作为代谢型谷氨酸受体调节剂的吡唑衍生物的制作方法

专利名称：作为代谢型谷氨酸受体调节剂的吡唑衍生物的制作方法
作为代谢型谷氨酸受体调节剂的吡唑衍生物发明概述 本发明涉及新的式(I)化合物，其中么广广么广广广穴厘^厘^厘^六-和圹 如在式(I)中限定；本发明化合物是代谢型谷氨酸受体-亚型4(〃 mGluR4")的调节剂， 可用于治疗或预防中枢神经系统疾病及其它由mGluR4受体调节的疾病。本发明还涉及药 用组合物和此类化合物在制备药物中的用途，以及此类化合物预防和治疗涉及mGluR4的 此类疾病的用途。
背景技术：
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中主要的氨基酸递质。谷氨酸在多种生理 功能中发挥重要作用，如学习和记忆，以及感官知觉、突触可塑性发育、运动控制、呼吸和心 血管功能的调节。而且，谷氨酸是几种不同的神经和精神疾病的中心，在这些疾病中存在谷 氨酸能神经传递失衡。谷氨酸通过激活离子型谷氨酸受体通道(iGluRs)即NMDA、AMPA和红藻氨酸受体 (负责快速兴奋性传递)介导突触神经传递(Nakanishi等，(1998) Brain Res Rev. , 26 230-235)。此外，谷氨酸激活代谢型谷氨酸受体(mGluRs)，其具有更大调节作用，有助于对突 触功效的细调。mGluRs是具有七个跨膜域的G蛋白偶联受体(GPCRs)，与钙敏感性、GABAb 和信息素受体一起属于GPCR家族3。mGluR家族由8个成员组成。根据序列同源性、药理学曲线和激活的细胞内信号级 联的性质将它们分为3组(组I包括mGluRl和mGluR5 ；组II包括mGluR2和mGluR3 ；组 III 包括 mGluR4、mGluR6、mGluR7 和 mGluR8) (Schoepp 等(1999)Neuropharmacology，38 1431-76)。谷氨酸通过与受体的大的细胞外氨基-端区域(本文称为正位(orthosteric)结 合位点)结合激活mGluRs。这种激活诱发受体的构象变化，导致G蛋白和细胞内信号途径 的活化。在中枢神经系统中，mGluR4受体主要集中表达在小脑皮质、基底核、丘脑的感觉 中继核和海马(Bradley 等(1999) Journal ofComparative Neurology, 407 33-46 ；Corti 等(2002) Neuroscience，110 :403_420)。mGluR4亚型通过G α i/0蛋白的激活与腺苷酸环 化酶负向偶联，主要表达于突触前末梢，发挥自身受体或异源受体的功能，mGluR4的活化 使突触前末梢释放的递质减少(Corti等(2002)Neuroscience, 110 403-420 ；MiIlan等 (2002)Journal of BiologicalChemistry 277 :47796_47803 ;Valenti 等(2003)Journal of Neuroscience23 :72218_7226)。mGluR4的正位激动剂无选择性，激活其它组III mGluRs (Scho印ρ等(1999)Neuropharmacology 38 :1431_1476)。组III正位激动剂L-AP4能够减少帕金森病动物 模型的运动缺陷(Valenti等(2003) J. Neurosci. 23 :7218_7226)和降低兴奋毒性(Bruno 等(2000) J. Neurosci. 20 ；6413-6420)，这些作用显示通过 mGluR4 介导(Marino 等(2005) Curr. Topics Med. Chem. 5 :885_895)。除了 LAP-4 之外，已显示另一种选择性组 III mGluR 激动剂ACPT-I可使氟哌啶醇诱发的强直性木僵出现剂量-结构依赖性减退，减弱纹状 体中氟哌啶醇增加的脑啡肽原mRNA表达(Konieczny等2007)。而且，Lopez等(2007，J Neuroscience)已显示将ACPT-I或LAP-4双侧注入苍白球内，在反应-时间任务中，可完全 逆转黑质纹状体多巴胺神经元的6-羟基多巴胺损伤引起的严重运动不能缺陷，不影响对 照的行为。此外，通过同时给予选择性组III受体拮抗剂(RS)-Ci-环丙基-4-膦酰基苯基 甘氨酸，防止由苍白球内ACPT-I逆转氟哌啶醇诱发的强直性木僵。在SNr中组III mGluR 活化产生的相反作用明显提示是mGluR4而不是其它mGluR受体亚型的作用使基底核活性 正常化(Lopez等2007)。
这些结果提示在mGluRs亚型中，相信mGluR4是治疗帕金森病最重要的新药靶 (i^M^M Conn 等 Nature Review Neuroscience 2005)。帕金森病的症状似乎归因于基底核直接和间接输出通道的不平衡，在间接通道中 抑制性GABA能纹状体-苍白球突触传递的减少可缓解这些症状(Marino等(2002) Amino Acids,23 185-191)。mGluR4在纹状体-苍白球突触中比在纹状体_黑质突触中更丰富，其定位提示作 为GABA能神经元上突触前异源受体的功能(Bradley等(1999) Journal of Comparative Neurology, 407 :33_46)表示mGluR4的选择性活化或正性调节将减少GABA在该突触中的 释放，从而降低间接通道的输出，减轻或消除帕金森病症状。一种发展选择性作用于mGluRs的化合物的新方法是鉴定通过变构机制作用的分 子，所述分子通过与不同于高度保守正位结合位点的位点结合调节受体。mGluRs正性变构调节剂最近已作为提供这种吸引人的备选物的新药物实体出现。 已发现对于 mGluRl、mGluR2、mGluR4、mGluR5、mGluR7 和 mGluR8 的这种类型分子(Knoflach F.等(2001) Proc. Natl. Acad. Sci. U S Α. ,98 13402-13407 Johnson K 等(2002) Neuropharmacology, 43 291 ；0 ‘ Brien J. A.等(2003)Mol. Pharmacol. ,64731-40 ； Johnson Μ. P.等(2003) J. Med. Chem. ,46 :3189_92 ；MarinoM. J.等(2003) Proc. Natl. Acad. Sci.U S Α.，100 13668-73 ；Mitsukawa K.等(2005)Proc Natl Acad Sci U S A 102(51) 18712-7 ；Wilson J.等(2005)Neuropharmacology 49 :278 ；综述参阅 Mutel V. (2002) Expert Opin. Ther. Patents, 12 1-8 ；Kew J. N. (2004)Pharmacol. Ther.，104(3) 233-44 ； Johnson Μ. P.等(2004) Biochem. Soc. Trans. ,32 :881_7 ；最新 Ritzen A.，Mathiesen, J. M.，禾口 Thomsen C. (2005)Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 97 :202_13)。具体来讲已将所述分子描述为mGluR4正性变构调节剂(Maj等(2003) Neuropharmacology 45 895~906 ；Mathiesen ^ (2003)BritishJournal of Pharmacology 138 =1026-1030) 0已证实将此类分子在体外系统和大鼠脑切片中表征，其中它们赋予 LAP-4抑制纹状体苍白球突触处传递的作用。这些化合物本身不激活受体(Marino等 (2003) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 100 13668-13673)。而是它们使受体能够产生对谷氨酸或 组III正位激动剂L-AP4(本身诱发最小效应)浓度的最大效应。
PHCCC, 一种对其它mGluRs无活性的mGluR4正性变构调节剂(Maj等(2003) Neuropharmacology 45 =895-906),已显示在帕金森病动物模型中有效，从而代表可能 的新治疗方法用于帕金森病和其它运动障碍和失调(Marino等(2003)Proc. Nat. Acad. Sci.USA 100 :13668-13673)、帕金森病的神经退行性变(Marino 等(2005)Curr. Topics Med.Chem.5 885-895 ；Valenti 等(2005)J Pharmacol. Exp. Ther. 313 1296-1304 ； Vernon 等(2005)Eur. J Neurosci. 22 1799-1806，Battaglia 等(2006)J. Neurosci. 26 7222-7229)和阿尔茨海默病中或者由缺血或创伤引起的神经退行性变(Maj等(2003) Neuropharmacology 45 :895_906)。 也已显示PHCCC在焦虑症动物模型中有效(Stachowicz等(2004) Eur J Pharmacol 498 153-156)。先前，已显示ACPT-I可在海马内给药后产生剂量依赖性抗冲突 (anti-conflict)作用，在大鼠脑室内给药后产生抗抑郁样作用(Tatarczynska等，2002)。表达于胰岛α -和F细胞中的mGluR4受体的活化抑制胰高血糖素分泌。激活或 加强这些受体激动剂活性的分子可有效治疗高血糖症，2型糖尿病的症状之一(Uehara等 (2004)Diabetes 53 :998_1006)。β -趋化因子RANTES重要地涉及神经元炎症，已包含于多发性硬化的病理生理 学。用L-AP4激活组III mGluRs减少野生型培养的星形胶质细胞中合成和释放RANTES，但 在mGluR4敲除小鼠的星形胶质细胞培养物中L-AP4抑制RANTES的能力明显下降(Besong 等(2002) Journal of Neuroscience，22 :5403_5411)。这些数据提示 mGluR4 正性变构调 节剂可有效治疗中枢神经系统的神经炎性疾病，包括多发性硬化和相关疾病。mGluR4受体的两种不同变体表达于味觉组织，可充当鲜味觉的受体 (Monastyrskaia 等(1999)Br. J Pharmacol. 128 1027-1034 ；Toyono 等(2002)Arch. Histol. Cytol. 65 :91_96)。因此mGluR4的正性变构调节剂可用作矫味剂、调味剂、增味剂 或食品添加剂。解剖学证据表明支配胃部肌肉的大部分传入迷走神经表达组IIImGluRs (mGluR4、 mGluR6、mGluR7和mGluR8)，将受体主动转运至其周围末端(Page等(2005) 128 402-10)。 最近，显示周围组IIImGluRs的活化体外抑制传入迷走神经的机械敏感性，表明可减轻体 内短暂性下食管括约肌松弛和胃食管反流的触发(Young等(2008)NeurOpharmacOl 54: 965-975)。在结状神经节的胃传入迷走神经中(在其终止位点)、在孤束核中和在胃迷走神 经运动神经元中，mGluR4和mGluR8的标记很丰富。这些数据提示mGluR4正性变构调节剂 可有效治疗胃食管反流病(GERD)和下食管紊乱和胃肠道疾病。国际专利公布说明书W02005/007096描述mGluR4受体正性变构调节剂(单独或
与神经安定剂组合)用于治疗或预防运动失调。但是，具体公开的化合物中没有一种在结 构上与本发明化合物有关。⑴国际专利公布说明书W02006/122011描述4_(2_(4_(辛基氧基)_3_(三氟代 甲基)苯基氨基)噻唑-4-基)-IH-吡唑-3-腈，对丙型肝炎病毒复制具有抑制活性。(ii)Mizutani 等(2004) J. Med. Chem. 47(20) :4818_4828 描述 3-(1-(3，5-双(三 氟代甲基)苯基磺酰基)-3-甲基-IH-吡唑-4-基)-N-苯基-1，2，4-噻二唑-5-胺作为 AChE的抑制剂。(iii)国际专利公布说明书W02001/64674描述具有促炎细胞因子产生抑制特性和腺苷A3受体阻断特性的N-苯基-4- (1H-吡唑-3-基)噻唑-2-胺氢溴酸盐。Dhiman等 (2001) Ind. J. Chem. ,Section B，40B(7) :636_639，Dorokhov等(2004)Russian Chem. Bull, Int. Ed.，53 (3) :676_680 和 Stachel (1962) Chem. Ber.，95 :2166_2171 描述获得 3 位被氨基 苯基杂环取代的吡唑的合成途径。More等(2006) Ind. J. Het. Chem. 16(2) :155_158描述获 得3位被氨基苯基杂环取代的吲唑的合成途径。现在已惊奇地发现通式I化合物对mGluR4受体显示有效活性和选择性。本发明 化合物表现优于先有技术化合物的有利特性。已观察到本发明化合物下列一种或多种特征 的改善对靶标的效能、靶标的选择性、生物利用度、脑渗透性和在行为模型中的活性。本发明涉及在哺乳动物包括人中治疗或预防疾病的方法，通过mGluR4调节剂的 神经调节作用完成或促进所述治疗或预防。发明详述本发明涉及具有代谢型谷氨酸受体4调节活性的化合物。在最广泛的化合物方 面，本发明提供式(I)化合物， 其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式及其N-氧化物形式，其 中X\X2、X3和X4各自独立选自C、N、0、S和C = C，代表可进一步被1-3个基团Am取 代的5或6元杂芳基环；m 是整数 1-3 ；Am基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、-NO2, -CF3> _SH、-NH2和选自下列的任选 取代基团-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环 烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、 杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR1、-O-(C2-C6)烷基-OR1、-NR1(C2-C6)烷基-OR2、-(C3-C7) 环烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-NR1-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷 基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR1、-(C1-C6)烷基卤代基-NR1R2、-(C3-C6)炔基-OR1、-(C3-C6) 炔基-NR1R2、-(C3-C6)烯基-OR1、-(C3-C6)烯基-NR1R2、-(C0-C6)烷基-S-R1、-O-(C2-C6)烷 基-S-R1、-NR1-(C2-C6)烷基-S-R2、-(C0-C6)烷基 _S( = O)-! 1、-O-(C1-C6)烷基 _S(= 0)-R\ -NR1-(C1-C6)烷基-S( = 0)-R2、-(C0-C6)烷基 _S( = 0) [R1、-O-(C1-C6)烷 基-S( = 0)2-R\ -NR1-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R2、-(C0-C6)烷基-NR1R2、-O-(C2-C6)烷 基-NR1R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2R3、-(C0-C6)烷基 _S( = 0) AR1R2、-O-(C1-C6)烷基 _S(= 0) ^R1R2, -NR1-(CfC6)烧基 _S( = 0)2NR2R3、- (C0-C6)烷基-NR1K = 0)2R2、-0- (C2-C6) 烷基-NR1-S ( = 0)2R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2-S ( = 0)2R3、-(C0-C6)烷基 _C(= 0) -NR1R2, -0-(C「C6)烷基 _C( = 0) -NR1R2, -NR1-(CfC6)烷基 _C( = 0) -NR2R3, - (C0-C6) 烷基-NR1C ( = 0) -R2, -0- (C2-C6)烷基-NR1C ( = 0) -R2, -NR1- (C2-C6)烷基-NR2C (= 0) -R3、_ (C0-C6)烷基-OC ( = 0) -R1,-0- (C2-C6)烷基-OC ( = 0) -R1,-NR1- (C2-C6)烷基-OC (= 0)-R2、-(Ctl-C6)烷基 _C( = 0)-OR1、-O-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-OR1、-·1-(C1-C6)烷基 _C(=0)-OR2、-(Cq-C6)烷基-c( = 0) -R1^-O-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-R1、-NR1-(C1-C6)烷基 _C(= 0) -R2, -(C0-C6)烷基-NR1-C ( = 0) -OR2, -(C0-C6)烷基-O-C ( = 0)-NR1R2、-(C0-C6)烷 基-NR1-C ( = NR2)-NR3R4、- (C0-C6)烷基-NR1-C ( = 0) NR2R3、-0- (C2-C6)烷基-NR1-C (= 0) -NR2R3、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2-C ( = 0) -NR3R4 和-(Ctl-C6)烷基-NR1-C ( = S) -NR2R3 ；任何两个Am基团(A1和A2)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；R1、R2、R3和R4各自独立是氢或选自-(C1-C6)烷基卤代基、_ (C1-C6)烷基、-(C1-C6) 烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-Cltl)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；
任何两个R基团(R1、! 2、! 3或R4)可结合一起以形成任选取代的3_10元碳环或杂 环；Y1、Y2、Y3和Y4各自独立选自C和N，代表可进一步被1-3个基团Bn取代的5元杂 芳基环；η 是整数 1-3;Bn基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、-NO2, -CF3> _SH、-NH2和选自下列的任选 取代基团-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环 烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、 杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR5、-O-(C2-C6)烷基-OR5、-NR5(C2-C6)烷基-OR6、-(C3-C7) 环烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-NR5-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷 基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR5、-(C1-C6)烷基卤代基-NR5R6、-(C3-C6)炔基-OR5、-(C3-C6) 炔基-NR5R6、-(C3-C6)烯基-OR5、-(C3-C6)烯基-NR5R6、-(C0-C6)烷基-S-R5、-O-(C2-C6)烷 基-S-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-S-R6、-(C0-C6)烷基 _S( = 0) -R5, -O-(C1-C6)烷基 _S(= 0)-R5、-NR5-(C1-C6)焼基-S( = 0)-R6、-(Ctl-C6)焼基 _S( = 0)2-R5、-O-(C1-C6)焼 基-S( = 0)2-R5、-NR5-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R6、-(C0-C6)烷基-NR5R6, -O-(C2-C6)烷 基-NR5R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6R7、-(C0-C6)烷基-s( = 0)2NR5R6、-O-(C1-C6)烷基-s(= 0)2NR5R6、-NR5- (C1-C6)烷基-s( = 0)2NR6R7、- (C0-C6)烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-0- (C2-C6) 烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6-S ( = 0)2R7、-(Ctl-C6)烷基 _C(= 0) -NR5R6, -0- (C1-C6)烷基 _C( = 0) -NR5R6, -NR5- (C1-C6)烷基 _C( = 0) -NR6R7, - (C0-C6) 烷基-NR5C ( = 0) -R6, -O-(C2-C6)烷基-NR5C ( = 0) -R6, -NR5-(C2-C6)烷基-NR6C (= 0) -R7^-(C0-C6)烷基-OC ( = 0) -R5、-0- (C2-C6)烷基-OC ( = 0) -R5、-NR5- (C2-C6)烷基-OC (= 0)-R6、-(Ctl-C6)烷基 _C( = 0)-OR5、-O-(C1-C6)烷基 _C( = 0) _0R5、-NR5-(C1-C6)烷基 _C(= 0)-OR6、-(Ctl-C6)烷基-C( = 0) -R5^-O-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-R5、-NR5-(C1-C6)烷基 _C(= 0) -R6, -(C0-C6)烷基-NR5-C ( = 0) -OR6, -(C0-C6)烷基-O-C ( = 0)-NR5R6、-(C0-C6)烷 基-NR5-C ( = NR6)-NR7R8、- (C0-C6)烷基-NR5-C ( = 0)-NR6R7、-0- (C2-C6)烷基-NR5-C (= 0) -NR6R7、-NR5- (C2-C6)烷基-NR6-C ( = 0) -NR7R8 和-(Cci-C6)烷基-NR5-C ( = S) -NR6R7 ；任何两个Bn基团(B1和B2)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；R5、R6、R7和R8各自独立是氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6) 烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-Cltl)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；任何两个R基团(R5、R6、R7或R8)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环； M1选自任选取代的3-10元环，所述环选自芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；M2选自氢或者选自-(Ctl-C6)烷基-R9、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C2-C6)烷 基-NR9R10、-(C2-C6)烷基-OR9、-(C2-C6)烷基-SR9、-(C0-C6)烷基 _C( = 0)-R9, - (C2-C6)烷 基-S (0) -R9、- (C0-C6)烷基-C ( = 0) NR9R10 和-(Ctl-C6)烷基-S (0) 2-R9 的任选取代基团；M3 选自氢或者选自-(Ctl-C6)烷基 _C( = 0)-R11,-(C2-C6)烷基-S (0)-R11、-(Ctl-C6) 烷基-c( = 0) NR11R12和-(C0-C6)烷基-S(O)2-R11的任选取代基团；R9、! 1。、! 11和R12选自氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷 基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；前提是⑴当M2和M3是H，X1J3和X4是C，X2是S，Y1J2和Y3是C，Y4是NH，m和η都是 1，A1是H且B1是在Y1上取代的-CN时，M1不可以是被-O-(C1-C8)烷基任选取代的芳基；和前提是(iii)当 M1 是芳基，M2 是 H，X1 和 X4 是 C，X2 是 S，X3 是 N，Y1J2 和 Y3 是 C，Y4 是 NH， η是1且B1是在Y1上取代的烷基时，M3不可以是任选取代的-S(O)2芳基；和前提是(iii)式(I)不可以是◎—β" 根据前提(i)，本发明不包括已知于国际专利公布说明书W02006/122011的化合 物4-(2-(4-(辛基氧基)-3-(三氟代甲基)苯基氨基)噻唑-4-基)-IH-吡唑-3-腈。根据前提(ii)，本发明不包括已知于Mizutani 等(2004) J. Med. Chem. 47(20) 4818-4828的化合物3-(1-(3，5-双(三氟代甲基)苯基磺酰基)_3_甲基-IH-吡 唑-4-基)-N-苯基-1，2，4-噻二唑-5-胺。根据前提(iii)，本发明不包括已知于国际专利公布说明书W02001/64674、 Dhiman 等(2001) Ind. J. Chem.，Section B，40B(7) :636_639、Dorokhov 等(2004) Russian Chem. Bull, Int.Ed. ,53(3) :676_680、Stachel(1962)Chem. Ber. ,95 :2166_2171和 More 等 (2006) Ind. J. Het. Chem. 16(2) : 155-158在3位被氨基苯基杂环取代的吡唑和吲唑。在式(I)的更优选方面，本发明提供式(II)化合物，
(Π)其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式及其N-氧化物形式，其 中X1、X2和X3各自独立选自C、N、0、S和C = C，代表可进一步被1_3个基团Am取代 的5或6元杂芳基环；m 是整数 1-3 ；
Am基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、-NO2, _CF3、_SH、-NH2和选自下列的任选取代基团-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环 烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、 杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR1、-O-(C2-C6)烷基-OR1、-NR1(C2-C6)烷基-OR2、-(C3-C7) 环烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-NR1-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷 基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR1、-(C1-C6)烷基卤代基-NR1R2、-(C3-C6)炔基-OR1、-(C3-C6) 炔基-NR1R2、-(C3-C6)烯基-OR1、-(C3-C6)烯基-NR1R2、-(C0-C6)烷基-S-R1、-O-(C2-C6)烷 基-S-R1、-NR1-(C2-C6)烷基-S-R2、-(C0-C6)烷基 _S( = O)-! 1、-O-(C1-C6)烷基 _S(= 0)-R\ -NR1-(C1-C6)烷基-S( = 0)-R2、-(C0-C6)烷基 _S( = 0) [R1、-O-(C1-C6)烷 基-S( = 0)2-R\ -NR1-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R2、-(C0-C6)烷基-NR1R2、-O-(C2-C6)烷 基-NR1R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2R3、-(C0-C6)烷基 _S( = 0) AR1R2、-O-(C1-C6)烷基 _S(= 0) ^R1R2, -NR1-(CfC6)烧基 _S( = 0)2NR2R3、- (C0-C6)烷基-NR1K = 0)2R2、-0- (C2-C6) 烷基-NR1-S ( = 0)2R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2-S ( = 0)2R3、-(C0-C6)烷基 _C(= 0) -NR1R2, -0-(C「C6)烷基 _C( = 0) -NR1R2, -NR1-(CfC6)烷基 _C( = 0) -NR2R3, - (C0-C6) 烷基-NR1C ( = 0) -R2, -0- (C2-C6)烷基-NR1C ( = 0) -R2, -NR1- (C2-C6)烷基-NR2C (= 0) -R3、_ (C0-C6)烷基-OC ( = 0) -R1,-0- (C2-C6)烷基-OC ( = 0) -R1,-NR1- (C2-C6)烷基-OC (= 0)-R2、-(Ctl-C6)烷基 _C( = 0)-OR1、-O-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-OR1、-·1-(C1-C6)烷基 _C(= 0)-OR2、-(Ctl-C6)烷基-C( = 0) -R1^-O-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-R1、-NR1-(C1-C6)烷基 _C(= 0) -R2, -(C0-C6)烷基-NR1-C ( = 0) -OR2, -(C0-C6)烷基-O-C ( = 0)-NR1R2、-(C0-C6)烷 基-NR1-C ( = NR2)-NR3R4、- (C0-C6)烷基-NR1-C ( = 0)-NR2R3、-0- (C2-C6)烷基-NR1-C (= 0) -NR2R3、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2-C ( = 0) -NR3R4 和-(Ctl-C6)烷基-NR1-C ( = S) -NR2R3 ；任何两个Am基团(A1和A2)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；HR3和R4各自独立是氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6) 烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-Cltl)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；任何两个R基团(R1、! 2、! 3或R4)可结合一起以形成任选取代的3_10元碳环或杂 环；η 是整数 1-2 ；Bn基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、-NO2, -CF3> _SH、-NH2和选自下列的任选 取代基团-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环 烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、 杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR5、-O-(C2-C6)烷基-OR5、-NR5(C2-C6)烷基-OR6、-(C3-C7) 环烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-NR5-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷 基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR5、-(C1-C6)烷基卤代基-NR5R6、-(C3-C6)炔基-OR5、-(C3-C6) 炔基-NR5R6、-(C3-C6)烯基-OR5、-(C3-C6)烯基-NR5R6、-(C0-C6)烷基-S-R5、-O-(C2-C6)烷 基-S-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-S-R6、-(C0-C6)烷基 _S( = 0) -R5, -O-(C1-C6)烷基 _S(= 0)-R5、-NR5-(C1-C6)焼基-S( = 0)-R6、-(Ctl-C6)焼基 _S( = 0)2-R5、-O-(C1-C6)焼 基-S( = 0)2-R5、-NR5-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R6、-(C0-C6)烷基-NR5R6, -O-(C2-C6)烷 基-NR5R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6R7、-(C0-C6)烷基-s( = 0)2NR5R6、-O-(C1-C6)烷基-s(=0)2NR5R6、-NR5- (C1-C6)烷基-s( = 0)2NR6R7、- (C0-C6)烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-O- (C2-C6) 烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6-S ( = 0)2R7、-(Ctl-C6)烷基 _C(= 0) -NR5R6, -0- (C1-C6)烷基 _C( = 0) -NR5R6, -NR5- (C1-C6)烷基 _C( = 0) -NR6R7, - (C0-C6) 烷基-NR5C ( = 0) -R6, -O-(C2-C6)烷基-NR5C ( = 0) -R6, -NR5-(C2-C6)烷基-NR6C (= 0) -R7^-(C0-C6)烷基-OC ( = 0) -R5、-0- (C2-C6)烷基-OC ( = 0) -R5、-NR5- (C2-C6)烷基-OC (= 0)-R6、-(Ctl-C6)烷基 _C( = 0)-OR5、-O-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-OR5、-NR5-(C1-C6)烷基 _C(= 0)-OR6、-(Ctl-C6)烷基-C( = 0) -R5^-O-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-R5、-NR5-(C1-C6)烷基 _C(= 0) -R6, -(C0-C6)烷基-NR5-C ( = 0) -OR6, -(C0-C6)烷基-O-C ( = 0)-NR5R6、-(C0-C6)烷 基-NR5-C ( = NR6)-NR7R8、- (C0-C6)烷基-NR5-C ( = 0)-NR6R7、-0- (C2-C6)烷基-NR5-C (= 0) -NR6R7、-NR5- (C2-C6)烷基-NR6-C ( = 0) -NR7R8 和-(Cci-C6)烷基-NR5-C ( = S) -NR6R7 ；任何两个Bn基团(B1和B2)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；
