三 苯膦)钯(0)的微波容器中。将容器密封，再在微波中在16(TC下加热 10min，然后冷却至室温，用100mL的Et20稀释，用MgS04干燥，过 滤，在真空下浓缩，再通过快速色谱法纯化，用线性梯度2(T/cEtOAc/
己烷至50%EtOAc洗脱，产生标题化合物。MS(M+H)+269。
(ii) 1-(2-{4-[5-(三曱基硅烷基)噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)-5，5-
二甲基咪唑烷-2，4-二酮
该标题化合物由2-氯-4-[5-(三曱基硅烷基)噻吩-2-基-嘧啶以类似
于实施例249步骤2的方法制备。MS(M+H)+404。
实施例251. 5，5-二甲基-1-{2-[4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基]乙基}咪 唑烷-2，4-二酮
(i) 2-氯-4-(噻吩-2-基)嘧啶
将2.0g(15.6mmol)的2-遙汾硼酸在80mL的5%(w/v)Na2C03水溶 液中的溶液滴加至4.7g(31mmol)的2，4-二氯嘧啶和0.55g(0.78mmol)的 氯化二(三苯基膦)钯(II)在80mL的MeCN中的溶液中。将反应溶液加 热至回流达6h，然后冷却至室温，在真空中除去有机溶剂，将生成的 紫色固体过滤，再用水洗涤。将粗制的产物通过快速色谱法纯化，用 线性梯度净己烷至净EtOAc洗脱，产生标题化合物。MS(M+H)+197。
(ii) 5，5-二甲基-1-{2-[4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基乙基}咪唑烷-2，4-
二酮
该标题化合物由2-氯-4-(塞吩-2-基)嘧啶以类似于实施例249步骤2 的方法制备。MS(M+H)+332。
实施例252. 1-{2-4-(5-溴噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基乙基}-5,5-二甲 基咪唑烷-2，4-二酮
1.22mL(0.71mmol)的10。/。(w/v)的l-(2-氨乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮在MeOH中的溶液加至lOmL微波容器中。用N2流将MeOH 蒸发，剩余油状固体，将其溶于0.34mL(2.0mmol)的N，N-二异丙基乙 胺、0.5mL的N-曱基吡咯烷酮和3.5mL的曱苯中，向其中加入 0.15g(0.65mmol)的4-(5-溴噻吩-2-基)-2-氯嘧啶。将反应溶液在微波中加 热至1801C达20min，然后在真空下浓缩，再通过快速色镨法纯化，用 线性梯度75% EtOAc/己烷至净EtOAc洗脱，产生标题化合物。 MS(M+H)+ 410。
实施例253. 1-{2-[4-(5-氯噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基]乙基}-5,5-二曱
基咪唑烷-2，4-二酮
(i) 2-氯-4-(5-氯噻吩-2-基)嘧啶
该标题化合物由2-氯噻吩和2-氯嘧啶以类似于实施例249步骤1 的方法制备。MS(M+H)+231。
(ii) 1-{2-[4-(5-氯噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基乙基}-5，5-二曱基咪唑烷 -2，4誦二酮
该标题化合物由2-氯-4-(5-氯噻吩-2-基)嘧啶以类似于实施例252 的方法制备。MS(M+H)+366。
实施例254. 1-{2-[5-溴-4-(5-氯噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基乙基}-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
(i) 5-溴-2-氯-4-(5-氯噻吩-2-基)嘧啶
该标题化合物由2-氯噻吩和5-溴-2-氯嘧啶以类似于实施例249步 骤l的方法制备。MS(M+H)+311。
(ii) 1-{2-5-溴-4-(5-氯噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基1乙基}-5，5-二甲基咪 唑烷-2，4-二酮
该标题化合物由5-溴-2-氯-4-(5-氯噻吩-2-基)嘧啶以类似于实施例 252的方法制备。MS(M+H)+ 446 。
实施例255. 1-{2-[5-溴-4-(3-溴-5-氯噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基乙 基}-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
(i) 5-溴-4-(3-溴-5-氯噻吩-2-基)-2-氯嘧啶
在-78TC下将正丁基锂(l.lmL， 1.6M的在己烷中的溶液，1.8mmo1) 加至搅拌的2，3-二溴-5-氯噻吩(0.50g， 1.8mmol)在10mL的THF中的溶 液中。在加入0.35g(1.8mmol)的5-溴-2-氯嘧咬之前在-78"C下将该溶液 搅拌10min。在-78TC下将反应溶液搅拌30min，然后通过加入在4mL 的MeOH中的lmL的AcOH而猝灭。加入固体2，3画二氯-5，6國二氰基隱 1，4-苯醌(0.82g, 3.6mmo1)，将反应混合物温热至OTC ，再搅拌10min。 然后将反应混合物倾入到50mL的0.5M抗坏血酸钠溶液中，再用 100mL的1M的Na2COs水溶液稀释。用CH2Cl2将该水溶液萃取四次， 再将合并的有机萃取物用MgS04干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物 粗制的产物，将其通过快速色谱法纯化，用线性梯度50。/。EtOAc/己烷
至净EtOAc，再至20% MeOH/EtOAc洗脱，产生标题化合物。 MS(M+H)十389。
(ii) 1-{2-[5-溴-4-(3-溴-5-氯噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基乙基}-5，5-二 甲基咪唑烷-2，4-二酮
将1(T/。(w/v)的l-(2-氨乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮在MeOH (4.3mL， 2.5mmol)中的溶液加至10mL微波容器中。将MeOH用N2流 蒸发，将剩余油状固体溶于0.58mL(3.3mmol)的N，N-二异丙基乙胺和 5mL的异丙醇中，向其中加入0.65g(1.7mmoI)的5-溴-4-(3-溴-5-氯噻吩 -2-基)-2-氯嘧啶。将反应混合物在微波中加热至170TC达20min，然后 在真空下浓缩，再通过快速色谱法纯化，用线性梯度60"/。EtOAc/己烷 至净EtOAc洗脱，产生标题化合物。MS(M+H)+524。
实施例256. 5，5-二甲基-1-{2-[4-(5-甲基噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基乙 基}咪唑烷-2,4-二酮
(i) 2-氯-4-(5-甲基噻吩-2-基)嘧啶
将0.20g(1.4mmol)的5-甲基-2-遙汾硼酸、0.21g(1.4mmol)的2，4-二 氯嘧咬和49mg(0.070mmol)的氯化二(三苯基膦)钯(II)在2mL的2M Na2C03水溶液和5mL的MeCN中的溶液在微波中在160X:下加热 10min，然后冷却至室温，用CH2Cl2和MeOH稀释，再用MgS04干 燥。在真空中除去有机溶剂，再将生成的固体通过快速色谱法纯化， 用线性梯度50% EtOAc/己烷至净EtOAc洗脱，产生标题化合物。 MS(M+H)+211。
(ii) 5，5-二甲基-1-{2-4-(5-甲基噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基乙基}咪唑 烷-2，4-二酮
该标题化合物由2-氯-4-(5-甲基噢吩-2-基)嘧啶以类似于实施例252 的方法制备。MS(M+H)+346。
实施例257. 5-{2-[2-(5，5-二曱基-2，4-二氧咪唑烷-1-基)乙氨基嘧啶-4-基}噻吩-2-腈
(i) 5-(2-氯嘧啶-4-基)噻吩-2-腈
在微波中在140"C下将0.22g(1.4mmol)的5-氰基瘗吩-2-基硼酸、 0.21g(1.4mmol)的2，4-二氯嘧咬和49mg(0.070mmol)的氯化二(三苯基膦)
钯(II)在2mL的2M Na2C03水溶液和5mL的1，4-二哺烷中的溶液加热 30min,然后冷却至室温，用CH2C12和MeOH稀释，再用MgS04干燥。
在真空中除去有机溶剂，再将生成的固体通过快速色谱法纯化，用线性 梯度50。/oEtOAc/己烷至净EtOAc洗脱，产生标题化合物。MS(M+H)+ 222。
(ii) 5-{2-[2-(5，5-二曱基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基嘧啶-4-基}遙 吩画2國腈
该标题化合物由5-(2-氯嘧啶-4-基)噻吩-2-腈以类似于实施例252 的方法制备。MS(M+H)+357。
实施例258. 1-(2-{4-[5-(羟甲基)噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
该标题化合物由5-(羟甲基)噻吩-2-基硼酸以类似于实施例257的 方法制备。MS(M+H)+362。
实施例259. 1-(2-{4-[5-(2-乙基苯硫基)噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙 基)-5，5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮
将1-{2-[4-(5-碘噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基乙基}-5,5-二曱基-咪唑烷 國2，4-二酮(50mg， 0.109mmol)和0.060mL(0.44mmol)的2-乙硫基-酚在 2mL甲苯中的溶液用 3mg的Pd2dba3(0.003mmol) 、 3mg的 Xantphos(0.005mmol)和0.22mL的1M的tBuOK在叔丁醇中的溶液处 理。将反应瓶密封，并在微波中在1101C下加热10min。将粗制的溶液 浓缩至5g的硅胶中，然后通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。 MS(M+H)+ 468。
实施例260. 1-(2-{4-[5-(2-乙基苯亚磺酰基)噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨 基}乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮和1-(2-{4-5-(2-乙基苯磺酰基)蓉 吩-2-基嘧啶-2-基氨基}乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
将1-(2-{4-[5-(2-乙基苯硫基)噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)-5,5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(80mg， 0.171mmol)在20mL的丙酮和15mL的 水中的溶液用0.5g过硫酸氢钾制剂(0.8mmol)处理，再在室温下搅拌 3h。将反应混悬液用75mL的水稀释，再用CH;tCl2萃取两次，并用
CHC13萃取一次。将合并的有机萃取物用固体Na2S04和Na2S203处 理，过滤，然后在真空下浓缩。将该亚砜和砜的粗制混合物通过C-8 制备型HPLC纯化，得到纯固体的标题化合物。亚砜MS (M+H)+ 484。 砜MS (M+H)+ 500。
实施例261. 5，5-二甲基-1-(2-{4-[5-(苯硫基)噻吩-2-基嘧啶-2-基氨 基}乙基)咪唑烷-2，4-二酮
该标题化合物由1-{2-[4-(5-碘噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基乙基}-5，5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮和硫代苯酚以类似于实施例259的方法制备。 MS(M+H)+ 440。
实施例262. 5，5-二甲基國1-(2-{4-[5-(附-甲苯基硫)噻吩國2画基嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑烷-2，4-二酮
该标题化合物由1-{2-[4-(5-碘噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基]乙基卜5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮和3-甲基硫代苯酚以类似于实施例259的方法 制备。MS(M+H)+454。
实施例263. 5，5-二甲基-1-(2-{4-[5-(附-曱苯磺酰基)噻吩-2-基嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑烷-2，4-二酮
该标题化合物由5，5-二甲基-1-(2-{4-[5-(附-曱苯基硫)噻吩-2-基]嘧 啶-2-基氨基}乙基)咪唑烷-2，4-二酮以类似于实施例261的方法制备。 MS(M+H)+ 486。
实施例264. 5，5画二甲基-1-(2腸{4-[5糧(0-曱苯磺酰基)噻吩画2-基嘧啶國 2-基氨基}乙基)咪唑烷-2，4-二酮
(i) 5，5-二曱基-1-(2-{4-[5-(0-曱苯基硫)噻吩-2-基嘧啶-2-基氨基}乙 基)咪唑烷-2，4-二酮
该标题化合物由1-{2-[4-(5-碘噢吩-2-基)嘧啶-2-基氨基]乙基}-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮和2-曱基硫代苯酚以类似于实施例259的方法 制备。MS(M+H)+ 454。
(ii) 5,5-二甲基-1-(2-{4-[5-(0-曱苯磺酰基)噻吩-2-基1嘧啶-2-基氨基} 乙基)咪唑烷-2，4-二酮
该标题化合物由5，5-二甲基-1-(2-{4-[5-(0-甲苯基硫)噻吩-2-基]嘧啶 -2-基氨基}乙基)咪唑烷-2，4-二酮以类似于实施例261的方法制备。 MS(M+H)十486。
实施例265. 1-(2-{4-[5-(3，4-二曱基苯磺酰基)塞吩-2-基]嘧啶-2-基氨 基}乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
该标题化合物由1-{2-[4-(5-碘噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基乙基}-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮和3，4-二曱基硫代苯酚以类似于实施例264的 方法制备。MS(M+H)+500。
实施例266. 1-(2-{4-[5-(环戊基磺酰基)噻吩-2-基嘧啶-2-基氨基}乙 基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
该标题化合物由1-{2-[4-(5-碘噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基]乙基卜5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮和环戊硫醇以类似于实施例264的方法制备。 MS(M+H)+ 464。
实施例267. 5，5-二甲基-1-(2-{4-[5-(戊-2-基磺酰基)噻吩-2-基嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑烷-2，4-二酮
该标题化合物由1-{2-[4-(5-碘噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基乙基}-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮和戊-2-硫醇以类似于实施例264的方法制备。 MS(M+H)十466。
实施例268. 1-(2-{4-[5-(环己基磺酰基)噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙 基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
该标题化合物由1-{2-[4-(5-碘噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基]乙基}-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮和环己硫醇以类似于实施例264的方法制备。 MS(M+H)十478.
实施例269. 1-{2-[4-(5-氯噻吩-2-基)-5-苯基嘧啶-2-基氨基]乙基}-5,5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮和5，5-二曱基-1-{2-[5-苯基-4-(5-苯基鐾吩-2-基)嘧啶-2-基氨基乙基}咪唑烷-2，4-二酮
在崔i:波中在1401C下将30mg(0.068mmol)的1-{2-[5-溴-4-(5-氯遙吩
-2-基)嘧啶-2-基氨基]乙基}-5,5- 二曱基咪唑烷-2,4- 二酮、 10mg(0.081mmol)的苯基硼酸、4.0 mg(0.0034mmol)的四(三苯膦)钯(O) 在2mL的1，4-二嚅烷和0.5mL的2M Na2C03水溶液中的双相混合物加 热20min。将反应混合物冷却至，用5mL的水稀释，用CH2Cl2萃取两 次，再用CHCl3和异丙醇的3:1混合物萃取两次。将合并的有机萃取 物浓缩，再将粗制的产物通过C-18制备型HPLC分离，得到标题化合 物1-{2-[4-(5-氯噻吩-2-基)-5-苯基嘧啶-2-基氨基乙基卜5，5-二曱基咪唑 烷國2，4-二酮MS(M+H)+ 442;以及5，5-二甲基-1-{2-[5-苯基-4-(5-苯基 噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基]乙基}咪唑烷-2，4-二酮MS (M+H)+ 484。
实施例270. 3-{4-(5-氯噻吩-2-基)-2-[2-(5，5-二曱基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基嘧啶-5-基}苯酰胺
该标题化合物由1-{2-[5-溴-4-(5-氯噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基乙 基}-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮和3-氨甲酰苯基硼酸以类似于实施例 269的方法制备。MS(M+H)+485。
实施例271. 3-{4-(5-氯噻吩-2-基)-2-[2-(5，5-二甲基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基]嘧啶-5-基卜N-曱基苯酰胺
该标题化合物由1-{2-[5-溴-4-(5-氯瘗吩-2-基)嘧啶-2-基氨基]乙 基}-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮和3-(甲基-氨甲酰基)苯基硼酸以类似于 实施例269的方法制备。MS(M+H)+ 499。
实施例272. N-(3-(4-(5-氯噻吩-2-基)-2-[2-(5，5-二甲基-2，4-二氧咪唑 烷-l-基)乙氨基1嘧啶-5-基}苯基)乙酰胺
该标题化合物由1-{2-[5-溴-4-(5-氯噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基1乙 基}-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮和3-乙酰胺基苯基硼酸以类似于实施 例269的方法制备。MS(M+H)+ 499。
实施例273. 1-{2-4-(5-氯噻吩-2-基)-5-(3-羟苯基)嘧啶-2-基氨基乙 基}-5,5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
该标题化合物由1-{2-[5-溴-4-(5-氯噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基乙 基}-5,5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮和3-羟基苯基硼酸以类似于实施例269
的方法制备。MS(M+H)+458。
实施例274. 1-(2-{4-(5-氯噻吩-2-基)-5-[3-(羟曱基)苯基]嘧啶-2-基 氨基}乙基)-5,5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
该标题化合物由1-{2-[5-溴-4-(5-氯噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基乙 基}-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮和3-(羟曱基)苯基硼酸以类似于实施例 269的方法制备。MS(M+H)+472。
实施例275. 1-{2-[4-(5-氯噻吩-2-基)-5-(2-氧二氢吲哚-6-基)嘧啶-2-基氨基乙基}-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
(i) 6-(4，4,5，5-四甲基-l，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢p引咮-2-酮
用Ar将0.17g(0.82mmol)的6-溴二氬丐l咮-2-酮、0.25g的双(戊酰) 二硼和0.20g(0.98mmol)的KOAc在5mL的DMSO中的溶液喷射脱气 5min,然后加入33mg(0.041mmol)的二氯l，l，-二(联苯膦)二茂铁-钯 (11)，再在85r下将反应溶液搅拌18h。将反应溶液倾入到250mL的 EtOAc中，用1M的MgS04水溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次，然后 在真空下浓缩，再通过快速色谱法纯化，用线性梯度20。AEtOAc/己烷 至净EtOAc洗脱，产生标题化合物。MS(M+H)+260。
(ii) 1-{2-[4-(5-氯噻吩-2-基)-5-(2-氧二氢吲哚-6-基)嘧啶-2-基氨基
乙基}-5，5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮
该标题化合物由1-{2-[5-溴-4-(5-氯噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基乙 基}-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮和6-(4,4，5，5-四甲基-l,3，2-二杂氧戊硼烷 -2-基)二氢吲哚-2-酮以类似于实施例269的方法制备。MS(M+H)+497。
实施例276. 1-{2-5-(3-氨基苯基)-4-(5-氯噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基
乙基}-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
该标题化合物由1-{2-[5-溴-4-(5-氯噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基乙 基}-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮和3-氨基苯基硼酸、半硫氢酸盐 (hemihydrosulfate)以类似于实施例269的方法制备。MS (M+H)+ 457。
实施例277. 2-(3-{4-(5-氯噻吩-2-基)-2-[2-(5，5-二甲基-2，4-二氧咪唑 烷-l-基)乙氨基]嘧啶-5-基}苯氨基)-2-氧乙基(曱基)氨基曱酸叔丁酯
在室温下将50111§(0.1111111101)的1-{2-[5-(3-氨基苯基)-4-(5-氯塞吩-2-基)嘧啶-2-基氨基]乙基}-5,5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮、31mg(0.16mmo1) 的N-Boc-肌氨酸、31mg(0.16mmol)的盐酸1-乙基-3-(3-二曱氨基丙基) 碳二亚胺、0.1mg(0.01mmol)的4-二曱氨基吡咬和0.057mL(0.33mmo1) 的N，N-二异丙基乙胺在lmL的CH2C12中的溶液搅拌18h。 将反应溶 液倾入到7SmL的EtOAc中，再用2%(w/v)HCl水溶液洗涤三次，用 饱和NaHC03水溶液洗涤一次，再用盐水洗涤一次，用MgS04干燥， 过滤，再在真空下浓缩。将粗制的产物通过快速色镨法纯化，用线性 梯度净EtOAc至10% MeOH/EtOAc洗脱，产生标题化合物。 MS(M+H)十628。
实施例278. N-(3-(4-(5-氯噻吩-2-基)-2-2-(5，5-二甲基-2，4-二氧咪唑 烷-l-基)乙氨基l嘧啶-5-基}苯基)-2-(曱氨基)乙酰胺
将15mg(0.024mmol)的2-(3曙{4隱(5-氯塞吩-2隱基)画2-[2画(5,5-二甲基-2，4-二氧咪唑烷-l-基) 乙氨基嘧啶-5-基}苯氨基)-2-氧 乙基(甲基)氨基甲 酸叔丁酯在lmL的1，4-二喝烷中的溶液用2mL的4M HCl/l，4-二哺烷溶 液处理，再在室温下搅拌lh，然后在真空下浓缩，得到需要的产物的 盐酸盐。MS(M+H)+ 528。
实施例279. 4-{4-(5陽氯噻吩-2-基)-2_[2-(5，5画二甲基誦2，4-二氧咪唑烷画 l-基)乙氨基]嘧啶-S-基)國lH-吲哚-l-甲酸叔丁酯和1國{2-[4-(5-氯噻吩-2画 基)-5-(lH-吲哚-4-基)嘧啶-2-基氨基乙基}-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
(i) 4-溴-lH-吲哚-l-甲酸叔丁酯
将0.48mL(3.8mmol)的4-溴-lH-丐l哚在lmL的THF中的溶液加至 0.15g(6,3mmol)的NaH在5mL的THF中的混悬液中，接着加入 1.2mL(6.3mmol)的O-苯基碳酸叔丁酯。将反应溶液搅拌18h，然后用 lmL的异丙醇猝灭，倾入到100mL的Et20中，再用饱和NH4C1水溶 液洗涤两次，用水洗涤三次。在真空中除去有机溶剂，再将残余物通 过快速色谱法纯化，用净己烷洗脱，产生标题化合物。1^8(]\1-80€+211)+ 196。
