1,2,4-三唑[4,3-a]吡啶化合物及其作为MGLUR2受体的正向别构调节剂的用图
【专利说明】1，2，4-Ξ畦[4，3-a]R比惦化合物及其作为MGLUR2受体的正向 别构调节剂的用途 发明领域
[0001] 本发明设及新颖的1，2,4-Ξ挫[4,3-a]化晚化合物，作为代谢型谷氨酸受体亚型2 ("mGluR2")的正向别构调节剂(PAM)。本发明还针对包括此类化合物的药物组合物，针对用 于制备此类化合物和组合物的方法，并且针对此类化合物和组合物用于预防或治疗其中设 及代谢型受体的mGluR2亚型的障碍的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中主要的氨基酸神经递质。谷氨酸在众多生理机 能中起主要作用，例如，学习和记忆，W及还有感官感知、突触可塑性发育、运动控制、呼吸、 W及屯、血管功能的调节。此外，谷氨酸是几种不同的神经学W及精神病学疾病的根源，在运 样的疾病中存在谷氨酸能神经传递失衡。
[0004] 谷氨酸通过激活离子型谷氨酸受体通道（iGluR)W及负责快速兴奋性传递的 NMDA、AMPA和红藻氨酸受体介导突触的神经传递。
[000引此外，谷氨酸激活代谢型谷氨酸受体(mGluR)，该受体具有更高的有助于突触效能 的微调的调节作用。
[0006] 谷氨酸通过结合至该受体的大的胞外氨基-端结构域(在此称为正位结合位点）， 来激活mGluR。运种结合诱导该受体的构象变化，该构象变化导致G-蛋白W及细胞内信号传 导途径的激活。
[0007] 经由的i-蛋白的激活，该mGluR2亚型负向偶联到腺巧酸环化酶上，并且其激活导 致突触中的谷氨酸释放受抑制。在中枢神经系统(CNS)中，mGlu2受体主要富含于整个皮质、 丘脑区、副嗅球、海马体、扁桃体、尾状-壳核W及听神经核中。
[000引在临床试验中显示激活mGluR2对治疗焦虑性障碍(针对使用正位mGlu2/3激动剂 的研究，参见，迈克尔逊(1;[油日130]1)等人，神经药理学(化111'〇地日1'1]1日(3〇1〇旨5〇2005,49(51), 84-257 ;杜那耶维什（Dunayevich)等人，神经精神药理学（Neuropsychopharmacology) 2008,33(7) ,1603-10)是有效的，LY354740先前已经在非临床和临床模型系统中进行了评 估，预测其在超过广泛性焦虑抑郁(GAD)，例如，惊恐的焦虑性障碍治疗中的效用(参见杜那 耶维什(Dunayevich)等人2008)。非临床研究表明mGlu2W及mGlu3受体两者在抗焦虑中的 作用（林登(Xinden)等人，神经药理学(Neuro地a;rmacology)2005,49,120-134)，同时已经 表明mGluR2的正向别构调节对于抗焦虑作用是足够的（约翰逊(Johnson)等人，精神药理学 (Psychopharmacology)(Berl)2005,179(1),271-283)〇
[0009] 此外，激活mGluR2显示对于W下各项的治疗是潜在有效的
[0010] (a)精神分裂症（帕蒂尔(Patil)等人，自然医学(化t Med)2007，13(9)，1102-7); 然而，随后的研究不支持用mGluR2激动剂或别构调苄基治疗精神分裂症的急性发作(亚当 斯(Adams)等人，BMC精神病学(BMC ?37^11日付7)2013，13(1)，143;凯胜化111〇11)等人，临床 精神药理学杂志（J Clin Psychopharmacol. )2013,31 (3), 349-55;里特曼化itman)等人 (2013)NCDEU会议(摘要））但是不排除对于其他具体症状群的应用（例如，负性症状(肯特 化ent)等人，"新颖的谷氨酸调节剂作为精神分裂症患者中辅助性治疗的安全性、耐受性和 潜在的治疗效果（S曰fety,tolerability 曰nd potenti曰 1 ther曰peutic effic曰cy of 曰 novel glutamate modulator as adjunctive treatment in patients with schizophrenia)"摘要编号3160W及海报(poster)NR10-47,美国精神病学协会第166届年 会(American Psychiatric Association 166th Annual Meeting)2013(APA 2013),5月 18-22日，2013,圣弗朗西斯科，加利福尼亚，USA))或对于该疾病其他阶段(例如，残余症状） 的应用；