R5、R6、R7和R8各自独立是氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6) 烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-Cltl)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；任何两个R基团(R5、R6、R7或R8)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂 环；M1选自任选取代的3-10元环，所述环选自芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；M2选自氢或者选自-(C0-C6)烷基-R9、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C2-C6)烷 基-NR9R10、-(C2-C6)烷基-OR9、-(C2-C6)烷基-SR9、-(C0-C6)烷基 _C( = 0)-R9, - (C2-C6)烷 基-S (0) -R9、- (C0-C6)烷基-C ( = 0) NR9R10 和-(Ctl-C6)烷基-S (0) 2-R9 的任选取代基团；M3 选自氢或者选自-(Ctl-C6)烷基 _C( = 0)-R11,-(C2-C6)烷基-S (0)-R11、-(Ctl-C6) 烷基-c( = 0) NR11R12和-(C0-C6)烷基-S(O)2-R11的任选取代基团；R^RlR11和R12选自氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷 基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；前提是(i)当 M2 和 M3 是 H，X1 是 S，X2 和 X3 是 C，m 和 η 都是 1，A1 是 H 且 B1 是-CN 时，M1 不可以是被-O-(C1-C8)烷基任选取代的芳基；和前提是(ii)当M1是芳基，M2是H，X1是S，X2是N，X3是C，η是1且B1是烷基时，M3不可 以是任选取代的-S(O)2芳基；和前提是(iii)式
B-不可以是 在式(II)的更优选方面，本发明提供式(III)化合物， 其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式及其N-氧化物形式，其 中X1选自C或N，可进一步被A1取代；A1基团选自氢、卤素、-CN、-OH、-CF3 > _SH、-NH2和选自下列的任选取代基 团(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷 基、-(C3-C8)环烯基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、 杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR1、-O-(C2-C6)烷基-OR1、-NR1(C2-C6)烷基-OR2、-(C3-C7) 环烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-NR1-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷 基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR1、-(C1-C6)烷基卤代基-NR1R2、-(C3-C6)炔基-OR1、-(C3-C6) 炔基-NR1R2、-(C3-C6)烯基-OR1、-(C3-C6)烯基-NR1R2、-(C0-C6)烷基-S-R1、-O-(C2-C6)烷 基-S-R1、-NR1-(C2-C6)烷基-S-R2、-(C0-C6)烷基 _S( = O)-! 1、-O-(C1-C6)烷基 _S(= 0)-R\ -NR1-(C1-C6)烷基-S( = 0)-R2、-(C0-C6)烷基 _S( = 0) [R1、-O-(C1-C6)烷 基-S( = 0)2-R\ -NR1-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R2、-(C0-C6)烷基-NR1R2、-O-(C2-C6)烷 基-NR1R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2R3、-(C0-C6)烷基 _S( = 0) AR1R2、-O-(C1-C6)烷基 _S(= 0) ^R1R2, -NR1-(CfC6)烧基 _S( = 0)2NR2R3、- (C0-C6)烷基-NR1K = 0)2R2、-0- (C2-C6) 烷基-NR1-S ( = 0)2R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2-S ( = 0)2R3、-(C0-C6)烷基 _C(= 0) -NR1R2, -0-(C「C6)烷基 _C( = 0) -NR1R2, -NR1-(CfC6)烷基 _C( = 0) -NR2R3, - (C0-C6) 烷基-NR1C ( = 0) -R2, -0- (C2-C6)烷基-NR1C ( = 0) -R2, -NR1- (C2-C6)烷基-NR2C (= 0) -R3, -(C0-C6)烷基-C( = 0) -R\ -O-(C1-C6)烷基-C( = 0) -R1, -NR1- (C1-C6)烷基 _C(= 0)-R2、-(Ctl-C6)烷基-NR1-C^ = 0)-NR2R3、-O-(C2-C6)烷基-NR1-C^ = 0) -NR2R3^-NR1-(C2-C6) 烷基-NR2-C ( = 0) -NR3R4 和-(Cci-C6)烷基-NR1-C ( = S) -NR2R3 ；HR3和R4各自独立是氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6) 烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-Cltl)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；任何两个R基团(R1、! 2、! 3或R4)可结合一起以形成任选取代的3_10元碳环或杂 环；η 是整数 1-2 ；Bn基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、_CF3、_SH、-NH2和选自下列的任选取代 基团-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷 基、-(C3-C8)环烯基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、 杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR5、-O-(C2-C6)烷基-OR5、-NR5(C2-C6)烷基-OR6、-(C3-C7) 环烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-NR5-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷 基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR5、-(C1-C6)烷基卤代基-NR5R6、-(C3-C6)炔基-OR5、-(C3-C6) 炔基-NR5R6、-(C3-C6)烯基-OR5、-(C3-C6)烯基-NR5R6、-(C0-C6)烷基-S-R5、-O-(C2-C6)烷 基-S-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-S-R6、-(C0-C6)烷基 _S( = 0) -R5, -O-(C1-C6)烷基 _S(=0)-R5、-NR5-(C1-C6)焼基-S( = 0)-R6、-(Ctl-C6)焼基 _S( = 0)2-R5、-O-(C1-C6)焼 基-S( = 0)2-R5、-NR5-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R6、-(C0-C6)烷基-NR5R6, -O-(C2-C6)烷 基-NR5R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6R7、-(C0-C6)烷基-S( = 0)2NR5R6、-O-(C1-C6)烷基-S(= 0)2NR5R6、-NR5- (C1-C6)烷基-s( = 0)2NR6R7、- (C0-C6)烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-0- (C2-C6) 烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6-S ( = 0)2R7、-(Ctl-C6)烷基 _C(= 0) -NR5R6, -0- (C1-C6)烷基 _C( = 0) -NR5R6, -NR5- (C1-C6)烷基 _C( = 0) -NR6R7, - (C0-C6) 烷基-NR5C ( = 0) -R6, -O-(C2-C6)烷基-NR5C ( = 0) -R6, -NR5-(C2-C6)烷基-NR6C (= 0) -R7, -(C0-C6)烷基-C( = 0) -R5, -O-(C1-C6)烷基-C( = 0) -R5, -NR5- (C1-C6)烷基 _C(= 0)-R6、-(Ctl-C6)烷基-NR5-C ( = 0)-NR6R7、-O-(C2-C6)烷基-NR5-C ( = 0)-NR6R7、-NR5-(C2-C6) 烷基-NR6-C ( = 0) -NR7R8 和-(Cci-C6)烷基-NR5-C ( = S) -NR6R7 ； R5、R6、R7和R8各自独立是氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6) 烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-Cltl)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；任何两个R基团(R5、R6、R7或R8)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂 环；M1选自任选取代的3-10元环，所述环选自芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；M3 选自氢或者选自-(C0-C6)烷基-C ( = 0) -R9、- (C2-C6)烷基-S (0) -R9、- (C0-C6) 烷基-c( = 0) NR9R10和-(Ctl-C6)烷基-S(O)2-R9的任选取代基团；R9和Rltl选自氢或者选自-(C「C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烧基、_(C「C6)烷基 氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；前提是⑴当M3是H，X1是C，m和η都是1，A1是H且B1是-CN时，M1不可以是被-0-(C「C8) 烷基任选取代的芳基；和前提是(ii)当M1是芳基，X1是N，η是1且B1是烷基时，M3不可以是任选取代的-S(O)2方基。在式(III)的更优选方面，本发明提供式(III-A)化合物， 其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式及其N-氧化物形式，其 中η 是整数 1-2;Bn基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、_CF3、_SH、-NH2和选自下列的任选取代 基团-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6) 烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR1、-O-(C2-C6)烷 基-OR1、-NR1 (C2-C6)烷基-OR2、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、_0_ (C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-NR1-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR1、-(C1-C6)烷基卤代 基-NR1R^-(Ctl-C6)烷基-S-R1A-O-(C2-C6)烷基-S-R^-NR1-(C2-C6)烷基-S-R2、-(Cq-C6)烷 基-S ( = 0) -R\-0- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R1、-NR1- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R2、- (C0-C6)烷 基-S( = 0)2-R\ -O-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R\ -NR1-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R2、-(C0-C6) 烷基-NR1R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2R3、-(C0-C6)烷基 _S(= 0) AR1R2、-O-(C1-C6)烷基 _S( = 0) JR1R2、-NR1-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2NR2R3、-(C0-C6) 烷基-NR1-S ( = 0)2R2、-0- (C2-C6)烷基-NR1-S ( = 0)2R2、-NR1- (C2-C6)烷基-NR2-S (= 0)2R3、-(C0-C6)烷基-C( = 0)-NR1R2、-O-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-NR1R2、-NR1-(C1-C6) 烷基-C( = 0)-NR2R3、-(Ctl-C6)烷基-NR1C^ = 0)-R2、-0-(C2-C6)烷基-NR1C^ = 0) -R2^-NR1-(C2-C6)烷基-NR2C ( = 0) -R3、- (C0-C6)烷基-C ( = 0) -R1,-0- (C1-C6)烷基-C (= 0) -R1, -NR1-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -R2, -(C0-C6)烷基-NR1-C^ = 0)-NR2R3、-O-(C2-C6)烷 基-NR1-C ( = 0) -NR2R3 和-NR1- (C2-C6)烷基-NR2-C ( = 0) -NR3R4 ；HR3和R4各自独立是氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6) 烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-Cltl)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；任何两个R基团(R1、! 2、! 3或R4)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂 环；M1选自任选取代的3-10元环，所述环选自芳基、杂芳基、杂环和环烷基；M3 选自氢或者选自-(C0-C6)烷基 _C( = 0)_R5、-(C2-C6)烧基-S (O)-R5、-(C0-C6) 烷基-c( = 0) NR5R6和-(Ctl-C6)烷基-S(O)2-R5的任选取代基团；R5和R6选自氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(CfC6)烷基 氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；前提是根据前提(ii)当M1是芳基，η是1，B1是烷基时，M3不可以是任选取代的-S(O)2芳基。在式(III)的更优选方面，本发明提供式(III-B)化合物， 其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式及其N-氧化物形式，其 中A1基团选自氢、卤素、-CN、-OH、-CF3、_SH、-NH2和选自下列的任选取代基 团(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6) 烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR1、-O-(C2-C6)烷 基-OR1、-NR1 (C2-C6)烷基-OR2、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、_0_ (C3-C7)环烷基-(C1-C6) 烷基、-NR1-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR1、-(C1-C6)烷基卤代 基-NR1R^-(Ctl-C6)烷基-S-R1A-O-(C2-C6)烷基-S-R^-NR1-(C2-C6)烷基-S-R2、-(Cq-C6)烷基-S ( = 0) -R1、-ο- (C1-C6)烷基-s ( = 0) -R1、-NR1- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R2、- (C0-C6)烷 基-S( = 0)2-R\ -O-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R\ -NR1-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R2、-(C0-C6) 烷基-NR1R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2R3、-(C0-C6)烷基 _S(= 0) AR1R2、-O-(C1-C6)烷基 _S( = 0) JR1R2、-NR1-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2NR2R3、-(C0-C6) 烷基-NR1-S ( = 0)2R2、-0- (C2-C6)烷基-NR1-S ( = 0)2R2、-NR1- (C2-C6)烷基-NR2-S (= 0)2R3、-(C0-C6)烷基-C( = 0)-NR1R2、-O-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-NR1R2、-NR1-(C1-C6) 烷基-C( = 0)-NR2R3、-(Ctl-C6)烷基-NR1C^ = 0)-R2、-0-(C2-C6)烷基-NR1C^ = 0) -R2^-NR1-(C2-C6)烷基-NR2C ( = 0) -R3、- (C0-C6)烷基-C ( = 0) -R1,-0- (C1-C6)烷基-C (= 0) -R1, -NR1-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -R2, -(C0-C6)烷基-NR1-C^ = 0)-NR2R3、-O-(C2-C6)烷 基-NR1-C ( = 0) -NR2R3 和-NR1- (C2-C6)烷基-NR2-C ( = 0)-；
HR3和R4各自独立是氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6) 烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-Cltl)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；任何两个R基团(R1、! 2、! 3或R4)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂 环；η 是整数 1-2;Bn基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、_CF3、_SH、-NH2和选自下列的任选取代 基团-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6) 烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR5、-O-(C2-C6)烷 基-OR5、-NR5 (C2-C6)烷基-OR6、- (C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-0- (C3-C7)环烷基-(C1-C6) 烷基、-NR5-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR5、-(C1-C6)烷基卤代 基-NR5R6、-(Ctl-C6)烷基-S-R5、-O-(C2-C6)烷基-S-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-S-R6、-(Ctl-C6)烷 基-S ( = 0) -R5、-0- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R5、-NR5- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R6、- (C0-C6)烷 基-S( = 0)2-R5、-O-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R5、-NR5-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R6、-(C0-C6) 烷基-NR5R6, -O-(C2-C6)烷基-NR5R6, -NR5-(C2-C6)烷基-NR6R7, -(C0-C6)烷基 _S(= 0)2NR5R6、-O-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2NR5R6、-NR5-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2NR6R7、-(C0-C6) 烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-0- (C2-C6)烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-NR5- (C2-C6)烷基-NR6-S (= 0)2R7、-(C0-C6)烷基 _C( = 0) -NR5R6, -O-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -NR5R6, -NR5-(C1-C6) 烷基-C( = 0)-NR6R7、-(Ctl-C6)烷基-NR5C ( = 0)-R6、-0-(C2-C6)烷基-NR5C (= 0) -R6、-NR5- (C2-C6)烷基-NR6C ( = 0) -R7、- (C0-C6)烷基-C ( = 0) -R5、_0- (C1-C6)烷基-C (= 0) -R5, -NR5-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -R6, -(C0-C6)烷基-NR5-C ( = 0) -NR6R7, -O-(C2-C6)烷 基-NR5-C ( = 0) -NR6R7 和-NR5- (C2-C6)烷基-NR6-C ( = 0) -NR7R8 ；R5、R6、R7和R8各自独立是氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6) 烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-Cltl)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；任何两个R基团(R5、R6、R7或R8)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂 环；M1选自任选取代的3-10元环，所述环选自芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；M3 选自氢或者选自-(C0-C6)烷基-C ( = 0) -R9、- (C2-C6)烷基-S (0) -R9、- (C0-C6)烷基-c( = 0) NR9R10和-(Ctl-C6)烷基-S(O)2-R9的任选取代基团；R9和Rltl选自氢或者选自-(C「C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烧基、-(C「C6)烷基 氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；前提是根据前提⑴当M3是H，A1是H，η是1且B1是-CN时，M1不可以是被-O-(C1-C8)烷基任选取代 的芳基。在式(III-B)的更优选方面，本发明提供式(III-B)化合物，其中A1基团选自氢、卤素、-CN、-OH、_CF3、_SH、-NH2和选自下列的任选取代基 团(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6) 烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR1、-O-(C2-C6)烷 基-OR1、-NR1 (C2-C6)烷基-OR2、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、_0_ (C3-C7)环烷基-(C1-C6) 烷基、-NR1-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR1、-(C1-C6)烷基卤代 基-NR1R^-(Ctl-C6)烷基-S-R1A-O-(C2-C6)烷基-S-R^-NR1-(C2-C6)烷基-S-R2、-(Cq-C6)烷 基-S ( = 0) -R\-0- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R1、-NR1- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R2、- (C0-C6)烷 基-S( = 0)2-R\ -O-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R\ -NR1-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R2、-(C0-C6) 烷基-NR1R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2R3、-(C0-C6)烷基 _S(= 0) AR1R2、-O-(C1-C6)烷基 _S( = 0) JR1R2、-NR1-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2NR2R3、-(C0-C6) 烷基-NR1-S ( = 0)2R2、-0- (C2-C6)烷基-NR1-S ( = 0)2R2、-NR1- (C2-C6)烷基-NR2-S (= 0)2R3、-(C0-C6)烷基-C( = 0)-NR1R2、-O-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-NR1R2、-NR1-(C1-C6) 烷基-C( = 0)-NR2R3、-(Ctl-C6)烷基-NR1C^ = 0)-R2、-0-(C2-C6)烷基-NR1C^ = 0) -R2^-NR1-(C2-C6)烷基-NR2C ( = 0) -R3、- (C0-C6)烷基-C ( = 0) -R1,-0- (C1-C6)烷基-C (= 0) -R1, -NR1-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -R2, -(C0-C6)烷基-NR1-C^ = 0)-NR2R3、-O-(C2-C6)烷 基-NR1-C ( = 0) -NR2R3 和-NR1- (C2-C6)烷基-NR2-C ( = 0)-；HR3和R4各自独立是氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6) 烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-Cltl)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；任何两个R基团(R1、! 2、! 3或R4)可结合一起以形成任选取代的3_10元碳环或杂 环；η 是整数 1-2;Bn基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、_CF3、_SH、-NH2和选自下列的任选取代基团-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6) 烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR5、-O-(C2-C6)烷 基-OR5、-NR5 (C2-C6)烷基-OR6、- (C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-0- (C3-C7)环烷基-(C1-C6) 烷基、-NR5-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR5、-(C1-C6)烷基卤代 基-NR5R6、-(Ctl-C6)烷基-S-R5、-O-(C2-C6)烷基-S-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-S-R6、-(Ctl-C6)烷 基-S ( = 0) -R5、-0- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R5、-NR5- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R6、- (C0-C6)烷 基-S( = 0)2-R5、-O-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R5、-NR5-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R6、-(C0-C6) 烷基-NR5R6, -O-(C2-C6)烷基-NR5R6, -NR5-(C2-C6)烷基-NR6R7, -(C0-C6)烷基 _S(=0)2NR5R6、-O-(C1-C6)烷基-s( = 0)2NR5R6、-NR5-(C1-C6)烷基-s( = 0)2NR6R7、-(C0-C6) 烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-ο- (C2-C6)烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-NR5- (C2-C6)烷基-NR6-S (= 0)2R7、-(C0-C6)烷基 _C( = 0) -NR5R6, -O-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -NR5R6, -NR5-(C1-C6) 烷基-C( = 0)-NR6R7、-(Ctl-C6)烷基-NR5C ( = 0)-R6、-0-(C2-C6)烷基-NR5C (= 0) -R6、-NR5- (C2-C6)烷基-NR6C ( = 0) -R7、- (C0-C6)烷基-C ( = 0) -R5、_0- (C1-C6)烷基-C (= 0) -R5, -NR5-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -R6, -(C0-C6)烷基-NR5-C ( = 0) -NR6R7, -O-(C2-C6)烷 基-NR5-C ( = 0) -NR6R7 和-NR5- (C2-C6)烷基-NR6-C ( = 0) -NR7R8 ；R5、R6、R7和R8各自独立是氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6) 烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-Cltl)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；任何两个R基团(R5、R6、R7或R8)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂 环；
