剂量。 此外，应当注意临床医生或治疗医生结合个体患者反应将知道如何W及何时开始、中断、调 节、或终止治疗。
[0217] 如已经提及的，本发明还设及一种药物组合物，该药物组合物包括根据本发明的 化合物W及一种或多种用于作为药物而使用或用于在治疗、预防、控制、改善具有化学式 (I)的化合物或其他药物对其可W具有效用的疾病或病症或减少其风险中使用的其他药 物。还想到了运样的一种组合物用于生产药物的用途W及运样的一种组合物用于生产治 疗、预防、控制、改善具有化学式（I)的化合物或其他药物对其可W具有效用的疾病或病症 或减少其风险的药物的用途。本发明还设及一种根据本发明的化合物W及一种mGluR2正位 激动剂(或一种mGluR2/3正位激动剂）的一个组合。本发明还设及用于作为药物而使用的运 样的一种组合。本发明还设及一种产品，该产品包括(a)-种根据本发明的化合物、其药学 上可接受的盐或其溶剂化物，W及(b)-种mGluR2正位激动剂（或一种mGluR2/3正位激动 剂），作为用于在治疗或预防哺乳动物(包括人）的、其治疗或预防通过mGluR2别构调节物 (特别是正性mGluR2别构调节物)的神经调节作用影响或协助的病症中同时、单独或连续使 用的组合制剂。运样的一种组合或产品的不同药物可W与药学上可接受的载体或稀释剂一 起组合在单个制剂中，或它们可W与药学上可接受的载体或稀释剂一起各自存在于单独的 制剂中。
[0218] W下实例旨在说明但并非限制本发明的范围。
[0引9] 化学
[0220]用于制备本发明的化合物的一些方法展示于W下实例中。除非另外指出，所有的 起始材料是从商业供应商获得并且不进行进一步纯化而使用。
[0221] 在下文中，"aq."意思是水性的；"D成'意思是1,2-二氯乙烧，"DCM"意思是二氯甲 烧；"DIPE"意思是二异丙酸；"DI阳A"意思是N，N-二异丙基乙胺；"DMF"意思是N，N-二甲基甲 酷胺；巧S"意思是电喷射；巧t3N"意思是Ξ乙胺；巧t2炉意思是二乙酸；巧tOAc"意思是乙酸 乙醋；"h"意思是小时；巧化C"意思是高效液相色谱；"HRMS"意思是高分辨率质谱/质谱分 析；"Γ或"L"意思是升；"LRMS"意思是低分辨率质谱分析/质谱；"MeOH"意思是甲醇；"min" 意思是分钟；"mp"意思是烙点；"Pd(PPh3)4"意思是四（立苯基麟)钮(0);"RP"意思是反相； "r. t意思是室溫；V'意思是秒；"sat意思是饱和的；"SFC"意思是超临界流体色谱； "sol意思是溶液；叮取'意思是四氨巧喃。
[0222] 微波辅助的反应是在单模式反应器Initiator?sixty EXP微波反应器(拜泰齐公 司（Biotage AB))中或在多模式反应器MicroSYNTH Labstation(迈尔斯通公司 (Milestone)))中进行的。
[0223] 使用试剂级溶剂，在硅胶60F254板(默克公司(Merck))上进行薄层色谱(TLC)。使 用标准技术，在硅胶上进行开口柱色谱，粒度60 A，网目=230-400(默克公司）。使用来自默 克公司的易连接柱，在来自阿尔钦仪器公司(Armen Instrument)的SPOT或LAFLA甜系统上， 在不规则凝胶上进行自动快速柱色谱法，粒度15-40μπι(正向一次性使用的快速柱）。
[0224] 使用振动圆二色光谱(VCD)确定运些化合物中的一些的绝对立体化学的构型。在 配备有ΡΜΑ 37的化址er Equinox 55上，在邸r液体池中使用CD2CI2作为溶剂（reM:1350cm-l，LIA:lmV，分辨率:4cnfi)，对它们进行测量。关于VCD用于绝对构型测定用法的说明可W发 现于戴肯(Dyatkin A.B.)等人，手征(Qiirality)，14:215-219(2002)中。
[0225] 无论何时在此表明符号"RS"，它都是指该化合物是一种外消旋混合物，除非另外 指明。当将该化合物分离时，已经将一些化合物的立体化学构型指定为"R"或"S"，对于一些 化合物，尽管该化合物本身已经作为单一的立体异构体被分离并且是对映异构体纯的，但 是当绝对立体化学未确定时，已经将立体化学构型指定为"带'或"*S"。通过由超临界流体色 谱法(SFC)分析外消旋混合物，随后SFC比较该一种或多种分离的对映异构体，来确定在此 报道的化合物的对映体过量。
[0226] 中间体的制备
[0227] 描述1-中间体1
[022引
[0229] 将环丙基乙酸（[CAS 5239-82-7]，50g，500mmol)溶解于CH2Cl2(300mL)中，然后添 加 SOCbQOOmL)。将该反应混合物在60°C揽拌化并且然后蒸发溶剂W获得中间体l(53g， 90% )，将其不进行进一步纯化而使用。