[0011] (b)癒痛，基于使用混合的mGlu2/3受体激动剂的急性非临床研究，（莫德里奇 (Mol化ich)等人，欧洲药理学杂志化ur J Pharmacol. )2003,476,3-16;己顿（Barton)等 人，癒痛研究化pi lepsy Research) 2003,56,17-26);在长期毒理学研究中，继续给予 mGlu2/3激动剂反而诱导发作活性(杜那耶维什(Dunayevich)等人(2008)，运种反效应可能 与激动剂诱导的受体系统的敏感性变化(快速脱敏)相关;与此相反，正向别构调节剂调节 进行中的神经传递但是不直接起刺激作用，由此降低了快速脱敏的风险；
[001引（C )药物成癒/依赖性（己雷特（B a r r e t t )，神经精神药理学 (化uropsychopharmacology )2010,35,2007-2008;福斯特（Foster)，药物滥用当前评论 (Qirr Drug Abuse Rev)2009,2,83-98);
[0013] (d)帕金森氏病（参见例如，Johnson(约翰逊）等人，CNS神经素乱药物祀标（CNS Neurol Disord Drug Targets)2009,8,475-491;科尼艾克辛化onieczny)等人，德国药理 学文献（Naunyn Schmiedebe;rgs Arch.Pharmacol. )1998,358(4) ,500-502);
[0014] (e)疼痛（池（畑iechio) W及尼科莱蒂（Nicoletti ),药理学新见（Curr Opin Pharmacol )2012,12,28-34;琼斯(Jones)等人，神经药理学(Neuro 曲 armaco logy )2005,49, 206-218;诺伊格鲍尔（Neugebauer)，[综述]疼痛（[Review]Pain)2002,98( 1-2) ,1-8; Simmons (西蒙斯）等人，药理学、生物化学与行为（Pharmaco 1 ogy , Bio chemistry andBehavior)2002,73,419-427)；
[001引 （f)睡眠障碍（阿诺（Ahnaou)等人，欧洲药理学杂志化uropean Journal of Pharmacology)2009,603,62-72)；
[0016] (f)亨廷顿氏病（基于一种可能的疾病改良效应（施福（Schiefer)等人，脑研究 (Brain Res)2004,1019,246-254)，其有待于进一步确认）；W及
[0017] (g)抑郁(尽管对于初级结果测量未检测出效力信号，在患有具有焦虑症状的重性 抑郁障碍成人的多中屯、、双盲、安慰剂对照研究中测试的剂量范围内辅助性给予J N J -40411813/ADX71149显示出对于抑郁W及焦虑两者的若干次级结果测量的效力信号（肯特 化ent)等人Λ新颖的mGlu2受体正向别构调节剂作为焦虑抑郁治疗中对SSRI/SNRI的辅助 性治疗的效力和安全性化fficacy and Safety of a Novel mGlu2 Receptor Positive Allosteric Modulator as an Adjunctive Treatment to an SSRI/SNRI in the 化eatment of Anxious D邱ression)"摘要至海报W及口头陈述，美国临床精神药理学学 会（American Society of Clinical Psychopharmacology) (ASCP)2014年年会，6月16-19 日，2014威斯汀外交官，好莱；t乌，佛罗里达州(Westin Diplomat,Hollywood,Florida)))。