M1选自选自芳基的任选取代的3-10元环；M3 选自氢或者选自-(C0-C6)烷基-C ( = 0) -R9、- (C2-C6)烷基-S (0) -R9、- (C0-C6) 烷基-c( = 0) NR9R10和-(Ctl-C6)烷基-S(O)2-R9的任选取代基团；R9和Rltl选自氢或者选自-(C「C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烧基、_(C「C6)烷基 氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；前提是根据前提⑴当M3是H，A1是H，η是1且B1是-CN时，M1不可以是被-O-(C1-C8)烷基任选取代 的芳基。在式(III-B)的更优选方面，本发明提供式(III-B)化合物，其中A1基团选自氢、卤素、-CN、-OH、_CF3、_SH、-NH2和选自下列的任选取代基 团(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6) 烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR1、-O-(C2-C6)烷 基-OR1、-NR1 (C2-C6)烷基-OR2、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、_0_ (C3-C7)环烷基-(C1-C6) 烷基、-NR1-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR1、-(C1-C6)烷基卤代 基-NR1R^-(Ctl-C6)烷基-S-R1A-O-(C2-C6)烷基-S-R^-NR1-(C2-C6)烷基-S-R2、-(Cq-C6)烷 基-S ( = 0) -R\-0- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R1、-NR1- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R2、- (C0-C6)烷 基-S( = 0)2-R\ -O-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R\ -NR1-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R2、-(C0-C6) 烷基-NR1R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2R3、-(C0-C6)烷基 _S(= 0) AR1R2、-O-(C1-C6)烷基 _S( = 0) JR1R2、-NR1-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2NR2R3、-(C0-C6) 烷基-NR1-S ( = 0)2R2、-0- (C2-C6)烷基-NR1-S ( = 0)2R2、-NR1- (C2-C6)烷基-NR2-S (= 0)2R3、-(C0-C6)烷基-C( = 0)-NR1R2、-O-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-NR1R2、-NR1-(C1-C6) 烷基-C( = 0)-NR2R3、-(Ctl-C6)烷基-NR1C^ = 0)-R2、-0-(C2-C6)烷基-NR1C^ = 0) -R2^-NR1-(C2-C6)烷基-NR2C ( = 0) -R3、- (C0-C6)烷基-C ( = 0) -R1,-0- (C1-C6)烷基-C (= 0) -R1, -NR1-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -R2, -(C0-C6)烷基-NR1-C^ = 0)-NR2R3、-O-(C2-C6)烷 基-NR1-C ( = 0) -NR2R3 和-NR1- (C2-C6)烷基-NR2-C ( = 0)-；HR3和R4各自独立是氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-Cltl)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环禾口-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；任何两个R基团(R1、! 2、! 3或R4)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂 环；η 是整数 1-2;Bn基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、_CF3、_SH、-NH2和选自下列的任选取代 基团-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6) 烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR5、-O-(C2-C6)烷 基-OR5、-NR5 (C2-C6)烷基-OR6、- (C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-0- (C3-C7)环烷基-(C1-C6) 烷基、-NR5-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR5、-(C1-C6)烷基卤代 基-NR5R6、-(Ctl-C6)烷基-S-R5、-O-(C2-C6)烷基-S-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-S-R6、-(Ctl-C6)烷 基-S ( = 0) -R5、-0- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R5、-NR5- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R6、- (C0-C6)烷 基-S( = 0)2-R5、-O-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R5、-NR5-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R6、-(C0-C6) 烷基-NR5R6, -O-(C2-C6)烷基-NR5R6, -NR5-(C2-C6)烷基-NR6R7, -(C0-C6)烷基 _S(= 0)2NR5R6、-O-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2NR5R6、-NR5-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2NR6R7、-(C0-C6) 烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-0- (C2-C6)烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-NR5- (C2-C6)烷基-NR6-S (= 0)2R7、-(C0-C6)烷基 _C( = 0) -NR5R6, -O-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -NR5R6, -NR5-(C1-C6) 烷基-C( = 0)-NR6R7、-(Ctl-C6)烷基-NR5C ( = 0)-R6、-0-(C2-C6)烷基-NR5C (= 0) -R6、-NR5- (C2-C6)烷基-NR6C ( = 0) -R7、- (C0-C6)烷基-C ( = 0) -R5、_0- (C1-C6)烷基-C (= 0) -R5, -NR5-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -R6, -(C0-C6)烷基-NR5-C ( = 0) -NR6R7, -O-(C2-C6)烷 基-NR5-C ( = 0) -NR6R7 和-NR5- (C2-C6)烷基-NR6-C ( = 0) -NR7R8 ；R5、R6、R7和R8各自独立是氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6) 烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-Cltl)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；任何两个R基团(R5、R6、R7或R8)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂 环；M1选自任选取代的3-10元环，所述环选自杂芳基、杂环基和环烷基；M3 选自氢或者选自-(C0-C6)烷基-C ( = 0) -R9、- (C2-C6)烷基-S (0) -R9、- (C0-C6) 烷基-c( = 0) NR9R10和-(Ctl-C6)烷基-S(O)2-R9的任选取代基团；和R9和Rltl选自氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基 氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团。特别优选的本发明化合物是下文列出的化合物(特别优选化合物名单)，及其药 学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式及其N-氧化物形式。3-(3-甲基-IH-吡唑-4-基)-N-苯基-1,2,4-噻二唑 ~5~ 胺1-(3-甲基-4-(5-(苯基氨基)_1，2，4-噻二唑-3-基)-IH-吡唑-1-基)乙酮N-(2-氯代苯基)-3-(3-甲基-IH-吡唑 _4_ 基)_1，2，4_ 噻二唑 _5_ 胺N- (2-氟代苯基)-3- (3-甲基 _1Η_ 吡唑 _4_ 基)_1，2，4_ 噻二唑 _5_ 胺3-(3-甲基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶 _2_ 基)_1，2，4_ 噻二唑 ~5~ 胺
N-苯基-3-(1Η-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑 ~5~ 胺4-(3-甲基-IH-吡唑-4-基)-N-苯基噻唑_2_胺N-苯基-3-(3-丙基-IH-吡唑 _4_ 基)_1，2，4-噻二唑 _5_ 胺3-(3-丙基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶 _2_ 基)_1，2，4_ 噻二唑 ~5~ 胺N-(吡啶-2-基)-3- (3-(三氟代甲基)- IH-吡唑_4_基)_1，2，4_噻二唑_5_胺
4-(3-甲基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶_2_基)噻唑_2_胺N-(卩比啶-2-基)-4-(3-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-基)噻唑_2_胺和4-(3-异丙基-IH-吡唑-4-基)_N_(吡啶_2_基)噻唑_2_胺N-(2，6- 二氟代苯基)-4-(3-甲基-IH-吡唑_4_基)噻唑_2_胺5-甲基-4-(3-甲基-IH-吡唑_4_基)_N_(吡啶_2_基)噻唑_2_胺5-甲基-4_(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶_2_基)噻唑_2_胺N-(2，5- 二氟代苯基)-4-(3-甲基-IH-吡唑_4_基)噻唑_2_胺5-甲基-N- (6-甲基吡啶-2-基)-4- (1H-吡唑_4_基)噻唑_2_胺5-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(1Η-吡唑_4_基)噻唑_2_胺N-(3，5-二氟代吡啶-2-基)-5-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)噻唑_2_胺4- (3-甲基-IH-吡唑-4-基)-N- (4_甲基吡啶_2_基)噻唑_2_胺5-乙基-4- (1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶_2_基)噻唑_2_胺4- (3-甲基-IH-吡唑-4-基)~N~ (6~甲基吡啶_2_基)噻唑_2_胺N- (5-氟代吡啶-2-基)-5-甲基_4_ (1H-吡唑~4~基)噻唑_2_胺4- (1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶_2_基)噻唑_2_胺2-甲基-1-(4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑_4_基)-IH-吡唑基) 丙-1-酮4- (5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑_4_基)-IH-吡唑甲酰胺环己基(4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-IH-吡唑-1-基)甲酮N-环己基-5-甲基-4_(1H-吡唑_4_基)噻唑_2_胺2-甲基-1-(4- (5-甲基-2- (6_甲基吡啶_2_基氨基)噻唑~4~基)-IH- 口比 唑-1-基)丙-1-酮N- (6-氯代吡啶-2-基)-5_甲基-4_(1Η_吡唑~4~基)噻唑_2_胺5-氯代-4- (1Η-吡唑-4-基)-N-(吡啶_2_基)噻唑_2_胺N- (6-氟代吡啶-2-基)-5_甲基-4_(1Η_吡唑~4~基)噻唑_2_胺(4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑_4_基)-IH-吡唑基)(哌啶基) 甲酮3- (1Η-吡唑-4-基)-N-(吡啶 _2_ 基)_1，2，4_ 噻二唑 ~5~ 胺2-甲基-1-(4- (5-(吡啶-2-基氨基)_1，2，4_ 噻二唑 _3_ 基)-IH-吡唑 基) 丙-1-酮N-环戊基-5-甲基-4-(1Η-吡唑_4_基)噻唑_2_胺N- (6-甲基吡啶-2-基)-3-(1Η-吡唑 _4_ 基)_1，2，4_ 噻二唑 _5_ 胺5-甲基-N-(吡嗪-2-基)-4-(1Η-吡唑~4~基)噻唑_2_胺3-(3-甲基-IH-吡唑-4-基)-N-(6-甲基吡啶 _2_ 基)_1，2，4_ 噻二唑 _5_ 胺
N- (6-氯代吡啶-2-基)-3-(3_ 甲基 _1Η_ 吡唑 _4_ 基)_1，2，4_ 噻二唑 ~5~ 胺N-(6-氯代吡啶-2-基)-3-(1Η-吡唑 _4_ 基)_1，2，4_ 噻二唑 _5_ 胺N- (6-氟代吡啶-2-基)-3-(3_ 甲基-IH-吡唑 _4_ 基)_1，2，4_ 噻二唑 ~5~ 胺N- (3，5- 二氟代吡啶-2-基)_3_ (3-甲基-IH-吡唑 _4_ 基)_1，2，4_ 噻二唑 _5_ 胺5-甲基-4-(1-(甲基磺酰基)-IH-吡唑_4_基)_Ν_(吡啶_2_基)噻唑_2_胺 N-(3-氟代吡啶-2-基)-5_甲基-4_(1Η_吡唑_4_基)噻唑_2_胺4-(1Η-吡唑-4-基)-2_(批啶_2_基氨基)噻唑_5_腈N- (6-乙基吡啶-2-基)-5-甲基-4- (1Η-吡唑_4_基)噻唑_2_胺
N- (6-氯代吡啶-2-基)-4- (1Η-吡唑_4_基)噻唑_2_胺N-异丙基-4- (5-甲基-2-(吡啶_2_基氨基)噻唑_4_基)-IH-吡唑甲酰胺N- (6-氟代吡啶-2-基)-4- (1Η-吡唑_4_基)噻唑_2_胺5-氯代-N- (6-甲基吡啶-2-基)_4_ (1Η-吡唑_4_基)噻唑_2_胺N- (2，5- 二氟代苯基)-6- (1Η-吡唑_4_基)吡啶_2_胺N- (6-甲基吡啶-2-基)-4- (1Η-吡唑_4_基)噻唑_2_胺4- (1Η-吡唑-4-基)-N-(吡啶_2_基)_5_ (三氟代甲基)噻唑_2_胺5-苯基-4- (1Η-吡唑-4-基)-N-(吡啶_2_基)噻唑_2_胺5-氟代-4- (1Η-吡唑-4-基)-N-(吡啶_2_基)噻唑_2_胺(4-(1Η-吡唑-4-基)-2_(批啶_2_基氨基)噻唑_5_基)甲醇N- (6-甲氧基吡啶-2-基)-5_甲基-4-(1Η-吡唑~4~基)噻唑_2_胺N-环丙基-4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑_4_基)-IH-吡唑甲酰胺4-(3-环丙基-IH-吡唑-4-基)_Ν_(吡啶_2_基)噻唑_2_胺4- (3-乙基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶_2_基)噻唑_2_胺和4-(2-(6-氟代吡啶-2-基氨基)_5_甲基噻唑_4_基)-IH-吡唑甲酰胺术语定义下文列出用于描述本发明的说明书和权利要求中各种术语的定义。为避免疑惑，应理解在本说明书中“(C1-C6) ”指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的碳 基团。“(Ctl-C6)"指具有0、1、2、3、4、5或6个碳原子的碳基团。在本说明书中“C”指碳原 子，“N”指氮原子，“0”指氧原子，“S”指硫原子。在下标是整数0(0)的情况下，下标所指的基团指该基团不存在，即在基团之间存 在直接键。在本说明书中，除非另外说明，术语“键”指饱和共价键。当两个或多个键相互之 间邻近时，假定它们等于一个键。例如，基团-Α-Β-，其中A和B都可以是键，则将该基团描 述为单键。在本说明书中，除非另外说明，术语“烷基”包括直链和支链烷基，可以是甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己 基、异己基或叔己基。术语"(Ctl-C3)烷基”指具有0、1、2或3个碳原子的烷基，可以是甲基、 乙基、正丙基和异丙基。在本说明书中，除非另外说明，术语“环烷基”指不包含杂原子的任选取代碳环，包 括单环、双环和三环饱和碳环，以及稠合环系统。此类稠合环系统可包括一个部份或完全不饱和的环如苯环以形成稠合环系统如苯并稠合的碳环。环烷基包括此类稠合环系统如螺旋 稠合环系统。环烷基实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、萘烷、金刚烷、茚满基、芴基 和1，2，3，4_四氢萘等。术语“(C3-C7)环烷基”可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚
基等ο在本说明书中，除非另外说明，术语“烯基“包括直链和支链烯基。术语"(C2-C6)烯 基”指具有2-6个碳原子和1或2个双键的烯基，可以是但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、 异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、巴豆基、戊烯基、异戊烯基和己烯基。在本说明书中，除非另外说明，术语“炔基”包括直链和支链炔基。术语(C2-C6)炔 基具有2-6个碳原子和1或2个三键，可以是但不限于乙炔基、炔丙基、丁炔基、异丁炔基、 戊炔基、异戊炔基和己炔基。术语“芳基”指包含至少一个不饱和芳环的任选取代单环或双环的烃环系统。术 语 “芳基”的实例和合适值是苯基、萘基、1，2，3，4_四氢萘基、吲哚基、茚基等。在本说明书中，除非另外说明，术语“杂芳基”指包含至少一个独立选自N、0或S 的杂原子的任选取代单环或双环的不饱和、芳族环系统。“杂芳基”的实例可以是但不限于 噻吩基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、噁二唑基、噁唑基、异 噁唑基、吡唑基、咪唑酮基、噁唑酮基、噻唑酮基、四唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑 基、苯并噻唑基、四氢三唑并吡啶基、四氢三唑并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫茚基、 吲哚基、异吲哚基、吡啶酮基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、 喹唑啉基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、噻 唑并哒嗪基、cyrmolyl、蝶啶基、呋咱基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基和嘌呤基。在本说明书中，除非另外说明，术语“烷基芳基”、“烷基杂芳基”和“烷基环烷基”分 别指通过烷基分别与芳基、杂芳基或环烷基连接的取代基。术语"(C1-C6)烷基芳基”包括芳 基-C1-C6-焼基如节基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、
1-萘基甲基和2-萘基甲基。术语"(C1-C6)烷基杂芳基”包括杂芳基-C1-C6-烷基，其中杂 芳基实例与上文定义中列出的相同，如2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻 吩基甲基、1-咪唑基甲基、2-咪唑基甲基、3-咪唑基甲基、2-噁唑基甲基、3-噁唑基甲基、
2-噻唑基甲基、3-噻唑基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、1-喹啉基甲 基等ο在本说明书中，除非另外说明，术语“杂环”指含有至少一个独立选自N、0和S的 杂原子的任选取代、单环或双环饱和、部份饱和或不饱和的环系统。在本说明书中，除非另外说明，含有一个或多个独立选自C、N、0和S的原子的 5-或6-元环包括芳族和杂芳族环以及碳环和杂环的环，所述环可以饱和或不饱和。此类环 的实例可以是但不限于呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶 基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、三唑基、吗啉基、哌嗪基、 哌啶基、哌啶酮基、批唑烷基、批唑啉基、批咯烷基、批咯啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、噁 唑烷酮基、硫代吗啉基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、苯基、环己基、环戊基、环己烯基和环 戊烯基。在本说明书中，除非另外说明，含有一个或多个独立选自C、N、0和S的原子的
3-至10-元环包括芳族和杂芳族环以及碳环和杂环的环，所述环可以饱和或不饱和。此类环的实例可以是但不限于咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷 基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、四氢噻喃基、呋喃基、吡咯基、 异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁唑烷酮基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯 基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、三唑基、苯基、环丙基、氮杂环丙烷基、环丁基、氮杂环丁烷基、 噁二唑基、噻二唑基、四唑基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛 基和环辛烯基。在本说明书中，除非另外说明，术语“卤代基”或“卤素”可以是氟代基、氯代基、溴 代基或碘代基。在本说明书中，除非另外说明，术语“烷基卤代基”指被一个或多个卤代基取代的 上文限定的烷基。术语"(C1-C6)烷基卤代基”可包括但不限于氟代甲基、二氟代甲基、三氟 代甲基、氟代乙基和二氟代乙基。术语"O-C1-C6-烷基卤代基”可包括但不限于氟代甲氧基、 二氟代甲氧基、三氟代甲氧基和氟代乙氧基。在本说明书中，除非另外说明，术语“烷基氰基”指被一个或多个氰基取代的上文 限定的烷 基。在本说明书中，除非另外说明，术语“任选取代的”指进一步携带一个或多个取代 基的基团，该取代基可以是但不限于(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷基氧基、巯基、芳基、杂 环、卤素、三氟代甲基、全氟代乙基、氰基、氰基甲基、硝基、氨基、酰氨基、脒基、羧基、甲酰 胺、(C1-C6)烷基氧基羰基、氨基甲酸基、磺酰胺、酯和磺酰基。在本说明书中，除非另外说明，术语“溶剂合物”指由溶质(如式⑴化合物)和 溶剂形成各种化学计量的复合物。溶剂是药学上可接受的溶剂，优选水；此类溶剂可不干扰 溶质的生物学活性。在本说明书中，除非另外说明，术语“mGluR4的正性变构调节剂”或“mGluR4的变 构调节剂”也指其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式及其N-氧化物形式。药用组合物本文描述的mGluR4变构调节剂及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物可与 药学上可接受的载体或稀释剂用于药用制剂中。合适的药学上可接受的载体包括惰性固 体填充剂或稀释剂和无菌含水或有机溶液。在此类药用组合物中可存在足以提供本文描 述所需剂量范围内的量的mGluR4变构调节剂。配制和给予本发明化合物的方法可参阅 Remington the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co.，Easton, PA (1995)。给予受试者的mGluR4变构调节剂的量将取决于疾病或病症的类型和严重度以及 受试者特征，如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受程度。技术人员根据这些及 其它因素将能够确定合适剂量。技术人员熟知常用CNS药物的有效剂量。总的日剂量范围 通常为约0. 05-2000mgo本发明涉及每单位剂量提供约0. Ol-IOOOmg活性成分的药用组合物。所述组合物 可通过任何合适途径给药。例如以胶囊剂等形式口服给药，以注射液形式胃肠外给药，以膏 剂或洗剂形式局部给药，以滴眼液形式眼部给药，以栓剂形式直肠给药，以贴剂样递药系统 形式鼻内或经皮给药。为了口服给药，可将mGluR4的变构调节剂与合适的固体或液体载体或稀释剂合并以形成胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、糖浆剂、溶液、混悬液等。片剂、丸剂、胶囊剂等包含约0.01-约99重量％活性成分和粘合剂如黄蓍胶、阿拉 伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑 剂如硬脂酸镁；和甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊剂时，除了以上类型 材料之外，它可包含液体载体如脂肪油。可存在各种其它材料作为包衣或用于改变剂量单位的物理形式。例如，可将片剂 用虫胶、糖包衣或两者皆可。糖浆剂或酏剂除了包含活性成分之外，可包含蔗糖作为甜味 齐U，尼泊金甲酯和丙酯作为防腐剂，染料和调味剂如樱桃或橙味调味剂。为了胃肠外给药，可将公开的mGluR4变构调节剂与无菌含水或有机介质合并以 形成注射液或混悬液。例如，可使用在芝麻油或花生油、含水丙二醇等中的溶液，以及水溶 性的化合物药学上可接受的盐的水溶液。还可制备在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混 合物中的分散体。在普通贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。 除了先前描述的制剂之外，还可将化合物配制为贮库型制剂。此类长效制剂可通 过例如皮下或肌内植入或者通过肌内注射给药。因此，例如作为在可接受的油或离子交换 树脂中的乳液，或者作为略溶性衍生物如作为略溶性盐给予。优选将公开的mGluR4变构调节剂或者含有这些化合物的药用组合物以单位剂型 给予哺乳动物。单位剂型可以是本领域已知的任何单位剂型，包括例如胶囊剂、IV袋、片剂 或小瓶。活性成分在单位剂量组合物中的量是有效量，可根据有关的具体治疗改变。应理 解可能需要根据患者年龄和疾病常规改变剂量。剂量还将取决于给药途径，所述给药途径 可以是各种途径包括口服、气雾剂、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内和鼻内。合成方法本发明的化合物，特别是式(I)-(III-B)化合物，可通过有机合成领域已知的 方法制备，如以下合成流程中部分列出。在下文描述的所有流程中，完全理解可根据一 般化学原理在必要时对敏感性或反应性基团使用保护基团。根据有机合成的标准方法 (Green Τ. W. and WutsP. G. Μ. (1991)Protecting Groups in Organic Synthesis, John ffiley&Sons)处理保护基团。用本领域技术人员很容易清楚的方法在化合物合成的便利时 期脱除这些基团。选择的方法以及反应条件及其实施顺序应当与式(I)-(III-B)化合物的 制备一致。可将本发明化合物表示为对映体混合物，所述对映体混合物可拆分为单独纯的 R-或S-对映体。例如如果需要具体的对映体，可通过不对称合成或通过用手性助剂衍生制 备，其中将所得非对映体混合物分离，裂解辅助基团以得到纯的所需对映体。或者，当分子 包含碱性官能团如氨基或酸性官能团如羧基时，这种拆分可通过以旋光活性酸的盐由各种 溶剂分步结晶或者通过文献显示的其它方法(如手性柱层析)方便地进行。可通过本领域已知的任何合适方法拆分终产物、中间体或原料(Eliel E. L. , Wilen S. H.禾口 Mander L. N. (1984)Stereochemistry of OrganicCompounds, Wi ley-Interscience)。可用本领域熟知的合成途径制备本发明的许多杂环化合物(Katrizky A. R.和 Rees CW. (1984)Comprehensive HeterocyclicChemistry, Pergamon Press).可应用标准技术如提取、层析、结晶和蒸馏分离和纯化反应的产物。
可通过公开于下列方法的通用合成途径制备本发明的化合物。在本发明的一个实施方案中，可按照流程1所示合成顺序制备式(III-A)化合物。 可用标准条件例如由对甲氧基苄基或叔丁氧基羰基保护(PG 保护基团)吡唑gl。然后可 通过在氯化铵的存在下用氯化铝处理，由酯合成脒，或者通过合成胺肟(amid0Xime)g3然 后在Pd/C和乙酸酐的存在下氢化，由腈合成脒。在这些还原条件下，脱除保护基团叔丁氧 基羰基。可用偶氮二羧酸二叔丁酯和碱如DBU促进脒g4与异硫氰酸酯g5之间的后续环化 反应。最后，可将氨基噻二唑g6在TFA的存在下用溶剂如二氯乙烷回流脱保护，此时PG是 对甲氧基苄基。
如果B1=CO2R,步骤2，方法A 流程1在本发明的另一个实施方案中，可按照流程2所示合成顺序制备式(III-B)化合 物。可将化合物g8用标准操作水解接着与草酰氯反应以得到化合物glO。然后，可将酰基 氯通过形成重氮甲酮转化为溴酮gll。通过将伯胺首先用异硫氰酸苯甲酰酯处理，接着用 碱处理(Press 等(2005) Bioorg. Med. Chem. Let. 15 :3081_3085)，或者通过将伯胺用硫代羰 基二咪唑处理以形成异硫氰酸酯，将其用氨处理转化为硫脲(W02005/007601)，可产生硫脲 gl2。然后可在硫脲gl2与溴酮gll之间进行环化反应以得到氨基噻唑gl3。最后，如果B1 是保护基团(PG)，可用经典条件将gl3脱保护。 流程2在本发明的一个实施方案中，可按照流程3所示合成顺序制备式(III-B)化合物。 可将化合物g9转化为Weinreb酰胺gl5，添加Grignard试剂以得到酮gl6。接着可在CuBr2 的存在下将酮gl6转化为溴酮gl7。然后可在溴酮gl7与硫脲12之间进行环化反应以得到 氨基噻唑gl8。最后，可用经典条件将g20脱保护。 流程3在本发明的另一个实施方案中，可按照流程4制备式(III-B)化合物。可在N-氯 代琥珀酰亚胺的存在下用氯化物或者用Select-Fluor通过氟化物取代化合物gl3中的噻 唑环。然后可用热或微波条件在TFA的存在下脱保护获得化合物g22。 流程4在本发明的另一个实施方案中，可按照流程5制备式(III-B)化合物。可在KCN 的存在下将溴酮gll转化为氰基酮g23。然后可在氰基酮g23与硫脲gl2之间进行环化反 应以得到氨基噻唑g24。最后，可用本领域技术人员熟知的经典条件将g24脱保护。 流程5在本发明的另一个实施方案中，可按照流程6制备式(III-B)化合物。用标准条 件用对甲氧基苄基保护之后，使吡唑g27与烯醇醚g28在Pd (OAc) 2和碳酸银的存在下偶合。 接着将酮g29在硫脲gl2的存在下环化为噻唑g30，可将其用经典条件脱保护。 流程6在本发明的另一个实施方案中，可按照流程7制备式(III-B)化合物。在使炔烃 g32与碘代吡唑g27进行Sonogashira偶合之后，将化合物g33中的三键在SnCl2的存在下 转化为甲基酮。然后将酮g34首先溴化，接着在硫脲gl2的存在下环化为噻唑g36。 流程7在本发明的另一个实施方案中，可按照流程8制备式(III-B)化合物。可在微波 条件(如描述于W02007/031440A2)下在碱如Et3N的存在下用甲醛将甲醇引入化合物gl4 的噻唑环上。 流程8在本发明的另一个实施方案中，可按照流程9制备式(III-B)化合物。一种众所 周知合成吡唑的方法是使酮酯g38与1，1_ 二甲氧基-N，N-二甲基甲胺缩合，接着在胼的存 在下环化。可通过标准条件用对甲氧基苄基保护吡唑g40。然后可将化合物g41用标准操 作水解，接着与草酰氯反应以得到化合物g43。然后，可通过形成重氮甲酮将酰基氯转化为 溴酮g44。接着可在硫脲gl2与溴酮g44之间进行环化反应以得到氨基噻唑g45。最后，可 用经典条件将g45脱保护。 流程9在本发明的一个实施方案中，可按照流程10制备式(III)化合物。可将g47在乙 酸酐的存在下在溶剂如吡啶中酰化或者在碱如Et3N的存在下在溶剂如THF中用酰氯酰化。 流程10在本发明的一个实施方案中，可按照流程11制备式(III)化合物。可通过用氰酸 钾处理(如描述于Yang等(2004) J. Med. Chem. 47 (6) 1547-1552)，或者在碱如DBU的存在