(ii) 4-(4，4，5,5-四曱基-l，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-lH-吲哚-l-曱酸叔
丁酯
该标题化合物由4-溴-lH-吲哚-l-甲酸叔丁酯以类似于实施例275 步骤1的方法制备。MS(M+H)+ 344。
(iii)4-(4-(5-氯噻吩-2-基)-2-[2-(5.5-二曱基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙 氨基]嘧啶-5-基)-lH-吲哚-l-曱酸叔丁酯和1-{2-[4-(5-氯垒吩-2-基)-5-(1H-吲哚-4-基)嘧啶-2-基氨基l乙基}-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
标题化合物由1-{2-[5-溴-4-(5-氯遂吩-2-基)嘧啶-2-基氨基]乙基}-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮和4-(4，4，5，5-四曱基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-lH-丐l咮-l-甲酸叔丁酯以类似于实施例269的方法制备，然后通过 C-8制备型HPLC纯化和分离，得到标题化合物4-{4-(5-氯噻吩-2-基)-2-[2-(5，5誦二甲基-2，4画二氧咪唑烷画l画基)乙氨基嘧啶-5-基〉-lH-吲哚-l國曱 酸叔丁酯MS(M+H)+581;以及l-{2-[4-(5-氯噻吩-2-基)-5-(lH-丐|哚画 4-基)嘧啶-2-基氨基
乙基}-5，5-二 甲基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 481。
实施例280. 1-{2-[4-(5-节基-蓉呤-2-基)-嘧啶-2-基氨基-乙基}-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮
(i) 2-节基噻吩
将7.8g(52mmol)Nal和5mL(43mmol)爷基氯在THF中的溶液加热 至回流达2h，原位形成卡基碘，然后将该反应冷却至室温。在一个单 独的烧瓶中，将37mg(0.87mmol)LiCl和58mg(0.43mmol)氯化铜(II)溶 于5mL的THF中，再在室温下搅拌5min，原位形成Li2CuCl4。将爷 基碘反应烧瓶安装另一漏斗，再滴加3mL(3mmol)的1M的2-噻吩基溴 化镁在THF中的溶液，接着加入Li2CuCl4溶液，然后将剩余的2-^吩 基溴化镁溶液(49mL， 49mmol)以保持反应温度〈40TC的速度加入，再 在室温下将反应溶液搅拌2h。在真空中除去THF，并将残余物在250mL 的Et20和150mL的NH4C1之间分配，分离。将有机层用15mL的哌 啶处理，再搅拌18h，然后用1(T/。(w/v)HCl水溶液洗涤，过滤，浓缩，
再将暗红色残余物通过快速色谱法纯化，用净己烷洗脱，生成标题化 合物。GC-MS (M)+174。
(ii) 4-(5-卡基噻吩-2-基)_2-氯-嘧啶
该标题化合物由2-节基噻吩和2-氯嘧啶以类似于实施例255步骤1 的方法制备。MS(M+H)+ 287。
(iii) 1-{2-[4-(5-苄基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基卜乙基}-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮
将1(T/o(w/v)的l-(2-氨乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮在 MeOH(0.93mL， 0.54mmol)中的溶液加至5mL微波容器中。将MeOH 用N2流蒸发，将剩余油状固体溶于94nl(0.54mmol)的N,N-二异丙基乙 胺和2mL异丙醇中，向其中加入0.15g(0.54mmol)的4-(5-千基噻吩-2-基)-2-氯嘧啶。将反应溶液在微波中加热至170TC达20min，然后在室 温下静置2h，通过过滤收集得到的沉淀物，再通过C-8制备型HPLC 纯化，得到标题化合物。MS(M+H)+422。
实施例281. 1-{2-[4-(5-节基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基1-乙基}-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮
(i) 4-(5-节基噻吩-2-基)-5-溴-2-氯-嘧啶
该标题化合物由2-节基噻吩和5-溴-2-氯嘧啶以类似于实施例255 步骤l的方法制备。MS(M+H)+365。
(ii) 1-{2-[4-(5-节基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基卜乙基}-5，5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮
该标题化合物由4-(5-节基噻吩-2-基)-5-溴-2-氯-嘧啶以类似于实施 例280步骤3的方法制备。MS(M+H)+ 500。
实施例282. 5，5-二甲基-l-(2-(4-[5-(五，Z-p-苯乙烯基)噻吩-2-基]-嘧 啶-2-基氨基}乙基)咪唑烷-2，4-二酮
(i) 2-CE"，Z-p-苯乙烯基)遙吩
将NaNH2和溴化节基三苯基磷(5.0g， 10mmol)固体混合物混悬于 10mL的THF中，在将0.75mL(8.0mmol)的2-蓉吩甲醛加至该反应混合 物之前在温热的水浴中冷却。搅拌30min后，将反应用lmL的 40%(w/v)NaOH水溶液猝灭，再搅拌10min,然后倾入到350mL的己 烷中，过滤移出生成沉淀的三苯膦氧化物，再在真空中除去己烷，得 到五，Z-异构体的7:2混合物的标题化合物。GC-MS (M)+ 186。
(ii) 2-氯-4-[5-(五，Z-p-苯乙烯基)噻吩-2-基嘧啶
标题化合物由2-(五，Z-(5-苯乙烯基)噻吩和2-氯嘧啶以类似于实施例 255步骤1的方法制备。MS(M+H)+ 299。
(iii) 5，5-二曱基-l-(2-(4-[5-(五，Z-p-苯乙烯基)噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨 基}乙基)咪唑烷-2，4-二酮
标题化合物由2-氯-4-[5-(五，Z-p-苯乙烯基)噻吩-2-基]嘧啶以类似于 实施例280步骤3的方法制备，得到纯E-异构体的标题化合物5,5-二甲基小(2-(4-[5-(E-p-苯乙烯基)噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基〉乙基)咪唑 烷誦2，4-二酮MS (M+H)+ 434;以及五，Z-异构体的4:1混合物5，5画二 曱基-l-(2-(4-[5-(五，Z-(3-苯乙烯基)噻吩-2-基1-嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑 烷-2，4-二酮MS(M+H)+434。
实施例283. 5，5-二甲基-1-{2-[4-(5-苯乙基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨 基-乙基}-咪唑烷-2，4-二酮
(i) 2-苯乙基-噻吩
在Ar下将0.50g(2.7mmol)的2-(E，Z-卩-苯乙烯基)塞汾和0.51g (2.0mmol)碟在25mL的AcOH中的溶液用0.97mL(9.3mmol)的50%(w/v) 的H3P02水溶液处理，再在1101C下加热3h。将反应溶液冷却至室温， 用200mL Et20稀释，再用水、饱和NaHC03水溶液、饱和Na2S203 水溶液和盐水洗涤。将有机层用MgS04干燥，过滤，再在真空下浓缩， 得到标题化合物。GC-MS (M)+188。
(ii) 2-氯-4-(5-苯乙基-噻吩-2-基)-嘧啶
该标题化合物由2-苯乙基-噻吩和2-氯嘧啶以类似于实施例255步 骤1的方法制备。MS(M+H)+ 301。
(iii) 5，5-二甲基-1-{2-[4-(5-苯乙基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-乙 基}-咪唑烷-2，4-二酮
该标题化合物由2-氯-4-(5-苯乙基-噻吩-2-基)-嘧啶以类似于实施 例280步骤3的方法制备。MS(M+H)+ 436。
实施例284. 1-(2-{5-溴-4-[2-(苯硫基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基乙 基}-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮 (i) 2-苯硫基噻唑
将磅L代苯酚钠(0.61g， 4.62mmol)和2-溴瘗唑(0.38mL， 4.2mmol)在 20mL的曱苯中的溶液用0.19g(0.21mmol)的Pd2dba3和0.12g(0.21mmo1) 的Xantphos处理，再在回流下加热10min。将粗制溶液浓缩至5g的珪胶中，然后通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。MS(M+H)+194。
(ii) 5-溴-2-氯-4-[2-(苯硫基)噻唑-5-基]嘧啶
该标题化合物由2-苯碌^基噻唑和5-溴-2-氯-嘧啶以类似于实施例 249步骤1的方法制备。MS(M+H)+ 386。
(iii) 1-(2-{5-溴-4-[2-(苯硫基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基]乙基}-5，5-二 甲基咪唑烷-2,4-二酮
该标题化合物由5-溴-2-氯-4-[2-(苯硫基)噻唑-5-基嘧啶以类似于 实施例280步骤3的方法制备。MS(M+H)+ 521。
实施例285. 1-[2-(5-溴-4-{2-羟基(苯基)曱基瘗唑-5-基}嘧咬-2-基 氨基)乙基-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
(i) 2-[苯基(三曱基硅烷氧基)甲基]噻唑
将1.0mL(6.2mmol)的2-(三甲基珪烷基)塞峻和0.63mL(6.2mmol)的 苯曱醛的净溶液在室温下搅拌4h，得到标题化合物。GC-MS (M)+263。
(ii) 5-溴-2-氯-4-{2-苯基(三甲基硅烷氧基)甲基-噻唑-5-基}嘧啶 在-781C下将1.7M的叔丁基锂在戊烷(1.8mL，3.0mmol)中的溶液加
至搅拌的0.80g(3.0mmol)的2-[苯基(三甲基硅烷氧基)甲基]噻唑在 25mL的THF中的溶液中。在加入0.59g(3.0mmol)的5-溴-2-氯嘧啶之 前在-78TC下将该溶液搅拌10min。在-78lC下将反应溶液搅拌30min， 然后通过添加在4mL的MeOH中的lmL的AcOH而猝灭。加入固体 2，3-二氯-5，6-二氰基-l,4-苯醌(1.4g， 6.1mmo1)，再将反应溶液温热至0 匸，再搅拌10min。然后将反应溶液倾入到50mL的0.5M抗坏血酸钠 溶液中，用100mL的1M的Na2C03水溶液稀释。将该水溶液用CHC13 萃取四次，再将合并的有机萃取物用MgS04干燥，过滤，浓缩，得到 粗制的产物，将其通过快速色谱法纯化，用线性梯度30"/。EtOAc/己烷 至净EtOAc洗脱，产生标题化合物。MS(M+H)+456。
(iii) 1-[2-(5-溴-4- {2-[羟基(苯基)曱基1噻唑-5-基}嘧啶-2-基氨基)乙 基]-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮:-
将150mg(0.33mmol)的5-溴-2-氯-4-{2-[苯基(三甲基硅烷氧基)-曱 基]-噻唑-5-基}嘧啶、85mg(0.50mmol)的l-(2-氨乙基)-5，5-二曱基咪唑烷 -2，4-二酮和N,N-二异丙基乙胺(0.17mL， 0.99mmol)在4mL的异丙醇和 lmol的CHC13中的溶液在微波中加热至170。C达20min，然后在室温
下用0.75mL的在THF中的1M的氯化四正丁基铵溶液处理10min。将 反应溶液在真空下浓缩，再将粗制的固体产物通过快速色语法纯化， 用线性梯度75% EtOAc/己烷至100% EtOAc洗脱，产生标题化合物。 MS(M+H)+ 519。
实施例286. 1-[2-(5-溴-4-{2-[曱基(苯基)氨基]噻唑-5-基}嘧啶-2-基 氨基)乙基-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
(i) 2-(N-甲基-N-苯氨基)噻唑
将10g(60mmol)的N-甲基-N-苯基硫脲在100mL的曱苯中的溶液用 7.2mL(63mmol)的氯乙醛二曱基乙缩醛处理，再在回流下加热12h。在 真空下除去溶剂，再将残余物通过快速色谱法纯化，用线性梯度30% EtOAc/己烷至80% EtOAc/己烷洗脱，产生标题化合物。MS(M+H)+ 191。
(ii) 5-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-^-甲基)-7V-苯基噻唑-2-胺 在-78"C下将叔丁基锂(2.9mL， 1.1M的在戊烷中的溶液，3.0mmo1)
加至搅拌的0.52g(2.8mmol)的2-(N-甲基-N-苯氨基)噻唑在10mL的 Et20中的溶液中。在加入0.59g(3.0mmol)的5-溴-2-氯嘧啶和10mL的 THF之前在-78TC下将该溶液搅拌30min。在-78TC下将反应溶液搅拌 30min，然后通过添加在15mL的MeOH中的5mL的AcOH而猝灭。 加入固体2，3-二氯-5，6-二氰基-l，4-苯醍(1.4g， 6.1mmo1)，再将反应溶液 温热至0TC ，再搅拌10min，然后倾入到100mL的0.5M抗坏血酸钠溶 液中，用300mL的水稀释，通过过滤移出粗制的产物，再反复用水洗 涤。将残余物与甲苯共沸，再通过快速色谱法纯化，用线性梯度10% EtOAc/己烷至10(T/。EtOAc洗脱，产生标题化合物。MS(M+H)+383。
(iii) 1-[2-(5-溴-4-{2-曱基(苯基)氨基]噻唑-5-基}嘧啶-2-基氨基)乙 基-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
该标题化合物由5-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-N-曱基-N-苯基噻唑-2-胺 以类似于实施例280步骤3的方法制备。MS(M+H)+518。
实施例287. 1-[2-(5-溴-4-{2-[曱基(苯基)氨基]噻唑-5-基}嘧啶-2-基 氨基)乙基]-5，5-二曱基-2-氧-2,5-二氢-lH-咪唑钠
将0.14g(0.27mmol)的1-[2-(5-溴-4-{2-[曱基(苯基)氨基噻唑-5-基}
嘧啶-2-基氨基)乙基]-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮在5mL的MeOH中的 混悬液用0.54mL(0.27mmol)的0.5M的在MeOH中的NaOMe溶液处 理，置于声浴中5min，然后在真空下浓缩，再与己烷共蒸发，在601C、 真空下干燥12h，得到标题化合物。iHNMR(d6-DMSO，400MHz)显示 了期望的NH损失；MS (M-Na+2H)+518。
实施例288. 1-[2-(5-氟-4-{2-[甲基(苯基)氨基噻唑-5-基}嘧啶-2-基 氨基)乙基-5，5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮
(i) 5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1\-曱基-N-苯基噻唑-2-胺 在-78TC下将1.6M的叔丁基锂/庚烷溶液(1.6mL， 2石mmol)加至搅
拌的0.44g(2.3mmol)W 2-(N-甲基-N-苯氨基)噻唑在8mL的THF中的溶 液中。在加入0.24mL(2.6mmol)的2-氯-5-氟嘧咬和2mL的THF之前在 -781C下将该溶液搅拌15min。在-78lC下将反应溶液搅拌10min，然后 通过添加在lmL的MeOH中的lmL的AcOH而猝灭。加入固体2,3-二氯-5，6-二氰基-l，4-苯醌(l.lg， 4.6mmo1)，再将反应溶液温热至0TC, 再搅拌30min，倾入到50mL的0.5M抗坏血酸钠溶液中，用200mL的 水稀释，再通过过滤移出粗制的产物，反复用水洗涤。将残余物通过 曱苯共蒸发而干燥，产生标题化合物。MS(M+H)+321。
(ii) 1-[2-(5-氟-4-{2-[甲基(苯基)氨基]噻唑-5-基}嘧啶-2-基氨基)乙 基-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
该标题化合物由5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-N-甲基-N-笨基噻唑-2-胺 以类似于实施例280步骤3的方法制备。MS(M+H)+ 456。
实施例289. 1-[2-(5-氟-4-{2-[(4-氟苯基)(甲基)氨基]噻唑-5-基}嘧啶 -2-基氨基)乙基]-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮 (i) 1-(4-氟苯基)-1-甲基硫脲
将3.8g(50mmo1)的辟l氰酸铵在100mL的丙酮中的溶液用 8.4g(45mmol)的4-硝基苯曱酰氯在50mL丙酮中的溶液处理，再将反应 溶液加热至回流达15min。将反应溶液除去加热，再以维持回流的速度 加入5.2g(41mmol)的4-氟-N-曱基苯胺，然后重新加热15min。将反应 混合物倾入到400g水中，得到橙色油，静置将其分离、固化。通过过 滤收集固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物1-(4-氟苯基)-1-曱基-
3-(4-硝基苯甲酰基)硫脲，将其混悬于500mL的MeOH ，再用 2mL(64mmol)的肼处理18h。通过过滤除去副产物4-硝基苯酰肼，再在 真空中从产物中除去有机溶剂。将残余物溶于500mL的8:l:l(v/v/v) EtOAc/CHCb/MeOH中，用10%(w/v)HCl水溶液洗涤三次，然后用固 体MgS04和固体Na2C03的混合物干燥，过滤，浓缩，得到需要的化 合物。MS(M+H)+185。
(ii) ^-(4_氟苯基)-^-甲基噻唑-2-胺
将2.0g(llmmol)的l-(4-氟苯基)-l-甲基硫脲中20mL的EtOH中的 溶液用4.1mL(33mmol)的5(T/。(w/v)的氯乙醛水溶液处理，再在回流下 加热18h。在真空下除去溶剂，再将残余物通过快速色谱法纯化，用线 性梯度10% EtOAc/己烷至100% EtOAc洗脱，产生标题化合物。 MS(M+H)+ 209。
(iii) 5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-A44-氟苯基)-A^甲基噻唑-2-胺 在-78X:下将8.4mL(13mmol)的1.6M的叔丁基锂/庚烷溶液加至迅
速搅拌的2.5g(12mmol)的]\-(4-氟苯基)-]\-甲基噻唑-2-胺在50mL的 THF的混悬液中。在加入1.3mL(13mmol)的2-氯-5-氟嘧啶之前在-78 1C下将该溶液搅拌lmin。在-78"C下将反应溶液搅拌lh，然后通过添 加2mL的MeOH而猝灭。加入固体2,3-二氯-5,6-二氰基-l，4-苯載(5.5g， 24mmo1),再将反应溶液搅拌lh，然后加入25mL的10%(w/v)NaOH 水溶液。反应溶液温热至室温，并搅拌2h，然后倾入到500mL的EtOAc 和200mL的水中，分离，有机层用饱和NaHC03水溶液洗涤两次，用 盐水洗涤一次，用MgS04干燥，过滤，浓缩。将残余物通过C-8制备 型MPLC纯化，得到标题化合物。MS(M+H)+339。
(iv) 1-[2-(5-氟-4-{2-[(4-氟苯基)(曱基)氨基]噻唑-5-基}嘧啶-2-基氨 基)乙基-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
该标题化合物由5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-N-(4-氟-苯基)-N-甲基噻唑 -2-胺以类似于实施例280步骤3的方法制备。MS(M+H)+ 474。
实施例290. 1-(2-[5-氟-4-{5-[(4-氟苯基)(曱基)氨基噻唑-2-基}嘧啶 -2-基氨基)乙基1-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮 (i) 7￥-(4_氟苯基)-^-曱基噻唑-S-胺
将5.0g(40mmol)的4-氟-N-曱基苯胺和3.6mL(40mmol)的2-溴蓉唑
加至1.9g(81mmol)的NaH在100mL的DMF中的混悬液中，再在室温 下将该混悬液搅拌过夜。在真空下将反应混合物浓缩至20g 二氧化硅 中，再将残余物通过快速色谱法纯化，用线性梯度20n/。EtOAc/己烷至 100。/。EtOAc洗脱，产生需要的化合物。MS(M+H)+209。
(ii) 2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-^-(4-氟苯基)-^-曱基噻唑-S-胺 在-78lC下将2.1mL(5.3mmol)的2.5M的正丁基锂/己烷溶液加至搅
拌的1.0g(4.8mmol)的N-(4-氟苯基)-N-甲基遙唑-5-胺在30mL的THF 中的溶液中。在加入0.61mL(SJmmol)的2-氯_5-氟嘧啶之前在-7810下 将该溶液搅拌30min。在-781C下将反应溶液搅拌lh，然后通过添加 0.83mL(14mmol)的AcOH而猝灭。加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌 (l.lg, 4.8mmol)在5mL的THF中的溶液，并将反应溶液温热至0匸， 再搅拌10min，然后倾入到600mL的水中，通过过滤收集固体产物， 用水洗涤，再在真空中干燥。MS(M+H)+339。
(iii) 1-(2-[5-氟-4-{5-[(4-氟苯基)(甲基)氨基1噻唑-2-基}嘧啶-2-基氨 基)乙基-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
该标题化合物由2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-N-(4-氟-苯基)-N-甲基噻唑 -5-胺以类似于实施例280步骤3的方法制备。MS (M+H)+ 474。
实施例291. 1-(2-{5-溴-4-[2-(4-氟苯基氨基)噻唑-5-基嘧啶-2-基氨 基}乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
(i) N-(4-氟苯基)噻唑-2-胺
该标题化合物由l-(4-氟苯基)硫脲以类似于实施例286步骤1的方 法制备。MS(M+H)+195。
(ii) S-(S-溴-!2-氯嘧啶-4-基)-N-H-氟苯基)噻唑-:2-胺 在-20TC下将8.1mL(12mmol)的1.5M的叔丁基锂在庚烷中的溶液
加至搅拌的1.1g(5.5mmol)的N-(4-氟苯基)噻唑-2-胺在20mL的THF中 的溶液中。将该溶液搅拌30min，然后在加入1.3g(G石mmol)的5-溴腸2画 氯嘧啶之前冷却至-78TC。在-78lC下将反应溶液搅拌30min，然后通过 添加在lmL的MeOH中的0.2mL的AcOH而猝灭。加入固体2，3-二氯 -5，6-二氰基-1，4-苯醌(10.48， 46mmol)的5mL的MeOH ，再将反应溶 液温热至01C ，搅拌30min，倾入到50 ml的0.5M的抗坏血酸钠溶液 中，用200mL的水稀释，通过过滤移出粗制的产物，反复用水洗涤。 将粗制的产物通过快速色谱法纯化，用线性梯度10% EtOAc/己烷至 80% EtOAc/己烷洗脱，产生需要的化合物。MS(M+H)+387。
(iii) 1-(2-{5-溴-4-[2-(4-氟苯基氨基)噻唑-5-基]嘧啶-2-基氨基}乙 基)-5,5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
该标题化合物由5-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟-苯基)噻唑-2-胺以 类似于实施例280步骤3的方法制备。MS(M+H)+ 522/524。
实施例292. 1-(2-{5-氟-4-[2-(4-氟苯基氨基)噻唑-5-基嘧啶-2-基氨 基}乙基)-5,5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
该标题化合物由7V-(4-氟苯基)噻唑-2-胺和2-氯-5-氟嘧啶以类似于 实施例291的方法制备。MS(M+H)+460。
实施例293. 1-[2-(5-溴-4-{2-[3-(三氟甲基)苯氨基噻唑-5-基}嘧啶-2-基氨基)乙基-5，5-二甲基咪唑烷-2.4-二酮
(i) iV-P-(三氟曱基)苯基噻唑-2-胺
该标题化合物由l-[3-(三氟甲基)苯基硫脲以类似于实施例286步 骤1的方法制备。MS(M+H)+ 245。
(ii) 5-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-iV-(4-氟苯基)噻唑-2-胺 在-78匸下将6.01111>(6.311111101)的1.1M的叔丁基锂/庚烷溶液加至搅
拌的0.73g(3.0mmol)的iV-[3-(三氟曱基)苯基塞唑-2-胺在10mL的THF 中的溶液中。将该溶液搅拌30min，然后加入0.64g(i3mmol)的5_溴-2-氯嘧啶。在-781C下将反应溶液搅拌30min，然后通过添加在5mL的 MeOH中的lmL的AcOH而猝灭。温热至01C后，加入固体2，3-二氯 -5，6-二氰基-l，4-苯醌(1.4g， 6mmo1)，再将反应混合物搅拌30min。然后 将反应溶液倾入到100mL的0.5 M抗坏血酸钠溶液中，用300mL的水 稀释，通过过滤移出粗制的产物，反复用水洗涤。将粗制的产物通过 快速色谱法纯化，用线性梯度30% EtOAc/己烷至100% EtOAc洗脱， 产生需要的化合物。MS(M+H)+ 437。
(叫1-[2-(5-溴-4-{2-[3-(三氟甲基)苯氨基噻唑-5-基}嘧啶-2-基氨基) 乙基卜5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