[0018] -种新颖的、用于研发作用于mGluR的选择性化合物的手段是鉴定通过变构机制 起作用，通过结合至不同于高度保守的正位结合位点的一个位点来调节受体的化合物。
[0019] mGluR的正向别构调节剂最近已经作为提供运一引人注目的替代方案的、新颖的 药理学实体出现。
[0020] 证明此类化合物本身不激活该受体。相反，它们使得该受体能够对一定浓度的谷 氨酸产生增加的应答，而该受体本身诱导最低应答。突变分析已经明确地证明mGluR2正向 别构调节剂的结合不发生于正位作用位点（cxrthosteric site)，而是发生于位于该受体的 屯个跨膜区内的变构位点。
[0021] 动物数据表明mGluR2的正向别构调节剂对焦虑和精神病模型的作用类似于使用 正位激动剂所获得的那些。已显示mGluR2的别构调节剂在恐惧-增强惊吓（约翰逊 (化hnson)等人，药物化学杂志(J Med Chem)2003,46,3189-3192;约翰逊等人，精神药理学 (Psycho地a;rmacology)2005,179,271-283)，W及焦虑的压力-诱导性体溫过高模型（约翰 逊等人，2005)中是有效的。此外，此类化合物已显示在逆转氯胺酬-(戈维克(Govek)等人， 生物有机和药物化学通讯(Bioorg Med Chem Lett)2005,15(18) ,4058-4072)或安非他命-(加利奇(Galici)等人，药理学与实验治疗杂志（J曲arm E邱Ther)2005,315(3)，1181-ll87) 诱导的快速移动化 yperlocomotion)W 及在精神分裂症的-听觉惊吓效应模型中逆转 安非他命诱导的前脉冲抑制中断(加利奇等人，2005)中是有效的。
[0022] 已经对JNJ-40411813/ADX71149，一种mGlu2 PAM(由于一种大鼠特异性代谢物，其 在大鼠中还展示5-HT：^a括抗活性），进行了针对精神分裂症W及焦虑抑郁的治疗临床试验 (参见例如www.Clinicaltrials.gov)。晒齿动物的乳酸盐诱导的惊恐模型中的非临床数据 表明它具有治疗另外的焦虑障碍如惊恐性障碍W及恐怖症如广场恐怖症的潜力（谢卡尔 (化ekhar)等人，神经精神药理学(Neuropsycho曲armacology)2013,38,S435-S593(W220)。 对比安慰剂，JNJ-40411813还被观察到减少渴望并改善戒烟诱导的注意力和情景记忆缺陷 (萨利赫(Salih)等人，精神药理学杂志(Journal of Psychopharmacology)，已提交)并且 在健康志愿者W及具有精神分裂症的主要负性症状患者中于S-氯胺酬-诱导的负性症状中 显示效力信号(德波尔(De Boer)等人，生物精神病学协会第68届生物精神病学协会年度科 学会议(Society of Biological Psychiatry 68化 Annual Scientific Convention of Society of Biological Psychiatry),5月16-18日，2013,希尔顿联合广场巧ilton Union Square),圣弗朗西斯科，加利福尼亚州，摘要2013-P-1060-S0BP)。
[0023] 正向别构调节剂使得谷氨酸应答能够增强，但是他们还已显示增强正位mGluR2激 动剂例如LY379268或DCG-IV的应答。运些数据为治疗上述设及mGluR2的神经学的W及精神 病学的疾病的又一种新颖的治疗途径提供了证据，该途径将使用mGluR2的正向别构调节剂 连同mG luR2的正位激动剂的一个组合。
[0024] 已经有多种化合物被描述为mGluR2正向别构调节剂。分别于2010年11月18日W及 2012年5 月 18 日公开的W0 2010/130424、W0 2010/130423、W0 2010/130422、^及W0 2012/ 062750、W0 2012/062751、和WO 2012/062759披露了1，2,4-Ξ挫[4,3-a]化晚衍生物作为 mGluR2正向别构调节剂。
[002引发明详细说明