下用氨基甲酰氯处理，或者用异氰酸酯处理，将g47转化为脲。 流程11在本发明的一个实施方案中，可按照流程12制备式(III)化合物。可在碱如Et3N 的存在下用磺酰氯将g47磺酰化以得到吡唑g50。 流程12在本发明的另一个实施方案中，可按照流程13制备式(II)化合物。可用标准条件 将吡唑g51用对甲氧基苄基保护。然后可使化合物g53通过Suzuki偶合与2，6_ 二溴代吡 啶偶合，接着在碱如KOtBu的存在下用伯胺亲核取代。最后，可用经典条件将g55脱保护。 流程13实验除非另外说明，所有原料都购自商品供应商，不再纯化即使用。具体来讲，下列缩写可用于实施例和通用于本说明书。
所有提到的盐水指NaCl饱和水溶液。除非另外说明，所有温度都以。C (摄氏度) 表示。除非另外说明，所有反应都在室温下，非在惰性气氛下进行。用UV光观察，在0. 25mm Merck硅胶板(60F-254)上通过薄层层析监测大部分反 应。快速柱层析在预填充的硅胶柱(15-40 μ M，Merck)上进行。在Buchi B-540装置上测定熔点。
实施例实施例1 :N-(2-氯代苯基)-3-(3_甲基-IH-吡唑_4_基)_1，2，4_噻二唑_5_胺 (终化合物1-3)4-氰基-3-甲基-IH-吡唑-1-羧酸叔丁酯按照流程1 步骤 1 向 3-甲基-IH-吡唑-4-腈(9. 34mmol, 1. OOg)在 DCM(20mL) 中的溶液内按顺序加 Λ DIEA(9. 34mmol, 1. 60mL), (Boc)2O(9. 34mmol,2. 04g)禾口 DMAP (0. 93mmol,0. llg)。在室温下搅拌14小时后，用水猝灭反应混合物。用DCM提取水 相。将有机相用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩。将粗产物用硅胶快速层析纯化，用环己烷/AcOEt (85 15)作为洗脱剂，得到4-氰基-3-甲基-IH-吡 唑-1-羧酸叔丁酯(7. 96mmol，1.65g，85% )，为白色固体。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m，4. 6 X 50mm 柱)RT = 3. 72min ；MS m/zES+ = 108 (M+-Boc) ·乙酸 3-甲基-IH-吡唑-4-甲脒(carboxamidine acetate) 按照流程1步骤2方法B 将4-氰基-3-甲基-IH-吡唑羧酸叔丁酯 (7. 96mmol, 1. 65g)和 50%羟胺 / 水(15. 9mmol,0. 98mL)和 Et0H(20mL)的混合物在 80°C加 热4小时。蒸发溶剂后，得到1.90g(7.91mmol，99% )叔丁基-4-(N'-羟基脒基)_3_甲 基-IH-吡唑-1-羧酸酯。粗产物无需纯化即用于下一步。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m，4. 6 X 30mm 柱)RT = 0. 59min ；MS m/zES+ = 141 (M+-BoC).在室温和氢气气氛下将叔丁基-4-(N'-羟基脒基)-3-甲基-IH-吡唑-1-羧酸 酉旨(7. 91mmol，1. 90g)、Pd/C(190mg)和乙酸酐(7. 91mmol,0. 81g)在 Me0H(50mL)中的混合 物搅拌6小时。过滤和蒸发溶剂后，将粗产物用Et2O研磨和干燥以得到乙酸3-甲基-IH-吡 唑-4-甲脒(1. 21g，6. 57mmol,83% )，为白色固体。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 0. 23min ；MS m/zES+ = 126.N-(2-氯代苯基)-3-(3-甲基-IH-吡唑 _4_ 基)_1，2，4_ 噻二唑 _5_ 胺按照流程1步骤3 在氮气下将DBU(0. 26mmol,0. 04mL)加入1_氯代_2_异硫氰酸 基苯(0. 26mmol,34y 1)和乙酸 3-甲基-IH-吡唑-4-甲脒(0. 26mmol,60mg)在 DMF(5mL) 中的溶液内。在室温下搅拌反应混合物，直至脒全部耗尽。然后，滴加偶氮二羧酸二叔丁酯 (0. 26mmOl，60mg)，将反应混合物搅拌5分钟。接着加入NaOH 3M溶液(3mL)。在室温下将 反应混合物搅拌1小时。蒸发EtOH后，加入水，用AcOEt提取水相。将有机相用IM HCl溶 液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将甲醇钠(2.60mmol，140mg)加入溶 于MeOH中的粗产物内，将反应混合物在70°C加热2小时(裂解通过在吡唑环上添加异硫 氰酸基得到的N- (2-氯代苯基)-4- (5- (3-氟代苯基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)_3_甲 基-IH-吡唑-1-硫代甲酰胺)。滴加水，用AcOEt提取化合物。将有机相用水和盐水洗涤， 用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将粗产物用硅胶快速层析纯化，用环己烷/AcOEt (50 50) 作为洗脱剂，得到N-(2-氯代苯基)-3-(3-甲基-IH-吡唑-4-基)-1，2，4_噻二唑-5-胺 (51ymol,15mg,20% )，为白色固体。M. p. :180-182°C ；LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 2. 18min ；MS m/zES+ = 292 ；1H NMR(300MHz, DMS0) 12. 95-12. 70 (1H, br s)，10. 45 (1H，s)，8. 50 (1H，d)， 8. 10-7. 80 (1H, m)，7. 55 (1H, d)，7. 50-7. 38 (1H, m)，7. 22-7. 10 (1H, m)，2. 61 (3H, s) ·实施例2 3- (3-丙基-IH-吡唑_4_基)-N-(吡啶_2_基)_1，2，4_噻二唑_5_胺 (终化合物1-9)1-(4-甲氧基苄基)-3-丙基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯和1_(4_甲氧基苄基)_5_丙 基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯按照流程1步骤1 将5-丙基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯(2. 74mmol，500mg)、1_ (溴 代甲基)-4_ 甲氧基苯(2. 74mmol,0. 39mL)和K2CO3(2. 74mmol, 379mg)在乙腈(IOmL)中的混悬液在70°C加热过夜。加入水，用AcOEt提取水相。将有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将粗产物用硅胶快速层析纯化，用环己烷/AcOEt (80 20)作为洗脱 齐U，得到1-(4-甲氧基苄基)-3-丙基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯和1-(4_甲氧基苄基)-5-丙 基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯混合物(2. 15mmol，650mg，78% )，为橙色油状物。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱):RT = 2. 77min ；MS m/zES+ = 303.l-(4-甲氧基苄基)-3-丙基-IH-吡唑-4-甲亚氨酰胺(carboximidamide)禾口 1-(4-甲氧基苄基)-5-丙基-IH-吡唑-4-甲亚氨酰胺按照流程1步骤2方法A 在0°C和氩气气氛下将三甲基铝在庚烷(13. 2mmol, 6. 6ImL)中的2M溶液滴加入氯化铵(13. 2mmol，708mg)在无水甲苯(20mL)中的混悬液 内。在室温下搅拌反应混合物，直至看不到更多气体放出。加入1-(4-甲氧基苄基)-3-丙 基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯和1-(4-甲氧基苄基)-5-丙基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯混合物 (1. 32mmol,400mg)后，将反应混合物在80°C搅拌过夜。然后使反应混合物冷却至0°C，力口 入MeOH，在室温下搅拌1小时。将反应混合物加入DCM和硅石的混合物内，然后在空柱上 过滤。将该柱先用DCM洗脱，然后用DCM/Me0H(80 20)作为洗脱剂洗脱。过滤和蒸发后， 得到1-(4_甲氧基苄基)-3-丙基-IH-吡唑-4-甲亚氨酰胺和1-(4_甲氧基苄基)-5_丙 基-IH-吡唑-4-甲亚氨酰胺混合物(0. 57讓ol，175mg,49% )，为白色固体。 LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱):RT = 1. 38min ；MS m/zES+ = 273.3_ (1- (4-甲氧基苄基)-3-丙基-IH-吡唑~4~基)-N-(吡啶_2_基)_1，2，4_噻 二唑-5-胺和3- (1- (4-甲氧基苄基)-5-丙基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2， 4-噻二唑-5-胺按照流程1步骤3 在氩气下，将0Βυ(567μπιΟ1，86. 3mg)加入1_(4_甲氧基苄 基)-3_丙基-IH-吡唑-4-甲亚氨酰胺和1-(4-甲氧基苄基)-5-丙基-IH-吡唑-4-甲 亚氨酰胺混合物(567ymol，175mg)以及异硫氰酸基苯(567 μ mol，76. 6mg)在无水DMF 中的溶液内。在室温下搅拌反应混合物，直至脒完全耗尽。然后，滴加偶氮二羧酸二叔 丁酯(567μπιΟ1，130π^)，搅拌5分钟。将反应混合物用水猝灭，用AcOEt提取。将有 机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将粗产物用硅胶快速层析纯化，用 环己烷/Ac0Et(70 30)作为洗脱剂，得到3-(1-(4_甲氧基苄基)-3_丙基-IH-吡 唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺和3- (1- (4-甲氧基苄基)-5-丙 基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑 ~5~ 胺混合物(0. 47mmol, 190mg, 83% )，为橙色油状物。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 3. 05min ；MS m/zES+ = 406.3- (3-丙基-IH-吡唑 ~4~ 基)_N_ (吡啶 _2_ 基)_1，2，4_ 噻二唑 ~5~ 胺按照流程1步骤4 将3- (1- (4-甲氧基苄基)_3_丙基-IH-吡唑_4_基)_N_ (吡 啶-2-基)-1，2，4_噻二唑-5-胺和3-(1-(4-甲氧基苄基)-5_丙基-IH-吡 唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺混合物(0. 39mmol, 160mg)在 TFA (2mL) 和二氯乙烷(2mL)中的溶液回流搅拌12小时。蒸发溶剂后，加入DCM，将有机相用NH4OH饱 和溶液和盐水洗涤。然后将有机相用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将所得粗产物用硅胶快 速层析纯化，用DCM/Me0H(95 5)作为洗脱剂，得到3-(3-丙基-IH-吡唑-4-基)-N-(批 啶-2-基)-1，2，4_ 噻二唑-5-胺(0. 24mmol,70mg,62% )，为白色固体。
Μ. p. 248-250 °C ；LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 2. 15min ；MS m/zES+ = 287 ；1H NMR(300MHz, DMSO) 12. 95-12. 65 (1H, br s)，12. 15 (1H，s)，8. 42 (1H，d)， 8. 10-7. 75 (2H, m)，7. 18 (1H, d)，7. 12-7. 00 (1H, m)，3. 12-2. 90 (2H, m)，1. 80-1. 60 (2H, m)， 0. 95 (3H, t).实施例3 3- (3-甲基-IH-吡唑~4~基)-N-(吡啶_2_基)_1，2，4_噻二唑~5~胺 (终化合物1-5)1-(4-甲氧基苄基)-3_甲基-IH-吡唑-4-腈和1_(4_甲氧基苄基)_5_甲 基-IH-吡唑-4-腈
按照流程1步骤1 在0°C将三苯基膦(llmm0l，2.9g)、(4_甲氧基苯基)甲醇 (10mmol,1.4g)和偶氮二羧酸二叔丁酯(1 lmmol, 2. 6g)加入3-甲基-IH-吡唑-4-腈 (9. 3mmol,1.0g)在DCM(40mL)中的溶液内。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将有机相用 NH4OH饱和溶液和盐水洗涤。然后将有机相用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩。将所得粗产物用 硅胶快速层析纯化，用环己烷/Ac0Et(90 10)作为洗脱剂，得到1-(4_甲氧基苄基)-3_甲 基-IH-吡唑-4-腈和1-(4_甲氧基苄基)-5-甲基-IH-吡唑-4-腈混合物(9. 3mmol,2. Ig, 100% )。l-(4-甲氧基苄基)-3_甲基-IH-吡唑-4-甲亚氨酰胺和1_(4_甲氧基苄 基)-5-甲基-IH-吡唑-4-甲亚氨酰胺按照流程1步骤2 用1- (4-甲氧基苄基)-3-甲基-IH-吡唑_4_腈和1_ (4_甲氧 基苄基)-5-甲基-IH-吡唑-4-腈混合物(9. 30mmol,2. Ig)按照实施例1步骤2方法B制 备化合物。反应条件在80°C 12小时。得到2. 42g(9. 30mmol，100%) (N'-羟基-1_(4_甲 氧基苄基)-3-甲基-IH-吡唑-4-甲亚氨酰胺和(N'-羟基-l-(4-甲氧基苄基)-5-甲 基-IH-吡唑-4-甲亚氨酰胺的混合物。粗产物不纯化即使用。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 0. 86min ；MS m/zES+ = 261.用(N'-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-IH-吡唑-4-甲亚氨酰胺和(N'-羟 基-l-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-IH-吡唑-4-甲亚氨酰胺混合物(9. 30mmol,2. 42g)制备 标题化合物。反应条件在室温下12小时。得到1.55g(5. llmmol，55% )1-(4-甲氧基苄 基)-3_甲基-IH-吡唑-4-甲亚氨酰胺和1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-IH-吡唑-4-甲亚 氨酰胺的混合物，为白色固体。粗产物不纯化即使用。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 0. 91min ；MS m/zES+ = 245.3-(l-(4-甲氧基苄基)-3-甲基_1Η_吡唑_4_基)_N_ (吡啶_2_基)_1，2，4_噻 二唑-5-胺和3-(1-(4_甲氧基苄基)-5-甲基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)_1，2， 4-噻二唑-5-胺按照流程1步骤3 用1-(4-甲氧基苄基)-3_甲基-IH-吡唑_4_甲亚氨酰胺和 1-(4-甲氧基苄基)-5_甲基-IH-吡唑-4-甲亚氨酰胺混合物(0. 30mmol,0. 15g)，按照实 施例2步骤3制备标题化合物。得到40mg(0. 1 lmmol, 36% )3-(1_(4_甲氧基苄基)_3_甲 基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑_5_胺，为白色固体。粗产物不纯 化即使用。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱):RT = 2. 50min ；MS m/zES+ = 379.
3-(3-甲基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶 _2_ 基)_1，2，4_ 噻二唑 ~5~ 胺按照流程1步骤4 用3- (1- (4-甲氧基苄基)-3-甲基-IH-吡唑_4_基)_N_ (吡 啶-2-基)_1，2，4-噻二唑-5-胺和1-(4-甲氧基苄基)-5_甲基-IH-吡唑-4-甲亚氨酰 胺混合物(0. llmmol, 43mg)，按照实施例2步骤4制备标题化合物。得到Ilmg (43 μ mol, 37% )3- (3-甲基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺，为白色固体。Μ· ρ· > 280"C ； LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 1. 75min ；MS m/zES+ = 259 ；1H MR (300MHz, Me0D)8. 32 (1H, d), 7. 92 (1H, s)，7. 72—7. 60 (1H，m)，7. 02 (1H，d)， 6. 98-6. 85 (1H, m)，2. 55 (3H, s).实施例4 :N-(吡啶-2-基)-4- (3_ (三氟代甲基)-IH-吡唑_4_基)噻唑_2_胺 (终化合物1-12)1-(4-甲氧基苄基)-5_(三氟代甲基)-1Η-吡唑-4-羧酸和1_(4_甲氧基苄 基)-3-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-羧酸按照流程2步骤1 将1-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟代甲基)-IH-吡唑_4_羧酸 乙酯和l-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟代甲基)-1Η-吡唑-4-羧酸乙酯混合物(2.80mmol， 0. 92g)和 Li0H(28. 0mmol，1.20g)在水/THF(1 1，20mL)中的溶液在 80°C加热过夜。蒸 发溶剂后，将水相用DCM提取，然后用HCllM溶液酸化直至pH= 1_2，用DCM提取。将有 机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩，得到1-(4_甲氧基苄基)-5-(三氟代甲 基)-IH-吡唑-4-羧酸和1- (4-甲氧基苄基)-3-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-羧酸混合物 (2.33mmol，0.70g，83% )，为褐色固体。粗产物不纯化即使用。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱):RT = 2. 19min.l-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-碳酰氯和1_(4_甲氧基苄 基)-3-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-碳酰氯按照流程2步骤2 在室温下将1-(4_甲氧基苄基)-5_(三氟代甲基)-1Η-吡 唑-4-羧酸和1-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-羧酸混合物(2. 33mmol, 0. 70g)、草酰氯(4. 66mmol,0. 4ImL)和3滴DMF的溶液搅拌30分钟。蒸发溶剂后，将粗残留 物用甲苯处理，共蒸发至干以得到1- (4-甲氧基苄基)-5-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-碳酰 氯和1-(4_甲氧基苄基)-3-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-碳酰氯混合物(2. 33mmol,0. 74g)。 粗产物不纯化即使用。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱):RT = 2. 63min.2-溴代-1- (1- (4-甲氧基苄基)_3_ (三氟代甲基)-IH-吡唑_4_基)乙酮和2_溴 代-1- (1- (4-甲氧基苄基)-5-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-基)乙酮按照流程2步骤3 在0°C将TMS重氮甲烷溶液(8. 7mmol,4. 3mL)加入1_(4_甲 氧基苄基)-5-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-碳酰氯和1- (4-甲氧基苄基)-3-(三氟代甲 基)-IH-吡唑-4-碳酰氯混合物(2. 33mmol,0. 74g)在乙腈(IOmL)中的溶液内。在室温下将 反应混合物搅拌过夜。在0°C将HBr(9.9mm0l，l. lmL，48% )加入反应混合物内。在室温下 将反应混合物搅拌1小时。蒸发溶剂后，加入AcOEt，用NaOH IM溶液中和水相。用AcOEt提 取水相。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩，得到2-溴代-l-(l-(4-甲 氧基苄基)-3-(三氟代甲基)-1Η-吡唑-4-基)乙酮和2-溴代-l-(l-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-基)乙酮混合物(2.33讓01，0.888，100%)，为褐色油 状物。粗产物不纯化即使用。4- (1- (4-甲氧基苄基)-3-(三氟代甲基)-IH-吡唑_4_基)_N_ (吡啶_2_基)噻 唑-2-胺和4- (1- (4-甲氧基苄基)-5-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基) 噻唑-2-胺按照流程2步骤4 将2-溴代-l-(l-(4-甲氧基苄基)_3_ (三氟代甲基)_1Η_吡 唑-4-基)乙酮和2-溴代-1-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-基)乙酮 混合物(0. 95mmol,0. 15g)和 1_(吡啶 _2_基)硫脲(1. 19mm ol,0. 45g)在丙酮(15mL)中的 溶液回流搅拌过夜。过滤后，将沉淀物用丙酮和AcOEt洗涤，然后干燥以得到4-(1-(4-甲氧 基苄基)-3-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺和4- (1- (4-甲 氧基苄基)-5-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺混合物 (0. 58mmol,0. 25g)，为白色固体。粗产物不纯化即使用。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 2. 92min ；MS m/zES+ = 432.N-(吡啶-2-基)-4- (3-(三氟代甲基)-IH-吡唑_4_基)噻唑_2_胺按照流程2步骤5 将4-(1-(4_甲氧基苄基)-3_(三氟代甲基)_1Η_吡 唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺和4- (1- (4-甲氧基苄基)-5-(三氟代甲基)-IH-吡 唑-4-基)-Ν-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺混合物(0. 58mmol,0. 25g)在TFA(3mL)中的溶 液回流搅拌12小时(或在150°C微波照射10分钟)。蒸发溶剂后，用NaHCO3饱和溶液中 和粗残留物。沉淀出预期化合物，将其过滤，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将所 得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/Ac0Et(90 10)作为洗脱剂，蒸发后得到N-(批 啶-2-基)-4-(3-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-2-胺(0. 27mmol,85mg,47% ), 为白色固体。Μ. ρ· 250 "C ；LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m，4. 6x30mm 柱):RT = 2. 07min ；MS m/zES+ = 312 ；1H NMR (300MHz, DMSO) δ 11. 32 (1H, s)，8· 32 (1H, dd)，8· 19 (1H, s)，7. 75-7. 64 (1H, m)，7. 12 (1H, d)，6. 98-6. 85 (2H, m) ·实施例5 :5_甲基-4- (1H-吡唑_4_基)_N_ (吡啶_2_基)噻唑_2_胺(终化合 物 1-16)N-甲氧基-l-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-IH-吡唑_4_甲酰胺按照流程3步骤1 在室温下将1-(4-甲氧基苄基)-IH-吡唑-4-羧酸(34.4mmol，
8.OOg)、草酰氯(68. 9mmol，5. 92mL)和1滴DMF在DCM(80mL)中的溶液搅拌1小时。蒸发 后，使粗产物溶于DCM(30mL)中，在0°C加入N，0-二甲基羟胺盐酸盐(103mmOl，6. 31g)在 DCM(IOOmL)中的溶液内，接着加入Et3N(138mmol，19. 2mL)。在室温下将反应混合物搅拌1 小时。用Na2CO3饱和溶液(300mL)猝灭反应物，用DCM提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过 滤和浓缩以得到N-甲氧基-l-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-IH-吡唑-4-甲酰胺(33. Smmol,
9.30g，98% )，为米色固体。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱):RT = 1. 78min ；MS m/zES+ = 276.1- (1- (4-甲氧基苄基)-IH-吡唑_4_基)丙酮按照流程3步骤2 在室温下将乙基溴化镁(3N，37. 2mmol, 12. 4mL)滴加入N-甲氧基-l-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-IH-吡唑-4-甲酰胺(33. 8mmol,9. 30g)在THF(80mL) 中的溶液内，将反应混合物搅拌1小时。然后加入乙基溴化镁(3N，37. 2mmol, 12. 4mL)，将反 应混合物搅拌1小时。最后再加入一些乙基溴化镁(3N，74. 4mmol,24. 8mL)，将反应混合物 在50°C搅拌1. 5小时。用HCl (lN,300mL)猝灭反应物，用DCM提取水相。将有机相用MgSO4 干燥，过滤和浓缩以得到1-(1-(4_甲氧基苄基)-IH-吡唑-4-基)丙-1-酮(32. 7mmol, 8. 00g，97% )，为黄色油状物。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱):RT = 2. 04min ；MS m/zES+ = 245.2-溴代-1- (1- (4-甲氧基苄基)-IH-吡唑_4_基)丙酮按照流程3步骤3 将1-(1-(4_甲氧基苄基)_1Η_吡唑_4_基)丙酮 (32. 7mmol,8. OOg)和 CuBr2(55. 7mmol, 12. 4g)在 AcOEt (130mL)中的溶液回流搅拌 2 小时。 加入硅石和蒸发后，将粗残留物用硅胶快速层析纯化，用DCM/Me0H(99 1)作为洗脱剂，蒸 发后得到2-溴代-l-(l-(4-甲氧基苄基)-IH-吡唑-4-基)丙-1-酮(23.8mmol，7. 70g， 73% )，为无色油状物。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱):RT = 2. 39min ；MS m/zES+ = 324.4- (1- (4-甲氧基苄基)-IH-吡唑_4_基)_5_甲基_N_ (吡啶_2_基)噻唑_2_胺按照流程3步骤4 将2-溴代-1- (1- (4-甲氧基苄基)_1Η_吡唑_4_基)丙酮 (23. 8mmol,7. 70g)和 1_(吡啶 _2_ 基)硫脲(26. 2mmol,4. 02g)在 Et0H(200mL)中的溶液 回流搅拌过夜。用水(200mL)猝灭反应物，用DCM提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤 和浓缩以得到褐色固体。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/Ac0Et(98 2)作为 洗脱剂，蒸发后得到4-(1-(4_甲氧基苄基)-IH-吡唑-4-基)-5_甲基-N-(吡啶-2-基) 噻唑-2-胺(20. 7mmol,7. 80g,87% )，为米色固体。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱):RT = 2. 29min ；MS m/zES+ = 378.5-甲基-4- (1H-吡唑~4~基)_N_ (吡啶_2_基)噻唑_2_胺按照流程3步骤5 将4- (1- (4-甲氧基苄基)-IH-吡唑_4_基)_5_甲基_N_ (吡 啶-2-基)噻唑-2-胺(0. 37mmol, 140mg)在TFA (1. 5mL)中的溶液在150°C微波照射30分 钟。用Na2COJg和溶液中和反应混合物，用DCM提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和 浓缩。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/Me0H(95 5)为洗脱剂，用Et2O洗涤， 蒸发后得到5-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(0. 15mmol,38mg, 40% )，为白色固体。M. p. :291-294°C ；LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱)RT = 1. 47min ；MS m/zES+ = 258 ；1H NMR (300MHz, DMSO) 12. 93 (1H, s), 11. 15(1H, s) ,8. 25 (1H, dd)，8. 00-7. 75 (2H， m)，7. 70-7. 62 (1H, m)，7. 01 (1H, d)，6. 90-6. 80 (1H, m)，2. 39 (3H, s) · 实施例6 5-氯代-4- (1H-吡唑_4_基)_N_ (吡啶_2_基)噻唑_2_胺(终化合 物 1-32)N- (4- (1- (4-甲氧基苄基)-IH-吡唑_4_基)_5_氯代噻唑_2_基)吡啶_2_胺按照流程4步骤1方法A 在50°C将N- (4_ (1_ (4-甲氧基苄基)-IH-吡唑_4_基) 噻唑-2-基)吡啶-2-胺(1. 38mmol,500mg)和N-氯代琥珀酰亚胺(1. 38mmol, 184mg)在 DMF (3mL)中的溶液搅拌1小时。用AcOEt (250mL)稀释反应混合物，用Na2CO3饱和溶液洗涤有机相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到N-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1Η-吡 唑-4-基)-5-氯代噻唑-2-基)吡啶-2-胺(1. 16mmol，460mg，84% )，为米色固体。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱)RT = 2. 95min ；MS m/zES+ = 398.5-氯代-4- (1H-吡唑_4_基)-N-(吡啶_2_基)噻唑_2_胺按照流程4步骤2 将N-(4-(l-(4-甲氧基苄基)_1Η_吡唑_4_基)_5_氯代噻 唑-2-基)吡啶-2-胺(0. 50mmol, 140mg)在TFA(2mL)中的溶液在150°C微波照射10分 钟。蒸发溶剂后，用Na2CO3饱和溶液(50mL)中和粗残留物。用DCM/Me0H(70 30,50mL)提 取水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/ MeOH(95 5)作为洗脱剂，用Et2O洗 涤，蒸发后得到5-氯代-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(批 啶-2-基)噻唑-2-胺(0. 25mmol，70mg，50% )，为白色固体。Μ. ρ· 282-285 "C ；LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱)RT = 2. 17min ；MS m/zES+ = 278 ；1H NMR (300MHz，DMSO) 11. 62 (1H, s)，8. 30 (1H, d)，8. 20-8. 11 (1H, m)， 7. 99-7. 90 (1H, m)，7. 77-7. 69 (1H, m)，7. 04 (1H, d)，6. 99-6. 93 (1H, m) ·实施例7 5-氟代-4- (1H-吡唑_4_基)-N-(吡啶_2_基)噻唑_2_胺(终化合 物 1-56)N-(4-(l-(4-甲氧基苄基)-IH-吡唑_4_基)_5_氟代噻唑_2_基)吡啶_2_胺按照流程4步骤1方法B 在0°C将Select-Fluor (0. 13mmol,48mg)分批加入 4-(1-(4-甲氧基苄基)-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑 _2_胺(0. 27mmol, IOOmg) 和2，6_ 二甲基吡啶(0. 27mmol，32yL)在DMF(3mL)中的溶液内。将反应混合物在室温下 搅拌6小时。然后加入Select-Fluor (0. 13mmol，48mg)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。 用水(50mL)猝灭反应物，用DCM提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到米 色固体。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用环己烷/AcOEt (70 30)作为洗脱剂，蒸 发后得到N-(4-(l-(4-甲氧基苄基)-IH-吡唑-4-基)-5_氟代噻唑-2-基)吡啶-2-胺 (0. 12mmol,46mg,44% )，为白色固体。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱):RT = 2. 78min ；MS m/zES+ = 382.5-氟代-4- (1H-吡唑_4_基)_N_ (吡啶_2_基)噻唑_2_胺按照流程4步骤2 将N-(4-(l-(4-甲氧基苄基)_1Η_吡唑_4_基)_5_氟代噻 唑-2-基)吡啶-2-胺(0. 12mmol,46mg)在TFA(ImL)中的溶液在140°C微波照射10分 钟。用Na2COJg和溶液(IOmL)和水(20mL)中和反应混合物。将水相过滤以得到褐色固体。 将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/Me0H(95 5)作为洗脱剂，蒸发后得到5-氟 代-4-(1Η-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(61 μ mol, 16mg, 51% ),为褐色固 体。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱)RT = 1. 98min ；MS m/zES+ = 262 ；1H NMR(300MHz, DMSO) 11. 40(1H, s) ,8. 27(1H, d) ,8. 05-7. 85 (1H, br s)， 7. 85-7. 65 (1H, br s)，7. 78-7. 65 (1H, m)，7. 01 (1H, d)，6. 96-6. 90 (1H, m) ·实施例8 :4-(1Η-吡唑_4_基)_2_(吡啶_2_基氨基)噻唑_5_腈(终化合物 1-47)3- (1- (4-甲氧基苄基)-IH-吡唑_4_基)_3_氧代丙腈