[0230] 描述2-中间体2
[0231]
[023引 向2,4-二氯-3-舰代化晚（[〔48 343781-36-2]，290邑，1058111111〇1)于01尸（1.71^中的 溶液里添加甲基2,2-二氣-2-(氣横酷基）乙酸醋（[〔48 680-15-9]，403邑，2098111111〇1)和〇11 (403肖，2.13111〇1)，然后将该反应在100°(3加热化。
[0233] 将该反应冷却并过滤。将滤液用出0稀释并且用化2〇萃取并用N出溶液洗涂。将有机 层干燥(NasS化）、过滤、并在真空中浓缩W获得中间体2(160g)，将其不进行进一步纯化而使 用。
[0234] 描述3-中间体3
[0235]
[0236] 向化H(60%在油中，24g，600mmol)于DMF(化）中的溶液里在0°C下添加苯甲醇 (35g，325mmol)，然后将该反应揽拌2min。一次加入中间体2(16〇111旨，7411111]1〇1)并在0°(3下揽 拌化。将该反应通过添加出0稀释并且用化2〇萃取。将有机层干燥(化2S化）、过滤并在真空中 浓缩。将该残余物通过柱色谱经硅胶(洗脱液:石油酸/Et0Ac = 20/l)进行纯化。收集纯的部 分并蒸发溶剂，W获得中间体3( lOOg，38% )。
[0237] 描述4-中间体4
[023引
[0239] 向中间体3 (lOOg，277mmol)于1，4-二嗯烧（1.5L)中的溶液里添加 N此畑2水合物 (85%水中溶液，300g，9.1 Imo 1)，然后将该反应在密封管中在160°C加热化。将该混合物在 真空中浓缩，溶解于DCM，用化肥〇3洗涂。将有机层干燥(NasS化）、过滤、并在真空中浓缩W获 得中间体4(90g，90 % )，将其不进行进一步纯化而使用。
[0240] 描述5-中间体5
[0241]
[024引向中间体4(90g，318mmol)于CH2Cl2(l .5L)中的溶液里添加立乙胺（64.3邑， 636mmol)，将该混合物冷却至0°C，然后添加中间体1 (53g，449mmol)于C出Cl2中的溶液。在室 溫下将该溶液揽拌化。用NaHO)3的饱和水性溶液洗涂该反应混合物并且用C出C12进行萃取。 将有机层干燥(NasS化），过滤并在真空中浓缩，W获得中间体5 (104.4g，90 % )。
[0243] 遵循类似于描述5中(D5)所报道的合成顺序合成W下中间体。
[0244]
[024引描述6
[0246] (a)中间体9
[0247]
[0248] 向中间体5(lOlg，277mmol)于C曲CN( 1.2L)中的溶液里添加氯氧化憐(V) (84.7g， 553mmo 1)和N，N-二异丙基乙胺(71.3g，553mmo 1)。将该反应混合物在90°C揽拌3她。将该残 余物用DCM稀释并且用化2〇)3溶液进行洗涂。将有机层干燥(化2S化）、过滤并在真空中浓缩。 将该残余物通过柱色谱经硅胶(洗脱液:石油酸/EtOAc = 4/l)进行纯化。收集纯的部分并蒸 发溶剂，W获得中间体9(31.39g，41 % )。
[0249] (b)中间体 10
[0 巧 0]
[0251]该反应分4批次进行然后合并用于工作和纯化。
[0巧引向中间体6(7g，20.6mmol)于DCE(50mL)中的溶液里添加 N，N-二异丙基乙胺 (3.96血，22.69mmol)并且然后添加 Ξ氯氧化憐(2.12血，22.69mmol)，并且然后将该反应混 合物在微波中在150°C加热5min。然后添加 DCM并且将有机层用化肥化的饱和溶液洗涂，干 燥(NasS化)并在真空中浓缩W得到所希望的化合物，将其通过柱色谱(梯度洗脱:DCM 100% 至在DCM中的MeOH.畑32 % )纯化W获得中间体10 (2.5g，49 % )。
[0253]遵循类似于描述6(a)或(b)中所报道的合成顺序合成W下中间体。
[0 巧 4]
[0 巧 5]
[ο巧6] 描述7-中间体13 [0 巧 7]
[0巧引在氮气下，将。113口)4口(1(2.096邑，1.8111111101)添加到中间体9(10邑，36.2811曲01)和4， 4，5，5-四甲基-2-乙締基-1，3，2-二氧代环戊棚烧（[CAS 75927-49-0]，7.77mL，43.53mmol) 于去氧二嗯烧(30mL)和去氧化H0)3饱和溶液(30mL)的揽拌溶液中。将该混合物在100°C下 揽拌1她。将该混合物用化OAc/水稀释并且通过娃藻±衬垫过滤。用盐水处理该滤液并且用 化OAc进行萃取。将有机层分离、干燥(化2S化）、过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱 (娃石;EtOAc于C此Cb中，0/100至5/95)纯化该粗产物。收集所希望的部分并且在真空中进 行浓缩，W获得呈黄色固体的中间体13 (6.08，63 % )。