该标题化合物由5-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-A44-氟-苯基)噻唑-2-胺以 类似于实施例280步骤3的方法制备。MS(M+H)+ 572。
实施例294. 1-{2-[5-氟-4-(2-{(4-氟苯基)[2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基} 噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基]乙基}-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
(i) AH4-氟苯基)-A42-(吡咯烷-l-基)乙基]噻唑-2-胺
将1.0g(5.2mmol)的N-(4-氟苯基)塞唑-2-胺在25mL的THF中的溶 液用10.3mL(10.3mmol)的1.0M的NaHMDS在THF中的溶液和 0.88g(5.2mmol)的盐酸l-(2-氯乙基)吡咯烷处理，再在回流下加热18h。 将反应混合物倾入到250mL的EtOAc中，再用1M HC1水溶液萃取三 次。将合并的酸性萃取物置于pH12的含有10。/。(w/v)的Na2C03溶液 中，再用CHCl3萃取5次。将合并的有机萃取物用MgS04干燥，过滤， 再在真空下浓缩，将粗制的产物通过快速色谱法纯化，用线性梯度净 EtOAc至20% MeOH/EtOAc洗脱，产生需要的化合物。MS(M+H)+ 292。
(ii) 5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-^(4-氟苯基)-^-[2-(吡咯烷-1-基)乙基〗 蓉峻國2-胺
该标题化合物由AK4-氟苯基)-A42-(吡咯烷-l-基)乙基-噻唑-2-胺 以类似于实施例289步骤3的方法制备。MS(M+H)+ 422。
(iii) 1-{2-[5_氟-4-(2-{(4-氟苯基)[2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基}噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基乙基}-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
该标题化合物由5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-N-(4-氟-苯基)-N-[2-(吡咯 烷-l-基)乙基l噻唑-2-胺以类似于实施例280步骤3的方法制备。 MS(M+H)十557。
实施例295. 3-节基-1-{2-[4-(5-碘噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基]乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
将50g(0.11mmol)的1-{2-[4-(5-碘噻吩-2-基)嘧咬-2-基氨基乙基卜5，5曙 二甲基咪唑烷-2，4-二酮、22g(0.13mmol)的苯亚磺酸钠、3g(0.0027mmo1) 的Pd2dba3、 3.5g(0.00547mmol)的Xantphos、 71g(0.22mmol)的碳酸铯、 34g(0.109mmol)的N-爷基-三-正丁基氯化铵和0.22mL的1M的 tBuOK/tBuOH溶液在3mL曱苯中的混悬液在微波中加热至1101C达 10min。在真空中除去曱苯，残余物通过C-8制备型HPLC纯化，产生 标题化合物.MS (M+H)+ 548。
实施例296. (4-氟苯基)(噻唑-2-基)曱酮
将4-氟苯甲酰氯(3mL， 25.4mmol)加至2-(三曱基硅烷基)塞唑 (2mL， 12.7mmol)/二氯曱烷(70mL)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。 在减压下将二氯曱烷蒸发，再在正相硅胶柱上用0-40%乙酸乙酯/己烷 将粗制的产物纯化，得到白色无定形固体的标题化合物(2.050g， 77% 产率)；MS (M+H)+ 208。
实施例297. 1-(4-氟苯基)-1-(噻唑-2_基)乙醇
将(4-氟苯基)(噻唑-2-基)曱酮(1.05g， 5.07mmol)在乙醚(50mL)中的 溶液冷却至OX:，用甲基溴化镁(1.85mL， 3.0M在Et2O中，5.57mmo1) 处理，并在室温下搅拌过夜。将反应用饱和氯化铵溶液猝灭，用乙醚(2 x30mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，再在真空下浓 缩，得到油状棕色残余物的标题化合物(1.052g， 93%产率)。MS(M+H)+ 224。
实施例298. 2_(1-(4-氟苯基)乙基)噻唑
将碘(856mg， 3.37mmo1)、次磷酸(3.152mL， 20.22mmol)和乙酸 (40mL)的混合物加热到601C直至反应混合物变澄清。1-(4-氟苯基)-1-(塞唑-2-基)乙醇(1.05g， 5.07mmol)加至该溶液中，再将反应混合物加热 至80TC过滤。冷却至室温后，反应混合物用浓氬氧化钠中和，再将粗 制的产物用氯仿萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，在真空 下浓缩。将粗制的产物通过快速色谱法用0-40%乙酸乙酯/己烷纯化， 得到油状棕色残余物的标题化合物(351mg， 50%产率)。MS(M+H)+ 208。
实施例299. 5-溴-2-氯-4-(2-(1-(4-氟苯基)乙基)噻唑-5-基)-嘧啶 将2-(l-(4-氟苯基)乙基)塞唑(200mg， 0.966mmol)在5mL的四氢呋 喃中的溶液冷却至-78lC，再用滴加的叔丁基锂(0.622mL， 1/7M在戊烷 中的溶液，1.06mmol)处理。将5-溴-2-氯嘧啶(205.5mg， 1.06mmol)加至 反应混合物中，再用在5mL曱醇中的lmL乙酸猝灭前再搅拌另外的 30min。在冷却至OTC后，2，3-二氯-5，6-二氰基-l，4-苯醌(468mg， 2.06mmo1)
加至该反应中，搅拌20min，用抗坏血酸钠(0.5M， 100mL)和水(300mL) 稀释。将粗制的产物用氯仿(3 x 75mL)从水层萃取，用无水硫酸钠干 燥，过滤，再在真空下浓缩。将粗制的产物通过快速色谱法用0-40% 乙酸乙酯/己烷纯化，得到黄色无定形固体的标题化合物(177mg)。 MS(M+H)+ 398/400。
实施例300. l-(2-(l-(4-氟苯基)乙基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)乙 基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
与实施例24类似的方法制备。MS(M+H)+ 533/535 。 实施例301. 2-(4-氟爷基)噻唑
与实施例298类似的方法制备。MS(M+H)+ 194。
实施例302. 5-溴-2-氯-4-((4-氟苯基)噻唑-2-基)甲基)嘧啶 与实施例299类似的方法制备。MS(M+H)+ 384/386。
实施例303. l-(2-(5-溴-4-((4-氟苯基(噻唑-2-基)甲基)嘧啶-2-基-氨 基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮
与实施例300类似的方法制备。MS(M+H)+ 519/521。
实施例304. l-(5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)噻唑-2-基)-l-(4-氟苯基)-乙醇 与实施例299类似的方法制备。MS(M+H)+ 354。
实施例305. l-(2-(5-氟-4-(2-(l-(4-氟苯基)-l-羟乙基)噻唑-5-基)-嘧 啶-2-基氨乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮
与实施例300类似的方法制备。MS(M+H)+ 489。
实施例306.7V-(4-氟苯基)噻唑-2-胺
在无水乙醇(5mL)中的l-(4-氟苯基)硫脲(2.00g， 11/7mmol)和2-氯 乙醛(3.72mL， 58.6mmol)加至微波瓶中。在微波反应器中将反应混合物 加热至80"C达20min。冷却，将乙酸乙酯(2mL)加至粗制产物反应混合 物中，再将纯化的产物结晶出。滤离，用己烷洗涤，风干，得到结晶
棕色固体的标题化合物，1.568 g。 MS(M+H)+195。
实施例307. 3-((4-氟苯基)(噻唑-2-基)氨基)丙-1-醇 将N-(4-氟苯基)瘗唑-2-胺(6.00g， 30.0mmol)、 3-氯丙醇(3.87mL， 46.4mmol)、四正丁基铵硫酸氢盐(1.05g， 3.09mmol)在甲苯(100mL)和 NaOH(40% w/v水溶液)(20mL)中的混合物回流3h。冷却，将反应混合 物用EtOAc(100mL)稀释，用水(4xl00mL)、盐水(100mL)洗涤，用无 水硫酸钠干燥，过滤再在真空下浓缩。将粗制的产物通过快速色谱法 用50-80% EtOAc/己烷纯化，得到棕色油状的标题化合物，3.287g。 MS(M+H)+ 253。
实施例308. 3-((5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)噻唑-2-基(4-氟苯基)-氨基) 丙-l-醇
3-((5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)噻唑-2-基(4-氟苯基)氨基)丙-l-醇用2当 量的叔丁基锂以类似于实施例299的方法制备。MS(M+H)+ 383。
实施例309. l-(2-(5-氟苯基)(3-羟丙基)氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨 基)乙基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮
与实施例300类似的方法制备。MS(M+H)+ 518。
实施例310. l-(2-(5-氟-4-(2-((4-氟苯基)(3-(哌嗪-l-基)丙基)氨基)噻 唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
将在NMP(5mL)中的1-(2-(5-氟苯基)(3-羟丙基)氨基)噻唑-5_基)嘧 啶-2-基氨基)乙基)-5,5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(325mg， 0.628mmol)在0 匸下用甲磺酰氯(280mg， 0.386mmol)处理，再搅拌3h。加入哌嗪 (166.2mg， 1.93mmol)和Nal(20mg)，再将反应在室温下搅拌过夜。将 粗制的反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，用水(3 x 40mL)洗涤，用无水 硫酸钠干燥，真空下浓缩，再通过快速色谱法用0-80%曱醇/二氯曱烷 纯化，得到无定形淡棕色固体的标题化合物，3.3 mg。 MS(M+H)+ 586。
实施例311. 1-(2-(5-氟-4-(2-((4-氟苯基)(3-吗啉代丙基)氨基)-噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
与实施例310类似的方法制备。MS(M+H)+ 587。
实施例312. l-(2-(4-(2-(烯丙基(4-氟苯基)氨基)噻唑-5-基)-5-氟嘧啶 -2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
作为实施例311的副产物分离。MS(M+H)+500。
实施例313. 5，5-二曱基-1-(2-((4-(3-苯基-2-噻吩基)-2-嘧啶基)氨基) 乙基)-2，4-咪唑烷二酮
(i) l-(3-苯基噻吩-2-基)乙酮和l-(4-苯基噻吩-2-基)乙酮
将3隱苯基參汾(3.10g， 19.3mmol)和乙酰氯(1.38mL， 23.2mmol)在二 氯甲烷(50mL)中的溶液冷却至OIC。以多份加入氯化铝(III)(2.58g， 19.3mmol)以控制剧烈的放热。添加完毕后，移去浴池，再将反应在室 温下搅拌2小时。然后将反应混合物用饱和NaHC03水溶液稀释，层 分离。有机相用另一份的NaHC03溶液和盐水洗涤。产生的二氯甲烷 溶液在真空下浓缩，再将残余物通过快速色谱法纯化，用l-5%EtOAc/ 己烷的梯度洗脱，得到1.62g(41。/o产率)的l-(3-苯基噻吩-2-基)乙酮和 1.1化(29%产率)的1-(4-苯基噻吩-2-基)乙酮，二者分光法上均等同于文 献化合物(见参考文献Acta Chemica Scandinavica (1947-1973) 1970， 24， pp. 99-104)。
(ii) 3-(二曱氨基)-l-(3-苯基噻吩-2-基)丙-2-烯-l-酮
将l-(3-苯基噻吩-2-基)乙酮溶于二甲基甲酰胺二曱基缩醛 (6.0mL)，再加热至1001C达40h。降低温度至90TC，再连续加热另外 的60h，此后将该混合物在真空下浓缩，以定量产度得到粗制的插烯酰 胺。MS(M+H)+258。
(iii) 5，5-二甲基-l-(2-((4-(3-苯基-2-噻吩基)-2-嘧啶基)氨基)乙基)-2,4-咪哇烷二酮
将装填3-(二曱基氨基)-l-(3-苯基噻吩-2-基)丙-2-烯-l-酮(52mg， 0.20mmo1)、盐酸l-(2-(5，5-二曱基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙基)胍 (100mg， 0.40mmol)和氪氧化钠(40mg， l.Ommol)和IPA (3.0mL)的烧瓶 在氮气下加热至回流。18h后，使反应混合物冷却，然后用二氯甲烷和 水稀释。分离有机层，再用一份水和两份盐水洗涤。然后将有机物浓 缩，再将残余物通过制备型TLC纯化，用3% MeOH/二氯曱烷洗脱，
得到产物(27mg， 0.066mmol， 33%产率)。MS(M+H)+408。
实施例314. 5，5-二曱基-1-(2-((4-(4-苯基-2-噻吩基)-2-嘧啶基)氨基) 乙基)-2，4-咪唑烷二酮
由l-(4-苯基瘗吩-2-基)乙酮，以类似于实施例313的方式，在实施 例313步骤(i)中分离另外的部位异构产物而制备。MS(M+H)+408。
实施例315. l-(2-(4-(5-(4-氟苯磺酰基)-3-苯基噻吩-2-基)嘧啶-2-基 氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
(i) 2-(l，l-二曱氧基乙基)-3-苯基噻吩
将l-(4-苯基蓉吩-2-基)乙酮(1.33g， 6.57mmol)溶于MeOH中，再 用原甲酸三甲酯(1.44mL， 13.2mmol)和对曱苯磺酸一水合物(0.050g)处 理。产生的溶液在室温下搅拌16h，此时将该溶液在Et20和饱和 NaHC03水溶液之间分配。分离有机相，再用两份水和三份盐水洗涤， 然后用Na2S04干燥，再在真空下浓缩。产生的白色半固体未进一步纯 化即4吏用。MS(M+H)+249。
(ii) 1-(5-(4-氟苯硫基)-3-苯基噻吩-2-基)乙酮
在惰性气氛下，在安装有隔板和磁力搅拌棒的圆底烧瓶中，将2-(1，l-二甲氧基乙基)-3-苯基蓉吩(1.60g， 6.44mmol)溶于THF(30mL)中， 再在滴加2.5M正丁基锂(3.1mL， 7.7mmol)之前将该溶液冷却至-78"C 。 将反应混合物维持在-78TC下达lh，然后通过注射器分批加入纯净的 1，2-二(4-氟苯基)二硫烷(1.5mL， 7.7mmo1)[试剂制备是通过在一开放的 烧瓶中将4-氟苯硫醇的醇性溶液和过量碳酸钾搅拌24h，接着在真空中 浓缩，用MgS04干燥。20min后，使反应混合物温热至环境温度再用 饱和NaHC03水溶液和Et20处理。分离有机层，再用饱和NaHC03 水溶液、H20和盐水洗涤。在真空中除去有机溶剂，然后将残余物溶 于CHCl3(30mL)中。将该溶液用5% TFA/H20 (10mL)处理，并剧烈搅 拌lh。将反应混合物在CH2Cl2和1120之间分配，然后分离有机层， 再用饱和NaHC03水溶液、1120和盐水洗涤。该溶液用Na2S04干燥， 浓缩，得到黄色油状的l-(5-(4-氟苯硫基)-3-苯基噻吩-2-基)乙酮(2.02g， 95%产率)。MS(M+H)+329。
(m) 1-(2-(4-(5-(4-氟苯硫基)-3-苯基噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)画乙
基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
由l-(5-(4-氟苯硫基)-3-苯基噻吩-2-基)乙酮以类似于实施例313的 方式制备。MS(M+H)+ 534。
(iv) 1-(2-(4-(5-(4-氟苯基磺酰基)-3-苯基噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)-乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
将l-(2-(4-(5-(4-氟苯硫基)-3-苯基噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮(0.100g， 0.188mmol)溶于丙酮(3.0mL)中，再 用OxoneTM(0.346g， 0.563mmol)在H20(1.5mL)t的溶液处理。在环境 温度下使反应混合物搅拌过夜，然后用10mL H20稀释。将混悬液过 滤，沉淀物用另外份额的H20洗涤。将固体风干，然后通过快速色谱 法纯化，用l-l(T/oMeOH/二氯甲烷洗脱，得到亮黄色固体的产物。MS (M+H)+ 566。
实施例316. l-(2-(4-(3-碘噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲 基-咪唑烷-2，4-二酮
由3-碘噻吩以类似于实施例313的方式制备。MS(M+H)+ 458。
实施例317. 1-(2-(4-(3-溴苯-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5,5-二曱基-咪唑烷-2.4-二酮
由3-溴噻吩以类似于实施例313的方式制备。MS(M+H)+410/412。
实施例318. l-(2-(4-(3-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙 基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
(i) l-(3-(4-甲氧基苯基)蓉吩-2-基)乙酮
将烧瓶装填l-(3-溴噻吩-2-基)乙酮(1.00g， 4.88mmo1)、 4-曱氧基苯 基硼酸(0.740g, 4.88mmo1)、四(三苯膦)钯(O) (0.17g， 0.15mmo1)、 二曱 氧基乙烷(50mL)和2NNa2CO3水溶液(7.3mL)，然后温热至80TC达7h。 此时将反应混合物倾入到H20中，再用EtOAc萃取。分离有机层，再 用盐水洗涤，用Na2S04干燥，再在真空下浓缩。产生的残余物通过快 速色谱法纯化，用5-15。/。EtOAc/己烷洗脱，得到产物(0.50g， 2.2mmo1)。 MS(M+H)十233。
(ii) 1-(2-(4-(3-(4_曱氧基苯基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5,5_
二曱基咪唑烷-2，4-二酮
使用类似于实施例313所述的操作，将1-(3-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-基)乙酮转化成1-(2-(4-(3-(4-曱氧基苯基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙 基)-5，5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮。MS(M+H)+ 438。
实施例319. 5，5-二甲基-1-(2-(4-(3-曱基噻吩-2-基)嘧啶-2_基氨基)-乙基)咪唑烷-2，4-二酮
使用类似于实施例313所述的操作，将l-(3-曱基噻吩-2-基)乙酮转 化成5，5-二甲基-1-(2-(4-(3-甲基噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2,4-二酮。MS(M+H)+346。
实施例320. l-(2-(4-(3，4-二溴噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二 曱基咪唑烷-2，4-二酮
使用类似于实施例313所述的操作，将3,4-二溴噻吩转化成1-(2-(4-(3，4-二溴噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二 酮。MS(M+H)+ 488。
实施例321. 1-(2-(4-(4-溴-3-苯基噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
使用类似于实施例318步骤1所述的操作，将1-(3,4-二溴噻吩-2-基)乙酮转化成l-(4-溴-3-苯基噻吩-2-基)乙酮。使用类似于实施例313 所述的操作，将该化合物进一步精制成l-(2-(4-(4-溴-3-苯基噻吩-2-基) 嘧啶-2-基氨基)-乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮。MS(M+H)+ 486/488。
实施例322. l-(2-(4-(3-(3-羟基苯基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙 基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
在微波反应器中将装填1-(2-(4-(3-溴苯-2-基)嘧啶-2-基氨基)-乙 基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮(50mg， 0.12mmo1)、 3-鞋基苯基硼酸 (34mg， 0.24mmo1)、四(三苯膦)把(O) (5.0mg， 0.0060mmo1)、 二曱氧基 乙烷/EtOH/H20 (7:2:3， 1.25mL)和2N Na2C03水溶液(0.18mL)的密封 反应容器加热至1551C达20min。完毕后，将反应混合物倾入到H20
中，再用EtOAc萃取。分离有机相，再用盐水洗涤，用Na2S04干燥， 再在真空下浓缩。产生的残余物通过制备型薄层色谱法纯化，用5% MeOH/二氯曱烷洗脱，得到白色固体的产物。MS(M+H)+424。
实施例323. 2-(2-((2-(5，5-二曱基-2,4-二氧-1-咪唑烷基)乙基)氨基)-4-嘧啶基)-3-噻吩腈
将安装氮气入口和回流冷凝器的圆底烧瓶装填1-(2-(4-(3-溴噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮(50mg， 0.12mmo1)、氰化铜(I) (33mg， 0.36mmol)和干燥的DMF(2mL)。将反应 混合物加热至回流(浴温1601C)。 4h后，将反应容器从油浴移开，并使 之冷却至约701C ，再倾入到搅拌的氯化铁(III) (0.28g， 1.70mmol)在1.7N HC1水溶液(5.0mL)中的混悬液中。将合并的混合物维持在60-701C达 30min，此时使混合物冷却至环境温度，再用三个15mL份的二氯甲烷 萃取。将合并的萃取物用两个40mL份的6N HC1水溶液、饱和NaHC03 水溶液和1120洗涤，然后用Na2S04干燥，浓缩。通过制备型TLC色 谱法纯化，用8"/oMeOH/二氯曱烷洗脱，接着从中EtOAc结晶，得到 白色固体的产物。MS(M+H)+357。
实施例324. 5，5-二甲基-1-(2-((4-(3-(三氟曱基)-2-噻吩基)-2-嘧啶基) 氨基)乙基)-2，4-咪唑烷二酮
将装填l-(2-(4-(3-碘噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪 峻烷-2，4-二酮(0.300g， 0.656mmo1)、碘化铜(I)(0.275g， 1.44mmo1)、喷 雾干燥的氟化钾(0.075g， l.3mmol)、三乙基(三氟甲基)甲硅烷(0.2SmL， 1.3mmo1)、 DMF(1.0mL)和NMP(1.0mL)的密封管加热至80"C，再搅拌 72h。此时，将该混合物用20mL二氯曱烷稀释，过滤。然后将淡绿色 的滤液通过硅藻土纯化，再将该填料(plug)用10% MeOH/二氯甲烷和 H20洗涤。在真空中从双相混合物中除去有机溶剂，然后将水性残余 物在二氯甲烷和1120之间分配。分离有机相，浓缩，再将残余物通过 快速色镨法纯化，用1-6% MeOH/二氯曱烷洗脱，得到白色固体的产 物。MS(M+H)+400。
实施例325. 5-(2-((2-(5，5-二曱基-2，4-二氧-1-咪唑烷基)乙基)氨基)-
4-嘧啶基)-4-苯基-3-噻吩腈
通过实施例323所用的相同方法，将实施例321制备的1-(2-(4-(4-溴-3-苯基噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮转 化成5-(2-((2-(5,5-二甲基-2,4-二氧-l-咪唑烷基)乙基)氨基)-4-嘧啶基)-4-苯基-3-^汾腈。MS(M+H)+ 433。
实施例326. 5-(2-((2-(5，5-二曱基-2，4-二氧-1-咪唑烷基)乙基)氨 基)-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-2-((4-氟苯基)硫烷基)-3-噻吩腈
(i) 二(4画氟苯基)carbonotrithioate
将4-氟苯硫醇(5.00mL， 46.7mmol)加至搅拌的硫代羰基二咪唑 (4.16g， 23.5mmol)在THF(30mL)中的混悬液中。将该混合物加热至回 流达2h，然后冷却至室温，并在EtOAc和H20之间分配。有机层用 1120和盐水洗涤，用Na2S04干燥。在真空中除去有机溶剂，得到橙色 油，静置结晶。MS(M+H)+298。
(ii) 2-氰基-3-(4-氟苯基)-3-氧丙烷二硫4-氟苯基酯