按照流程5步骤1 在室温下将1-(1-(4_甲氧基苄基)-IH-吡唑-4-基)-2-溴代乙酮(9. 70mmol，3. OOg)和氰化钾(14. 6mmol，948mg)在 120mL 水/MeOH/THF (1 1 1)中 的溶液搅拌30分钟。用水(150mL)稀释反应混合物，用DCM提取水相。将有机相用MgSO4 干燥，过滤和浓缩以得到3-(1-(4_甲氧基苄基)-1Η-吡唑-4-基)-3_氧代丙腈(9. 40mmol, 2. 40g,97% )。 LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱):RT = 1. 87min.4- (1- (4-甲氧基苄基)-IH-吡唑_4_基)_2_ (吡啶_2_基氨基)噻唑_5_腈按照流程5步骤2 将3-(1-(4_甲氧基苄基)_1Η_吡唑_4_基)_3_氧代丙腈 (9. 40mmol,2. 40g)和 1_(吡啶 _2_基)硫脲(9. 40mmol, 1. 44g)在吡啶(30mL)中的溶液在 80°C搅拌1小时。用水(IOOmL)猝灭反应物，用DCM提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过 滤和浓缩以得到褐色固体。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用环己烷/Ac0Et(60 40) 作为洗脱剂，蒸发后得到4-(1-(4_甲氧基苄基)-IH-吡唑-4-基)-2-(吡啶-2-基氨基) 噻唑-5-腈(0. 93mmol,360mg, 10% )，为褐色固体。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱)RT = 2. 73min ；MS m/zES+ = 389.4- (1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶_2_基氨基)噻唑_5_腈按照流程5步骤3 将4- (1- (4-甲氧基苄基)-IH-吡唑_4_基)_2_ (吡啶_2_基 氨基)噻唑-5-腈(0. 93mmol，360mg)在TFA(3mL)中的溶液在140°C微波照射5分钟。 用Na2CO3饱和溶液(40mL)和水(50mL)中和反应混合物。过滤水相以得到褐色固体，将 其用DMF/水再结晶3次以得到4-(1Η-吡唑-4-基)_2_(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-腈 (0. 24mmol,65mg,26% )，为灰白色固体。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱):RT = 1. 99min ；MS m/zES+ = 269.实施例9 :4-(1Η-吡唑-4-基)_N_ (吡啶_2_基)_5_ (三氟代甲基)噻唑-2-胺 (终化合物1-54)4-碘代-l-(4-甲氧基苄基)-IH-吡唑按照流程6步骤1 将4-碘代-IH-吡唑(26. 3mmol,5. llg)、1_(氯代甲基)_4_甲 氧基苯(29. Ommol, 3. 95mL)和 K2CO3 (39. 5mmol,5. 46g)在乙腈(150mL)中的混悬液在 60°C 加热过夜。将反应混合物冷却至室温和过滤。减压浓缩滤液。将粗产物用硅胶快速层析 纯化，用DCM作为洗脱剂，得到4-碘代-l-(4-甲氧基苄基)-1Η-吡唑(23. 2mmol,7. 3g， 88% )，为黄色固体。 LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱)·3，3，3-三氟代-1_(1-(4-甲氧基苄基)-IH-吡唑-4-基)丙酮按照流程6步骤2 将4-碘代-l-(4-甲氧基苄基)_1Η_吡唑(6. 05mmol, 1. 90g)、 (Z)-3，3，3-三氟代-1-甲氧基丙-1-烯(18. Immol, 2. 29g)、碳酸银(6. 05mmol，1. 67g)、 Pd(OAc)2(0. 18mmol,41mg)和 PPh3(0. 36mmol，95mg)在 DMF(30mL)中的溶液在 80°C搅拌 2 天。加入HCl (1N，IOOmL)后，将反应混合物在室温下搅拌2小时。用水(IOOmL)猝灭反应 物，用DCM提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到褐色固体。将所得粗产 物用硅胶快速层析纯化，用环己烷/AcOEt (70 30)作为洗脱剂，蒸发后得到3，3，3-三氟 代-1-(1-(4-甲氧基苄基)-IH-吡唑-4-基)丙-1-酮(3. 25mmol，970mg，54% )，为米色 固体。
LC (Zorbax SB-C18, 3· 5 μ m，4. 6x50mm 柱)RT = 2. 31min.4-(1-(4-甲氧基苄基)-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-5-(三氟代甲基)噻 唑-2-胺按照流程6步骤3 将3，3，3-三氟代-1-(1-(4-甲氧基苄基)_1Η_吡唑_4_基) 丙-1-酮(2. 51mmol，750mg)、1-(吡啶-2-基)硫脲(2. 51mmol, 385mg)和碘(2. 5Immol， 638mg)在吡啶(15mL)中的溶液在90°C搅拌6小时。用水(IOOmL)猝灭反应物，用DCM提取 水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到褐色固体。将所得粗产物用硅胶快速层析 纯化，用环己烷/AcOEt (60 40)作为洗脱剂，蒸发后得到4-(1-(4-甲氧基苄基)-IH-吡 唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-5-(三氟代甲基)噻唑-2-胺(1. 58mmol，680mg，63% )，为 米色固体。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱):RT = 3. 02min ；MS m/zES+ = 432.4- (1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶_2_基)_5_ (三氟代甲基)噻唑_2_胺 按照流程6步骤4 将4-(1-(4_甲氧基苄基)_1Η_吡唑_4_基)_Ν_(吡 啶-2-基)-5-(三氟代甲基)噻唑-2-胺(1. 58mmol，680mg)在TFA(5mL)中的溶液在150°C 微波照射10分钟。用Na2CO3饱和溶液(40mL)和水(70mL)中和反应混合物。过滤水相以 得到褐色固体。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/Me0H/Et3N(94 5 1)作为洗 脱剂，得到米色固体。然后将产物用C18柱快速层析纯化，用水/ACN(30 70至50 50) 作为洗脱剂，用MeOH洗涤，蒸发后得到4- (1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)_5_ (三氟代 甲基)噻唑-2-胺(0. 55mmol，170mg，35% )，为灰白色固体。Μ·ρ· 250 °C (dec)；LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m，4. 6x50mm 柱):RT = 2. 34min ；MS m/zES+ = 312 ；1H NMR(300MHz, DMSO) 11. 96(1H, s) ,8. 38(1H, d) ,8. 05-7. 85 (2H, br s)， 7. 82-7. 74 (1H, m)，7. 12 (1H, d)，7. 05-6. 99 (1H, m) ·实施例10 5-苯基-4- (1H-吡唑_4_基)_N_ (吡啶_2_基)噻唑_2_胺(终化合 物 1-55)1-(4-甲氧基苄基)-4-(苯基乙炔基)-IH-吡唑按照流程7步骤1 将4-碘代-1-(4-甲氧基苄基)_1Η_吡唑(4. 78mmol,l. 50g)、 乙炔基苯(6. 2Immo 1，0. 68mL)、PdCl2(PPh3)2(0. 24mmol, 168mg)和 CuI (0. 48mmol,91mg)在 二乙胺(30mL)中的溶液在50°C搅拌3小时。用水(150mL)猝灭反应物，用DCM提取水相。 将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到褐色固体。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化， 用环己烷/Ac0Et(80 20)作为洗脱剂，蒸发后得到1-(4_甲氧基苄基)-4-(苯基乙炔 基)-IH-吡唑(3. 92mmol,l. 13g,82% )，为米色固体。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱)RT = 2. 92min ；MS m/zES+ = 289.2-苯基-1_(1H-吡唑-4-基)乙酮按照流程7步骤2 将1-(4_甲氧基苄基)_4_ (苯基乙炔基)-IH-吡唑(3. 12mmol, 900mg), SnCl2 (12. 5mmol, 2. 37g)和 HCl (37%，20mL)在 Et0H(20mL)中的溶液在 90°C搅拌 过夜。用水(IOOmL)猝灭反应物，用DCM提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以 得到褐色固体。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/Me0H(96 4)作为洗脱剂，蒸 发后得到2-苯基-1-(1H-吡唑-4-基)乙酮(1.99mmOl，370mg，64% )，为白色固体。
LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱)RT = 1. 57min ；MS m/zES+ = 187.2-溴代-2-苯基-1_(1H-吡唑-4-基)乙酮 按照流程7步骤3 将2-苯基-1-(1H-吡唑_4_基)乙酮(0. 54mmol, IOOmg)禾口 CuBr2(0.9Immol,204g)在AcOEt (5mL)中的溶液回流搅拌4小时。加入硅石和蒸发后，将粗 残留物用硅胶快速层析纯化，用DCM/MeOH(99 1)作为洗脱剂，蒸发后得到2-溴代-2-苯 基-1-(1H-吡唑-4-基)乙酮(0. 23mmol，60mg，42% )，为褐色固体。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱)RT = 1. 90min ；MS m/zES+ = 266.5-苯基-4- (1H-吡唑~4~基)_N_ (吡啶_2_基)噻唑_2_胺按照流程7步骤4 将2-溴代-2-苯基-1_(1H-吡唑_4_基)乙酮(0. 23mmol, 60mg)和1-(吡啶-2-基)硫脲(0. 23mmol,35mg)在EtOH(4mL)中的溶液在90°C搅拌过夜。 用妝20)3饱和溶液(50mL)猝灭反应物，用DCM/Me0H(90 10，50mL)提取水相。将有机相 用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到褐色固体。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/ MeOH (96 4)作为洗脱剂，蒸发后得到5-苯基-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻 唑-2-胺(53ymol，17mg，24% )，为白色固体。Μ. ρ· 266-267 "C ；LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱)RT = 2. 31min ；MS m/zES+ = 320 ；1H NMR(300MHz, DMS0) 11. 43 (1H, s)，8. 28 (1H, d)，7· 71 (1Η, dd)，7. 45-7. 39 (7H，m)， 7. 07 (1H, d)，6. 91(1H，dd).实施例11 (4-(1Η-吡唑_4_基)_2_(卩比啶_2_基氨基)噻唑_5_基)甲醇(终 化合物1-57)按照流程8 将N- (4- (IH-吡唑_4_基)噻唑_2_基)吡啶_2_胺(0. 4Immo 1， IOOmg, Co. nr. 1-25)、甲醛(0. 5mL，30%在水中)和 Et3N(0. 5mL)在 THF (0. 5mL)中的溶液 在100°c微波照射15分钟。用水(50mL)猝灭反应混合物，用DCM/Me0H(90 10)提取水 相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到褐色固体。将所得粗产物用C18柱快速层析 纯化，用水/ACN(80 20)作为洗脱剂，蒸发后得到(4-(1!1-吡唑-4-基)-2-(批啶-2-基 氨基)噻唑-5-基)甲醇(91μπι01，25π^，22% )，为白色固体。Μ·ρ· 250 °C (dec)； LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱)RT = 1. 12min ；MS m/zES+ = 274 ；1H NMR(300MHz, DMS0) 11. 24 (1H, s) , 8. 28 (1H, dd) ,8. 05-7. 90 (1H, br s)， 7. 85-7. 70 (1H, br s)，7. 69-7. 64 (1H，m)，7. 03 (1H, d)，6. 93-6. 86 (1H, m)，5. 39 (1H, t)， 4. 64 (2H, d).实施例12 4- (3-乙基-IH-吡唑_4_基)_N_ (吡啶_2_基)噻唑_2_胺(终化合 物 1-61)(E)-2_(( 二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代戊酸乙酯按照流程9步骤1 将3-氧代戊酸乙酯(13. 9mmol,2. 00g)和1，1_ 二甲氧基-N， N- 二甲基甲胺(13. 9mmole, 1. 84mL)在DMF(IOmL)中的溶液在120°C微波照射30分钟。蒸 发溶剂后，得到2. 76g (13. 9mmol) (E) _2_ (( 二甲基氨基)亚甲基)_3_氧代戊酸乙酯，不再 纯化即使用。3-乙基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯
按照流程9步骤2:将(E)-2_(( 二甲基氨基)亚甲基)_3_氧代戊酸乙酯 (13. 9mmol,2. 76g)和胼(13. 9mmol,0. 44mL)在Et0H(50mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。 蒸发溶剂后，将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用环己烷/AcOEt (80 20)作为洗脱剂， 蒸发后得到3-乙基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯(6. 00mol，l. Olg，43% )，为黄色油状物。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱)RT = 1. 53min ；MS m/zES+ = 169.5-乙基-1_(4-甲氧基苄基)-IH-吡唑_4_羧酸乙酯和3_乙基_1-(4_甲氧基苄 基)-IH-吡唑-4-羧酸乙酯按照流程9步骤3 将3-乙基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯(5. 95mmol, 1. Og)、1- (氯代 甲基)-4-甲氧基苯(6. 54mmol，0. 89mL)和 K2CO3(17. 8mmol，2. 46g)在丙酮(20mL)中的混 悬液在60°C加热过夜。蒸发溶剂后，加入水，用DCM提取水相。将有机相用Na2SO4干燥，过 滤和减压浓缩。将粗产物用硅胶快速层析纯化，用环己烷/Ac0Et(95 5)作为洗脱剂，得到 5-乙基-1- (4-甲氧基苄基)-IH-吡唑-4-羧酸乙酯和3-乙基-1- (4-甲氧基苄基)-IH-吡 唑-4-羧酸乙酯混合物(2. 77mmol，800mg，47% )，为黄色油状物。 LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 2. 58min.3-乙基-1_(4-甲氧基苄基)-1Η-吡唑-4-羧酸和5_乙基-1_(4_甲氧基苄 基)-IH-吡唑-4-羧酸按照流程9步骤4 将LiOH(8. 32mmol, 356mg)在水(4mL)中的溶液加入5-乙 基-l-(4-甲氧基苄基)-1Η-吡唑-4-羧酸乙酯和3-乙基-l-(4-甲氧基苄基)-1Η-吡 唑-4-羧酸乙酯混合物(2. 77mmol，800mg)在MeOH/THF(l l，5mL)中的溶液内，将反应混 合物在80°C加热3小时。蒸发溶剂后，加入2M HC1，用DCM提取水相。将有机相用盐水洗 涤，用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩以得到3-乙基-l-(4-甲氧基苄基)_1Η_吡唑_4_羧酸 和5-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-IH-吡唑-4-羧酸混合物(2. 77mmol,0. 70g, 100% ),为无 色油状物。粗产物不纯化即使用。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱):RT = 1. 87min.3-乙基-1_(4-甲氧基苄基)-IH-吡唑-4-碳酰氯和5_乙基_1-(4_甲氧基苄 基)-IH-吡唑-4-碳酰氯按照流程9步骤5 将3-乙基-l-(4-甲氧基苄基)_1Η_吡唑_4_羧酸和5_乙 基-1-(4-甲氧基苄基)-IH-吡唑-4-羧酸混合物(2. 77mmol,722mg)、亚硫酰氯(8. 32mmol, 0. 60mL)和几滴DMF在DCM(IOmL)中的溶液在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂后，将粗残留物 用甲苯处理，共蒸发至干以得到3-乙基-1- (4-甲氧基苄基)-IH-吡唑-4-碳酰氯和5-乙 基-1-(4-甲氧基苄基)-IH-吡唑-4-碳酰氯混合物(2.77mmol，0.77g)。粗产物不纯化即 使用。2-溴代-1- (3-乙基-1- (4-甲氧基苄基)-IH-吡唑_4_基)乙酮和2_溴 代-1- (5-乙基-1- (4-甲氧基苄基)-IH-吡唑-4-基)乙酮按照流程9步骤6 在0°C将TMS重氮甲烷(6. IOmmol, 3. 05mL)溶液加入3-乙 基-l-(4-甲氧基苄基)-1Η-吡唑-4-碳酰氯和5-乙基-l-(4-甲氧基苄基)-1Η-吡 唑-4-碳酰氯混合物(2.77mmol，0.77g)在乙腈(IOmL)中的溶液内。在室温下将反应混合 物搅拌过夜。在0°C将HBr(9. 71mm0l，l. lmL，48% )加入反应混合物内。在室温下将反应 混合物搅拌过夜。蒸发溶剂后，将粗产物用硅胶快速层析纯化，用环己烷/AcOEt (60 40)作为洗脱剂，蒸发后得到2-溴代-l-(3-乙基-l-(4-甲氧基苄基)-IH-吡唑-4-基)乙 酮和2-溴代-l-(5-乙基-l-(4-甲氧基苄基)-IH-吡唑-4-基)乙酮混合物(2. 37mmol,
0.80g，86% )，为灰白色固体。4- (3-乙基-1- (4-甲氧基苄基)-IH-吡唑_4_基)-N-(吡啶_2_基)噻唑_2_胺 和4- (5-乙基-1- (4-甲氧基苄基)-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺
按照流程9步骤7 将2-溴代-1- (3-乙基(4-甲氧基苄基)-IH-吡唑_4_基) 乙酮和2-溴代-1-(5-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-IH-吡唑-4-基)乙酮混合物(1. 19mmol, 400mg)和1-(吡啶-2-基)硫脲(1. 19讓ol，182mg)在EtOH (2. 5mL)中的溶液回流搅拌2小 时。过滤后，将沉淀物干燥以得到4- (3-乙基-1- (4-甲氧基苄基)-IH-吡唑-4-基)-N-(吡 啶-2-基)噻唑-2-胺和4-(5-乙基-l-(4-甲氧基苄基)-1Η-吡唑-4-基)_N_(吡 啶-2-基)噻唑-2-胺混合物(1. ISmmol, 464mg)，为白色固体。粗产物不纯化即使用。
LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 2. 57min ；MS m/zES+ = 392.4- (3-乙基-IH-吡唑~4~基)-N-(吡啶_2_基)噻唑_2_胺按照流程9步骤8 将4- (3-乙基(4-甲氧基苄基)-IH-吡唑_4_基)_N_ (吡 啶-2-基)噻唑-2-胺和4-(5_乙基-l-(4-甲氧基苄基)-1Η-吡唑_4_基)-N-(口比 啶-2-基)噻唑-2-胺混合物(1. 18mmol,464mg)在TFA(0. 5mL)中的溶液在140°C微波照射 5分钟。用Na2CO3饱和溶液中和粗残留物，用DCM提取水相。将有机相用Na2SO4干燥，过滤 和浓缩。将所得橙色油状物用硅胶快速层析纯化，用DCM/Me0H(100 O至90 10)作为洗 脱齐U，蒸发后得到4- (3-乙基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(0. 77mmol, 209mg，65% )，为白色固体。Μ. ρ· 196-198 °C ；LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 1. 68min ；MS m/zES+ = 272 ；1H NMR (300MHz, DMSO) 12. 70-12. 50 (1H, s)，11. 24(1H, s) ,8. 29 (1H, d)， 7. 90-7. 62 (2H, m)，7. 10 (1H, d)，6. 98-6. 85 (1H, m)，6. 83 (1H，s)，3. 05-2. 75 (2H, m)，
1.23 (3H, t).实施例13 1-(3-甲基-4-(5_(苯基氨基)-1，2，4_噻二唑-3-基)-1Η-吡 唑-1-基)乙酮(终化合物1-2)按照流程10方法A 在室温下将乙酸酐(36 μ L，0. 39mmol)和吡啶(31 μ L， 0. 39mmol)加入 3-(3-甲基-IH-吡唑-4-基)-N-苯基-1，2，4-噻二唑-5-胺(0. 39mmol, 0. 10mg,Co.nr. 1-1)在DCM(5mL)中的溶液内。在室温下将反应混合物搅拌14小时。将有 机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将粗产物在MeOH中研磨，过滤和蒸 发后得到1-(3-甲基-4-(5-(苯基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-IH-吡唑-1-基)乙酮 (0. 30mmol,90mg,77% )，为白色固体。Μ. ρ· 204-208 "C ；LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x50mm 柱)RT = 4. 41min ；MS m/zES+ = 300 ；1H NMR (300MHz，DMSO) 11. 05 (1H, s) , 8. 71 (1H, s) , 7. 70-7. 55 (2H, m)， 7. 50-7. 32 (2H, m)，7. 15-7. 05 (1H, m)，2. 72 (3H, s)，2. 61 (3H, s).实施例14 2-甲基-l-(4-(5-甲基_2_(吡啶_2_基氨基)噻唑_4_基)-IH-吡 唑-I-基)丙-I-酮(终化合物1-26)
按照流程10方法B 向N- (5-甲基_4_ (1H-吡唑_4_基)噻唑_2_基)吡啶_2_胺 (0. 39mmol, IOOmg, Co. nr. 1-16)和 Et3N(0. 51mmol,0. 07mL)在 THF(5mL)中的冷却溶液 (0°C )内滴加异丁酰氯(0. 39mmol，0.04mL)。将反应混合物在0 °C搅拌1小时。用水 (50mL)猝灭反应混合物，用DCM提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到褐色 固体。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/Me0H(99 1)作为洗脱剂，蒸发后得到 2-甲基-1- (4- (5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙-1-酮 (0. 16mmol,53mg,42% )，为灰白色固体。Μ. ρ· 168 "C ； LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 2. 76min ；MS m/zES+ = 328 ；1H NMR (300MHz，DMSO) 11. 23 (1H，s)，8.47(lH，s), 8. 26 (1H, dd) ,8. 19 (1H, s)， 7. 72-7. 64 (1H，m)，7. 03 (1H, d)，6. 93-6. 87 (1H, m)，3. 88-3. 77 (1H，m)，2. 47 (3H, s)， 1. 24 (6H, d).实施例15 4- (5-甲基_2_ (吡啶_2_基氨基)噻唑_4_基)-IH-吡唑甲酰胺 (终化合物1-27)按照流程11方法A 在室温下将N- (5-甲基_4_ (1H-吡唑_4_基)噻唑_2_基) 吡啶-2-胺(0. 39mmol, IOOmg, Co. nr. 1-16)、氰酸钾(0. 47mmol, 18. 2mg)、AcOH(2mL)和水 (50mL)的溶液搅拌2小时。用水(50mL)猝灭反应混合物，用DCM/Me0H(90 10)提取水 相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到褐色固体。将所得粗产物用硅胶快速层析 纯化，用DCM/Me0H(98 2)作为洗脱剂，蒸发后得到4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻 唑-4-基)-IH-吡唑-1-甲酰胺(0. 39mmol,49mg,42% )，为白色固体。Μ. ρ· 294-296 "C ；LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 1. 71min ；MS m/zES+ = 301 ；1H NMR (300MHz, DMSO) 11. 21 (1H，s) ,8. 39(1H, s), 8. 26 (1H, d), 8. 03 (1H, s)， 7. 91 (2H, d)，7. 72-7. 64 (1H, m)，7. 02 (1H, d)，6. 93-6. 87 (1H, m)，2. 44 (3H, s) ·实施例16 (4-(5-甲基_2_(吡啶_2_基氨基)噻唑_4_基)-IH-吡唑基) (哌啶-1-基)甲酮(终化合物1-34)按照流程11方法B 在室温下将N- (5-甲基_4_ (1H-吡唑_4_基)噻唑_2_基) 批啶-2-胺(0. 39mmol, IOOmg, Co. nr. 1-16)、哌啶-1-碳酰氯(0. 58mmol,73y L)禾口 DBU(0. 58mmol,87yL)在THF(4mL)中的溶液搅拌24小时。加入另外的哌啶碳酰氯 (0. 78mmol,97y L)和DBU(0. 78mmol, 116 μ L)后，将反应混合物搅拌4天。用水(50mL)猝灭 反应混合物，用DCM提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到米色固体。将所 得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/Me0H(98 2)作为洗脱剂，用Et2O/戊烷(50 50) 洗涤，蒸发后得到(4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-IH-吡唑-1-基)(哌 啶-1-基)甲酮(0. 19謹ol，72mg，50% )，为白色固体。M. p. :137-138°C ；LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 2. 42min ；MS m/zES+ = 369 ；1H NMR (300MHz, DMSO) 11. 23 (1H, s) ,8. 32 (1H，s) ,8. 26 (1H，dd) ,8. 04 (1H， s) , 7. 71-7. 64 (1H，m) , 7. 03 (1H，d) ,6. 89 (1H, t) ,3. 80-3. 50 (4H, m) , 2. 44 (3H, s)， 1. 70-1. 50 (6H, s).