[0026]本发明针对有效的mGluR2 PAM化合物，运些化合物具有多种特性的有利平衡。因 此，本发明针对具有化学式(I)的1，2,4-Ξ挫[4,3-a]化晚衍生物
[0027]
[0028] 及其立体化学异构形式，其中
[0029] R堪选自下组，该组由W下各项组成:Cl-6烷基、（C3-跡烷基)Cl-3烷基、W及(Cl-3烧 氧基)。-3烷基；
[0030] 每个R2独立地选自F、C1、Ci-3烷基、Ci-3烷氧基、单-或多面代Ci-3烷基、W及单-或多 面代Cl-3烷氧基；
[0031] η是选自1、2、W及3的整数；
[0032] 及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
[0033] 本发明还设及包括治疗有效量的具有化学式(I)的化合物W及药学上可接受的载 体或赋形剂的药物组合物。
[0034] 另外，本发明设及一种具有化学式（I)的化合物，用作一种药物;并且设及一种具 有化学式（I)的化合物，用作一种用于治疗或预防其中设及mGluR2的神经学和精神病学障 碍的药物。
[0035] 本发明还设及一种根据化学式（I)的化合物或一种根据本发明的药物组合物用于 生产一种用于治疗或预防其中设及mGluR2的神经学和精神病学障碍的药物的用途。
[0036] 另外，本发明设及一种具有化学式（I)的化合物与一种另外的药物试剂用于生产 一种用于治疗或预防其中设及mGluR2的神经学和精神病学障碍的药物的用途。
[0037] 此外，本发明设及一种用于制备根据本发明的药物组合物的方法，其特征在于将 药学上可接受的载体与治疗有效量的具有化学式(I)的化合物充分混合。
[0038] 本发明还设及一种产物，包含一种具有化学式（I)化合物W及一种另外的药物试 剂，作为一种用于同时、单独或连续用于治疗或预防神经学或精神病学障碍和疾病的组合 制剂。
[0039] 本发明具体设及具有如在上文所定义的化学式（I)的化合物及其立体异构形式， 其中
[0040] Ri是选自下组，该组由W下各项组成：C出C此、C曲C此C此、（环丙基）甲基、（环下基） 甲基、乙氧基甲基W及甲氧基甲基;并且其余变量是如在此所定义的；及其药学上可接受的 盐和溶剂化物。
[0041] 在一个另外的实施例中，本发明设及具有如在上文所定义的化学式（I)的化合物 及其立体异构形式，其中
[004引 R堪选自下组，该组由W下各项组成:C出C出、（环丙基）甲基、（环下基）甲基W及甲 氧基甲基;并且其余变量是如在此所定义的;及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
[0043] 在一个另外的实施例中，本发明设及具有如在上文所定义的化学式（I)的化合物 及其立体异构形式，其中
[0044] R堪选自下组，该组由W下各项组成:C出C出、（环丙基）甲基、（环下基）甲基W及乙 氧基甲基;并且其余变量是如在此所定义的;及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
[0045] 在一个另外的实施例中，本发明设及一种具有如在上文所定义的化学式（I)的化 合物及其立体异构形式，其中
[0046] 每个R2独立地选自F、C1、C出、C出0W及肌;及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
[0047] 在一个另外的实施例中，本发明设及如在此所定义的具有化学式（la)的化合物 (I)
[004引
[0049] 其中运些变量是如在化学式(I)中所定义的，及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
[0050] 在一个另外的实施例中，本发明设及如在此所定义的具有化学式（Ib)的化合物 (I)
[0051]
[0052] 其中运些变量是如在化学式(I)中所定义的，及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
[0053] 具体地，运些化合物选自下组
[0054] 3-(环丙基甲基)-7-[1-(4-氣苯氧基）乙基]-8-(Ξ氣甲基）[1，2,4]Ξ挫[4,3-a] 化晚；