将来自步骤(i)的三硫代碳酸酯(0.644g， 2.1Smmol)加至搅拌的氢化 钠(0.165g， 0.412mmol)在苯(2.0mL)中的混悬液中。然后，加入3-(4-氟 苯基)-3-氧丙腈(0.320g， 1.96mmol)在苯(2.0mL)中的溶液。将反应混合 物搅拌5min，然后緩緩加入DMF(2.0mL)。添加完毕后，将反应混合 物加热至回流达30min，然后在H20和Et20之间分配之前冷却至环境 温度。分离水层，再用另外两份Et20洗涤，然后用2NHC1水溶液酸 化。然后将酸性水层用两份EtOAc萃取，将其合并，用盐水洗涤，用 Na2S04干燥，再浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，用25-100% EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到黄色固体的产物(0.20g， 0.60mmo1， 31 % 产率)。MS(M-H)'332。
(iii) 5-乙酰基-4-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯硫基)噻吩-3-腈
将氯丙酮(0.100mL， 1.26mmol)滴加至搅拌的碳酸钾(0.210g， 1.52mmol)和来自步骤(ii)的2-氰基-3-(4-氟苯基)-3-氧丙烷二硫4-氟苯基 酯(0.20g， 0.60mmol)在DMF(2.5mL)中的混悬液中。将反应温度升至50 iC达50min。然后将反应混合物用Et20和H20稀释。分离有机层，再 用H20和盐水洗涤，用Na2S04干燥，再浓缩。将残余物通过快速色 谱法纯化，用75-15% EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到黄色油状的产物
(102mg， 0.27mmol， 46%产率)。MS(M國H)-370。
(iv) 5-(2-((2-(5，5-二曱基-2，4-二氧-l-咪唑烷基)乙基)氨基)-4-嘧啶 基)-4-(4-氟苯基)-2-((4-氟苯基)硫烷基)-3-噻吩腈
使用类似于实施例313所述的操作，将来自步骤的(化)5-乙酰基-4-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯硫基)噻吩-3-腈转化成最终产物。MS (M+H)+ 577。
实施例327. 1-(2-(5-溴-4-(5-氯-4-((二曱氨基)甲基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5,5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
(i) (2-氯噻吩-3-基)甲醇
将由3-溴-2-氯噻呤通过已确定的文献操作步骤(/OM/7Ifl/
C7^附/W/j 1976,13， p. 1099)获得的2-氯蓉吩-3-甲酸(0.835g) 溶于THF(5.00mL)中。该搅拌的溶液冷却至0*C ，再用緩緩添加的硼烷 /THF(1.0M， 6.68mL， 6.68mmol)处理。4吏反应温热至环境温度过夜。 总计16h后，将反应混合物用MeOH(10mL)处理，再搅拌另一小时。 在真空中除去溶剂，再将该残余物从甲醇溶液中浓缩两次以上。通过 快速色谱法纯化，用10-50% EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到无色油状 的产物(0.698g， 4.72mmo1， 92%产率)。MS(M-OH)+131。
(ii) (2-氯噻吩-3-基)-N，N-二曱基甲胺
将来自步骤(i)的(2-氯噻吩-3-基)甲醇(0.698g ， 4.72mmo1)溶于 THF(5.0mL)中，接着用p-曱苯磺酰氯(0.989g， 5.19mmol)和三乙胺 (0.79mL， 5.66mmol)处理。在环境温度下将该反应搅拌18h，此时将二 甲胺(2M在THF中，4.72mL， 9.44mL)加至反应混合物中。在Et20和 饱和NaHC03水溶液之间分配之前将逐渐混浊的混悬液搅拌2h。有机 层用H20和盐水洗涤，然后用Na2S04干燥，再在真空下浓缩。将残 余物通过快速色谦法纯化，得到无色油状的纯化的胺(0.512g , 2.91mmo1， 62%产率)。MS(M+H)+176。
(iii) l-(2-(5-溴-4-(5-氯-4-((二曱基氨基)曱基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨 基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
使用类似于实施例24所述的操作，将来自步骤(11)的(2-氯噻吩-3-基)-N，N-二曱基曱胺转化成最终产物。MS(M+H)+ 501/503。
实施例328. 1-(2-((5-溴-4-(5-溴-4-(2-(二曱氨基)乙基)-2-噻吩基)-2-
嘧啶基)氨基)乙基)-5，5-二曱基-2，4-咪唑烷二酮
(i) 2-(2-溴噻吩-3-基)乙腈
将高氯酸(0.025mL， 0.28mmol)加至快速搅拌的N-溴琥珀酰亚胺 (5.06g， 28.4mmol)和2-(蓉汾-3-基)乙腈(3.50g， 28.4mmol)在四氯化碳 (15mL)中的混悬液中。在室温下4h后，将反应混合物用固体 NaHCO3(100mg， 1.2mmol)处理，然后过滤，浓缩。将残余物通过色谱 法纯化，用2-15% EtOAc /己烷的梯度洗脱，得到纯的淡绿色油状的 2-(2画溴蓉汾-3-基)乙腈(2.44g， 12.1mmo1， 43%产率)。MS(M+H)+ 202/204。
(ii) 2-(2-溴噻吩-3-基)乙胺
将2-(2-溴噻吩-3-基)乙腈(1.44g， 7.13mmol)緩緩加至搅拌的硼烷 /THF(1.0M， 15.7mL， 15.7mmol)溶液中。然后将该混合物加热至回流 达14h。在将残余的硼烷通过小心地滴加MeOH(10mL)而破坏之前使 该反应混合物冷却至环境温度。猝灭完毕后，将HC1气体鼓泡通过该 溶液达20min ，然后在真空下除去溶剂。将残余物再次溶于 MeOH(20mL)中，再浓缩两次以上。将产生的白色固体溶于二氯曱烷 和1NNaOH水溶液的双相混合物中。分离有机层，用盐水洗涤，干燥， 浓缩成无色油(l,34g， 6.50mmo1， 92%产率)。MS(M+H)+206/208。
(iii) 2-(2-溴噻吩-3-基)-N，N-二甲基乙胺
将来自步骤(ii)的伯胺(1.34g， 6.50mmol)溶于THF(14mL)中，再用 甲醛(37%水溶液，1.46mL， 19.5mmol)处理。将三乙酰氧基硼氲化钠 (4.13g， 19.5mmol)分批加至该搅拌的溶液中，以便最少的泡腾和放热。 该氢化物添加完毕5min后，将反应用饱和NaHC03水溶液稀释。相分 离，水层用三份Et20萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2S04 干燥，浓缩。将残余物溶于MeOH(4mL)中，再将该溶液加样于预装 SCX离子交换树脂筒(4x5g)中，该筒预先用MeOH接着用水平衡。将 树脂用水(10mL)洗涤，接着用MeOH(20mL)洗涤，然后将产物用2M NH3/MeOH(20mL)洗脱。将合并的纯化产物的级份在真空下浓缩，得 到无色油状的产物。(1.12g， 4.78mmo1， 74%产率)。MS(M+H)+234/236。
(iv) l-(2-((5-溴-4-(5-溴-4-(2-(二曱氨基)乙基)-2-噻吩基)-2-嘧啶基) 氨基)乙基)-5，5-二曱基_2，4-咪唑烷二酮
使用类似于实施例2所述的操作，将来自步骤(iii)的2-(2-溴噻吩-
3-基)-N，N-二甲基乙胺转化成最终产物。MS(M+H)+ 559/561/563。
实施例329. 1-(2-((5-溴-4-(5-氯-4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-噻吩基)-2-嘧啶基)氨基)乙基)-5，5-二甲基-2,4-咪唑烷二酮 (i) 2-(2-氯噻吩-3-基)乙腈
将高氯酸(0.070mL， 0.81mmol)加至快速搅拌的N-氯代琥珀酰亚胺 (10.8g， 81.2mmol)和2-(蓉汾-3-基)乙腈(10.0g， 81.2mmol)在四氯化碳 (40mL)中的混悬液中。在室温下3h后，将反应混合物用固体NaHC03 (300mg， 3.6mmol)处理，然后过滤，浓缩。将残余物通过色谱法纯化， 用5-15% EtOAc /己烷的梯度洗脱，得到纯的浅黄色油状的2-(2-氯噻 呤-3-基)乙腈(4.23g， 26.8mmo1， 33%产率)。MS(M+H)+ 158/160。
(ii) l-(2-((5-溴-4-(5-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-噻吩基)-2-嘧啶基) 氨基)乙基)-5，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮
使用类似于实施例328所述的操作，将来自步骤(i)的2-(2-氯噻吩 -3-基)-N,N-二甲基乙胺转化成最终产物。MS(M+H)+ 515/517。
实施例330. 1-(2-(5-溴-4-(3-碘噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
使用类似于实施例24所述的操作，将3-碘噻吩转化成最终产物。 MS(M+H)+ 536/538。
实施例331. 1-(2-(5-溴-4-(4-碘噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
在实施例329中制备成含有l-(2-(5-溴-4-(3-碘噻吩-2-基)嘧啶-2-基 氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮的混合物，再通过HPLC分离。 MS(M+H)+ 536/538。
实施例332. 1-(2-(4-(3-溴-5-氯噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮 (i) 2，3-二溴-5-氯噻吩
将2，3-二溴塞吩(7.23g， 29.9mmol)在四氯化碳(15.0mL)中的溶液用 N陽氯代琥珀酰亚胺(4.79g， 35.9mmol)和70。/。高氯酸(0.26mL， 3.0mmo1)
处理。在环境温度下将反应混合物搅拌96h，然后用固体 NaHCO3(1.0g， 12mmol)处理，过滤。滤饼用二氯曱烷洗涤，再将合并 的有机级份在真空下浓缩。将残余物加载到二氧化硅填料(100g Si02， 8cm直径)中，再用己烷洗脱。将产物分离为与原料7.7:1的混合物。 匪R: 5(CDC13， 400 MHz) 6.77 (1 H, s)。
(ii) l-(2-(4-(3-溴-5-氯噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5,5-二曱基咪 唑烷-2，4-二酮
使用类似于实施例24所述的操作，将来自步骤(i)的2，3-二溴-5-氯 遙吩转化成最终产物。MS(M+H)+ 444/446。
实施例333. 1-(2-(4-(5-(4-氟千基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)噻吩-2_ 基)-5-溴嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
(i) l-(2-(噻吩-3-基)乙基)吡咯烷
将搅拌的l-(2-(噻吩-3-基)乙基)吡咯烷(8.74mL， 78.0mmol)和/7-甲 苯磺酰氯(14.9g， 78.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液冷却至0TC， 再用三乙胺(13.1mL， 94.0mmol)处理。15min后，使反应混合物温热至 环境温度，再在添加一份吡咯烷(14.3mL， 172mmol)之前搅拌另外的 5h。然后将产生的混悬液搅拌另外的16h，再在H20和二氯曱烷之间 分配。使用浓HC1水溶液将该水相酸化至pH 1。该有机相进一步用 三份1N HC1水溶液萃取。然后将合并的水层用10N NaOH水溶液处 理，以便升高溶液的pH大于12。然后将该碱性水溶液用三份二氯甲 烷萃取，用MgS04干燥，再在真空下浓缩。将残余物通过快速色谱法 纯化，用1-5% (0.5M氨/MeOH)/二氯甲烷洗脱，得到无色油状的产物 (7.1g， 39mmo1， 50%产率)。MS(M+H)+182。
(ii) (4-氟苯基)(3-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)噻吩-2-基)曱醇 在滴加正丁基锂溶液(2.5M在己烷中，2.4mL， 6.0mmol)之前，在
干冰丙酮浴中将l-P-(噻吩刁-基)乙基)吡咯烷(1.0g， 5.Smmol)在 THF(11.0mL)中的溶液冷却至-781C。在-78^C下将反应混合物搅拌lh， 然后通过注射器滴加净p-氟苯曱醛(0.65mL， 6.1mmo1)。使该混合物温 热至室温达16h，接着用饱和NaHC03水溶液和EtOAc稀释。分离有 机层，用盐水洗涤，再用Na2S04干燥。在真空中除去溶剂后，将剩余 的残余物通过快速色谱法纯化，得到需要的白色固体的烷基化产物。
(353mg， 1.16mmol， 21%产率)。MS(M+H)+306。
(iii) 1-(2-(2-(4-氟千基)噻吩-3-基)乙基)吡咯烷
才艮据公开的步骤(见参考文献r"m/^f/wi 1995， 57 (41)， 11043-11062)，将来自步骤(11)的(4-氟苯基)(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)噻吩-2_基) 甲醇用三曱基硅烷基礁化物还原。将装备有加样漏斗和氮气入口的干 燥三颈烧瓶中装填碘化钠(0.87g, 5.8mmol)和乙腈(5.0mL)。然后，通过 注射器加入氯代三曱基曱硅烷(0.73mL， 5.8mmo1)，再在环境温度下使 反应混合物搅拌约15min。此时，将亮黄色混合物冷却至OTC，再历经 一小时的过程滴加(4-氟苯基)(3-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)噻吩-2-基)曱醇 (353mg， 1.16mmol)在乙腈(5mL)中的溶液。^f吏反应混合物历经16h温 热至室温，然后在检查(work-up)之前冷却至51C以下。加入NaOH溶 液(5N， 1.5mL， 7.5mmo1)，再在用EtOAc稀释之前将反应混合物冷却 至室温，再搅拌另外的10min。层分离，水性层用另一份EtOAc萃取。 将合并的有机层用饱和Na2S203-5H20水溶液、水和盐水洗涤，用 MgS04干燥，浓缩。将产生的残余物通过快速色谱法纯化，用1-10% (0.5M氨/MeOH)/二氯曱烷洗脱，得到浅黄色油状的产物(160mg， 0.56mmo1， 48%产率)。MS(M+H)+290。
(iv) 1-(2_(4-(5-(4-氟苄基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)噻吩-2_基)-5_溴 嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
使用类似于实施例24所述的操作，将来自步骤(iii)的l-(2-(2-(4-氟 苄基)噻吩-3-基)乙基)吡咯烷转化成最终产物。MS(M+H)+ 615/617。
实施例334. l-(2-(5-溴-4-(5-氯-4-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)噻吩-2-基) 嘧啶-2-基氨基)乙基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮
(i) l-(2-(2-氯噻吩-3-基)乙基)吡咯烷
将盐酸2-(2-氯噻吩-3-基)乙胺(3.00g， 15.1mmo1，如实施例329所 述制备)在乙腈(30mL)中的溶液用无水碳酸钾(7.50g， 54.3mmo1)、碘化 钠(5.45g， 36.4)和1，4-二溴-丁烷(2.2mL， 18mmol)处理。将产生的混悬 液加热至回流达18h，然后冷却，过滤，浓缩成暗棕色的油。通过快速 色谱法纯化，用1-5% (0.5M氨/MeOH)/二氯曱烷洗脱，得到无色油状 的产物(0.45g， 2.09mmo1， 14 %产率)。MS(M+H)+216。
(ii) l-(2-(5-溴-4-(5-氯-4-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基
氨基)乙基)-5,5-二曱基咪唑烷_2，4-二酮
使用类似于实施例24所述的操作，将来自步骤(i)的l-(2-(2-氯噻吩 -3-基)乙基)吡咯烷转化成最终产物。MS(M+H)+ 541/543。
实施例335. 1-(2-(4-(5-(4-氟苄基)噻唑_2-基)-5-溴嘧啶-2-基氨基)乙 基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
(i) (4-氟苯基)(噻唑-5-基)曱醇
将2-(三曱基硅烷基)^唑(6.12g， 38.9mmol)在THF(80mL)中的溶 液冷却至-78TC，再滴加正丁基锂(2.5M在己烷中，15.6mL， 39.0mmo1) 处理。在滴加4-氟苯曱醛(4.59mL， 42.8mmol)之前在-78TC下将反应混 合物搅拌lh。使搅拌的混悬液历经16h逐渐温热至室温，然后用100mL 的饱和氯化铵水溶液和100mL的EtOAc处理。
有机层用水和盐水洗涤，用Na2S04干燥，浓缩。将残余物通过快 速色谱法纯化，用10-50% EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到白色固体的 产物(4.09g， 19.5mmo1， 50%产率)。MS(M+H)+210。
(ii) 5-(4-氟苄基)噻唑
使用稍微修改的公开的步骤(见参考文献1995， 51 (41)， 11043-11062)，将来自步骤(i)的(4-氟苯基)(噻唑-5-基)曱醇用三甲 基硅烷基碘化物还原。
将装备有加样漏斗和氮气入口的干燥三颈烧瓶中装填碘化钠 (6.78g， 47.8mmol)和乙腈(10mL)。然后，通过注射器加入氯代三曱基 曱硅烷(6.0mL， 48mmo1)，再在环境温度下使反应混合物搅拌约15min。 此时，将亮黄色混合物冷却至OlC，再历经一小时的过程滴加(4-氟苯 基)(塞唑-5-基)甲醇(2.00g， 9.56mmol)在乙腈(40mL)和二氯甲烷(50mL) 中的溶液。使反应混合物历经16h温热至室温，然后在检查(work-up) 之前冷却至51C以下。加入NaOH溶液(5N， 10mL， 50mmo1)，再在用 EtOAc稀释之前将反应混合物冷却至室温，再搅拌另外的10min。层 分离，水性层用另 一份EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和 Na2S203-5H20水溶液、水和盐水洗涤，用MgS04干燥，浓缩。将产生 的残余物通过快速色谱法纯化，用10-30% EtOAc/己烷洗脱，得到产 物(1.26g, 6.50mmo1， 68%产率)。MS(M+H)+194。
(m) 1-(2-(4-(5-(4-氟卡基)噻唑-2-基)-5-溴嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
使用类似于实施例24所述的操作，将来自步骤(ii)的5-(4-氟节基) 噻唑转化成最终产物。MS(M+H)+519/521。
实施例336. 1-(2-(5-溴-4-(5-((4-氟苯基)(羟基)曱基)噻唑-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
使用类似于实施例24所述的操作，将(4-氟苯基)(噻唑-5-基)甲醇转 化成最终产物。MS(M+H)+ 535/537。
实施例337. 1-(2-(4-(5-(4-氟苄基)噻唑-2-基)_5-氟嘧啶-2-基氨基)乙 基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
使用类似于实施例24所述的操作，将5-(4-氟节基)噻唑与2-氯-5-氟嘧啶缩合，接着用1-(2-氨乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮氨化。 MS(M+H)十459。
实施例338. l-(2-(5-氯-4-(5-(苯氨基)-l，3，4-噻二唑-2-基)嘧啶-2-基 氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4_二酮
(i) 5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-碳酰肼
将5-氯-2-(曱硫基)嘧啶-4-甲酸(4.0g, 19.6mmol)和l，l-羰基二咪唑 (6.35g， 39.2mmol)溶于80mL THF中，并在室温下搅拌。3h后，用水 浴将溶液冷却，再快速加入一份水合肼(l.卯mL， 39.2mmo1)。使溶液搅 拌5h，逐渐温热至室温。将反应混合物用过量H20稀释，再用EtOAc 萃取数次。将这些有机物合并，再用2NHC1洗涤。然后将合并的水层 小心地用5N NaOH碱化，再次用EtOAc萃取。将该第二组有机层合 并，用硫酸镁干燥，真空下浓缩，得到白色固体的产物2.46g(58 %产 率)。MS(M+H)+219。
(ii) l-(5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-6-羰基)-4-(4-氟苯基)氨基硫脲 将5-氯-2-(曱硫基)嘧啶-4-碳酰肼(8.28g， 38.0mmol)和4-氟-苯基异
硫氰酸酯(5.811g， 38.0)加至1升的烧瓶中。加入最小量的EtOH，以刚 好保证适当混合。在室温下将该混悬液搅拌过夜。真空下除去EtOH， 得到淡黄色固体的产物13.5g(95"/n产率)。MS(M+H)+372。
(iii) 5-(5-氯-2-(曱硫基)嘧啶-4-基)-^(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
将l-(5-氯-2-(曱硫基)嘧啶-6-羰基)-4-(4-氟苯基)氨基硫脲(1.08g， 2.9mmol)稀释于60mL碌u酸中。在冰浴中冷却之前将该溶液在室温下搅 拌5min。将反应混合物小心地用过量H20稀释，形成亮橙色精制的产 物。通过过滤收集该产物，并在真空干燥箱中干燥过夜，得到亮橙色 固体的产物0.721g(71。/。产率)。MS(M+H)+ 354。
(iv) l-(2-(5-氯-4-(5-(苯氨基)-l，3，4-噻二唑-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙 基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
将-(5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-l ，3,4-噻二唑-2-胺 (0.637g, 1.7mmoI)溶于300mL丙酮中。将过硫酸氢钾制剂(6.3g， 10.3mmol)溶于300mLH20中，再以 一批量加至丙酮溶液中，再使之在 室温下搅拌过夜。在真空下除去丙酮，通过过滤获得生成的沉淀物。 LC/MS分析显示为亚砜和砜的混合物。将该固体混合物在真空干燥箱 中短时间干燥。将该物质与1-(2-氨乙基)-5,5-二曱基-咪唑烷2，4-二酮 (0.588g， 3.4mmo1)、 二异丙基乙胺(0.60mL， 3.4mmol)和15mL IPA — 起置于微波反应容器中。在微波条件下将该反应加热至170TC达 1200s。冷却，通过过滤获得产物0.545g(67。/o产率)。MS(M+H)+477。
实施例339-341是与实施例338类似的方法制备。 实施例339. l-(2-(5-氯-4-(5-(苯氨基)-l，3，4-噻二唑-2-基)嘧啶-2-基 氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 459。
实施例340. l-(2-(5-氯-4-(5-(4-甲氧基苯氨基)-l，3，4-蓉二唑-2-基)嘧 啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 489。
实施例341. 1-(2-(5-氯-4-(5-(环己基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5,5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 465。
实施例342. l-(2-(4-(5-节基-l，3,4-噻二唑-2-基)-5-氯嘧啶-2-基氨基) 乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
(i) 5-氯-2-(曱硫基)嘧啶-4-碳酰肼
将5-氯-2-(曱硫基)嘧啶-4-曱酸(4.0g， 19.6mmol)和l，l-羰基二咪唑 (6.35g， 39.2mmol)溶于80mL THF中，并在室温下搅拌。3h后，将溶 液在水浴中冷却，再快速加入一份水合肼(l.卯mL， 39.2mmo1)。使溶液 搅拌5h，逐渐温热至室温。将反应混合物用过量H20稀释，再用EtOAc 萃取数次。将这些有机物合并，再用2NHC1洗涤。然后将合并的水层 小心地用5N NaOH碱化，再次用EtOAc萃取。将该第二组有机层合 并，用硫酸镁干燥，真空下浓缩，得到白色固体的产物2.46g(58 %产 率)。MS(M+H)+219。
(ii) 5-氯-2-(甲硫基)-N'-(2-苯基乙酰基)嘧啶-4-碳酰肼
将5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-碳酰肼(1.0g, 4.6mmol)和2-苯基乙酰氯 (0.61mL， 4.6mmol)溶于20mL吡咬中。在60*C下将该溶液搅拌3h。冷 却至室温，反应混合物用过量H20稀释。将水层用EtOAc萃取3次。 将合并的有机层用2NHC1和H20洗涤，用硫酸镁干燥，真空下浓缩。 需要用快速色镨法以获得白色固体的产物0.442g(26%产率)。 MS(M+H)十337。
(iii) 4-(5-节基-l,3，4-蓉二唑-2-基)-5-氯-2-(甲硫基)嘧啶
将Lawesson's试剂(0.487g(1.2mmol)和5-氯-2-(甲硫基)-N'-(2-苯基-乙酰基)嘧啶-4-碳酰肼(0.442g， 1.2mmol)溶于8mL吡啶中。将该溶液加 热至100lC达30h，得到 50%的转化率。冷却，反应混合物用过量1120 稀释。水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，在真空中 浓缩。使用快速色谱法，获得棕色固体产物0.190g(47V。产率)。 MS(M+H)+ 335。