实施例17 :N-异丙基-4-(5-甲基_2_(吡啶_2_基氨基)噻唑_4_基)_1Η_吡 唑-1-甲酰胺(终化合物1-50)按照流程11方法C 在室温下将N- (5-甲基_4_ (1Η-吡唑_4_基)噻唑_2_基)吡 啶-2-胺(0. 39mmol, 100mg,Co. nr. 1-16)、2-异氰酸基丙烷(0. 58mmol,57y L)在 THF(4mL) 中的溶液搅拌2小时。用水(50mL)猝灭反应混合物，用DCM提取水相。将有机相用MgS04干 燥，过滤和浓缩以得到褐色固体。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/Me0H(99 1) 作为洗脱剂，用Et2O洗涤，蒸发后得到N-异丙基-4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻 唑-4-基)-IH-吡唑-1-甲酰胺(0. 25mmol,85mg,64% )，为白色固体。Μ. ρ· 297-298 "C ；LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 2. 43min ；MS m/zES+ = 343 ；1H NMR (300MHz, DMSO) 11. 21 (1H, s)，8· 40 (1H, s)，8· 33 (1Η, d)，8· 28 (1Η, dd)， 8. 04 (1Η，s)，7. 72-7. 64 (1H, m)，7. 02 (1H, d)，6. 93-6. 87 (1H，m)，4. 05-3. 96 (1H, m)， 2. 44 (3H, s)，1. 22 (6H, d) ·实施例18 5-甲基-4- (1-(甲基磺酰基)-IH-吡唑_4_基)-N-(吡啶_2_基)噻 唑-2-胺(终化合物1-45)按照流程12 将甲磺酰氯(36 μ L，0. 47mmol)滴加入N- (5-甲基_4_ (1H-吡 唑-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺(0. 39mmol, IOOmg, Co. nr. 1-16)、Et3N (0. 58mmol, 81 μ L)在THF(5mL)中的溶液内，将反应混合物在室温下搅拌2小时。用水(50mL)猝灭反 应混合物，用DCM提取水相，将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到褐色固体。将所得 粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/Me0H(98 2)作为洗脱剂，用Et2O洗涤，蒸发后得到 5-甲基-4-(1-(甲基磺酰基)-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑_2_胺(0. 20mmol, 66mg,51% )，为白色固体。Μ. ρ· 193 "C ；LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 2. 06min ；MS m/zES+ = 336 ；1H NMR (300MHz，DMSO) 11. 25 (1H, s)，8. 36 (1H, s)，8. 28-8. 21 (2H, m)， 7. 72-7. 64 (1H, m)，7. 03 (1H, d)，6. 93-6. 86 (1H, m)，3. 60 (3H, s) ·实施例19 :N-(2,5- 二氟代苯基)_6-(1Η_吡唑_4_基)吡啶_2_胺(终化合物 2-1)1-(4-甲氧基苄基)-4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷_2_基)-IH-吡 唑按照流程13步骤1 将4-(4，4，5，5_四甲基_1，3，2_ 二氧杂环戊硼 烷-2-基)-IH-吡唑(7. 38_01，1.438)、1-(氯代甲基)-4-甲氧基苯(7. 38mmol, 1. OOmL) 禾口 K2CO3(7. 38mmol, 1. 02g)在乙腈(IOmL)中的混悬液在80°C加热5小时。加入水，用DCM 提取水相。将有机相用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩，得到1-(4_甲氧基苄基)-4-(4，4，5， 5_四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-IH-吡唑(6. 68mmol,2. 10g，91 % )，为黄色油 状物。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱):RT = 2. 55min ；MS m/zES+ = 315.
2-溴代-6-(l-(4-甲氧基苄基)-IH-吡唑_4_基)吡啶按照流程13 步骤 2 将 Pd(PPh3)4(0· 42mmol,488mg)加入 1_(4-甲氧基苄基)-4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂环戊硼烷 _2_ 基)-IH-吡唑(4. 22mmol, 1. 33g)、 2,6-二溴代吡啶(4. 22mmol,1.00g)和 2M K3PO4 溶液(6. 33mL)在 DME(IOmL)中的溶液内。 将反应混合物在80°C搅拌5小时。用水猝灭反应物，用DCM提取水相。将有机相用MgS04干 燥，过滤和浓缩。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM作为洗脱剂，蒸发后得到2-溴 代-6-(1-(4-甲氧基苄基)-IH-吡唑-4-基)吡啶(2.90mmOl，1.00g，61% )，为黄色油状 物。 LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 2. 62min ；MS m/zES+ = 345.N-(2，5- 二氟代苯基)-6-(1-(4-甲氧基苄基)_1Η_吡唑_4_基)吡啶_2_胺按照流程13步骤3 将2-溴代-6-(1-(4-甲氧基苄基)_1Η_吡唑_4_基)吡啶 (0. 58mmol，200mg)、2，5-二氟代苯胺(0. 58mmol,58y L)和 KOtBu(0. 58mmol,65mg)在甲苯 (5mL)中的溶液在100°C搅拌15小时。用NH4Cl饱和溶液猝灭反应物，用DCM提取水相。将有 机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/Me0H(98 2) 作为洗脱剂，蒸发后得到N- (2，5- 二氟代苯基)-6- (1- (4-甲氧基苄基)-IH-吡唑-4-基) 吡啶-2-胺(0. 25mmol，100mg，43% )，为橙色油状物。LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m, 4. 6x30mm 柱)RT = 2. 93min ；MS m/zES+ = 393.N- (2，5- 二氟代苯基)-6- (1H-吡唑_4_基)吡啶_2_胺按照流程13步骤4 将N-(2，5_ 二氟代苯基)_6_(1_(4_甲氧基苄基)_1Η_吡 唑-4-基)吡啶-2-胺(0. 26mmol, IOOmg)在TFA(5mL)中的溶液在120°C微波照射10分 钟。将NaHCO3饱和溶液加入反应混合物内，将形成的沉淀物过滤和干燥。将所得粗产物 用硅胶快速层析纯化，用DCM/Me0H(95 5)作为洗脱剂，蒸发后得到N_(2，5-二氟代苯 基)-6-(1Η-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0. llmmol，30mg，43% )，为褐色固体。Μ. ρ· 198-199 °C ；LC (Zorbax SB-C18, 3. 5 μ m，4. 6x50mm 柱)RT = 2. 16min ；MS m/zES+ = 273 ；1H NMR (300MHz, DMSO) 8. 94 (1H，s)，8. 66—8. 58 (1H，m)，8. 21 (1H，s), 7. 98 (1H, s)， 7. 63-7. 58 (1H, m)，7. 30-7. 22 (1H, m)，7. 19-7. 16 (1H, d)，6. 95-6. 93 (1H, d)，6. 77-6. 70 (1H, m).按照与前述实施例1-8相同的方法合成了下表中列出的化合物，如在标出“实施 例号”的列中所示。标有星号的化合物已在实施例中举例说明。表1 按照实施例制备的化合物.
^^按照实施例制备的化合物. 物理_化学数据LCMS-方法通过以下条件在Waters Micromass ZQ 2996系统上记录LCMS 方法1反相HPLC 在购自 Agilent 的 Zorbax SB-C18 柱(3. 5 μ m, 4. 6x50mm)上进行，流速 为lmL/min。所用梯度条件是用5. O分钟从95% A(水+0. 5%甲酸)、5% B(乙腈+0. 5% 甲酸)达到100% B，保持直至6. O分钟，在6. 5分钟平衡至初始条件直至7. 5分钟。注射 体积5-20yL。使用ES MS检测器，在正和负离子化模式都获取数据。正和负离子化模式的 锥电压都是30V。方法2反相HPLC 在购自 Agilent 的 Zorbax SB-C18 柱(1. 8 μ m，4. 6x30mm)上进行，流 速为1.5mL/min。所用梯度条件是用3. 5分钟从90% A(水+0. 05%甲酸)、10% B(乙腈 +0. 05%甲酸)达到100% B,保持直至3. 7分钟，在3. 8分钟平衡至初始条件直至4. 5分钟。 注射体积5-20 μ L。使用ES MS检测器，在正和负离子化模式都获取数据。正和负离子化模 式的锥电压都是30V。所有质谱都用电喷射离子化(ESI)方法获得。表3 —胜化合物的物理-化学数据(nd =未测).
表4 :NMR~ 数据
正位谷氨酸识别位点结合，本身不激活mGluR4。但是，当存在式I-III化合物时，mGluR4对 谷氨酸或mGluR4激动剂浓度的反应增加。预计式I-III化合物通过其提高受体功能的能 力对mGluR4产生作用。对表汰H EK的人mGluR4的mGluR4测定本发明化合物是mGluR4受体的正性变构调节剂。用荧光Ca2+-敏感染料 Fluo4-(AM)和荧光成像读板仪(FLIPR，Molecular Devices, Sunnyvale, CA)，通过检测细 胞内Ca2+浓度的改变，在重组人mGluR4a受体上测试其活性。转染和细胞培养将编码人代谢型谷氨酸受体(hmGluR4)的cDNA(保藏号NM_000841. 1，NCBI核苷 酸数据库浏览器)亚克隆入还包含耐潮霉素基因的表达载体内。同时，将编码G蛋白(让 活化信号再传递至细胞内钙流)的cDNA亚克隆入还包含耐嘌呤霉素基因的不同表达载体 内。按照供应商的方案用PolyFect试剂(Qiagen)将这些载体都转染入HEK293细胞内，潮 霉素和嘌呤霉素处理允许选择已稳定整合一份或多份质粒副本的耐抗生素细胞。在测量响 应谷氨酸或选择性已知mGluR4正位激动剂和拮抗剂的钙流量改变的功能性测定中鉴定表 达hmGluR4的正性细胞克隆。在37°C /5% CO2下将表达hmGluR4的HEK-293细胞保存在包含DMEM、透析胎牛 血清(10% )、Glutamax (2mM)、青霉素(100单位/mL)、链霉素(100 μ g/mL)、遗传霉素 (100 μ g/mL)和潮霉素-B (40 μ g/mL)和嘌呤霉素(1 μ g/mL)的培养基中。荧光细胞基-Cf移动测定在37 °C /5 % CO2条件下，在FLIPR384测定前24小时，将人mGluR4HEK_293细胞在包 含胎牛血清(10% )、青霉素(100单位/mL)和链霉素(100 μ g/mL)的不含谷氨酰胺/谷氨 酸的DMEM培养基中，以25，000个细胞/孔的密度接种在黑色壁、透明底、聚-L-鸟氨酸-涂 层的384孔板内。在测定当天，抽吸培养基，向细胞内加入3μ M Fluo4-AM(LuBioScience,Lucerne, Switzerland)在0. 03% pluronic acid中的溶液。在37°C/5% CO2下1小时后，用测定缓 冲液洗涤细胞板除去未结合的染料，在室温下将细胞置于暗室中，6小时后测试。所有测定 都在包含 20mM HEPESU43mM NaCl、6mM KClUmM MgSO4UniMCaCl2,0. 125mM sulfapyrazone、 0. 葡萄糖的PH 7. 4缓冲液中进行。记录基础荧光10秒后，将各种浓度的本发明化合物加入细胞内。首先监测荧光水 平的改变180秒以检测化合物的任何激动剂活性。然后再用110秒通过EC25谷氨酸浓度刺 激细胞，以测量本发明化合物的增强活性。EC25谷氨酸浓度是产生25%最大谷氨酸效应的 浓度。用Prism GraphPad 软件(Graph Pad Inc, San Diego, USA)产生本发明代表性化 合物的浓度-效应曲线。将各曲线与四_参数逻辑方程拟合(Y =底部+(顶部-底部)/(1+10~( (LogEC5tl-X) *Hill Slope)测定EC5。值。以下表5表示对所选分子重复进行至少三次独立实验获得的平均EC5Q。表5 所选化合物的活性数据 *表格说明(+) 1 μ M < EC50 < 10 μ M(++) :500ηΜ < EC50 < 1 μ M(+++) =EC50 < 500ηΜ表5显示的结果证明本发明描述的化合物是人mGluR4受体的正性变构调节剂。 这些化合物本身不具备活性，但它们增加谷氨酸或mGluR4激动剂的功能活性和/或最大功效。因此，预计本发明提供的正性变构调节剂可增加谷氨酸或mGluR4激动剂对 mGluR4受体的有效性。因此，预计这些正性变构调节剂可用于治疗本文描述将治疗的与谷 氨酸功能异常有关的各种神经和精神疾病以及可用此类正性变构调节剂治疗的其它疾病。制剂实施例本发明制剂的典型处方实施例如下1.片齐1丨活性成分5_50mg磷酸二钙20mg乳糖30mg滑石粉IOmg硬脂酸镁5mg
马铃薯淀粉加200mg
在本实施例中，可用等量的任何本发明化合物、特别是等量的任何例示性化合物 代替活性成分。2.混悬液制备水混悬液用于口服给药，以便每1毫升包含l_5mg—种活性化合物、50mg羧甲 基纤维素钠、Img苯甲酸钠、500mg山梨醇和加ImL水。3.沣射液通过在10%体积丙二醇和水中搅拌1. 5%重量的本发明活性成分制备胃肠外组 合物。4.软膏剂活性成分5-1000mg硬脂醇3g羊毛脂5g凡士林(white petroleum) 15g水力口 IOOg在本实施例中，可用等量的任何本发明化合物、特别是等量的任何例示性化合物 代替活性成分。不应将合理变更视为脱离本发明的范围。显而易见如此描述的发明可由本领域技 术人员以各种方式进行改变。
权利要求
一种通式(I)化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式及其N-氧化物形式，其中X1、X2、X3和X4各自独立选自C、N、O、S和C＝C，代表可进一步被1-3个Am基团取代的5或6元杂芳基环；m是整数1-3；Am基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SH、-NH2和选自下列的任选取代基团-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR1、-O-(C2-C6)烷基-OR1、-NR1(C2-C6)烷基-OR2、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-NR1-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR1、-(C1-C6)烷基卤代基-NR1R2、-(C3-C6)炔基-OR1、-(C3-C6)炔基-NR1R2、-(C3-C6)烯基-OR1、-(C3-C6)烯基-NR1R2、-(C0-C6)烷基-S-R1、-O-(C2-C6)烷基-S-R1、-NR1-(C2-C6)烷基-S-R2、-(C0-C6)烷基-S(＝O)-R1、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R1、-NR1-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R2、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2-R1、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R1、-NR1-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R2、-(C0-C6)烷基-NR1R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2R3、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2NR1R2、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR1R2、-NR1-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR2R3、-(C0-C6)烷基-NR1-S(＝O)2R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1-S(＝O)2R2、-NR 1-(C2-C6)烷基-NR2-S(＝O)2R3、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-NR1R2、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR1R2、-NR1-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR2R3、-(C0-C6)烷基-NR1C(＝O)-R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1C(＝O)-R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2C(＝O)-R3、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-R1、-O-(C2-C6)烷基-OC(＝O)-R1、-NR1-(C2-C6)烷基-OC(＝O)-R2、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-OR1、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-OR1、-NR1-(C1-C6)烷基-C(＝O)-OR2、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R1、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R1、-NR1-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R2、-(C0-C6)烷基-NR1-C(＝O)-OR2、-(C0-C6)烷基-O-C(＝O)-NR1R2、-(C0-C6)烷基-NR1-C(＝NR2)-NR3R4、-(C0-C6)烷基-NR1-C(＝O)-NR2R3、-O-(C2-C6)烷基-NR1-C(＝O)-NR2R3、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2-C(＝O)-NR3R4和-(C0-C6)烷基-NR1-C(＝S)-NR2R3；任何两个Am基团(A1和A2)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；R1、R2、R3和R4各自独立是氢或选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；任何两个R基团(R1、R2、R3或R4)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；Y1、Y2、Y3和Y4各自独立选自C和N，代表可进一步被1-3个Bn基团取代的5元杂芳基环；n是整数1-3；Bn基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SH、-NH2和选自下列的任选取代基团-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR5、-O-(C2-C6)烷基-OR5、-NR5(C2-C6)烷基-OR6、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-NR5-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR5、-(C1-C6)烷基卤代基-NR5R6、-(C3-C6)炔基-OR5、-(C3-C6)炔基-NR5R6、-(C3-C6)烯基-OR5、-(C3-C6)烯基-NR5R6、-(C0-C6)烷基-S-R5、-O-(C2-C6)烷基-S-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-S-R6、-(C0-C6)烷基-S(＝O)-R5、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R5、-NR5-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R6、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2-R5、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R5、-NR5-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R6、-(C0-C6)烷基-NR5R6、-O-(C2-C6)烷基-NR5R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6R7、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2NR5R6、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR5R6、-NR5-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR6R7、-(C0-C6)烷基-NR5-S(＝O)2R6、-O-(C2-C6)烷基-NR5-S(＝O)2R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6-S(＝O)2R7、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-NR5R6、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR5R6、-NR5-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR6R7、-(C0-C6)烷基-NR5C(＝O)-R6、-O-(C2-C6)烷基-NR5C(＝O)-R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6C(＝O)-R7、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-R5、-O-(C2-C6)烷基-OC(＝O)-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-OC(＝O)-R6、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-OR5、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-OR5、-NR5-(C1-C6)烷基-C(＝O)-OR6、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R5、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R5、-NR5-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R6、-(C0-C6)烷基-NR5-C(＝O)-OR6、-(C0-C6)烷基-O-C(＝O)-NR5R6、-(C0-C6)烷基-NR5-C(＝NR6)-NR7R8、-(C0-C6)烷基-NR5-C(＝O)-NR6R7、-O-(C2-C6)烷基-NR5-C(＝O)-NR6R7、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6-C(＝O)-NR7R8和-(C0-C6)烷基-NR5-C(＝S)-NR6R7；任何两个Bn基团(B1和B2)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；R5、R6、R7和R8各自独立是氢或选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；任何两个R基团(R5、R6、R7或R8)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；M1选自任选取代的3-10元环，所述环选自芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；M2选自氢或选自-(C0-C6)烷基-R9、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C2-C6)烷基-NR9R10、-(C2-C6)烷基-OR9、-(C2-C6)烷基-SR9、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R9、-(C2-C6)烷基-S(O)-R9、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR9R10和-(C0-C6)烷基-S(O)2-R9的任选取代基团；M3选自氢或选自-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C2-C6)烷基-S(O)-R11、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11R12和-(C0-C6)烷基-S(O)2-R11的任选取代基团；R9、R10、R11和R12选自氢或选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；前提是(i)当M2和M3是H，X1、X3和X4是C，X2是S，Y1、Y2和Y3是C，Y4是NH，m和n都是1，A1是H且B1是在Y1上取代的-CN时，M1不可以是被-O-(C1-C8)烷基任选取代的芳基；和前提是(ii)当M1是芳基，M2是H，X1和X4是C，X2是S，X3是N，Y1、Y2和Y3是C，Y4是NH，n是1且B1是在Y1上取代的烷基时，M3不可以是任选取代的-S(O)2芳基；和前提是(iii)式(I)不可以是FPA00001049294000011.tif,FPA00001049294000041.tif,FPA00001049294000042.tif