[00巧]3-(环丙基甲基）-7-[(l*R)-1-(4-氣苯氧基）乙基]-8-(Ξ氣甲基）[1，2,4]Ξ挫 [4,3-a]化晚；
[0056] 3-(环丙基甲基）-7-[(l*S)-1-(4-氣苯氧基）乙基]-8-(Ξ氣甲基）[1，2,4]Ξ挫 [4,3-a]化晚；
[0057] 3-(环丙基甲基)-7-[(lS)-1-(2,4-二氣苯氧基）乙基]-8-(Ξ 氣甲基）[1，2,4]Ξ 挫[4,3-a]化晚；
[0058] 3-(环丙基甲基)-7-[(lR)-1-(2,4-二氣苯氧基）乙基]-8-(Ξ 氣甲基）[1，2,4]Ξ 挫[4,3-a]化晚；
[0059] 3-(环丙基甲基)-7-[1-(2,4-二氣苯氧基）乙基]-8-(Ξ氣甲基）[1，2,4]Ξ挫[4， 3-a]化晚；
[0060] 3-(环丙基甲基)-7-[(lS)-1-(3,5-二氣苯氧基）乙基]-8-(Ξ 氣甲基）[1，2,4]Ξ 挫[4,3-a]化晚；
[0061] 3-(环丙基甲基)-7-[(lS)-1-(3,4-二氣苯氧基）乙基]-8-(Ξ 氣甲基）[1，2,4]Ξ 挫[4,3-a]化晚；
[0062] 3-(环丙基甲基)-7-[(lS)-1-(2,3-二氣苯氧基）乙基]-8-(Ξ 氣甲基）[1，2,4]Ξ 挫[4,3-a]化晚；
[0063] 3-(环丙基甲基)-7-[(lS)-1-(2,5-二氣苯氧基）乙基]-8-(Ξ 氣甲基）[1，2,4]Ξ 挫[4,3-a]化晚；
[0064] 3-(环丙基甲基)-7-[(lS)-1-(2,6-二氣苯氧基）乙基]-8-(Ξ 氣甲基）[1，2,4]Ξ 挫[4,3-a]化晚；
[0065] 3-(环丙基甲基)-7-[(lS)-1-(4-氣-2-甲氧基苯氧基）乙基]-8-(Ξ氣甲基）[1，2， 4]Ξ 挫[4,3-a]化晚；
[0066] 3-(环下基甲基)-7-[1-(2,4-二氣苯氧基）乙基]-8-(Ξ氣甲基）[1，2,4]Ξ挫[4， 3-a]化晚；
[0067] 7-[(1S)-1-(2-氯-4-甲基苯氧基）乙基]-3-(环丙基甲基)-8-(Ξ氣甲基）[1，2,4] Ξ挫[4,3-a]化晚；
[0068] 3-(环丙基甲基)-7-[(lS)-1-(4-氣-2-甲基苯氧基）乙基]-8-(Ξ氣甲基）[1，2,4] Ξ挫[4,3-a]化晚；
[0069] 3-(环丙基甲基)-8-(Ξ氣甲基)-7-[(lS)-1-(2,4,6-S氣苯氧基）乙基][1，2,4] Ξ挫[4,3-a]化晚；
[0070] 7-[1-(2,4-二氣苯氧基）乙基]-3-(乙氧基甲基)-8-(Ξ氣甲基）[1，2,4]Ξ挫[4， 3-a]化晚；
[00川 3-乙基-8-(Ξ氣甲基）-7-[1-(2,4,6-Ξ氣苯氧基）乙基][1，2,4尼挫[4,3-曰]邮 晚；
[0072] 7-[1-(2,4-二氣苯氧基）乙基]-3-乙基-8-(Ξ 氣甲基）[1，2,4]Ξ 挫[4,3-a]化晚；
[0073] 3-(环下基甲基)-7-[(l*R)-1-(2,4-二氣苯氧基）乙基]-8-(Ξ 氣甲基）[1，2,4]Ξ 挫[4,3-a]化晚；
[0074] 3-(环下基甲基)-7-[(l*S)-1-(2,4-二氣苯氧基）乙基]-8-(Ξ 氣甲基）[1，2,4]Ξ 挫[4,3-a]化晚；
[0075] 3-(乙氧基甲基)-8-(Ξ氣甲基)-7-[(l*R)-1-(2,4,6-S氣苯氧基）乙基][1，2,4] Ξ挫[4,3-a]化晚；
[0076] 3-(乙氧基甲基)-8-(Ξ氣甲基)-7-[(l*S)-1-(2,4,6-S氣苯氧基）乙基][1，2,4] Ξ挫[4,3-a]化晚；
[0077] 7-[(1*S)-1-(2,4-二氣苯氧基）乙基]-3-(乙氧基甲基)-8-(Ξ 氣甲基）[1，2,4]Ξ 挫[4,3-a]化晚；
[007引7-[(1*R)-1-(2,4-二氣苯氧基）乙基]-3-(乙氧基甲基)-8-(Ξ氣甲基）[1，2,4]Ξ 挫[4,3-a]化晚；
[0079] 7-[(1*R)-1-(2,4-二氣苯氧基）乙基]-3-乙基-8-(立氣甲基）[1，2,4]立挫[4,3- a]化晚；
[0080] 7-[(1*5)-