(iv) l-(2-(4-(5-卡基-l，3，4-噻二唑-2-基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
将4-(5-节基-l，3，4-噻二唑-2-基)-5-氯-2-(甲硫基)嘧啶(0.190g， 0.57 mmols)溶于75mL丙酮中。将过硫酸氢钾制剂(1.05g， 1.7mmol)溶于 75mL H20中，再加至该丙酮溶液中。^使该混合物搅拌5h。在真空下 除去丙酮，通过过滤获得生成的沉淀物。LC/MS分析显示为亚砜和砜 的混合物。将该固体混合物在真空箱中短时间干燥。将该物质与1-(2-氨乙基)-5,5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮(0.194g， 1Jmmol)和二异丙基乙胺 (0.20mL， 1.1mmol)以及15mL IPA—起置于微波反应容器中。在微波
条件下将该反应加热至170匸达1200s。冷却，通过过滤获得产物 0.236g(90。/o产率)。MS(M+H)+ 458。
实施例343. l-(2-(5-曱基-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷
-2-酮
(i) 3-(二甲氨基)-2-曱基-l-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮
将l-(噻吩-2-基)丙-l-酮(0.15g， 1.069mmol)用四丁氧基二(二甲氨基) 曱烷(0.5mL)处理，再在55<€下将该混合物搅拌过夜。在真空中除去挥 发性物质，再将残余的液体与曱苯共沸。将产生的残余物溶于乙酸乙 酯中，再通过硅胶填料。将该过滤液浓缩，再置于真空中，得到粘稠 的黄色油状物。产率-0.2g。 MS(M+H)+196。
(ii) 5-甲基-2-(甲硫基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶
在室温下将3-(二甲氨基)-2-甲基-l-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮(0.2g， 1.02mmol)溶于异丙醇(2mL)中。将硫脲(0.077g， 1.02mmol)接着将叔丁 醇钾(1.102mL的1.0M的在2-甲基-2-丙醇中的溶液)加至该混合物中， 然后将其加热至回流过夜。将反应冷却至室温，再将碘甲烷(0.126mL， 2.04mmol)加至反应中，将其搅拌另外的6h。在真空下除去挥发性物 质，再将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水 洗涤。然后将有机层用硫酸钠干燥，在真空下浓缩，再通过快速色谱 法使用5至30%乙酸乙酯/己烷的梯度纯化。该纯化的级份产生褐色固 体(0.15g)。 MS(M+H)+ 223。
(iii) 5-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶
将5-甲基-2-(甲硫基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶(0.15g， 0.67mmol)溶于丙酮 (10mL)中，然后加入水(10mL)。以小份将过硫酸氢钾制剂(l.2g， 2.02mmol)加至反应混合物，使其在环境温度下搅拌过夜。通过抽滤收 集在反应过程期间形成的白色沉淀物，再用水洗涤数次，然后在真空 干燥箱中在601C下干燥。产率^.12g。 MS(M+H)+255。
(iv) 1-(2-(5-甲基-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮
将5-甲基-2-(曱磺酰基)-4-(塞吩-2-基)嘧啶(0.1g ， 0.39mmol)和1-(2-氨乙基)咪唑烷-2-酮(0.06g， 047mmol)与甲苯(lmL)—起加至微波管中。 将管加盖并在Personal Chemistry微波器中加热至200匸达10min。混 合物用二氯曱烷稀释，再通过快速色镨法使用2至10%曱醇/二氯曱烷
的梯度纯化，获得灰白色固体。产率^.03g。 MS(M+H)+304。
实施例344. 1-(2-(4-(5-溴噻吩-2-基)-5_曱基嘧啶-2-基氨基)乙基)咪 哇烷-2-酮
(i) l-(5-溴塞吩-2-基)-3-(二甲氨基)-2-曱基丙-2-烯-l-酮 与实施例343类似的方法制备。MS(M+H)+ 274/276。
(ii) l-(5-溴噻吩-2-基)-3-(二甲氨基)-2-曱基丙-2-烯-1-酮
将2-溴-l-(5-溴噻吩-2-基)乙酮(5.4g， 24.6mmol)用叔丁氧基二(二甲 氨基)甲烷(10mL)处理，再将混合物在55TC下搅拌过夜。在真空下除去 挥发性物质。将产生的残余物溶于二氯甲烷中，再接着用饱和碳酸氢 钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。然后将有机层用硫酸钠干燥，再 在真空下浓缩。将残余物置于高真空中，得到粘稠的棕色油状物，其 未经进一步纯化即被使用。产率-6,39g。 MS(M+H)+275/277。
(iii) 4-(5-溴噻吩-2-基)-5-曱基-2-(甲硫基)嘧啶
在室温下将l-(5-溴噻吩-2-基)-3-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-烯-l-酮 (6.39g，23mmol)溶于异丙醇(30mL)中。将硫脲(1.748g， 23mmol)接着将 叔丁醇钾(23mL的1.0M的在四氢呋喃中的溶液)加至该混合物，然后 将其加热至回流过夜。将该反应冷却至室温，再将碘甲烷(2.86mL， 46mmol)以一批次加至该反应中。接着将该混合物搅拌另外的6h。在 真空中除去挥发性物质，再将该残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸 氢钠水溶液、水和盐水洗涤。然后将有机层用硫酸钠干燥，在真空下 浓缩(reduced，减少体积)，再通过柱色谱法在硅胶中使用10至40%的 乙酸乙酯/己烷的梯度纯化，产生黄色固体(5g)。 MS(M+H)+302。
(iv) 4-(5-溴噻吩-2-基)-5-甲基-2-(甲磺酰基)嘧啶 将溶解于丙酮(50mL)中的4-(5-溴參吩-2-基)-5-甲基-2-(甲硫基)嘧
咬(2.5g， 3.3mmo1)用通过緩緩加入的过硫酸氢钾制剂(15.3g, 24mmo1) 在水(50mL)中的溶液处理。使该反应在环境温度下搅拌过夜。通过过
滤收集在反应过程期间形成的白色沉淀物，再用水洗涤数次，然后在 真空干燥箱中在60。C下干燥。产率=2.3《。MS(M+H)+ 334。
(v) 1画(2画(4陽(5画溴蓉吩-2-基)曙5-甲基嘧咬-2-基氨基)乙基)咪唑烷陽2画酮 将在甲苯(10mL)中的4-(5-溴瘗吩-2-基)-5-甲基-2-(曱磺酰基)嘧啶
(2g, 6mmol)用l-(2-氨乙基)咪唑烷-2-酮(1.489g， 10.2mmol)处理，再在
120TC下将反应搅拌过夜。在真空中除去挥发性物质，再将残余物通过 快速色谱法使用2至10%曱醇/二氯曱烷的梯度纯化，获得淡黄色固体 (1.8g)。 MS(M+H)+383。
实施例345. l-(2-(5-曱基-4-(5-(噻吩-2-基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基) 乙基)咪唑烷-2-酮
将1-(2-(4-(5-溴噻吩-2-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 (O.lg， 0.26mmo1)、塞汾-2-基硼酸(0.066g, 0.52mmol)和碳酸钠(0.26mL 2M溶液，0.52mmol)加至含有二甲醚(2mL)的微波管中。用氮气吹管， 加入四(三苯膦)钇(0.06g， 0.054mmo1)。将管加盖并在Personal Chemistry微波器中加热至1451C达20min。将反应用二氯甲烷和甲醇 的2:1混合物(9mL)稀释，通过硅藻土垫过滤，用饱和碳酸氢钠水溶液、 水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，在真空下浓缩，再通过快速 色谱法在硅胶上使用2至10%的曱醇/二氯曱烷梯度纯化，得到黄色固 体。产率-0.036g。 MS(M+H)+386。
实施例346. l-(2-(5-甲基-4-(5-苯基噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基) 咪唑烷-2-酮
与实施例345类似的方法合成。MS(M+H)+ 380。
实施例347. l-(2-(4-(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)-5-曱基嘧啶-2-基氨基) 乙基)咪唑烷-2-酮
与实施例345类似的方法合成。MS(M+H)+ 398。
实施例348. l-(2-(4-(5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-基)-5-甲基嘧啶-2-基 氨基)乙基)咪唑烷-2-酮
与实施例345类似的方法合成。MS(M+H)+ 410。
实施例349. l-(2-(5-曱基-4-(5-(吡啶-3-基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基) 乙基)咪唑烷-2-酮
与实施例345类似的方法合成。MS(M+H)+381。
实施例350. l-(2-(4-(5-(2-氟苯基)噻吩-2-基)-5-曱基嘧啶-2-基氨基) 乙基)咪唑烷國2國酮
与实施例345类似的方法合成。MS(M+H)+ 398。
实施例351. 1-(2-(4-(5-(4-(二曱氨基)苯基)噻吩-2-基)-5-曱基嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮
与实施例345类似的方法合成。MS(M+H)+ 423。
实施例352. l-(2-(5-曱基-4-(5-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基) 乙基)咪唑烷-2-酮
与实施例345类似的方法合成。MS(M+H)+ 381。
实施例353. l-(2-(4-(5-(呋喃-2-基)噻吩-2-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基) 乙基)咪唑烷-2-酮
与实施例345类似的方法合成。MS(M+H)+ 370。
实施例354. 2-(2-(2-氧咪唑烷-l-基)乙氨基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-5-腈
(i) 3-(二曱氨基)-2-(噻吩-2-羰基)丙烯腈 与实施例343类似的方法制备。MS(M+H)+207。
(ii) 2-(曱硫基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-5-腈
与实施例343类似的方法制备。MS(M+H)+ 234。
(iii) 2-(甲磺酰基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-5-腈
与实施例343类似的方法合成。MS(M+H)+ 266。
(iv) 2-(2-(2-氧咪唑烷-l-基)乙氨基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-5-腈 与实施例343类似的方法制备。MS(M+H)+315。
实施例355. 2-(2-(2-氧咪唑烷-1-基)乙氨基)-4-(5-(噻吩-2-基)噻吩-2-基)嘧啶-5-腈
(i) 2-溴-l-(5-溴噻吩-2-基)乙酮
将l-(5-溴塞吩-2-基)乙酮(lg, 4.87mmol)溶于冰乙酸(5mL)中，并 用滴加的溴(0.25mL)/乙酸(2mL)处理。将反应在环境温度下搅拌过夜。 在真空中除去挥发性物质，同时小心地处理以保持浴温在4010以下。
将该残余物溶于二氯曱烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。
然后将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，再通过快速色谱法使用10至30% 的乙酸乙酯/己烷的梯度纯化，产生灰白色固体(0.85g)。
(ii) 3-(5-溴噻吩-2-基)-3-氧丙腈
将溶于乙醇(100mL)中的2-溴-l-(5-溴噻吩-2-基)乙酮(5g， 17.6mmo1) 用氰化钾(6.19g， 96.8mmol)的水溶液(10mL)处理，再在环境温度下搅拌 过夜。在真空中除去挥发性物质，将压碎的水加至该残余物中，用乙 酸将其酸化至pH4。通过抽滤收集形成的黄色沉淀物，再通过快速色 谱法在硅胶上使用10-30%的乙酸乙酯/己烷的梯度纯化，产生淡灰色固 体(3g)。
(iii) 2-(2-溴噻吩-5-羰基)-3-(二甲氨基)丙烯腈
将3-(5-溴塞吩-2-基)-3-氧丙腈(4g， 17mmol)用二甲基曱酰胺二甲基 缩醛处理，再将该混合物加热至1001C。 lh后，使该混合物冷却至室 温。通过抽滤收集沉淀的黄色固体，再用乙醚充分洗涤。产率-4.6g。 MS (M+H)+ 284。
(iv) 4-(5-溴噻吩-2-基)-2-(2-(2-氧咪唑烷-1-基)乙氨基)嘧啶-5-腈 将在N-甲基吡咯烷酮(15mL)中的2-(2-溴噻吩-5-羰基)-3-(二曱氨基)
丙烯腈)(3g， 10mmol)用盐酸l-(2-(2-氧咪唑烷-l-基)乙基)胍(1M的在N-甲基吡咯烷酮中的溶液，15mL， 15mmol)和碳酸铯(3.4g， 1Ommol)处理。 在IOO"C下将该混合物加热过夜。然后使反应冷却至室温并倾入到压碎 的水中。将生成的产物固体混悬于热曱醇中，得到黄色固体(2.3^。将 该过滤液浓缩，再通过快速色镨法使用3至10%甲醇/二氯曱烷的梯度 纯化，获得另外的0.9g需要的产物。总产率-3.2g。 MS(M+H)+394。
(v) 2-(2-(2-氧咪唑烷-l-基)乙氨基)-4-(5-(噻吩-2-基)噻吩-2-基)嘧啶-
5-腈
将4-(5-溴噻吩-2-基)-2-(2-(2-氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧啶-5-腈 (0.08g， 0.2mmo1)、漆吟-2-基硼酸(0.052g， 04mmo1)、碳酸钠(1.5mL的 2M溶液，lmmol)加至含有乙醇(1.5mL)的微波管中。用氮气吹管，再 加入四(三苯膦)钇(0.06g， 0.054mmo1)。将管加盖并在Personal Chemistry微波器中加热至130。C达30min。将反应用二氯曱烷稀释， 再用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。然后将有机层用硫酸钠干 燥，在真空下浓缩，再通过快速色谱法在硅胶上使用0至10%的曱醇/
二氯甲烷的梯度纯化，得到从乙酸乙酯中重结晶的黄色固体。产率
=0.066g。 MS(M+H)+397。
实施例356. l-(2-(5-苯基-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷
-2-酮
(i) 2-苯基-l-(噻吩-2-基)乙酮
将在曱苯(30mL)中的l-溴苯(2g， 12mmol)用l-(遙吩-2-基)乙酮 (1.8g， 14.4mmo1)、 二(三曱基硅烷基)酰胺钾(28.8mL的0.5M的在甲苯 中的溶液，14.4mmo1)、 2，2'-二(二苯基)膦基-1，1'-联萘(外消旋的 BINAP， 1.86g， 3mmol)处理。在油浴上在氮气氛下将反应加热至901C 。 4h后，使反应冷却至室温，再用乙酸乙酯(30mL)稀释。有机层用饱和 碳酸氬钠水溶液、水和盐水洗涤。然后将有机层用硫酸钠干燥，浓缩， 再通过快速色谱法使用10至400/。乙酸乙酯/己烷的梯;^纯化，产生黄 色油状物(lg)。 MS(M+H)+203。
(ii) 3-(二甲氨基)-2-苯基-l-(噻吩-2-基)丙-2-烯-l-酮
将2-苯基-l-(噻吩-2-基)乙酮(lg， 4.94mmol)用二甲基曱酰胺二曱基 缩醛(5mL)处理，再在搅拌的同时加热至IOOTC。 4h后，使反应冷却至 室温。通过过滤收集从反应混合物中沉淀出的固体。再用乙醚和己烷 的l:l混合物洗涤，得到黄色结晶固体(lg)。 MS(M+H)+258。
(iii) l-(2-(5-苯基-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 将在N-甲基吡咯烷酮(10mL)中的3-(二甲氨基)-2-苯基-1-(噻吩-2-
基)丙-2-烯-l-酮(lg， 3.88mmol)用盐酸l-(2-(2-氧咪唑烷-l-基)乙基)胍 (1M的在N-曱基吡咯烷酮中的溶液，5.82mL， 5.82 mmol)和碳酸铯 (1.26g， 3.88mmol)处理。在IOO"C下将该混合物加热过夜。然后使反应 冷却至室温，再倾入到冷水中。水层用二氯甲烷萃取三次。将所有的 有机层合并，再用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。然后将有机 层用硫酸钠干燥，在真空下浓缩，再通过快速色镨法使用0至10%甲 醇/二氯曱烷的梯度纯化，获得黄色固体。产率4.2g。 MS(M+H)+366。
实施例357. 2-(2-(2-氧咪唑烷-l-基)乙基氨基)-4-(5-(哌啶-l-基磺酰 基)噻吩-2-基)嘧啶-5-腈
(i) l-(噻吩-2-基磺酰基)哌啶
将噻吩-2-磺酰氯(10g, 54mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，再在O"C下 滴加至含有哌啶(10.6mL， 108mmol)和二异丙基乙胺(18.8mL， 108mmo1) 在二氯甲烷中的溶液的圓底烧瓶中。将反应在0TC下搅拌15min，然后 使其温热至室温。2h后，将该反应接连用饱和碳酸氢钠溶液、水、1N HC1和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，再置于 真空线上，得到灰白色固体(11.98g)。 MS(M+H)+232。
(ii) l-(5-(哌啶-l-基磺酰基)噻吩-2-基)乙酮
将l-(噻吩-2-基磺酰基)哌啶(5g， 21.6mmol)置于无水四氢呋喃 (卯mL)中，再将保持在氮气氛下的该溶液冷却至-78"C。将正丁基锂 (2.5M在己烷中，12.96mL， 32.4mmol)用注射器滴加至反应中。将反应 在-781C下搅拌10min，再使之温热至-30TC，再搅拌30min。将反应冷 回至-78"C，再将用无水四氲呋喃(10mL)稀释的N，N-二曱基乙酰胺 (4.01mL， 43.2mmol)緩緩加至反应中。将反应搅拌15min，然后历经lh 使其温热至室温。将该混合物用乙酸(10mL)猝灭，再用乙酸乙酯和饱 和碳酸氬钠溶液稀释。层分离，有机层用水和盐水洗涤。然后将有机 层用硫酸钠干燥，浓缩，再通过快速色谱法使用10至40%乙酸乙酯/ 己烷的梯度纯化，得到灰白色固体(1.8g)。
(iii) 2-(2-(2-氧咪唑烷-l-基)乙氨基)-4-(5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-5-腈
与实施例355类似的方法制备。MS(M+H)+462。
实施例358. l-(2-(5-(噻唑-2-基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基) 咪唑烷-2-酮
(i) 2-(曱硫基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-5-甲硫酰胺
将2-(甲硫基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-5-腈(lg， 4.28mmol)溶于无水四氢 呋喃(20mL)中，再用三乙胺(1.8mL， 12mmol)处理。将反应冷却至OTC， 再将硫化氢鼓泡至反应中达15min。将反应排至漂白剂浴(bleach bath) 中。移去冷却浴，再将反应搅拌过夜。将氮气鼓泡至反应中达15min， 再在真空中除去挥发性物质。将残余物通过快速色谱法使用20至70% 乙酸乙酯/己烷的梯度纯化，得到褐色固体(0.342g)。 MS(M+H)+268。
(ii) 2-(曱硫基)-5-(噻唑-2-基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶
将混悬于乙醇(2mL)中的2-(甲硫基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-5-曱硫酰胺
(0.3g， 1.12mmol)用溴乙醛二曱基缩醛(0.158mL， 1.34mmol)处理。将反
应在回流下搅拌过夜。通过20%乙酸乙酯/己烷的薄层色谱法未观察到 产物形成。除数滴浓盐酸之外将另一等当量的溴乙醛二曱基缩醛加至 反应中，然后将反应保持回流达另外的3h。将反应冷却至室温，再在 真空中除去挥发性物质。将饱和碳酸氢钠溶液加至该残余物，将其用 二氯曱烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，再通过快速色谱法使用20至 60%的乙酸乙酯/己烷的梯度纯化。获得棕色固体的产物(0.18g)。 MS(M+H)十292。
(iii) l-(2-(5-(噻唑-2-基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-
2國酮
与实施例354类似的方法制备。MS(M+H)+ 373。
实施例359. 1-(2-(5-溴-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-
酮
(i) 5-溴-2-氯-4-(噻吩-2-基)嘧啶
将遙吩基锂(1.0M在THF中，26mL， 26mmol)用无水THF(65mL) 稀释，再在氮气氛下将该混合物冷却至-78TC。将溶于10mL四氢呋喃 的5-溴-2-氯嘧啶滴加至反应混合物中。使反应搅拌lh，然后温热至-20 *C。接连地将乙酸(1.5mL)和甲醇(1.2mL)加至反应混合物中。将反应搅 拌15min，再加入2，3-二氯-5，6-二氰基-l，4-苯醌(5.9g， 20mmol)在10mL 的THF中的溶液。将反应搅拌另外的15min，然后移去冷却浴。将该 混合物搅拌lh，然后用冰浴冷却至01C。将5N氢氧化钠(5.2mL)加至 反应混合物中，再搅拌5min。然后将反应用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL) 稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。然后将有机层 用硫酸钠干燥，浓缩，再通过快速色谱法在硅胶中使用5°/。乙酸乙酯/ 己烷为洗脱液纯化，获得黄色固体。产率二3.6g。 MS (M+H)+275/277。
(ii) l-(2-(5-溴-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 将溶于N-甲基吡咯烷酮(25mL)中的5-溴-2-氯-4-(噻吩-2-基)嘧啶
(2.0g， 7.25mmol)用碳酸钾(2g， 14.5mmol)和l-(2-氨乙基)咪唑烷-2-酮 (1.125g， 8.71mmol)处理。将反应加热至IIO"C过夜。将反应倾入到水 水中，再用二氯曱烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水 洗涤，然后用硫酸钠干燥。通过快速色谱法使用0至10%曱醇/二氯曱
烷的梯度进行纯化，获得黄色固体。产率二2g。 MS(M+H)+368/370。
实施例360. l-(2-(5-(4-氯苯基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基) 咪哇烷画2画酮
l-(2-(5-溴-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮(0.1g， 0.27mmo1)、 4-氯苯基硼酸(0.085g， 0.54mmo1)、碳酸钠(0.27mL的2.0M 溶液，0.52mmol)加至含有二哺烷(lmL)的烧瓶中。用氮气吹烧瓶，并加 入四(三苯膦)钯(0.062g， 0.054mmo1)。将反应加热至801C过夜。将反应 冷却至环境温度，再用乙酸乙酯和水稀释。有机层通过硅藻土垫过滤， 再用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。然后将有机层用硫酸钠干 燥，浓缩，再通过柱色谱法使用2至10%的甲醇/二氯甲烷的梯度纯 化，得到灰白色固体。产率^.04g。 MS(M+H)+400。
实施例361-413是以实施例360类似的方法制备。 实施例361. l-(2-(5-(吡啶-4-基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基) 咪唑烷-2-酮
MS (M+H)+ 367。
实施例362. 4-(2-(2-(2-氧咪唑烷-l-基)乙基氨基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶 -5-基)千腈
MS (M+H)+ 391。
实施例363. 1-(2-(5-(3-氯苯基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基) 咪唑烷-2-酮
MS (M+H)+ 400。
实施例364. 1-(2-(5-(2-氯苯基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基) 咪哇烷-2-酮
MS (M+H)+ 400.
实施例365. l-(2-(5-(吡啶-3-基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基) 咪唑烷誦2画酮
MS (M+H)十367。
实施例366. 1-(2-(5-(4-氟苯基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基) 咪唑烷-2-酮
MS (M+H) + 384。
实施例367. N-(4-(2-(2-(2-氧咪唑烷-l-基)乙氨基)-4-(噻吩-2-基)嘧 啶-5-基)苯基)乙酰胺 MS (M+H) + 423。
实施例368. l-(2-(5-(3，4-二曱氧基苯基)-4-(塞吩-2-基)嘧啶-2-基氨 基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H) + 426.