2.具有式(II)的权利要求1的化合物， 其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式及其N-氧化物形式，其中 X1、X2和X3各自独立选自C、N、0、S和C = C，代表可进一步被1-3个Am基团取代的5 或6元杂芳基环； m是整数1-3 ；Am基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、-N02、-CF3、-SH、-NH2和选自下列的任选取 代基团-(&-(；)烷基、-(CrC6)烷基卤代基、-(c2-c6)炔基、-(c2-c6)烯基、-(c3-c7)环烷 基、-(c3-c8)环烯基、-(crc6)烷基氰基、-(crc6)烷基杂芳基、-(CrC6)烷基芳基、芳基、 杂芳基、杂环、-(C。_C6)烷基-OR1、-0-(C2-C6)烷基-OR1、-NR1 (C2-C6)烷基-OR2、_(C3_C7) 环烷基-(CrC6)烷基、-o-(c3-c7)环烷基-(crc6)烷基、-m'-ic.-Q环烷基-(crc6)烷 基、-(CfC)烷基卤代基-OR1、"(CrC6)烷基卤代基-NRiR2、-(C3-C6)炔基-OR1、-(C3_C6) 炔基-NRiR2、-(c3-c6)烯基-OR1、-(c3-c6)烯基-NRiR2、-(C0-C6)烷基-S-R1、-0-(C2_C6)烷 基-S-R1、^-(C^Q)烷基-S-R2、-(C。-C6)烷基 _S( = O)-! 1、-0-(C1_C6)烷基 _S(= 0)-R\ -NR1-^-^)烷基-S( = 0)-R2、-(C0-C6)烷基 _S( = 0)2-R\ -O-^-Q)烷 基-S( = 0)2-R\ -NRMQ-Q 烷基 _S( = 0)2-R2、-(C0-C6)烷基-NR1! 2、-0-(C2_C6)烷 基-NR1! 2、-NRi^-Q)烷基-NR2R3、-(C0-C6)烷基 _S( = 0)2殿卞2、-0-(CrC6)烷基 _S(= OhNRiR2、-NRLKfCe)烧基 _S( = 0)2NR2R3、- (C0-C6)烷基-NR1^ = 0)2R2、-0-(C2_C6) 烷基-NR'-S ( = 0)2R2、-NRMQ-Q 烷基-NR2-S ( = 0)2R3、-(C0-C6)烷基 _C(= 0) -NR'R2, -0-(C「C6)烷基 _C( = 0) -NR'R2, -NRi-CCfCe)烷基 _C( = 0)-NR2R3、- (C0-C6) 烷基-NR'C ( = 0)-R2、-0- (C2-C6)烷基-NR'C ( = 0)-R2、-NR1- (C2-C6)烷基 _NR2C(= 0)-R3、-(C0-C6)烷基-0C( = 0)-R\-0-(C2-C6)烷基-0C( = 0)-R\-NR-(C2_C6)烷基-0C(= 0)-R2、-(C。-C6)烷基-c( = 0) -0R\-0-(CrC6)烷基-c( = 0) -OR'.-NR1-^-^)烷基 _C(= 0)-0R2、-(C。-C6)烷基-C( = 0)-R\-0-(CrC6)烷基-C( = 0)-R'.-NR1-^-^)烷基 _C(= 0)-R2、-(C0-C6)烷基-殿1-“ = 0) -OR2, -(C0-C6)烷基-0-C( = 0) -NR'R2, -(C0-C6)烷 基-NR'-C ( = NR2)-NR3R4、- (C0-C6)烷基-NR'-C ( = 0)_NR2R3、-0-(C2_C6)烷基-NR'-C (= 0) -NR2R3、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2-C ( = 0) -NR3R4 和-(C。-C6)烷基-NR^C ( = S) _NR2R3 ； 任何两个Am基团(A1和A2)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环； R1、R2、R3和R4各自独立是氢或选自-(CrC6)烷基卤代基、_(C「C6)烷基、-(CrC6)烷 基氰基、-(c3-c7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(crc6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口烷基芳基的任选取代基团；任何两个R基团(！^！^妒或炉)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环； n是整数1-2 ；Bn基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、-N02、-CF3、-SH、_NH2和选自下列的任选取 代基团-(&-(；)烷基、-(CrC6)烷基卤代基、-(c2-c6)炔基、-(c2-c6)烯基、-(c3-c7)环烷 基、-(c3-c8)环烯基、-(crc6)烷基氰基、-(crc6)烷基杂芳基、-(CrC6)烷基芳基、芳基、 杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR5、-0-(C2-C6)烷基-OR5、-NR5(C2-C6)烷基-OR6、_(C3_C7) 环烷基-(CrC6)烷基、-o-(c3-c7)环烷基-(crc6)烷基、-nr5-(c3-c7)环烷基-(crc6)烷 基、-(CfC)烷基卤代基-OR5、"(CrC6)烷基卤代基-NR5R6、-(C3-C6)炔基-OR5、-(C3_C6) 炔基-NR5R6、-(c3-c6)烯基-OR5、-(c3-c6)烯基-NR5R6、-(C。-C6)烷基-S-R5、-0-(C2-C6)烷 基-S-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-S-R6、-(C。-C6)烷基-s( = 0)-R5、-0-(C1_C6)烷基 _S(= 0)-R5, -NR5-^-^)焼基-S( = 0)-R6、-(Cq-C6)焼基-S( = 0)2-R5、-0-(C1_C6)焼 基-S( = 0)2-R5、-NRR5-(CrC6)烷基 _S( = 0)2-R6、-(C0-C6)烷基-NR5R6、-0-(C2-C6)烷 基-NR5R6、-NR5-(c2-C6)烷基-NR6R7、-(C0-C6)烷基-s( = O)2NR5R6、-O-(C1-C6)烷基-s(= o)2nr5r6、-nr5- (crc6)烷基-s( = o)2nr6r7、- (c0-c6)烷基-nr5-s ( = o)2r6、-o- (c2-c6) 烷基-nr5-s ( = o)2r6、-nr5-(c2-c6)烷基-nr6-s ( = o)2r7, -(c0-c6)烷基-c(= o)-nr5r6、-o-(c1-c6)烷基-c( = o)-nr5r6、-nr5-(c「c6)烷基-c( = o)-nr6r7、- (c0-c6)烷基-NR5C( = 0)-R6、-0-(C2-C6)烷基-NR5C( = 0)-R6、-NR5-(C2_C6)烷基 _NR6C(= o) -r7、- (c0-c6)烷基-oc (= o) -r5、-o- (c2-c6)烷基-oc (= o) -r5、-nr5- (c2-c6)烷基-oc (= 0)-R6、-(C。-C6)烷基-c( = 0)-0R5、-0-(C「C6)烷基-c( = 0) -O^.-NR5-^-^)烷基 _C(= 0) -OR6, -(c0-c6)烷基-c( = 0)-R5、-0-(C1-C6)烷基-c( = 0)-R5、-NRMQ = C6)烷 基-c ( = 0) -R6,-(C0-C6)烷基-NR5-C ( = 0) -OR6、- (Cq-C》烷基-o-c ( = 0) -nr5r6,-(c0-c6) 烷基-NR5-C ( = NR6) -NR7R8、- (c。-c6)烷基-NR5-C ( = 0) _NR6R7、-0- (C2_C6)烷基 _NR5_C (= o) -nr6r7、-nr5- (c2-c6)烷基-nr6-c ( = o) -nr7r8 和-(c。-c6)烷基-nr5-c ( = s) -nr6r7 ； 任何两个Bn基团(B1和B2)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环； R5、R6、R7和R8各自独立是氢或选自-(CrC6)烷基卤代基、_(C「C6)烷基、-(CrC6)烷 基氰基、-(c3-c7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(crc6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口烷基芳基的任选取代基团；任何两个R基团(R5、R6、R7或R8)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环； M1选自任选取代的3-10元环，所述环选自芳基、杂芳基、杂环基和环烷基； M2选自氢或选自-(cQ-c6)烷基-r9、-(c「c6)烷基卤代基、-(c2-c6)烷基-nr9r1(i、-(c2-c6) 烷基-or9、-(c2-C6)烷基-sr9、-(C。-C6)烷基-C( = o)-R9、-(C2-C6)烷基^⑶-！^-札-② 烷基-c( = o)nr9R10和-(OtQ)烷基-S(O)2-R9的任选取代基团；M3 选自氢或选自-(C0-C6)烷基-C( = 0)-R"、-(C2-C6)烷基-S(0)-Rn, -(C0_C6)烷 基_C( = 0)NRnR12和-(C0-C6)烷基-S(0)2-Rn的任选取代基团；R9> R10> R11和R12选自氢或选自-((；-②烷基卤代基、-㈦-②烷基、-㈦-②烷基 氰基、-(c3-c7)环烷基、-(c4-c10)烷基环烷基、杂芳基、-(crc6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口烷基芳基的任选取代基团； 前提是⑴当M2和M3是H，X1是S，X2和X3是C，m和n都是1，A1是H且B1是-CN时，M1不可以是被- -(Ci-Q)烷基任选取代的芳基； 和前提是(ii)当M1是芳基，M2是H，X1是S，X2是N，X3是C，n是1且B1是烷基时，M3不可以是 任选取代的_S(0)2芳基； 和前提是(iii)式⑴ 不可以是
3.具有式(III)的权利要求2的化合物， 其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式及其N-氧化物形式，其中 X1选自C或N，可进一步被A1取代；A1基团选自氢、卤素、-CN、-OH、-CF3、-SH、-NH2和选自下列的任选取代基团 烷基、_(C「C6)烷基卤代基、-(c2-c6)炔基、-(c2-c6)烯基、-(c3-c7)环烷基、-(c3-c8)环 烯基、-(CfC》烷基氰基、-(CfQ烷基杂芳基、_((「(；)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂 环、-(QrQ 烷基-OR^-O-K-Q)烷基-OR^-NR1 (C2-C6)烷基-0R2、-(C3-C7)环烷基-(CfQ) 烷基、-o-(c3-c7)环烷基-(CfQ烷基、-m'-ic.-Q环烷基-(CfQ烷基、-(CrC6)烷基 卤代基-OR^-KfQ)烷基卤代基-殿卞2、-((3-(6)炔基-OR^-KfC；)炔基-NRiR^-KfQ) 烯基-OR1、-(C3-C6)烯基-NRf、-(C0-C6)烷基-S-R1、-0-(C2_C6)烷基-S-R1、-NRMQ-Q) 烷基-S-R2、-(c。-c6)烷基 _S( = O)-! 1、-o-(c1-c6)烷基 _S( = O)-! 1、^-(CrQ)烷 基-S( = 0)-R2、-(c0-c6)烷基 _S( = o)2-r\ -o-(c1-c6)烷基 _S( = o)2-r\ -nr1-^^ = C6)烷基-s( = 0)2-R2、-(c0-c6)烷基-NRiR2、-0-(C2-C6)烷基-NR1! 2、-NRMQ-Q 烷 基-NR2R3、- (C0-C6)烷基 _S( = 0) ^R'R2, -0-(C「C6)烷基 _S( = 0) ^R'R2, -NRLKfQ) 烷基-S( = 0)2NR2R3、-(C0-C6)烷基-NR'-S ( = 0)2R2、_0_(C2-C6)烷基-NR'-S (= 0)2R2、^-(^-Ce)烷基-NR2"S ( = 0)2R3、-(c0-c6)烷基-c( = 0) -NR'R2, -0-(C1_C6) 烷基-C( = 0) -NR'R2, -NRMCfQ 烷基 _C( = 0)_NR2R3、-(C0-C6)烷基= 0)-R2、-0-(C2-C6)烷基-NRK = 0)-R2、^-(^-Q)烷基-NR2C( = 0)-R3、-(C0-C6)烷 基-C( = OX-CHCfQ 烷基 _C( = 0) -R'.-NR1-^-^)烷基 _C( = 0)-R2、- (C。_C6)烷 基-NRi-C ( = 0) -NR2R3、-0- (C2-C6)烷基-NRi-C ( = 0) _NR2R3、-NR1-(C2_C6)烷基 _NR2_C (= 0) -NR3R4 和-(C。-C6)烷基-NRi-C ( = S) -NR2R3 ；R1、R2、R3和R4各自独立是氢或选自-(CrC6)烷基卤代基、_(C「C6)烷基、-(CrC6)烷 基氰基、-(c3-c7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(crc6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口烷基芳基的任选取代基团；任何两个R基团(！^！^妒或炉)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环； n是整数1-2 ；Bn基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、-CF3、-SH、-NH2和选自下列的任选取代基 团「(CfQ)烷基、-(CrC6)烷基卤代基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(c3-c8)环烯基、-(crc6)烷基氰基、-(crc6)烷基杂芳基、-(crc6)烷基芳基、芳基、 杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR5、-0-(C2-C6)烷基-OR5、-NR5(C2-C6)烷基-OR6、_(C3_C7) 环烷基-(CrC6)烷基、-o-(c3-c7)环烷基-(crc6)烷基、-nr5-(c3-c7)环烷基-(crc6)烷 基、-(CfC)烷基卤代基-OR5、"(CrC6)烷基卤代基-NR5R6、-(C3-C6)炔基-OR5、-(C3_C6) 炔基-NR5R6、-(c3-c6)烯基-OR5、-(c3-c6)烯基-NR5R6、-(C。-C6)烷基-S-R5、-0-(C2-C6)烷 基-S-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-S-R6、-(C。-C6)烷基-s( = 0)-R5、-0-(C1_C6)烷基 _S(= 0)-R5, -NR5-^-^)焼基-S( = 0)-R6、-(Cq-C6)焼基-S( = 0)2-R5、-0-(C1_C6)焼 基-S( = 0)2-R5、-NR5-(CrC6)烷基 _S( = 0)2-R6、-(C0-C6)烷基 _NR5R6、-0-(C2-C6)烷 基-NR5R6、-NR5-(c2-C6)烷基-NR6R7、-(C0-C6)烷基-s( = O)2NR5R6、-O-(C1-C6)烷基-s(= o)2nr5r6、-nr5- (crc6)烷基-s( = o)2nr6r7、- (c0-c6)烷基-nr5-s ( = o)2r6、-o- (c2-c6) 烷基-nr5-s ( = o)2r6、-nr5-(c2-c6)烷基-nr6-s ( = o)2r7, -(c0-c6)烷基-c(= o)-nr5r6、-o-(c1-c6)烷基-c( = o)-nr5r6、-nr5-(c「c6)烷基-c( = o)-nr6r7、- (c0-c6)烷基-NR5C( = 0)-R6、-0-(C2-C6)烷基-NR5C( = 0)-R6、-NR5-(C2_C6)烷基 _NR6C(= 0)-R7、-(c0-c6)烷基-c( = 0)-R5、-O-^-Q 烷基-c( = 0)-R5、-NR5- (CrC6)烷基 _C(= O)-R6、-(cq-C6)烷基-NR5-C( = O)-NR6R7、-O-(C2-C6)烷基-NR5-C( = O)-NR6R7、-NR5-(C2-C6) 烷基-nr6-c ( = o) -nr7r8 和-(c。-c6)烷基-nr5-c ( = s) -nr6r7 ；R5、R6、R7和R8各自独立是氢或选自"(CrC6)烷基卤代基、-(C「C6)烷基、-(crc6)烷 基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(c4-c10)烷基环烷基、杂芳基、-(crc6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口-(Ci-Ce)烷基芳基的任选取代基团；任何两个R基团(R5、R6、R7或R8)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环； M1选自任选取代的3-10元环，所述环选自芳基、杂芳基、杂环基和环烷基； M3 选自氢或选自-(C0-C6)烷基-C( = 0)-R9、-(C2-C6)烷基-S(0)-R9、-(C0_C6)烷 基_C( = 0)NR9R10和-(C0-C6)烷基-S(0)2-R9的任选取代基团；R9和R1(l选自氢或选自-(CfQ)烷基卤代基、-(CfQ)烷基、-(CfQ)烷基氰基、_(C3_C7) 环烷基、-(C4-C1(l)烷基环烷基、杂芳基、-(Q-C；)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(Q-C；)烷基芳 基的任选取代基团；⑴当M3是H，X1是C，m和n都是1，A1是H且B1是-CN时，M1不可以是被_0-(C1_C8) 烷基任选取代的芳基； 和前提是(ii)当M1是芳基，X1是N，n是1且B1是烷基时，M3不可以是任选取代的_S(0)2芳基。
4.具有式(III-A)的权利要求3的化合物， 其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式及其N-氧化物形式，其中 n是整数1-2 ；Bn基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、-CF3、-SH、-NH2和选自下列的任选取代基 团-(&-(；)烷基、-(CfC；)烷基卤代基、-(c3-c7)环烷基、-(CfC；)烷基氰基、-(crc6)前提是烷基杂芳基、-(C「C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR1、-0-(C2-C6)烷 S "0R\ -NR1 (C2-C6)烷基-0R2、-(C3-C7)环烷基-(CfQ 烷基、_0_ (C3_C7)环烷基-(CfQ) 烷基、-NRMCfC》环烷基-(CfQ)烷基、-(C rC6)烷基卤代基-OR1、_(C「C6)烷基卤代 基-殿1! 2、-^-^)烷基-S-R^-O-K-Q)烷基-S-R^-NRi^-Q 烷基-S-R2、- (Cq-C6)烷 基-S ( = 0) -R1、-0- (C「C6)烷基-S ( = 0) -R1、-NR1- (C「C6)烷基 _S ( = 0) -R2、- (C0_C6)烷 基-S( = 0)2-R\ ^-(CrQ)烧基-S( = 0)2-R\ -NRL^fQ)烧基-S( = 0)2-R2、-(C0-C6) 烷基-NR1! 2、-0-(C2-C6)烷基-NR1! 2、-NR-(C2-C6)烷基 _NR2R3、-(C0-C6)烷基 _S(= OhNRiR2、-0-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2殿卞2、-NRMQ-Q 烷基 _S( = 0)2NR2R3、-(C0-C6) 烷基-NR'-S ( = 0)2R2、-0- (C2-C6)烷基-NR'-S ( = 0)2R2、-NR1- (C2-C6)烷基 _NR2_S(= 0)2R3, -(C0-C6)烷基 _C( = C^-NR1! 2、-0-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-NR1! 2、-NR1-(CfQ) 烷基-C( = 0)-NR2R3、-(C。-C6)烷基-nrK = 0)-R2、-o-(c2-c6)烷基-nrK = 0) -R'.-NR1-(C2-C6)烷基-NR2C ( = 0) -R3、- (C0-C6)烷基 _C ( = 0) -R1、-。- (C「C6)烷基 _C (= 0) -R\ -NRMQ-Q 烷基 _C( = 0)-R2、-(C0-C6)烷基-殿1-“ = 0)-NR2R3、-0-(C2_C6)烷 基-NRi-C ( = 0) -NR2R3 和-NR1- (C2-C6)烷基 _NR2_C ( = 0) -NR3R4 ；R1、R2、R3和R4各自独立是氢或选自-(CrC6)烷基卤代基、_(C「C6)烷基、-(CrC6)烷 基氰基、-(c3-c7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(crc6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口烷基芳基的任选取代基团；任何两个R基团(！^！^妒或炉)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环； M1选自任选取代的3-10元环，所述环选自芳基、杂芳基、杂环基和环烷基； M3 选自氢或选自-(C。-C6)烷基-C( = 0)-R5、-(C2-C6)烷基-S(0)-R5、-(C。_C6)烷 基-C ( = 0) NR5R6和-(CQ-C6)烷基-S (0) 2-R5的任选取代基团；R5和R6选自氢或选自-(CfC》烷基卤代基、-(CfQ)烷基、-(CfQ)烷基氰基、_(C3_C7) 环烷基、-(C4-C1(l)烷基环烷基、杂芳基、-(Q-C；)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(Q-C；)烷基芳 基的任选取代基团；前提是根据前提(ii)当M1是芳基，n是1，B1是烷基时，M3不可以是任选取代的_S(0)2芳基。
5.具有式(III-B)的权利要求3的化合物， 其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式及其N-氧化物形式，其中 A1基团选自氢、卤素、-CN、-OH、-CF3、-SH、-NH2和选自下列的任选取代基团 烷基、-(CrC6)烷基卤代基、-(c3-c7)环烷基、_(C「C6)烷基氰基、_(C「C6)烷基杂 芳基、-(CrC6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR1、-0-(C2-C6)烷 S "0R\ -NR1 (C2-C6)烷基-0R2、-(C3-C7)环烷基-(CfQ 烷基、_0_ (C3_C7)环烷基-(CfQ) 烷基、-NR1-(C3-C7)环烷基-(CfC)烷基、-(CrC6)烷基卤代基-OR1、-(CrC6)烷基卤代 基-殿1! 2、-^-^)烷基-S-R^-O-K-Q)烷基-S-R^-NRi^-Q 烷基-S-R2、- (Cq-C6)烷 基-S ( = 0) -R1、-0- (C「C6)烷基-S ( = 0) -R1、-NR1- (C「C6)烷基 _S ( = 0) -R2、- (C0_C6)烷基-s( = 0)2-R\ -O-(C1-C6)烷基-s( = 0)2-R\ -NR1-(C1-C6)烷基-S( = 0)2-R2、-(C0-C6) 烷基-NR1R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2R3、-(C0-C6)烷基 _S(= 0) AR1R2、-O-(C1-C6)烷基 _S( = 0) JR1R2、-NR1-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2NR2R3、-(C0-C6) 烷基-NR1-S ( = 0)2R2、-0- (C2-C6)烷基-NR1-S ( = 0)2R2、-NR1- (C2-C6)烷基-NR2-S (= 0)2R3、-(C0-C6)烷基-C( = 0)-NR1R2、-O-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-NR1R2、-NR1-(C1-C6) 烷基-C( = 0)-NR2R3、-(Ctl-C6)烷基-NR1C^ = 0)-R2、-0-(C2-C6)烷基-NR1C^ = 0) -R2^-NR1-(C2-C6)烷基-NR2C ( = 0) -R3、- (C0-C6)烷基-C ( = 0) -R1,-0- (C1-C6)烷基-C (= 0) -R1, -NR1-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -R2, -(C0-C6)烷基-NR1-C^ = 0)-NR2R3、-O-(C2-C6)烷 基-NR1-C ( = 0) -NR2R3 和-NR1- (C2-C6)烷基-NR2-C ( = 0)-； R1、R2、R3和R4各自独立是氢或选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷 基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；任何两个R基团(R\R2、R3或R4)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环； η是整数1-2 ；Bn基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、-CF3、-SH、-NH2和选自下列的任选取代基 团(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6) 烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR5、-O-(C2-C6)烷 基-OR5、-NR5 (C2-C6)烷基-OR6、- (C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-0- (C3-C7)环烷基-(C1-C6) 烷基、-NR5-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR5、-(C1-C6)烷基卤代 基-NR5R6、-(Ctl-C6)烷基-S-R5、-O-(C2-C6)烷基-S-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-S-R6、-(Ctl-C6)烷 基-S ( = 0) -R5、-0- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R5、-NR5- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R6、- (C0-C6)烷 基-S( = 0)2-R5、-O-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R5、-NR5-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R6、-(C0-C6) 烷基-NR5R6, -O-(C2-C6)烷基-NR5R6, -NR5-(C2-C6)烷基-NR6R7, -(C0-C6)烷基 _S(= 0)2NR5R6、-O-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2NR5R6、-NR5-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2NR6R7、-(C0-C6) 烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-0- (C2-C6)烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-NR5- (C2-C6)烷基-NR6-S (= 0)2R7、-(C0-C6)烷基 _C( = 0) -NR5R6, -O-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -NR5R6, -NR5-(C1-C6) 烷基-C( = 0)-NR6R7、-(Ctl-C6)烷基-NR5C ( = 0)-R6、-0-(C2-C6)烷基-NR5C (= 0) -R6、-NR5- (C2-C6)烷基-NR6C ( = 0) -R7、- (C0-C6)烷基-C ( = 0) -R5、_0- (C1-C6)烷基-C (= 0) -R5, -NR5-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -R6, -(C0-C6)烷基-NR5-C ( = 0) -NR6R7, -O-(C2-C6)烷 基-NR5-C ( = 0) -NR6R7 和-NR5- (C2-C6)烷基-NR6-C ( = 0) -NR7R8 ；R5、R6、R7和R8各自独立是氢或选自-(C1-C6)烷基卤代基、_(C「C6)烷基、-(C1-C6)烷 基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；任何两个R基团(R5、R6> R7或R8)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环； M1选自任选取代的3-10元环，所述环选自芳基、杂芳基、杂环基和环烷基； M3 选自氢或选自-(C0-C6)烷基-C( = 0)-R9、-(C2-C6)烧基-S(O)-R9、-(C0-C6)烷 基-C( = 0) NR9R10和-(Ctl-C6)烷基-S(O)2-R9的任选取代基团；R9和Rltl选自氢或选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7) 环烷基、-(C4-Cltl)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；前提是根据前提(i)当M3是H，A1是H，n是1且B1是-CN时，M1不可以是被-O-^-Q)烷基任选取代的芳基。