实施例369. l-(2-(5-(lH-吲哚-5-基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙 基)咪唑烷-2-酮
MS (M+H) + 405。
实施例370. l-(2-(5-(3-硝基苯基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基) 咪唑烷-2-酮
MS (M+H) + 411。
实施例371. l-(2-(5-(4-苯氧基苯基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙 基)咪唑烷-2-酮
MS (M+H) + 458。
实施例372. l-(2-(5-(4-乙酰苯基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基) 咪唑烷-2-酮
MS (M+H) + 408。
实施例373. l-(2-(4-(噻吩-2-基)-5-(3-(三氟曱基)苯基)嘧啶-2-基氨 基)乙基)咪唑烷-2-酮
MS (M+H) + 434。
实施例374. l-(2-(5-(苯并[d][l，3]二氧戊环-5-基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶 -2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H) + 410。
实施例375. l-(2-(5-(萘-2-基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪 唑烷-2-酮
MS (M+H) + "6。
实施例376. l-(2-(4-(噻吩-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基氨 基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H) + 434。
实施例377. l-(2-(5-(4-甲氧基苯基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙 基)咪唑烷-2-酮
MS (M+H) + 396。
实施例378. l-(2-(5-(3-氟-4-甲基苯基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基) 乙基)咪唑烷-2-酮
MS(M+H) + 398。
实施例379. l-(2-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(蓉吩-2-基)嘧啶-2-基氨 基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H) + 397。
实施例380. l-(2-(5-(3，5-二氟苯基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙 基)咪唑烷-2-酮
MS (M+H) + 402。
实施例381. l-(2-(5-(嘧啶-5-基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基) 咪唑烷-2-酮
MS (M+H)十368。
实施例382. l-(2-(5-(3-氟-4-曱基苯基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基) 乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 398。
实施例383. l-(2-(5-(4-叔丁基苯基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙 基)咪唑烷-2-酮
MS (M+H) + 422。
实施例384. 4-(2-(2-(2-氧咪唑烷-1-基)乙氨基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-5-
基)节腈
MS (M+H)+ 391。
实施例385. l-(2-(5-(4-羟基苯基)-4-(蓉呤-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基) 咪唑烷-2-酮
MS (M+H)+ 382。
实施例386. l-(2-(5-(萘-l-基)-4-(蓉吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪 唑烷-2-酮
MS (M+H) + 416。
实施例387. l-(2-(5-(2-氟苯基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基) 咪唑烷-2-酮
MS (M+H) + 384。
实施例388. 1-(2-(5-(3-联苯)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪 哇烷國2國酮
MS (M+H)+ 442。
实施例389. l-(2-(4-(逸吩-2-基)-5-m-甲苯基嘧啶-2-基氨基)乙基)咪 峻烷-2-酮
MS (M+H)十380。
实施例390. N-(3-(2-(2-(2-氧咪唑烷-l-基)乙氨基)-4-(噻吩-2-基)嘧 啶-5-基)苯基)曱磺酰胺 MS (M+H)+ 459。
实施例391. l-(2-(5-(3-(哌啶-l-基)苯基)-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨 基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 449。
实施例392. l-(2-(5-(3-(3，5-二甲基异嗜唑-4-基)苯基)-4-(蓉呤-2-基) 嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 385。
实施例393. l-(2画(5國苯基-4画(5國(哌啶-l画基磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2曙 基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 513。
实施例394. l-(2-(5-(3-(哌啶-l-基)苯基)-4-(5-(哌啶-l-基磺酰基)漆 吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 596。
实施例395. l-(2-(4-(5-(3,4-二氢喹啉-l(2H)-基磺酰基)噻吩-2-基)-5-苯基嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 561。
实施例396. l-(2-(S-(lH-吲哚-5-基)-4-(5-(哌啶-l-基磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 552。
实施例397. 1-(2-(4-(5_(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)-5-(喹啉-8-基) 嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮
MS (M+H)十564。
实施例398. l-(2-(4-(5-(哌啶-l-基磺酰基)噻吩-2-基)-5-(吡啶-4-基) 嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 514。
实施例399. l-(2-(5-(3-羟基苯基)-4-(5-(哌咬-l-基磺酰基)遙吩-2-基) 嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 529。
实施例400. 1-(2-(5-(3-(羟甲基)苯基)-4-(5-(哌啶-1-基磺酰基)蓉吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 543。
实施例401. N-(3-(2-(2-(2-氧咪唑烷-l-基)乙氨基)-4-(5-(哌啶-l-基磺 酰基)噻吩-2-基)嘧啶-5-基)苯基)乙酰胺 MS (M+H)+ 570。
实施例402. l-(2-(5-(3-(二曱氨基)苯基)-4-(5-(哌啶-l-基磺酰基)噻 吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 556。
实施例403. 3-(2-(2-(2-氧咪唑烷-l-基)乙氨基)-4-(5-(哌啶-l-基磺酰 基)噻吩-2-基)嘧啶-5-基)苯甲酸 MS (M+H)+ 557。
实施例404. l-(2-(5-(lH-丐l咮-5-基)-4-(5-(苯磺酰基)蓉哈-2-基)嘧咬 -2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 MS (M+H)+ 545。
实施例405. 1-(2-(5-(3-羟基苯基)-4-(5-(苯磺酰基)逸吩-2-基)嘧咬-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮
MS (M+H)十522。
实施例406. l-(2-(5-(3-曱氧基苯基)-4-(5-(苯磺酰基)瘗吩-2-基)嘧咬 -2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 578。
实施例407. 1-(2-(5-(3-羟基苯基)-4-(5-(苯磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 564。
实施例408. l-(2-(4-(5-(4-氟苯磺酰基)噻吩-2-基)-5-(3-羟苯基)嘧啶 -2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 582。
实施例409. 3-(2-(2-(5，5-二曱基-2，4-二氧咪唑烷-1-基)乙氨基)-4-(5-(4-氟苯磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-5-基)爷腈 MS (M+H)+ 591。
实施例410. l-(2-(4-(5-(3-氟苯磺酰基)塞吩-2-基)-5-(3-羟基苯基)嘧 啶-2-基氨基)乙基)-5,5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 582。
实施例411. l-(2-(4-(5-(4-氯苯磺酰基)噻吩-2-基)-5-(3-羟基苯基)嘧 啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 598。
实施例412. 3-(4-(苯并[b塞吩-2-基)-2-(2-(5，5-二曱基-2，4-二氧咪唑
烷-l-基)乙氨基)嘧啶-5-基)爷腈 MS (M+H)+ 483。
实施例413. 1-(2-(5-(3-曱氧基苯基)-4-(5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮MS (M+H)十543。
实施例414. l-(2-(5-溴-4-(5-氯噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑 烷-2-酮
5-溴-2-氯-4-(5-氯噻吩-2-基)嘧啶
在-40lC、氮气氛下将2-氯噻吩(0.467mL， 5mmol)在无水四氢呋喃 (5mL)中的溶液用二异丙基酰胺锂溶液(2M在THF中，2.75mL， 5.5mmol)处理。15min后，使反应温热至-10TC并在该温度维持20min。 然后将反应冷却至-40"C ，再加入溶于无水THF(10mL)中的5-溴-2-氯嘧 咬(1.06g， 5.5mmol)緩緩加至该反应中。2h后，将1:1甲醇/乙酸混合物 (2mL)加至反应中。15min后，加入在10mL的THF中的2，3-二氯-5,6-二氰基-l，4-苯醌(1.36g， 6mmo1)。将反应搅拌另外的15min，然后移去 冷却浴。将该混合物搅拌lh，然后用水浴冷却至Ot:。将5N氬氧化钠 (5mL)加至反应混合物，将其搅拌另外的5min。然后用乙酸乙酯(20mL) 和水(20mL)稀释反应。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。 然后将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，再通过快速色镨法使用5至20% 乙酸乙酯/己烷的梯度纯化，获得黄色固体。产率=0.6 g。 MS(M+H)+ 311/313。
l-(2-(5-溴-4-(5-氯噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 将5-溴-2-氯-4-(5-氯^吩-2-基)嘧啶(0.4g， 1.3mmo1)、 N-甲基吡咯烷 酮(3mL)、碳酸钾(0.358g， 2.6mmol)和l-(2-氨乙基)-咪峻烷-2-酮(0.2g， 1.54mmol)全部置于微波管中。在Personal Chemistry微波器中将反应 加热至1501C达20min。将饱和碳酸氩钠溶液加至反应混合物，将其用 二氯甲烷萃取三次。将有机层用硫酸钠干燥，再通过快速色谱法在硅 胶上用0至10%甲醇/二氯甲烷的梯度纯化，获得白色固体。产率=0.41 g。 MS(M+H)十402/404。
实施例415. 1-(2-(5-苯基-4-(5_苯基噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基) 咪唑烷-2-酮
与实施例345类似的方法制备。MS(M+H)+ 442。
实施例416. 1-(2-(4-(5-(噻吩-2-基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)
吡咯烷-2-酮
(i) 2-(2-氧吡咯烷-l-基)乙腈
将二甲基曱酰胺(4.65mL， 60mmol)置于乙腈(100mL)中，再用冰浴 将溶液冷却至OTC。将用乙腈(20mL)稀释的草酰氯(4.8mL， 55mmol)滴 加至反应中。将该混合物搅拌30min，然后緩緩地将在30mL乙腈中的 2-(2-氧吡咯烷-l-基)乙酰胺(7.11g， 50mmol)加至该反应中。使该混合搅 拌30min，再将吡咬(6.1mL， 100mmol)以一份加至反应中。将反应搅 拌另外的30min，再在真空中除去挥发性物质。加水至该残余物中，将 其用乙酸乙酯萃取。水层用1N HCl酸化至pH2，再进一步用乙酸乙 酯萃取。合并全部的有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，再 置于高真空线上，得到澄清的油。产率-4.4g。
(ii) 盐酸l-(2-氨乙基)吡咯烷-2-酮
在Parr振荡容器中将2-(2-氧吡咯烷-l-基)乙腈(0.25g， 2.01mmo1) 溶于甲醇(5mL)和浓盐酸(lmL)中。在氮气流下，将催化量的氧化铂 (25mg)加至反应混合物中。将反应置于Parr振荡装置上，真空脱气并 吹入氮气流。然后在50psi下将反应氢化过夜。将反应通过硅藻土填 料，浓缩，得到白色固体。产率二0.259gMS(M+H)+129。
(iii) 1-(2-(4-(5-( ^吩-2-基)蓉吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)吡咯烷-2-
酮
与实施例414类似的方法制备。MS(M+H)+ 371。
实施例417. 1-(2-(5-溴-4-(5-氯噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2-酮
与实施例359类似的方法制备。MS(M+H)+ 431/433。
实施例418. l-(2-(5-溴-4-(5-氯噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5画 二曱基咪唑烷-2，4-二酮
与实施例359类似的方法制备。MS(M+H)+ 444/446。
实施例419. 1-(2-(4-(5-(塞吩-2-基)塞吩-2-基)-5-(三氟曱基)嘧咬國2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮
(i) 2-氯-4-(5-(噻吩-2-基)噻吩-2-基)-5-(三氟曱基)嘧啶
与实施例360类似的方法制备。MS(M+H)+ 346。 (ii) l-(2-(4-(5-(蓬吩-2-基)塞吩-2-基)-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基氨基) 乙基)咪唑烷-2-酮
与实施例359类似的方法制备。MS(M+H)+ 440。
实施例420. l-(2-(5-溴-4-(噻吩并[2，3-c吡啶-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙 基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
(i) 2，2-二甲氧基-N-(噻吩-2-基甲基)乙胺
将遙呤-2-曱醛(22.4g，200mmol)溶于无水乙醇(200mL)中，再用2,2-二曱氧基乙胺(26.6g， 200mmol)和对甲苯磺酸水合物(0.1g，催化)处理， 将反应加热至回流达4h。 4吏反应冷却至室温，并以小份向反应中加入 硼氢化钠(7.6g, 200mmo1)。添加完毕后，将反应在室温下搅拌15min， 然后回流2h。使反应冷却至室温，在真空中除去全部挥发性物质。将 该残余物溶于乙酸乙酯中，再用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。 然后将有机层用硫酸钠干燥，通过硅胶垫，浓缩，再置于真空线上， 得到灰白色固体。产率^0.1g。 MS(M+H)+202。
(ii) N-(2,2-二曱氧基乙基)-4-甲基-N-(蓉吩-2-基曱基)苯磺酰胺 2，2-二曱氧基-N-(噻吩-2-基甲基)乙胺(5g， 24mmol)溶于无水二氯曱
烷中，再将吡啶(5.82mL， 72mmol)加至反应中。将该混合物冷却至0 "C，再用分批加入的对甲苯磺酰氯(5.6g， 29mmol)处理。使反应在OTC 下搅拌4h，然后用1NHC1、水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次。将有机 层用硫酸钠干燥。通过快速色谱法使用5-30%乙酸乙酯/己烷的梯度纯 化，产生白色结晶固体(7.4g)。 MS(M+H)+356。
(iii) 蓉喻并[2，3-c]吡咬
将N-(2，2-二曱氧基乙基)-4-曱基-N-(塞吩-2-基甲基)苯磺酰胺(7g， 19mmol)溶于二嘌烷(10mL)中，再用浓HCl(10mL)处理。将该混合物加 热至回流达12h。使该混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，再用2N 氢氧化钠调至pH7。然后将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和 碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，再 通过快速色谱法使用10至60 %乙酸乙酯/己烷的梯度纯化，获得褐色 固体。产率-lg。 MS(M+H)+136。
(iv) 2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)噻吩并[2，3-c]吡啶
将二异丙基胺(1.02mL， 7.27mmol)加至含有无水THF(10mL)的烧 瓶中，再保持在氮气氛下将该混合物冷却至-WC。将正丁基锂(2.SM 在己烷中，2.9mL， 7.27mmol)滴加至该混合物，将其搅拌30min。将溶 于无水THF(10mL)中的塞吩并[2，3-c]吡咬(0.82g， 6.06mmol)滴加至反 应混合物中。将反应在刁8"C下搅拌10min，然后在-训1C下搅拌20min。 将溶于无水THF(5mL)的5-溴-2-氯嘧啶緩緩加至反应中。将混合物在 -40TC下搅拌2h，然后用1:1的乙酸/曱醇混合物(5mL)猝灭。将该混合 物搅拌15min，再加入2，3-二氯-5，6-二氰基-l，4-苯醌(1.72g， 6.66mmo1) 在10mL的THF中的溶液。将反应搅拌另外的15min，然后移去冷却 浴。将该混合物搅拌lh，然后用水浴冷却至OTC。将5N氢氧化钠(50mL) 加至反应混合物，将其搅拌另外的5min。然后将反应用乙酸乙酯(30mL) 和水(30mL)稀释。有机层用饱和碳酸氬钠水溶液、水和盐水洗涤。然 后将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，再通过柱色谱法使用5至40%乙酸 乙酯/己烷的梯度纯化，获得淡棕色固体。产率-0.5g。 MS(M+H)+ 326/328。
(v) 1-(2-(5-溴-4-(噻吩并[2，3《]吡啶-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
将2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)噻吩并[2，3-c]吡啶(0.38g， 1.16mmol)、l-(2-氨乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(0.393g， 2.3mmo1)、 二异丙基乙胺 (0.4mL， 2.3mmol)和异丙醇(2mL)全部置于微波管中，再加热至170TC 达20min。在真空中除去挥发性物质，将残余物溶于9:1的二氯曱烷混 合物。预吸附在硅胶上，再通过快速色谱法使用O至10%甲醇/二氯曱 烷的梯度纯化，得到黄色固体。产率-0.4g。 MS(M+H)+461/463。
实施例421. l-(2-(5-溴-4-(噻吩并[3，2-cI吡啶-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙 基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
(i) 2，2-二甲氧基-N-(噻吩-3-基甲基)乙胺 与实施例420类似的方法制备。MS(M+H) + 202。
(ii) N-(2，2-二甲氧基乙基)-4-曱基-N-(塞吩d-基曱基)苯磺酰胺 与实施例420类似的方法制备。MS(M+H) + 356。
(iii) 遙汾并3，2-c]吡啶
与实施例420类似的方法制备。MS(M+H) + 136。
(iv) 2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶
与实施例420类似的方法制备。MS(M+H) + 326/328。
(v) l-(2-(5-溴-4-(噻吩并[3，2-c吡啶-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮
与实施例420类似的方法制备。MS(M+H)+ 461/463。
实施例422. 1-(2-(5-(3-羟基苯基)-4-(噻吩并[3，2-(!]吡啶-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
(i) l-(2-(5-(3-羟基苯基)-4-(噻吩并[3，2-c吡啶-2-基)嘧啶-2-基氨基) 乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
与实施例360类似的方法制备。MS(M+H)+ 475。
(ii) 5，5-二曱基-l-(2-(4-(噻吩并[3，2-c吡啶-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙 基)咪唑烷-2，4-二酮
以副产物分离。MS(M+H)+383。
实施例423. 1-(2-(4-(苯并[1)]噻吩-2-基)-5-溴嘧啶-2-基氧基)乙基)咪 唑烷-2-酮
将l-(2-羟乙基)咪唑烷-2-酮(0.6g， 4.6mmol)置于无水THF(5mL) 中，再在0TC下滴加至含有氢化钠(0.147g(6(T/。在油中)，3.68mmol)在无 水THF(10mL)中的混悬液的反应瓶中。移去水浴，再4吏反应温热至室 温历经2h。滴加溶于THF的4-(苯并[b]噻吩-2-基)-5-溴-2-氯嘧啶(0.3g， 9.2mmo1)。将反应搅拌过夜。然后将反应用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠 稀释。然后有机层用水和盐水洗涤。将有机部分用硫酸钠干燥，然后 通过快速色谱法在硅胶上使用0至10%甲醇/二氯甲烷的梯度纯化，得 到白色固体。产率-0.085g。 MS(M+H)+420。
实施例424. l-(2-(4-(苯并[b噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氧基) 乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
(i) 2-(甲硫基)巧-(三氟甲基)嘧啶
以类似于文献操作的方法制备Tetrahedron Letters 37 (11) 1996 ppl827-1832。 MS(M+H)+195。
(ii) 4-(苯并[1)噻吩-2-基)-2-(曱硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶
与实施例420类似的方法制备。使用正丁基锂而不是二异丙基酰 锂。MS(M+H)+327。
(iii) 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-5-(三氟曱基)嘧啶-2-o1
将混悬于二嚅烷(3mL)的4-(苯并[b]蓉吩-2-基)-2-(曱硫基)-5-(三氟 曱基)嘧啶(0.45g， 1.3mmol)用5N氢氧化钠(3mL)处理，再将反应加热 至75TC。搅拌过夜后，经由LC-MS，仍然有一些原料存在于反应混合 物中。将另外3mL的5N氢氧化钠加至反应混合物中，再将温度升至 901C。 6h后，将该反应冷却至室温，再用1N盐酸酸化至pH4。通过 抽滤收集形成的沉淀物，充分地用水洗涤，再在真空干燥箱中干燥， 得到白色固体。产率-0.31g。 MS(M+H)+297。
(1力4-(苯并[1)噻吩-2-基)-2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶
将4-(苯并[b噻吩-2-基)-5-(三氟曱基)嘧啶-2-醇(0.28g， 0.94mmo1) 用三氯氧磷(phosphorous oxychloride， 6mL)处理，再将该混合物加热 至1001C过夜。在真空中除去挥发性物质，再将残余的三氯氧磷与曱苯
共沸。将产生的残余物溶于氯仿，接连地用冷水、饱和碳酸氢钠水溶 液再用水和盐水洗涤。将有机溶液用硫酸钠干燥，并通过硅胶填料。
将该过滤液浓缩，产生黄色固体(0.2g)。 MS(M+H)+315。
(v) l-(2-(4-(苯并[b]噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氧基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
将泰(苯并[b噻吩-2國基)國:2-氯國S國(三氟曱基)嘧啶(0.1g， 0.31mmo1)、 1 -(2-氨乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(0.106g， 0.62mmol)和曱苯(3mL) 全部置于微波管中，再在Personal Chemistry微波器中在170X:下加热 20min。在真空中除去挥发性物质，再通过快速色谱法使用2至10%甲 醇/二氯曱烷的梯度进行纯化。获得白色固体的产物(0.065g)。 MS(M+H)十452。
实施例42i 1-(2-(4-(苯并[1)]噻吩-2-基)-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基氧基) 乙基)咪唑烷-2-酮
与实施例424类似的方法制备。MS(M+H)+ 408。
实施例426. l-(2-(5-溴-4-(6-曱氧基苯并[b噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基) 乙基)-5,5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮(i) N，N-二乙基-4-曱氧基苯酰胺
将4-曱氧基苯曱酸(6g， 39mmol)用二乙胺(4.45mL， 43mmo1)、 TBTU(15g， 46.8mmol)、二异丙基乙胺(10.2mL， 58.5mmol)在DMF(40mL) 中处理。再将该混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应倾入到水水中， 再将产生的混合物用乙酸乙酯萃取数次。有机层用饱和碳酸氢钠溶 液、水和盐水洗涤。然后将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，再通过快速 色镨法使用30至70%乙酸乙酯/己烷的梯度纯化，获得棕色的油。产 率-7.8g。 MS(M+H)+208。
(ii) N，N，-二乙基-4-甲氧基-2-(曱硫基)苯酰胺
在-78lC下将仲丁基锂(1.4M在环己烷中，11.34mL， 15mmol)小心 地加至N，N，N'，N'-四甲基乙-l，2-二胺(2.2mL， 15mmol)在无水THF中的 混合物中。将溶于5mL无水THF的N，N-二乙基-4-曱氧基苯酰胺(3g， 14.4mmol)滴加至反应混合物中，使之搅拌lh。然后向溶液中加入二甲 基硫化物(2.5mL， 28.8mmo1)。搅拌15min后，移去冷却浴，再将该混 合物搅拌过夜。反应用乙酸乙酯稀释，再用饱和碳酸氢钠溶液、水和 盐水洗涤。然后将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，再通过快速色谱法使 用20至80%乙酸乙酯/己烷的梯度纯化，获得淡黄色油状的产物。产 率-2.51g。 MS(M+H)+254。
(iii) 6-曱氧基苯并b塞吩-3(2H)-酮
在-78iC下将正丁基锂(1.6M在己烷中，13mL， 20.8mmol)緩緩加至 二异丙基胺(2.91mL， 20.8mmol)在THF中的溶液中。在氮气下将该混 合搅拌30min，再向反应中滴加溶于10mL无水THF的N，N-二乙基-4-甲氧基-2-(甲硫基)苯酰胺(2.4g， 9.47mmo1)。在-78"C下连续搅拌lh,移 去冷却浴。12h后，将反应冷却至-78TC，再将1:1的曱醇和乙酸混合物 (10mL)加至该混合物中。将反应搅拌15min，移去冷却浴，再使之温 热至室温。反应用乙酸乙酯稀释，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水 和盐水洗涤。然后将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，再通过快速色谱法 使用15至40%乙酸乙酯/己烷的梯度纯化，获得灰白色固体。产率 =1.4g。 MS(M-H) 179。
(iv) 6-甲氧基苯并[b]噻吩
将6-曱氧基苯并[b]噻吩-3(2H)-酮(1.4g，7.76mmol)溶于曱醇(18mL) 和2.5M氢氧化钠(3mL)的混合物中。用在10mL的曱醇和3mL的2.5M
氢氧化钠中的硼氢化钠(0.589g， 15mmol)处理该混合物。将回流物加热 至回流达lh，然后在60"C下过夜。将反应冷却至室温，再在真空中除 去曱醇。剩余的水层用1N盐酸酸化至pH4。将水层用乙酸乙酯萃取， 再用1NHC1洗涤。将有机层进一步用水、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗 涤。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，再通过快速色谱法使用20至50% 乙酸乙酯/己烷的梯度纯化，得到澄清的油(0.843g)。
(v) 5-溴-2-氯-4-(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶
与实施例424类似的方法制备。MS(M+H)+ 356/358。
(vi) l-(2-(5-溴-4-(6-曱氧基苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)誦 5 ，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮:-
与实施例424类似的方法制备。MS(M+H)+ 490。
实施例427. l-(2國(4-(5國氨基苯并[b]蓉吩國2國基)画5國(三氟曱基)嘧咬曙2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
(i) 2-(甲硫基)-4-(5-硝基苯并[b噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶 与实施例420类似的方法制备。MS(M+H)+ 372。
(ii) 2-(甲磺酰基)-4-(5_硝基苯并[1)噻吩-2-基)-5-(三氟曱基)嘧啶 与实施例343类似的方法制备。MS(M+H)+ 404。
(iii) 5，5-二甲基-l-(2-(4-(5-硝基苯并[b]噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧 啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2,4-二酮
与实施例424类似的方法制备。MS(M+H)+ 495。
(iv) l-(2-(4-(5-氨基苯并b噻吩曙2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基) 乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
将5,5-二甲基-l-(2-(4-(5-硝基苯并b噻吩-2-基)-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮(0.25g， 0.5mmol)混悬于乙醇(7mL)中， 再用铟(0.406g, 3.5mmol)和3mL饱和氯化铵水溶液处理。再将该混合 物在氮气下搅拌回流。3h后，使该混合物冷却至室温，通过硅藻土垫， 再在真空中除去挥发性物质。将生成的固体混悬于热甲醇中，滤离， 再在真空线上干燥，得到锈色的固体。产率-0.18g。 MS(M+H)+ 465。
实施例428. 1-(2-(4-(5-(4_氟苯磺酰基)噻吩-2-基)-5-(三氟曱基)嘧啶 -2-基氨基)乙基)-5,5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮(i) 4-(5-(4-氟苯磺酰基)噻吩-2-基)-2-(曱硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶 与实施例424类似的方法制备。MS(M+H)+434。
(ii) 4-(5-(4-氟苯磺酰基)噻吩-2-基)-2-(甲磺酰基)_5-(三氟曱基)嘧啶 与实施例343类似的方法制备。MS(M+H)+466。
(iii) 1-(2-(4-(5-(4-氟苯基磺酰基)噻吩-2_基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基 氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
与实施例424类似的方法制备。MS(M+H)+ 558。
实施例429. l-(2-(4-(6-曱氧基苯并[b]噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮
(i) 4-(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-2-(曱硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶 以类似于实施例424的方法制备。MS(M+H)+357。
(ii) 4-(6-曱氧基苯并b]噻吩-2-基)-2-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶 以类似于实施例343的方法制备。MS(M+H)+ 389。
(iii) 1-(2-(4-(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨 基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
与实施例424类似的方法制备。MS(M+H)+站0。
实施例430. l-(2-(4-(苯并[b噻吩-2-基)-5-溴嘧啶-2-基氨基)乙基)-四氢嘧啶-2(lH)-酮和l-(3-(4-(苯并[b噻吩-2-基)-5-溴嘧啶-2-基氨基)丙 基)咪唑烷-2-酮
(i) 3-(2-氨乙基)-四氢嘧啶-2(lH)-酮和l-(3-氨基丙基)咪唑烷-2-酮 将Nl-(2-氨乙基)丙烷-l，3-二胺(5g，42.1mmol)用脲(2.5g， 42.1mmo1)
处理，再将该混合物加热至130"C达lh。进一步升温至160TC，再搅拌 2h。从反应混合物中蒸出未反应的Nl-(2-氨乙基)丙烷-l,3-二胺，该反 应混合物未进一步纯化即使用。产率-5.9g。 MS(M+H)+144。
(ii) 1-(2-(4-(苯并[1)噻吩-2-基)-5-溴嘧啶-2-基氨基)乙基)-四氢嘧啶-2(1H)-酮和l-(3-(4-(苯并[b]噻吩-2-基)-5-溴嘧啶-2-基氨基)丙基)咪唑烷 -2-酮
与实施例424类似的方法制备。获得的两个产物通过柱色谱法分 离。两个产物具有相同的MS (M+H)+ 432/434。实施例431. l-(2-(5-溴-4-(5-曱氧基苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基) 乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
(i) 5-溴-2-氯-4-(5-曱氧基苯并[1)]噻吩-2-基)嘧啶
与实施例424类似的方法制备。MS(M+H)+ 355/357。
(ii) l-(2-(5-溴-4-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)画 5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
与实施例424类似的方法制备。MS(M+H)+ 490/492。
实施例432. l-(2-(5-(3-氨基苯基)-4-(5-曱氧基苯并[b噻吩-2-基)嘧 啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮
与实施例345类似的方法制备。MS(M+H)+ 503。
实施例433. l-(2-(5-(3-羟基苯基)-4-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)嘧 啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
与实施例345类似的方法制备。MS(M+H)+ 504。
实施例434. l-(2-(4-(5-甲氧基苯并[bl噻吩-2-基)-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
(i) 4-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-2-(曱硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶 以类似于实施例424的方法制备。MS(M+H)+357。
(ii) 4-(5-曱氧基苯并[b噻吩-2-基)-2-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶 以类似于实施例343的方法制备。MS(M+H)+389。
(iii) l-(2-(4-(5-甲氧基苯并[b噻吩-2-基)-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基氨 基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
与实施例424类似的方法制备。MS(M+H)+ 480。
实施例435. 2-(2-(5，5-二甲基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)-4-(5-碘 蓉吩-2-基)嘧啶-5-腈
(i) 2-溴-l-(5-^噻吩-2-基)乙酮 与实施例355类似的方法制备。
(ii) 3-(5-碘噻吩-2-基)-3-氧丙腈 与实施例355类似的方法制备。
(iii) 3-(二曱氨基)-2-(2-碘噻吩-5-羰基)丙烯腈 与实施例355类似的方法制备。MS(M+H)+ 332。
(iv) 2-(2-(5，5-二甲基-2，4-二氧咪唑烷-1-基)乙氨基)-4-(5-碘噻吩-2-基)嘧啶-5-腈
与实施例355类似的方法制备。MS(M+H)+ 483。
实施例436. l-(2-(5-溴-4-(5-(2-吗啉代乙氧基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧 啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
(i) 5-(2-氯乙氧基)苯并[b噻吩
将苯并[b噻吩-5-醇(0.5g， 3.3mmo1,与类似于文献制法的方式制 备Synthetic Communications 21(7)， 959-964， 1991)溶于无水乙腈 (10mL)中，再用曱苯磺酸氯乙酯(0.94g， 3.99mmol)和碳酸铯(2.15g， 6.6mmol)处理。再将该混合物在氮气下搅拌回流。2h后，使反应冷却 至室温。在真空中除去挥发性物质，再将残余物溶于乙酸乙酯中。将 有机溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。乙酸乙酯层用硫酸 钠干燥，再通过快速色谱法使用5至25 %的乙酸乙酯/己烷梯度纯化， 获得白色固体。产率=0.676经。
(ii) 4-(2-(苯并[1>1噻吩-5-基氧基)乙基)吗啉
将5-(2-氯乙氧基)苯并[b蓉吩(0.25g， 1.17mmol)溶于DMF(3mL)， 再用吗啉(0.205mL， 2.35mmol)和碘化钠(0.035g， 0.235mmol)萃取。将
该混合物加热至701C并搅拌过夜。将反应冷却至室温，再倾入到饱和 碳酸氢钠水溶液(20mL)中，其用乙酸乙酯萃取数次。合并所有的有机 萃取物，再用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。乙酸乙酯层用硫 酸钠干燥，再通过快速色谱法使用0至8%甲醇/二氯曱烷的梯度纯化， 获得澄清的油。产率-0.237g。 MS(M+H)+ 264。
(iii) 5曙溴-2-氯國4-(5画(2誦吗啉代乙氧基)苯并[b噻吩-2-基)嘧啶 与实施例424类似的方法制备。MS(M+H)+ 455。
(iv) l-(2-(5-溴-4-(5-(2-吗啉代乙氧基)苯并[b噻吩-2-基)嘧啶-2画基 氨基)乙基)-5,5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
与实施例3外类似的方法制备。MS(M+H)+ 539。
实施例437. l-(2-(5-溴-4-(5-(2-氯乙氧基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-
基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
(i) 5-溴-2-氯-4-(5-(2-氯乙氧基)苯并[b噻吩-2-基)嘧啶 与实施例424类似的方法制备。MS(M+H)+ 405/407 。
(ii) l-(2-(5-溴-4-(5-(2-氯乙氧基)苯并[b噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基) 乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
与实施例359类似的方法制备。MS(M+H)+ 538/540。
实施例438. l-(2-(5-溴-4-(5-(2-(4-曱基哌溱-l-基)乙氧基)苯并[b噻 吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
将1-(2-{5-溴-4-[5-(2-氯乙氧基)苯并[b噻吩-2-基嘧啶-2-基氨基)乙 基)-5，5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮(0.15g， 0.27mmol)溶于DMF(2mL)，再 用N-甲基哌溱(0.061mL， 0.55mmol)和催化量的碘化钠(0.025g)处理。 将该混合物加热至70TC并搅拌过夜。将反应冷却至室温，再倾入到饱 和碳酸氢钠水溶液(15mL)中。将产生的沉淀物通过过滤收集，溶于 DMF(2mL)，再通过制备型HPLC纯化。洁净的级分用2M氨/甲醇处 理，再除去有机挥发性物质，得到白色固体在水层中的混悬液，通过 过滤收集该固体，用水洗涤，在真空干燥箱中、60r下干燥过夜。产 率-0.062g。 MS(M+H)+ 603/605。
实施例439-449是以类似于实施例438的方法制备。通过如实施 例438中的反相HPLC法或通过制备型薄层色谱法进行纯化。
实施例439. l-(2-(4-(5-(2-(lH-咪唑-l-基)乙氧基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-溴嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
MS (M+H)+ 570/572。
实施例440. l-(2-(5-溴-4-(5-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯并[b噻吩-2-基) 嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 547/549。
实施例441. l-(2-(4-(5-(2-(吖丁啶-l-基)乙氧基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-溴嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 559/561。
实施例442. l-(2-(5-溴-4-(5-(2-(2-曱基吡咯烷-l-基)乙氧基)苯并[b] 噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5,5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 587/589。
实施例443. 4-(2-(2-(5-溴-2-(2-(5,5-二曱基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙 氨基)嘧啶-4-基)苯并[b噻吩-5-基氧基)乙基)哌嗪-l-曱酸叔丁酯 MS (M+H)+689/691。
实施例444. l-(2-(5-溴-4-(5-(2-(二乙氨基)乙氧基)苯并[b]噻吩-2-基) 嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 575/577。
实施例445.1-(2-(5-溴-4-(5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯并[1)噻吩-2-基) 嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 587/589。
实施例446. 1-(2-(5-溴-4-(5_(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯并[1)
蓉吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 589/591。
实施例447. l-(2-(5-溴-4-(5-(2-(异丙基(曱基)氨基)乙氧基)苯并[b
遙吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5,5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 577/577。
实施例448. l-(2-(5-溴-4-(5-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 573/575。
实施例449. 1-(2-(5-溴-4-(5-(2-(异丙基氨基)乙氧基)苯并[1)]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮 MS (M+H)+ 561/563。
实施例450. l-(2-(5-溴-4-(5-(2-(哌嗪-l-基)乙氧基)苯并[b噻吩-2-基) 嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
将溶于二氯曱烷(3mL)中的4-(2-(2-(5-溴-2-(2-(5，5-二甲基-2，4-二氧 咪唑烷-l-基)乙氨基)-嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基氧基)乙基)哌嗪-l-曱 酸叔丁酯(0.23g， 3.3mmol)用三氟乙酸(3mL)处理，再在室温下将该混 合物搅拌过夜。在真空中除去挥发性物质，再将残余物溶于二氯曱烷 中。有机溶液用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将该溶液用硫酸钠干 燥，再通过柱色谱法使用8%至20%甲醇/二氯甲烷的梯度纯化，得到 灰白色固体(0.143g)。 MS(M+H)+ 588/590。
实施例451. 1-(2-(4-(5_(2-(二曱氨基)乙氧基)苯并[1)噻吩-2-基)-5-(3-羟基苯基)嘧咬-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮 与实施例345类似的方法制备。MS(M+H)+ 561。
实施例452. N-(3-(2-(2-(5，5-二曱基-2,4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)-4-(5-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-5-基)苯基)乙酰胺 与实施例345类似的方法制备。MS(M+H)+ 602。
实施例453. l-(2-(5-溴-4-(5-((S)-吡咯烷-2-基甲氧基)苯并[b噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
(i) 2-((苯并[b]噻吩-5-基氧基)甲基)吡咯烷-l-曱酸(S)-叔丁酯
在0"C下、无水二氯甲烷中，将聚苯乙烯承栽的三苯膦(2.9 mmol/g， 1.70g， 4.95mmol)用偶氮二曱酸二异丙酯(0.779mL， 3.96mmol)处理。 然后将2-(羟甲基)吡咯烷-l-曱酸(S)-叔丁酯(0.5 g ， 3.3mmo1)、苯并[b
塞汾-5-醇(0.5g， 3.3mmol)和三乙胺(0.689mL， 4.95mmol)在二氯甲烷 (5mL)中的混合物加至该反应中。然后使该混合物温热至室温并搅拌过 夜。再将反应过滤，滤液通过柱色谱法在硅胶中使用15至50%乙酸乙 酯/己烷的梯度纯化，获得澄清色的油，其静置固化成灰白色固体。产 率二0.48g。 MS(M+H)+ 334。
(ii) 2-((2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基氧基)曱基)吡咯烷-l-曱酸(2S)-叔丁酯
与实施例424类似的方法制备。MS(M+H)+ 524/526。 2-((2-(5-溴-2-(2-(5，5-二曱基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧啶-4-
基)苯并[b噻吩-5-基氧基)曱基)吡咯烷-l-曱酸(2S)-叔丁酯 与实施例359类似的方法制备。MS(M+H)+ 659/651。 1-(2-(5-溴-4-(5-((8)-吡咯烷-2-基曱氧基)苯并[1)]噻吩-2-基)嘧啶-2-
基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
与实施例450类似的方法制备。MS(M+H)+ 559/561。
实施例454. 5，5-二甲基-l-(2-(4-(5-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)苯并[b] 噻吩-2-基)-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮
(i) 4-(5-(2-氯乙氧基)苯并[b噻吩-2-基)-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧
啶
与实施例424类似的方法制备。MS(M+H)+ 405。
(ii) 4-(5-(2-氯乙氧基)苯并[b噻吩-2-基)-2-(曱磺酰基)-5-(三氟甲基)
嘧啶
以实施例343类似的方法制备。MS(M+H)+437。
(m) 1-(2-(4-(5-(2-氯乙氧基)苯并[1)]噻吩-2-基)-8-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
以实施例358类似的方法制备。MS(M+H)+ 528。
(iv) 5，5-二甲基-l-(2-(4-(5-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)苯并[b噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮
以实施例438类似的方法制备。MS(M+H)+ 563。
实施例455. l-(2-(4-(5-(2-(异丙基氨基)乙氧基)苯并[b噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮 与实施例438类似的方法制备。MS(M+H)+551。
实施例456. l-(2-(5-溴-4-(5-异丙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮 (i) 4，5,6，7誦四氢遙汾并[3，2画c]p比咬
将曱醛(37%在1120中，3.82g， 47mmol)滴加至安装了磁力搅拌棒 的含有纯2-(噻吩-2-基)乙胺(5g， 39.3mmol)的烧瓶中。将该混合物加热
至9(TC达2h，然后使其冷却至室温。再将反应用水和乙酸乙酯稀释。 收集有机层，再用硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到粘稠的油。将该 粘稠的油溶于无水DMF(25mL)中，再滴加至用HC1气体(在10TC下将 HC1气体鼓泡至DMF中达15min)饱和的DMF溶液中。将反应搅拌 lh，然后倾至碎冰中，再用5NNaOH使呈碱性(pH10)。将该混合物用 二氯曱烷萃取三次。合并所有的有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、水 和盐水洗涤。然后将有机层用硫酸钠干燥，在真空下浓缩，再置于真空 线上，得到粘稠的油。产率5.47g。 MS(M+H)+140。
(ii) 6，7-二氢噻吩并[3，2《吡啶-5(411)-甲酸叔丁酯
4，5，6，7-四氢蓉汾并[3，2-c吡咬(5.47g ， 39.2mmo1)溶于 DMF(20mL)，再用二碳酸二叔丁酯(12.86g， 58.9mmo1)、 4-二曱氨基吡 咬(100mg)和三乙胺(llmL， 78.4mmol)处理。在室温下将该混合物搅拌 过夜。然后将反应倾入到碎冰中，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。将该 混合物用二氯甲烷萃取3次，用水洗涤，再用硫酸钠干燥。通过快速 色谱法使用15至40%的乙酸乙酯/己烷的梯度进行纯化，得到蜡白色 固体(7.5g)。 MS(M+H)+240。
(iii) 2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-6，7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸 叔丁酯
与实施例424类似的方法制备。MS(M+H)+ 429/431。
(iv) 2-(5-溴-2-(2-(5，5-二甲基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧啶-4-基)-6,7-二氢噻吩并[3，2《]吡啶-5(411)-甲酸叔丁酯
与实施例358类似的方法制备。MS(M+H)+ 565/567。
(v) l-(2-(5-溴-4-(4，5，6，7-四氢噻吩并3，2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基氨 基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮
与实施例450类似的方法制备。MS(M+H)+ 465/467。
(vi) l-(2-(5-溴-4-(5-异丙基-4，5，6，7-四氲塞呤并[3，2-c吡啶-2-基)嘧 啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
将l-(2-(5-溴-4-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基氨基) 乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮(0.15g， 032mmol)用丙酮(lmL)、三乙 酰氧基硼氢化钠(0.136g， 0.64mmol)在二氯乙烷(5mL)中处理。将反应 在室温下搅拌过夜。该混合物用二氯曱烷和水稀释。层分离，有机层 用饱和碳酸氲钠水溶液、水和盐水洗涤。该混合物用硫酸钠干燥，再
通过制备型HPLC纯化。产率二0.05g。 MS (M+H)+ 507/509。
实施例457. l-(2-(5-氯-4-(2-(甲基(苯基)氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基 氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
(i) 5-(5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-N-曱基-N-苯基噻唑-2-胺 与实施例424类似的方法制备。MS(M+H)+ 349。
(ii) 5-(5-氯-2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-N-曱基-N-苯基噻唑-2-胺 与实施例3"类似的方法制备。MS(M+H)+ 380。
(iii) l-(2-(5-氯-4-(2-(曱基(苯基)氨基)噻峻-5-基)嘧啶-2-基氨基)乙 基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
与实施例358类似的方法制备。MS(M+H)+ 472。
实施例458. l-(2-(5-氟-4-(5-(2-(异丙基氨基)乙氧基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
(i) 2-氯-4-(5-(2-氯乙氧基)苯并[1>1噻吩-2-基)-5-氟嘧啶 与实施例类似的方法制备。MS(M+H)+ 342。
(ii) l-(2-(4-(5-(2-氯乙氧基)苯并[b噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基) 乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
与实施例424类似的方法制备。MS(M+H)+ 478。
(iii) 1-(2-(5-氟-4-(5-(2-(异丙基氨基)乙氧基)苯并[1)]噻吩-2-基)嘧啶 -2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮
与实施例450类似的方法制备。MS(M+H)+ 501。
实施例459. 1-(2-(5-溴-4-(5-异丙基-7-苯基-4,5,6，7-四氢噻吩并[3，2-c吡啶-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
(i) l-苯基-2-(噻吩-3-基曱基氨基)乙醇 与实施例420类似的方法制备。MS(M+H)+234。
(ii) 7-苯基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶
将l-苯基-2-(噻吩-3-基甲基氨基)乙醇(4.5g， 19.2mmol)加至含有聚 磷酸(20g)的烧瓶中，再将该混合物加热至80TC。 lh后，将反应冷却至 室温，再用碎冰处理。然后使用氢氧化铵将该混合物碱化。水性混合 物用二氯曱烷萃取。合并有机层，再用水和盐水洗涤。有机部分用硫
酸钠干燥，在真空下浓缩，再置于真空线中，得到油。产率二3.5g。 MS(M+H)+216。
(iii) l-苯基-2-(噻吩-3-基曱基氨基)乙醇 与实施例456类似的方法制备。MS(M+H)+316。
(iv) 2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-7-苯基-6,7- 二氢噻吩并[3,2-c吡啶-5(4H)-曱酸叔丁酯
与实施例424类似的方法制备。MS(M+H)+ 507。
(v) 2-(5-溴-2-(2-(5，5-二甲基-2，4-二氧咪唑烷-1-基)乙氨基)嘧啶-4-基)-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[3，2-c吡啶-5(4H)-曱酸叔丁酯
与实施例358类似的方法制备。MS(M+H)+ 642。
(vi) l-(2-(5-溴-4-(7-苯基-4，5，6,7-四氢噻吩并[3，2-c吡啶-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮
与实施例450类似的方法制备。MS(M+H)+542。
(vii) 1-(2-(5-溴-4-(5-异丙基-7-苯基-4,5，6，7-四氢噻吩并[3，2-(!]吡啶-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
与实施例456类似的方法制备。MS(M+H)+ 584。
实施例460. 1-(2-(5-氯-4-(7-苯基-4,5,6，7-四氢噻吩并[3，2- c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
(i) 2-(5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[3，2-cl吡啶 -5(411)-曱酸叔丁酯
与实施例424类似的方法制备。MS(M+H)+474。
(ii) 2(5-氯-2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[3,2-c]吡 咬誦5(4H)-甲酸叔丁酯
与实施例343类似的方法制备。MS(M+H)+ 506。
(m) 2-(5-氯-2-(2-(5，5_二曱基-2，4-二氧咪唑烷-l-基)乙氨基)嘧啶画4陽 基)-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[3，2《吡啶-5(411)-曱酸叔丁酯
以实施例358类似的方法制备。MS(M+H)+ 597。
(iv) 1-(2-(5-氯-4-(7-苯基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2<吡啶-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
与实施例450类似的方法制备。MS(M+H)+ 497。
实施例461. l-(2-(5-溴-4-(7-氯苯并[b]塞吩-2-基)嘧咬-2-基氨基)乙 基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