6.具有式(III-B)的权利要求5的化合物，其中A1基团选自氢、卤素、-CN、-OH、-CF3、-SH、-NH2和选自下列的任选取代基团 烷基、-(CrC6)烷基卤代基、-(c3-c7)环烷基、_(C「C6)烷基氰基、_(C「C6)烷基杂 芳基、-(CrC6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR1、-0-(C2-C6)烷 S "0R\ -NR1 (C2-C6)烷基-0R2、-(C3-C7)环烷基-(CfQ 烷基、_0_ (C3_C7)环烷基-(CfQ) 烷基、-NR1-(C3-C7)环烷基-(CfC)烷基、-(CrC6)烷基卤代基-OR1、-(CrC6)烷基卤代 基-殿1! 2、-^-^)烷基-S-R^-O-K-Q)烷基-S-R^-NRi^-Q 烷基-S-R2、- (Cq-C6)烷 基-S ( = 0) -R1、-0- (C「C6)烷基-S ( = 0) -R1、-NR1- (C「C6)烷基 _S ( = 0) -R2、- (C0_C6)烷 基-S( = 0)2-R\ ^-(CrQ)烧基-S( = 0)2-R\ -NRL^fQ)烧基-S( = 0)2-R2、-(C0-C6) 烷基-NR1! 2、-0-(C2-C6)烷基-NR1! 2、-NR-(C2-C6)烷基 _NR2R3、-(C0-C6)烷基 _S(= OhNRiR2、-0-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2殿卞2、-NRMQ-Q 烷基 _S( = 0)2NR2R3、-(C0-C6) 烷基-NR'-S ( = 0)2R2、-0- (C2-C6)烷基-NR'-S ( = 0)2R2、-NR1- (C2-C6)烷基 _NR2_S(= 0)2R3, -(C0-C6)烷基 _C( = C^-NR1! 2、-0-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-NR1! 2、-NR1-(CfQ) 烷基-C( = 0)-NR2R3、-(C。-C6)烷基-nrK = 0)-R2、-o-(c2-c6)烷基-nrK = 0) -R'.-NR1-(C2-C6)烷基-NR2C ( = 0) -R3、- (C0-C6)烷基 _C ( = 0) -R1、-。- (C「C6)烷基 _C (= 0) -R\ -NRMQ-Q 烷基 _C( = 0)-R2、-(C0-C6)烷基-殿1-“ = 0)-NR2R3、-0-(C2_C6)烷 基-NRi-C ( = 0) -NR2R3 和-NR1- (C2-C6)烷基 _NR2_C ( = 0)-；R1、R2、R3和R4各自独立是氢或选自-(CrC6)烷基卤代基、_(C「C6)烷基、-(CrC6)烷 基氰基、-(c3-c7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(crc6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口烷基芳基的任选取代基团；任何两个R基团(！^！^妒或炉)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环； n是整数1-2 ；Bn基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、-CF3、-SH、-NH2和选自下列的任选取代基 团-(&-(；)烷基、-(CfC；)烷基卤代基、-(c3-c7)环烷基、-(CfC；)烷基氰基、-(crc6) 烷基杂芳基、_(C「C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR5、-0-(C2-C6)烷 基-OR5、-NR5 (C2-C6)烷基-OR6、- (C3-C7)环烷基-(CrC6)烷基、-0- (C3_C7)环烷基-(CfQ) 烷基、-NR5-(C3-C7)环烷基-(CfC)烷基、-(CrC6)烷基卤代基-OR5、-(CrC6)烷基卤代 基-nr5r6、-(cq-c6)烷基-s-r5、-o-(c2-c6)烷基-s-r5、-nr5-(c2-c6)烷基-s-r6、-(cq-c6)烷 基-S ( = 0) -R5、-0- (CrC6)烷基-s ( = 0) -R5、-NR5" (CrC6)烷基-S ( = 0) -R6、- (C0-C6)烷 基-s( = 0)2-R5、-0-(C1-C6)烷基-s( = 0)2-R5、-NR5-(CrC6)烷基 _S( = 0)2-R6、-(C0-C6) 烷基-nr5r6、-o-(c2-c6)烷基-nr5r6、-nr5-(c2-c6)烷基-nr6r7、-(c0-c6)烷基 _s(= 0)2NR5R6、-0-(C1-C6)烷基-s( = 0)2NR5R6、-NR5-(CrC6)烷基 _S( = 0)2NR6R7、-(C0-C6) 烷基-nr5-s ( = o)2r6、-o- (c2-c6)烷基-nr5-s ( = o)2r6、-nr5-(c2-c6)烷基-nr6-s (= 0)2R7、-(c0-c6)烷基-c( = 0)-NR5R6、-0-(C1-C6)烷基-c( = 0)-NR5R6、^-(Ci-Ce) 烷基-c( = o)-nr6r7、-(c。-c6)烷基-nr5c( = 0)-R6、-o-(c2-c6)烷基-nr5c(=o) -r6、-nr5- (c2-c6)烷基-nr6c (= o) -r7、- (c0-c6)烷基-c (= o) -r5、-o- (c「c6)烷基-c (= 0)-R5、-NRS-KfC》烷基-c( = 0)-R6、-(c0-c6)烷基-NR5-C( = 0)_NR6R7、-0-(C2_C6)烷 基-NR5-C ( = 0) -NR6R7 和-NR5- (c2-c6)烷基-NR6-C ( = 0) -NR7R8 ；R5、R6、R7和R8各自独立是氢或选自-(CrC6)烷基卤代基、_(C「C6)烷基、-(CrC6)烷 基氰基、-(c3-c7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(crc6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口烷基芳基的任选取代基团；任何两个R基团(R5、R6、R7或R8)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环； M1选自任选取代的3-10元环，所述环选自芳基；M3 选自氢或选自-(C0-C6)烷基-C( = 0)-R9、-(C2-C6)烷基-S(0)-R9、-(C0_C6)烷 基_C( = 0)NR9R10和-(C0-C6)烷基-S(0)2-R9的任选取代基团；R9和R1(l选自氢或选自-(CfQ)烷基卤代基、-(CfQ)烷基、-(CfQ)烷基氰基、_(C3_C7) 环烷基、-(C4-C1(l)烷基环烷基、杂芳基、-(Q-C；)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(Q-C；)烷基芳 基的任选取代基团；前提是根据前提(i)当M3是H，A1是H，n是1且B1是-CN时，M1不可以是被-O-^-Q)烷基任选取代的芳基。
7.具有式(III-B)的权利要求5的化合物，其中A1基团选自氢、卤素、-CN、-OH、-CF3、-SH、-NH2和选自下列的任选取代基团 烷基、-(CrC6)烷基卤代基、-(c3-c7)环烷基、_(C「C6)烷基氰基、_(C「C6)烷基杂 芳基、-(CrC6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR1、-0-(C2-C6)烷 S "0R\ -NR1 (C2-C6)烷基-0R2、-(C3-C7)环烷基-(CfQ 烷基、_0_ (C3_C7)环烷基-(CfQ) 烷基、-NR1-(C3-C7)环烷基-(CfC)烷基、-(CrC6)烷基卤代基-OR1、-(CrC6)烷基卤代 基-殿1! 2、-^-^)烷基-S-R^-O-K-Q)烷基-S-R^-NRi^-Q 烷基-S-R2、- (Cq-C6)烷 基-S ( = 0) -R1、-0- (C「C6)烷基-S ( = 0) -R1、-NR1- (C「C6)烷基 _S ( = 0) -R2、- (C0_C6)烷 基-S( = 0)2-R\ ^-(CrQ)烧基-S( = 0)2-R\ -NRL^fQ)烧基-S( = 0)2-R2、-(C0-C6) 烷基-NR1! 2、-0-(C2-C6)烷基-NR1! 2、-NR-(C2-C6)烷基 _NR2R3、-(C0-C6)烷基 _S(= OhNRiR2、-0-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2殿卞2、-NRMQ-Q 烷基 _S( = 0)2NR2R3、-(C0-C6) 烷基-NR'-S ( = 0)2R2、-0- (C2-C6)烷基-NR'-S ( = 0)2R2、-NR1- (C2-C6)烷基 _NR2_S(= 0)2R3, -(C0-C6)烷基 _C( = C^-NR1! 2、-0-(C1-C6)烷基 _C( = 0)-NR1! 2、-NR1-(CfQ) 烷基-C( = 0)-NR2R3、-(C。-C6)烷基-nrK = 0)-R2、-o-(c2-c6)烷基-nrK = 0) -R'.-NR1-(C2-C6)烷基-NR2C ( = 0) -R3、- (C0-C6)烷基 _C ( = 0) -R1、-。- (C「C6)烷基 _C (= 0) -R\ -NRMQ-Q 烷基 _C( = 0)-R2、-(C0-C6)烷基-殿1-“ = 0)-NR2R3、-0-(C2_C6)烷 基-NRi-C ( = 0) -NR2R3 和-NR1- (C2-C6)烷基 _NR2_C ( = 0)-；R1、R2、R3和R4各自独立是氢或选自-(CrC6)烷基卤代基、_(C「C6)烷基、-(CrC6)烷 基氰基、-(c3-c7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(crc6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口烷基芳基的任选取代基团；任何两个R基团(！^！^妒或炉)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环； n是整数1-2 ；Bn基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、-CF3、-SH、-NH2和选自下列的任选取代基团(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6) 烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR5、-O-(C2-C6)烷 基-OR5、-NR5 (C2-C6)烷基-OR6、- (C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-0- (C3-C7)环烷基-(C1-C6) 烷基、-NR5-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR5、-(C1-C6)烷基卤代 基-NR5R6、-(Ctl-C6)烷基-S-R5、-O-(C2-C6)烷基-S-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-S-R6、-(Ctl-C6)烷 基-S ( = 0) -R5、-0- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R5、-NR5- (C1-C6)烷基-S ( = 0) -R6、- (C0-C6)烷 基-S( = 0)2-R5、-O-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R5、-NR5-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2-R6、-(C0-C6) 烷基-NR5R6, -O-(C2-C6)烷基-NR5R6, -NR5-(C2-C6)烷基-NR6R7, -(C0-C6)烷基 _S(= 0)2NR5R6、-O-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2NR5R6、-NR5-(C1-C6)烷基 _S( = 0)2NR6R7、-(C0-C6) 烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-0- (C2-C6)烷基-NR5-S ( = 0)2R6、-NR5- (C2-C6)烷基-NR6-S (= 0)2R7、-(C0-C6)烷基 _C( = 0) -NR5R6, -O-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -NR5R6, -NR5-(C1-C6) 烷基-C( = 0)-NR6R7、-(Ctl-C6)烷基-NR5C ( = 0)-R6、-0-(C2-C6)烷基-NR5C (= 0) -R6、-NR5- (C2-C6)烷基-NR6C ( = 0) -R7、- (C0-C6)烷基-C ( = 0) -R5、_0- (C1-C6)烷基-C (= 0) -R5, -NR5-(C1-C6)烷基 _C( = 0) -R6, -(C0-C6)烷基-NR5-C ( = 0) -NR6R7, -O-(C2-C6)烷 基-NR5-C ( = 0) -NR6R7 和-NR5- (C2-C6)烷基-NR6-C ( = 0) -NR7R8 ；R5、R6、R7和R8各自独立是氢或选自-(C1-C6)烷基卤代基、_(C「C6)烷基、-(C1-C6)烷 基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环 禾口-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；任何两个R基团(R5、R6> R7或R8)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环； M1选自任选取代的3-10元环，所述环选自杂芳基、杂环基和环烷基； M3 选自氢或选自-(C0-C6)烷基-C( = 0)-R9、-(C2-C6)烧基-S(O)-R9、-(C0-C6)烷 基-C( = 0) NR9R10和-(Ctl-C6)烷基-S(O)2-R9的任选取代基团；且R9和Rltl选自氢或选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7) 环烷基、-(C4-Cltl)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(C1-C6)烷基芳 基的任选取代基团。
8.权利要求1-7的化合物，所述化合物可作为旋光异构体存在，其中所述化合物是外 消旋混合物或者单独旋光异构体中的一种或两种。
9.权利要求1-3的化合物，其中所述化合物选自3- (3-甲基-IH-吡唑-4-基)-N-苯基-1,2,4-噻二唑~5~胺 1-(3-甲基-4- (5-(苯基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-IH-吡唑-1-基)乙酮 N- (2-氯代苯基)-3- (3-甲基-IH-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺 N- (2-氟代苯基)-3- (3-甲基-IH-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺3-(3-甲基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺 N-苯基-3- (1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺4-(3-甲基-IH-吡唑-4-基)-N-苯基噻唑-2-胺N-苯基-3- (3-丙基-IH-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺3-(3-丙基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺N-(吡啶-2-基)-3- (3-(三氟代甲基)-IH-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺4-(3-甲基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺N-(吡啶-2-基)-4- (3-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺和4-(3-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺及其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式及其N-氧化物形式。
10.权利要求1-2的化合物，其中所述化合物选自N-(2，6-二氟代苯基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑_2_胺5-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺 5-甲基-4- (1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺N-(2，5-二氟代苯基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑_2_胺 5-甲基-N- (6-甲基吡啶-2-基)-4- (1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺 5-甲基-N- (4-甲基吡啶-2-基)-4- (1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺 N-(3，5-二氟代吡啶-2-基)-5-甲基-4_(1H-吡唑-4-基)噻唑_2_胺4-(3-甲基-1H-吡唑_4-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-胺5-乙基-4_(1H-吡唑_4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺4-(3-甲基-1H-吡唑_4-基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-胺N-(5-氟代吡啶-2-基)-5-甲基-4_(1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺4-(lH-吡唑-4-基)-N-(吡啶_2-基)噻唑-2-胺2-甲基-1- (4- (5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-1H-吡唑基)丙-1-酮4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺环己基(4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-lH-吡唑-1-基)甲酮 N-环己基-5-甲基-4_(1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺2-甲基-1-(4-(5-甲基-2- (6-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-基) 丙-1-酮N- (6-氯代吡啶-2-基)-5-甲基-4- (1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺5-氯代-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺N- (6-氟代吡啶-2-基)-5-甲基-4- (1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺(4- (5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)(哌啶-1-基)甲酮3-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺2-甲基-1-(4-(5-(吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-1H-吡唑-1-基) 丙-1-酮N-环戊基-5-甲基-4- (1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺N- (6-甲基吡啶-2-基)-3- (1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺5-甲基-N-(吡嗪-2-基)-4- (1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N- (6-甲基吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺 N- (6-氯代吡啶-2-基)-3- (3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺 N- (6-氯代吡啶-2-基)-3- (1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺N- (6-氟代吡啶-2-基)-3- (3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺 N- (3，5- 二氟代吡啶-2-基)-3- (3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺 5-甲基-4- (1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺N- (3-氟代吡啶-2-基)-5-甲基-4- (1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺4-(1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-腈N- (6-乙基吡啶-2-基)-5-甲基-4- (1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺 N- (6-氯代吡啶-2-基)-4- (1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺 N-异丙基-4- (5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-IH-吡唑-1-甲酰胺 N- (6-氟代吡啶-2-基)-4- (1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺5-氯代-N-(6-甲基吡啶-2-基)-4- (1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺 N-(2，5- 二氟代苯基)-6-(1Η-吡唑-4-基)吡啶-2-胺N- (6-甲基吡啶-2-基)-4- (1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-5-(三氟代甲基)噻唑-2-胺5-苯基-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺 5-氟代-4- (1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺 (4- (1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲醇N- (6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-4- (1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺N-环丙基-4- (5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-IH-吡唑-1-甲酰胺4- (3-环丙基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺4- (3-乙基-IH-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺4- (2- (6-氟代吡啶-2-基氨基)-5-甲基噻唑-4-基)-IH-吡唑-1-甲酰胺及其药学上可接受的酸或碱加成盐、立体化学异构形式及其N-氧化物形式。
11.一种药用组合物，所述药用组合物包含治疗有效量的权利要求1-10的化合物和药 学上可接受的载体和/或赋形剂。
12.—种在包括人在内的哺乳动物中治疗或预防疾病的方法，通过mGluR4变构调节剂 的神经调节作用影响或促进所述治疗或预防，所述方法包括给予需要这样治疗或预防的哺 乳动物有效量的权利要求1-11的化合物/组合物。
13.—种在包括人在内的哺乳动物中治疗或预防疾病的方法，通过mGluR4正性变构调 节剂的神经调节作用影响或促进所述治疗或预防，所述方法包括给予需要这样治疗或预防 的哺乳动物有效量的权利要求1-11的化合物/组合物。
14.一种用于治疗或预防中枢神经系统疾病的方法，所述疾病选自成瘾、耐受或依 赖，情感障碍如抑郁症和焦虑症，精神病如精神障碍、注意力缺陷/多动症和双相性精神障 碍；帕金森病，记忆缺陷，阿尔茨海默病，痴呆，震颤性谵妄，其它形式神经退行性变，神经毒 性和缺血，所述方法包括给予需要这样治疗的哺乳动物患者有效量的权利要求1-11的化 合物/组合物。
15.一种用于治疗或预防中枢神经系统疾病的方法，所述疾病选自帕金森病和运动 失调如运动过慢、强直、张力障碍、药物诱发的帕金森综合征、运动障碍、迟发性运动障碍、 L-DOPA-诱发的运动障碍、多巴胺激动剂诱发的运动障碍、运动过度的运动失调、Gilles de IaTourette综合征、静止性震颤、动作性震颤、运动不能、运动不能-强直综合征、静坐不 能、手足徐动症、扑翼样震颤、抽搐、姿势不稳、脑炎后帕金森综合征、肌肉强直、舞蹈病和舞 蹈病样运动、痉挛状态、肌阵挛、偏侧颤搐、进行性核上性麻痹、多动腿综合征、周期性肢体 运动障碍，所述方法包括给予需要这样治疗的哺乳动物患者有效量的权利要求1-11的化合物/组合物。
16.一种用于治疗或预防中枢神经系统疾病的方法，所述疾病选自认知障碍谵妄、药 物诱发的持续性谵妄、痴呆、HIV疾病所致痴呆、亨廷顿病所致痴呆、帕金森病所致痴呆、帕 金森病-ALS痴呆合征、阿尔茨海默型痴呆、药物诱发的持续性痴呆和轻度认知缺陷，所述 方法包括给予需要这样治疗的哺乳动物患者有效量的权利要求1-11的化合物/组合物。
17.一种用于治疗情感障碍、焦虑症、广场恐怖症、广泛性焦虑症(GAD)、强迫症(0CD)、 惊恐障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、社交恐惧、其它恐怖症、药物诱发的焦虑症、急性应激障 碍的方法，所述方法包括给予需要这样治疗或预防的哺乳动物患者有效量的权利要求1-11 的化合物/组合物。
18.一种用于治疗或预防中枢神经系统疾病的方法，所述疾病选自心境障碍双相性 情感障碍(I&II)、循环性情感障碍、抑郁症、低落性情感障碍、严重抑郁障碍、药物诱发的心 境障碍，所述方法包括给予有效量的权利要求1-11的化合物/组合物。
19.一种用于治疗或预防神经疾病的方法，所述疾病选自神经退行性变、神经毒性或缺 血如中风、脊髓损伤、脑缺氧、颅内血肿、帕金森病、记忆缺陷、阿尔茨海默病、痴呆、震颤性 谵妄，所述方法包括给予需要这样治疗或预防的哺乳动物患者有效量的权利要求1-11的 化合物/组合物。
20.一种用于治疗或预防炎性中枢神经系统疾病的方法，所述疾病选自多发性硬化形 式如良性多发性硬化、复发_弛张性多发性硬化、继发性进行性多发性硬化、原发性进行性 多发性硬化、进行性_复发性多发性硬化，所述方法包括给予有效量的权利要求1-11的化 合物/组合物。
21.一种用于治疗偏头痛的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1-11的化合物/组合物。
22.一种用于治疗或预防癫痫和震颤、颞叶癫痫、继发于另一种疾病或损伤如慢性脑 炎、创伤性脑损伤、中风或缺血的癫痫的方法，所述方法包括给予需要这样治疗或预防的哺 乳动物有效量的权利要求1-11的化合物/组合物。
23.一种用于治疗或预防由创伤性脑损伤、中风、缺血、脊髓损伤、脑缺氧或颅内血肿引 起的炎症和/或神经退行性变的方法，所述方法包括给予需要这样治疗的哺乳动物有效量 的权利要求1-11的化合物/组合物。
24.一种用于治疗或预防由创伤性脑损伤、中风、缺血、脊髓损伤、脑缺氧或颅内血肿引 起的感觉、运动或认知症状的方法，所述方法包括给予需要这样治疗或预防的哺乳动物有 效量的权利要求1-11的化合物/组合物。
25.一种用于治疗髓母细胞瘤的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1-11的化 合物/组合物。
26.一种用于治疗或预防炎性或神经性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这样治疗 的哺乳动物患者有效量的权利要求1-11的化合物/组合物。
27.一种用于治疗与谷氨酸功能异常有关的各种代谢性疾病或预防、改善、控制或降低 与谷氨酸功能异常有关的各种代谢性疾病的危险的方法，所述方法包括给予需要这样治疗 的哺乳动物患者有效量的权利要求1-11的化合物/组合物。
28.一种用于治疗或预防2型糖尿病的方法，所述方法包括给予需要这样治疗的哺乳动物患者有效量的权利要求1-11的化合物/组合物。
29.一种用于治疗或预防视网膜疾病或病症、视网膜变性或黄斑变性的方法，所述方法 包括给予需要这样治疗的哺乳动物患者有效量的权利要求1-11的化合物/组合物。
30.一种用于治疗或预防胃肠道疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括胃食管反 流病(GERD)、下食管括约肌疾病或病症、胃肠蠕动疾病、结肠炎、克罗恩病或肠易激综合征 (IBS)，所述方法包括给予需要这样治疗的哺乳动物患者有效量的权利要求1-11的化合物 /组合物。
31.权利要求1-10的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于如权利要求12-30中 任一项限定的治疗或预防。
32.权利要求1-10的化合物制备用于使代谢型谷氨酸受体成像的示踪剂的用途。
33.权利要求1-10的化合物作为矫味剂、调味剂、增味剂或者食品或饮料添加剂的用途。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)化合物，其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、M1、M2、M3、Am和Bn如在式(I)中限定；本发明化合物是代谢型谷氨酸受体-亚型4(“mGluR4”)的调节剂，可用于治疗或预防中枢神经系统疾病及其它由mGluR4受体调节的疾病。本发明还涉及药用组合物和此类化合物在制备药物中的用途，以及此类化合物预防和治疗涉及mGluR4的此类疾病的用途。
文档编号A61K31/4439GK101874029SQ200880106524
公开日2010年10月27日 申请日期2008年7月10日 优先权日2007年7月13日
发明者C·伯利亚, S·塞拉尼耶 申请人:艾德克斯药品股份有限公司