(i) 7-氯苯并[1>]塞吩-2-曱酸曱酯
将3-氯-2-氟苯曱醛(lg， 6.3mmol)溶于DMSO(10mL)，再用甲硫基 乙醇酸盐处理，接着用二乙胺(0.58mL， 6.3mmol)处理。将反应加热至 70r，并搅拌过夜。使反应冷却至室温，再用水(25mL)稀释。通过过 滤收集从溶液中沉淀出的固体，再用水充分洗涤。然后将该固体通过 快速色谱法使用2至20%乙酸乙酯/己烷的梯度纯化，得到白色固体 (0.8g)。
(ii) 7-氯苯并[b]噻吩-2-甲酸
将7-氯苯并[b]噻吩-2-曱酸甲酯(3g， 13mmol)溶于乙醇(15mL)，再 用5N氢氧化钠(5mL)处理。将反应在回流下加热过夜。在真空中除去 挥发性物质，使用5NHCl将水性残余物酸化至pH2。滤出产生的白色 固体，用水充分洗涤，再在真空干燥箱中在601C下干燥。产率=2.6经。 MS(M-H) 210。
(iii) 7-氯苯并[b噻吩
将7-氯苯并[b]噻吩-2-曱酸(2.5g， 11.8mmol)混悬于喹啉(20mL)中， 再用铜(0.779g， 13mmol)处理。将该混合物加热至190TC 。 1.5h后，使 该混合物冷却至室温，再用200mL的2N HC1稀释。将该混合物用乙 酸乙酯萃取3次。合并全部的有机层，再用1N HC1、水和盐水洗涤， 然后用硫酸钠干燥。通过快速色谱法使用10至20 %乙酸乙酯/己烷进 行纯化。产率-1.8g。
(iv) 5-溴-2-氯-4-C7-氯苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶
与实施例424类似的方法制备。MS(M+H)+ 358/360。
(v) l-(2-(5-溴-4-(7-氯苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二 甲基咪唑烷-2，4-二酮
与实施例358类似的方法制备。MS(M+H)+ 494/496。
实施例462. l-(2-(5-(3-羟基苯基)-4-(5-(哌啶-l-基甲基)塞吩-2-基)嘧 啶-2-基氨基)乙基)咪唑烷-2-酮 (i) l-(噻吩-2-基曱基)哌啶
将2-噻吩曱醛(lg， 8.9mmol)溶于二氯乙烷，再用哌啶和三乙酰氧
基硼氢化钠处理。将反应在室温下搅拌过夜。反应用二氯甲烷和饱和 碳酸氢钠水溶液稀释。分离出有机层，用水和盐水洗涤，再用硫酸钠
干燥。在真空中除去挥发性物质，残余物通过柱色谱法在硅胶中使用2 至8%的曱醇/二氯曱烷的梯度纯化，获得棕色油。产率4.5g。MS(M+H)+ 182。
(ii) 5-溴-2-氯-4-(5-(哌啶-l-基甲基)噻吩-2-基)嘧啶
与实施例424类似的方法制备。MS(M+H)+ 371/373。
(iii) l-(2-(5-溴-4-(5-(哌啶-l-基甲基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基) 咪唑烷-2-酮
将5-溴-2-氯-4-(5-(哌啶-1-基曱基)噻吩-2-基)嘧啶(0.3& 0.8mmo1)、 l-(2-氨乙基)咪唑烷-2-酮(0.123g， 0.96mmol)和异丙醇全部置于微波管 中。将管加盖，再在Personal Chemistry微波器中加热至170TC达 10min。 然后将反应用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氬钠、水和盐 水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，再通过快速色谱法使用2至12%甲 醇/二氯曱烷的梯度纯化，得到淡黄色固体(0.23g)。 MS (M+H)+ 465/476。
(iv) 1-(2-(5-(3-羟基苯基)-4-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基 氨基)乙基)咪唑烷-2-酮
与实施例345类似的方法制备。MS(M+S)+ 479。
实施例463. l-(2-(5-溴-4-(5-(哌啶-l-基甲基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨 基)乙基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
与实施例462类似的方法制备。MS(M+H)+ 507/509。
实施例464. l-(2-(5-溴-4-(2-(哌啶-l-基甲基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨 基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
(i) l-(噻唑-2-基曱基)哌啶
与实施例462类似的方法制备。MS(M+H)+ 183。
(ii) 5-溴-2-氯-4-(2中底啶-l-基甲基)噻唑-5-基)嘧啶
与实施例424类似的方法制备。MS(M+H)+ 372/374。
(iii) l-(2-(5-溴-4-(2-(哌啶-l-基曱基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)乙 基)-5，5-二曱基咪唑烷-2，4-二酮
以类似于实施例462的方法制备。MS(M+H)+ 508/510。
实施例465. l-(2-(5-溴-4-(7-苯基-4，5-二氢噻吩并2，3-c]吡啶-2-基) 嘧啶-2-基氨基)乙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
(i) 盐酸2-(噻吩-3-基)乙胺
将硼烷-THF(lM在THF中，242mL， 242mmol)加至1L的安装有 温度探头、磁力搅拌棒和加样漏斗的三颈烧瓶中。将溶于200mL的THF 中的2-(遙吩-3-基)乙腈(15g, 121mmol)滴加至反应混合物中。加样完毕 后，将反应加热至回流达6h，然后在室温下过夜。在真空中除去挥发 性物质，再小心地向该混合物中加入甲醇(150mL)。将HC1气体鼓泡至 该甲醇溶液中达15min。在真空中除去挥发性物质，获得白色固体。产 率-17.4g。 MS(M+H)+164。
(ii) N-(2-(塞吩-3-基)乙基)苯酰胺
将盐酸2-(噻吩-3-基)乙胺(3g， 18mmol)置于THF(40mL)中，再用 三乙胺(9.92mL， 71.2mmol)处理。将反应冷却至01C，再将用THF稀 释的苯曱酰氯(2.55mL， 21.9mmol)滴加至反应中。将反应搅拌3h，再 在真空中除去挥发性物质。将残余物溶于乙酸乙酯中，再用饱和碳酸 氢钠水溶液、水和盐水洗涤。有机溶液用硫酸钠干燥，再通过快速色 谱法使用25至70 %乙酸乙酯/己烷的梯度纯化，得到灰白色固体(4g)。 MS(M+H)十232。
(iii) 7-苯基-4,5-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶
将混悬于二曱苯(20mL)中的N-(2-(噻吩-3-基)乙基)苯酰胺(1.5g， 6.48mmol)用三氯氧磷(3.62mL， 38mmol)和五氧化二磷(5.39g， 19mmo1) 处理。将该混合物加热至回流达3h，再在真空中除去挥发性物质。将 残余物用冷水和乙酸乙酯稀释。加5N氢氧化钠至该混合物中，层分 离。水层用乙酸乙酯萃取2次以上。合并全部的有机层，再用碳酸氢 钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，再通过快速色谱 法使用20至60%的乙酸乙酯/己烷的梯度纯化，得到淡黄色澄清的油 (1.28g)。 MS(M+H)+214。
(iv) 2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-7-苯基-4，5-二氢噻吩并[2,3-c吡啶 与实施例424类似的方法制备。MS(M+H)+ 403/405。
(v) l-(2-(5-溴-4-(7-苯基-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基
-氨基)乙基)-5,5-二甲基咪唑烷-2，4_二酮
与实施例462类似的方法制备。MS(M+H)+ 539/541。
5.1人马球样激酶l(Plkl)抑制剂初始剂量-应答测定
将抑制剂化合物溶于100% DMSO中，再在聚丙烯96-孔微量滴定 板(药物板)中连续稀释3倍。将行6和12(分别为HI对照和LO对照) 预备作为对照和仅含有DMSO。将来自药物板的2微升抑制剂化合物 转移至另一聚丙烯96-孔微量滴定板(测定板)，其中含有33fiL的激酶 反应緩冲溶液(KRB; 50mM Tris/HCl pH7.5 ， 5mM MgCl2， lmM EGTA， 0.2mg/mL BSA， 10mM a-裤酸甘油，5mM DTT)。立即加入 IOjiL的5x底物緩冲溶液(含有50jiM ATP， 2.5jiM GSTcJun-avitag的 KRB)和5jiL的10X酶(100nM截短的重组PLK1-344蛋白)。行6(HI 对照)含有酶、底物和激酶緩冲溶液，行12 (LO对照)含有酶、激酶緩 冲溶液而无底物。
在室温处摇动孵育60min后，通过转移5jiL份的激酶反应至黑色 的聚丙烯96-孔微量滴定板(检测板)而使反应终止，该检测板含有45jiL 的激酶检测緩冲溶液(KDB) (100 mM Hepes pH7.5， 100mM NaCl， 0.1% BSA， 0.05%吐温20)，添加了 20nM抗生蛋白链菌素别藻蓝蛋白 (Streptavidin Allophycocyanin， SA-APC)和250pM铕标记的抗國MPM2 抗体。在室温处60min后，将孔用相关的320nm光激发，测定了在 620nm(天然铕焚光)和665nm(铕荧光转移至底物磷酸化指示的别藻蓝 蛋白)处发射的延迟率(50ms后激发)。
在激酶反应中，在存在本发明化合物下，与仅存在DMSO介质(HI 对照)的磷酸化比较，底物磷酸化的比率用下式计算y。对照(POC)= (cpd-平均LO)/(平均HI-平均LO)*100。数据(包括POC，并且抑制 剂浓度为fiM)符合4-参数方程(y = A + ((B-A)/(1 + ((x/C)AD)))，其中A 为最小y(POC)值，B为最大y(POC)， C为拐点的x(cpd浓度)，D为斜 率因子)，该方程4吏用Levenburg-Marquardt非线性回归算法。抑制剂 的抑制常数(Ki)由IC50 (在拐点的cpd浓度；C)使用Cheng-Prussof方 程估算Ki = IC50 /(l+S/Km)，其中S为ATP底物浓度，Km为确定 试验的ATP的Michaelis常数。
实施例1-465的化合物显示Plkl激酶活性的IC50值低于l(iM。
以上说明了本发明的相关的和重要的特征。本领域技术人员清 楚，可以不脱离本发明的精神和范围而进行本发明的许多修饰和改 变。本文公开的具体实施方案仅以实施例的方式提供，本发明限于所 附权利要求的范围，以及所述权利要求的全部等同的范围。
本文引用的全部参考文献以其整体通过引用并入本文，并且对于 相同范围的所有目的，如同各单独的出版物或专利或专利申请特别地 和个别地表明以其整体通过引用用于所有目的。
权利要求
1、式I化合物其中X1是C-R1或N；X2是CH或N；Y是O、S、CH(R7)或N(R7)；W选自CN，和其中m是0或1，X3是CH或N，并且Z是CH2或C(O)；R1和R2各自独立地选自H、卤素、CN、可被一个或多个杂原子中断的C1-C6烷基、-(CR8R9)t(芳基)、-(CR8R9)t(杂芳基)、-(CR8R9)t(环烷基)、-(CR8R9)t(杂环基)、-(CR8R9)tN(R10)(R11)、-(CR8R9)tSO2(R10)、-(CR8R9)tSO2(N)(R10)(R11)、-(CR8R9)tSO2(环烷基)、-(CR8R9)tSO(R10)或-(CR8R9)tS(R10)，或者R1和R2与它们所依附连接的碳原子一起形成C3-C10杂环或碳环；R3是H、OH、卤素、NO2、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或者芳基或杂芳基；R4、R7、R8和R9独立地选自-H和C1-C6烷基；R5和R6独立地选自-H、C1-C6烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，或者R5和R6与它们所依附连接的原子一起形成3至6-元碳环或杂环；R10和R11独立地选自C1-C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；其中n是1至6的整数，并且各个t是0至2的整数；其中上述烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、杂环的和碳环的部分任选的被1-3个选自以下的取代基取代烷酰基，烷基胺，氨基，芳基、杂芳基、环烷基、杂环基，C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺、C1-C6二烷基胺、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中其各自可被一个或多个杂原子中断，羧基，氰基，卤素，羟基，硝基，-N＝N-NH2，-C(O)2-(C1-C6烷基)、-C(O)2-(芳基)、-C(O)2-(杂芳基)、-C(O)2-(环烷基)、-C(O)2-(杂环基)，-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)芳基、-O-(C1-C6烷基)杂芳基、-O-(C1-C6烷基)环烷基、-O-(C1-C6烷基)杂环基、O-(C1-C6烷基)氨基、-O-(C1-C6烷基)烷基氨基、-O-(C1-C6烷基)二烷基氨基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)-(C1-C6烯基)、-NHC(O)-(芳基)、-NHC(O)-(杂芳基)、-NHC(O)-(环烷基)、-NHC(O)-(杂环基)、-NHC(O)-(C1-C6烷基)芳基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)杂芳基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)环烷基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)杂环基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)氨基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)烷基胺、-NHC(O)-(C1-C6烷基)二烷基胺、-NHC(O)-(C1-C6烷基)C(O)氨基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)C(O)烷基胺、-NHC(O)-(C1-C6烷基)C(O)二烷基胺、-NHC(O)-(C1-C6烷基)N(H)-(C1-C6烷基)C(O)2-(C1-C6烷基)、-NHC(O)-(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHC(O)-(C1-C6烷基)-S-(杂环基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(芳基)、-NHS(O)2-(杂芳基)、-NHS(O)2-(环烷基)、-NHS(O)2-(杂环基)、-NHS(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)(芳基)，-NHS(O)(杂芳基)、-NHS(O)(环烷基)、-NHS(O)(杂环基)、-NHS(C1-C6烷基)、-NHS(芳基)、-NHS(杂芳基)、-NHS(环烷基)、-NH-S-(杂环基)，其中上述各芳基、杂芳基、环烷基或杂环基部分可进一步任选的被1-5个选自以下的取代基取代氨基，C1-C6烷基胺、C1-C6二烷基胺，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6羟基和C1-C6羟烷基，各自任选的被卤素取代，氰基，卤素，和硝基，或其药学可接受的盐、水合物或立体异构体。
2、 权利要求l所述的化合物或其药学可接受的盐、水合物或立体 异构体，其中Y是NH。
3、 权利要求l所述的化合物或其药学可接受的盐、水合物或立体 异构体，其中n是2并且R"是H。
4、 权利要求l所述的化合物或其药学可接受的盐、水合物或立体异构体，其中ie是卣素、鹵代烷基、芳基或CN。
5、 权利要求l所述的化合物或其药学可接受的盐、水合物或立体 异构体，其中W是其中Z是CH2或C(0)，并且R5和R6独立地选自-H和C广C6烷基。
6、权利要求5所述的化合物或其药学可接受的盐、水合物或立体 异构体，其中rS和F^各自是-CH3。
7、 权利要求l所述的化合物或其药学可接受的盐、水合物或立体 异构体，其中^和XZ各自是CH。
8、 权利要求7所述的化合物或其药学可接受的盐、水合物或立体 异构体，其中^是CH并且XZ是N。
9、 权利要求l所述的化合物或其药学可接受的盐、水合物或立体 异构体，其中^是N并且XZ是CH。
10、 权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、水合物或立 体异构体，其中W和I^各自独立地选自d-C6烷基、-(018119)"芳基)、 -(CR8R9)t(杂环基)、-(CR8R9)tN(R10)(1111) 、 -(CR8R9)tS02(R10)或-(CR8R9)tS(Rlfl)，或者W和R2与它们所依附连接的碳、原子一起形成 C3-Cm杂环或碳环，其中t是0至2的整数，并且R"和RU独立地选 自d-C6烷基、芳基和杂环基。
11、 式I化合物，选自l-(2-(4-[5-(2-吖丁啶-l-基-乙氧基)-苯并b] 噻吩-2-基-5-溴-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；1-(2-{4-[5-(2-乙基-苯硫基)-噻吩-2-基-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；l-(2-(4-[5-(2-异丙基氨基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；1-(2-(5-(lH-吲哚-5-基)-4-[5-(哌啶-l-磺酰基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基卜 乙基)-咪唑烷-2-酮；1-(2-{5-(3-羟基-苯基)-4-[5-(哌啶-1-磺酰基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑烷-2-酮；1-(2-{5-溴-4-2-(4-氟-苯氨基)-瘗唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；1-(2-{5-溴斗2-(曱基-苯基-氨基)-噻唑-5-基-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；l-(2-(5-溴-4-[5-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；1-(2-{5-溴-4-[5-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯并[b噻吩-2-基-嘧啶-2-基氨基卜乙基)-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；l-(2-(5-溴-4-[5-(2-异丙基氨基-乙氧基)-苯并[b
塞吩-2-基]-嘧咬-2-基氨基}-乙基)-5,5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；1-(2-{5-溴-4-[5-(2-哌啶-l-基-乙氧基)-苯并[b噻吩-2-基-嘧啶-2-基氨基卜乙基)-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；1-(2-{5-溴-4-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基卜乙基)-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮； 1-(2-{5-溴-4-[5-(4-氟-苯磺酰基)-噻吩-2-基〗-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑 烷-2-酮；1-(2-{5-溴-4-[5-(4-氟-节基)-4-(2-羟基-乙基)-噻吩-2-基]-嘧啶- 2-基氨基}-乙基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；1-(2-{5-溴-4-[5-(4-氟-节 基)-4-(2-异丙基氨基-乙基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-5，5-二甲 基-咪唑烷-2，4-二酮；1-(2-{5-溴-4-[5-(4-氟-节基)-4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-遙吩-2-基]-嘧咬-2-基氨基}-乙基)-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；1-(2-{5-溴-4-[5-(4-氟-卡基)-4-(2-哌啶-1-基-乙基)-噻吩-2-基卜嘧啶-2-基氨基}-乙 基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；1-(2-{5-溴-4-[5-(4-氟-苄基)-4-(2-吡咯 烷-l-基-乙基)-蓉吩-2-基-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-5，5-二曱基-咪唑烷-2,4-二酮；1-(2-{5-溴-4-[5-(4-氟-节基)-噻唑-2-基-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；l-(2-(5-溴-4-[5-(吡咯烷-2-基甲氧基)-苯并[b
塞呤-2-基-嘧咬-2-基氨基}-乙基)-5，5-二曱基-咪唑烷-2,4-二酮；1-(2-{5-氯-4-[2-(曱基-苯基-氨基)-噻唑-5-基-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；1-(2-{5-氯-4-[5-(4-氟-节基)-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻吩 誦2-基-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；1-(2-{5-氯-4-[5-(4-氟-苯基亚氨基)-4-曱基-4,5-二氢-l，3，4噻二唑-2-基-嘧啶-2-基 氨基}-乙基)-5，5-二曱基-咪唑烷-2,4-二酮；1-(2-{5-氯-4-[5-(4-甲氧基-苯 氨基)-[1，3，4噻二唑-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-5,5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；1-(2-{5-氟-4-[2-(4-氟-苯氨基)-噻唑-5-基-嘧啶-2-基氨基}誦乙 基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；1-(2-{5-氟-4-[2-(甲基-苯基-氨基)-噻唑 -5-基1-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二鲷；1-(2-{5-氟-4-[5-(2-异丙基氨基-乙氧基)-苯并[b噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基卜乙基)-5，5-二曱基-咪唑烷-2,4-二酮；1-(2-{5-氟-4-[5-(4-氟-苄基)-噻唑-2-基-嘧 啶-2-基氨基}-乙基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；1-[2-(5-溴-4-{2-[1-(4-氟-苯基)-乙基-蓉唑-5-基}-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；1-[2-(5-溴-4-{5-(4-氟-苄基)-4-[2-(2-羟甲基-吡咯烷-l-基)-乙 基-噻吩-2-基}-嘧啶-2-基氨基)-乙基1-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；1-[2-(5-溴-4-{5-(4-氟-爷基)-4-[2-(4-曱基-哌嗪-1-基)-乙基]-噻吩-2-基}-嘧 啶-2-基氨基)-乙基-5,5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；1-[2-(5-溴-4-{5-(4-氟-苯基)-羟基-甲基-噻唑-2-基}-嘧啶-2-基氨基)-乙基-5，5-二曱基-咪唑烷-2,4-二酮；l-2-(5-溴-4-(5-[2-(2-曱基-吡咯烷-l-基)-乙氧基-苯并[b]噻吩 -2-基}-嘧啶-2-基氨基)-乙基-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；1-2-(5-溴-4-(5-[2-(3-羟基-吡咯烷-l-基)-乙氧基-苯并[b]噻吩-2-基卜嘧啶-2-基氨 基)-乙基-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；1-[2-(5-溴-4-{5-[2-(4-曱基-旅溱 -l-基)-乙氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基》乙基]-5，5-二甲基-咪 唑烷-2，4-二酮；l-2-(5-溴-4-(5-2-(异丙基-甲基-氨基)-乙氧基-苯并[b] 塞吩-2-基}-嘧咬-2-基氨基)-乙基-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；1-[2-(5-氯-4-{5-[(4-氟-苯基)-曱基-氨基卜[1，3，41噻二唑-2-基}-嘧啶-2-基氨基)-乙 基-5，5-二曱基-咪唑烷-2,4-二酮；1-[2-(5-氟-4-{2-[(4-氟-苯基)-(2-吡咯烷 -l-基-乙基)-氨基-噻唑-5-基}-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-5，5-二曱基-咪唑烷 -2,4-二酮；1-[2-(5-氟-4-{2-[(4-氟-苯基)-(3-羟基-丙基)-氨基卜噻唑-5-基}-嘧啶-2-基氨基)-乙基-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；1-[2-(5-氟-4-{2-[(4-氟-苯基)-(3-吗啉-4-基-丙基)-氨基-噻唑-5-基}-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；1-2-(5-氟-4-{2-[(4-氟-苯基)-曱基-氨基卜 噻唑-5-基}-嘧啶-2-基氨基)-乙基-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；1-[2-(5-氟-4-{5-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基-噻唑-2-基}-嘧啶-2-基氨基)-乙基-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；l-(2-[4-(5-氨基-苯并[bl噻吩-2-基)-5-溴-嘧啶 -2-基氨基-乙基}-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；1-{2-[4-(5-苯磺酰基-噻 吩-2-基)-5-溴-嘧啶-2-基氨基-乙基}-咪唑烷-2-酮；1-{2-[4-(5-节基-1,3,4] 噻二唑-2-基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-5,5-二曱基-咪唑烷-2,4-二酮； 1-{2-[4-(5-爷基-噻吩-2-基)-5-溴-嘧啶-2-基氨基-乙基}-5，5-二曱基-咪唑 烷-2，4-二酮；1-{2-4-(5-卡基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-5，5-二甲 基-咪唑烷-2，4-二酮；1-{2-[4-[5-(3-氟-苯磺酰基)-噻吩-2-基-5-(3-羟基-苯基)-嘧啶-2-基氨基-乙基}-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；1-{2-4-[5-(4-氟-苯磺酰基)-遙吩-2-基]-5-(3-羟基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-5，5-二 曱基-咪唑烷-2，4-二酮；1-{2-5-溴-4-(5-(4-氟-卡基)-4-{2-2-(异丙基氨基 -甲基)-吡咯烷-1-基-乙基}-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基-乙基}-5，5-二甲 基-咪唑烷-2，4-二酮；l-(2-[5-溴-4-(7-苯基-4，5，6，7-四氢-噻吩[3，2-c]吡啶 -2-基)-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；1-{2-5-氯-4画(7-苯基-4，5，6，7-四氢-噻吩[3，2-c吡啶-2-基)-嘧啶-2-基氨基卜乙基}-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮；2-[2-(5，5-二曱基-2，4-二氧-咪唑烷-l-基)-乙氨 基]-4-(5-碘-噻吩-2-基)-嘧啶-5-腈；5，5-二曱基-1-(2-{4-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯并[b噻吩-2-基-5-三氟曱基-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑 烷-2，4-二酮；5,5-二甲基-1-{2-[4-(2-苯硫基-蓉唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-咪唑烷-2，4-二酮；5，5-二曱基-1-{2-4-(5-苯硫基-噻吩-2-基)-嘧啶 -2-基氨基-乙基}-咪唑烷-2，4-二酮；N-(2-(2-[2-(5，5-二曱基-2,4-二氧-咪唑烷-l-基)-乙氨基]-嘧啶-4-基卜苯并[b噻吩-5-基)-2-吡啶-3-基-乙酰 胺。
12、 包括药学可接受的载体和权利要求1的化合物的药物组合物。
13、 权利要求12所述的组合物，进一步包括至少一种其它治疗剂。
14、 治疗需要治疗的哺乳动物的激酶介导的障碍的方法，包括给 所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求l的化合物。
15、 权利要求14所述的方法，其中所述的障碍是由Plkl介导的。
16、 权利要求15所述的方法，其中所述的治疗包括选择性抑制 Plkl。
17、 权利要求14所述的方法，其中所述的障碍是癌症。
18、 治疗需要治疗的哺乳动物的增殖相关的障碍的方法，包括给 所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求l的化合物。
19、 权利要求18所述的方法，其中所述的障碍是异常细胞生长。
20、 权利要求18所述的方法，其中所述的障碍是癌症。
全文摘要
本发明涉及可用于治疗由马球样激酶1(Plk1)介导的疾病的氨基嘧啶化合物。本发明还涉及该氨基嘧啶化合物及其组合物在治疗与异常细胞生长和不期望的细胞增殖相关的疾病状态中的治疗应用。
文档编号C07D333/16GK101115749SQ200580047908
公开日2008年1月30日 申请日期2005年12月16日 优先权日2004年12月17日
发明者A·L·史密斯, D·M·雷茨, F·F·德莫林, N·A·帕拉斯, P·E·布伦南, 钢 刘 申请人:安姆根有限公司