[0259 ]遵循类似于描述7中所报道的合成顺序合成W下中间体。
[0260]
[0261]
[0262] 描述 8
[0263] (a)中间体 17
[0264]
[026 引将四氧化饿（2.5%于1-811(^中，10.1031^，0.78111111101)并且然后是在水(48.51^) 中的高舰酸钢12.53邑，58.5811111101)添加到中间体13(6.08邑，20.0211111101)于二嗯烧（1921^)中 的悬浮液里。将该混合物在室溫下揽拌化。
[0266] 将该混合物用水和化OAc进行处理并且通过娃藻±衬垫过滤。将该滤液用化OAc进 行萃取。将有机层分离、干燥(Na2S〇4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。将该粗产物用化2〇洗涂并 且过滤并干燥，W获得呈栋色固体的中间体17(4.25g，79%)。
[0267] (b)中间体 18
[026 引
[0269]将高舰酸钢（5.04邑，23.54111111〇1)于蒸馈水（19111〇中的悬浮液添加到四氧化饿 (2.5%在1-811(^中，4.061^，0.31111111〇1)和中间体14(2.08邑，7.85111111〇1)于二嗯烧（751^)中的 揽拌溶液里。将该混合物在室溫下揽拌150min，并且然后将该混合物使用饱和化肥化和盐 水进行处理，并且使用DCM进行萃取。将有机层分离、干燥(NasS化）、过滤并在真空中浓缩。将 该产物用化2〇研磨并且在真空中过滤并最终放入干燥器中在50°C下持续1她，W获得呈栋 色固体的中间体18(1.6g，80%)。
[0270] 遵循类似于描述8中所报道的合成顺序合成W下中间体。
[0271]
[0272]描述 9
[0273] (a)中间体 21a，2 化和 21c
[0274]
[027日]在-20°C，于化气氛下，将漠化甲基儀（1.4M于THF中，12.40mL，17.37mmol)滴加到 中间体17 (4.25g，15.79mmo 1)于THF (281.07mL)中的揽拌悬浮液里。在-20°c下将该混合物 揽拌45分钟。用NH4C1的饱和溶液处理该粗产物并且用化OAc进行萃取。将有机层分离、干燥 (Na2S化）、过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(娃石;MeOH于DCM中，0/100至4/96)纯化该 残余物。收集所希望的部分并且在真空中浓缩，W获得中间体21a(外消旋混合物）（2.96g， 66%)。将中间体21a(1.82g)通过手性SFC进行纯化：[固定相:CHIRALPAK AD-H(5皿250x 20111111)，流动相:80%0)2,20%化細]^获得呈浅灰色固体的2化(1?-对映体）（0.453邑，10%) W及中间体21C (S-对映体)（0.439g，10%)。
[0276] (b)中间体22
[0277]
[027引在-20°C，于化气氛下，将漠化甲基儀（1.4M于THF中，3.97mL，5.56mmol)滴加到中 间体18 (1.23g，5.06mmo 1)于THF(90mL)中的揽拌悬浮液里。在-20°C下将该混合物揽拌45分 钟。用畑此1的饱和溶液处理该粗产物并且用化OAc进行萃取。将有机层分离、干燥(Na2S04)、 过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(娃石;MeOH于DCM中，0/100至4/96)纯化该残余物。 收集所希望的部分并且在真空中进行浓缩。用Et20研磨由此获得的残余物，W获得呈淡黄 色固体的中间体22(620mg，35 % )。
[0279] 遵循类似于描述9中所报道的合成顺序合成W下中间体。
[0280]
[0281]
[0282] 将中间体24a进一步分离为中间体24b和中间体24c:
[0283]
[0284] 最终化合物的制备
[028引 实例1
[0286] (a)化合物4、6和5的合成
[028引 -_ - _[0289] 在0°C并且在氮气氛下，将0140(2.071111^，10.52111111〇1)滴加到中间体21曰（2邑，
[0287] 7 . Olmmol)、2，4-二氣苯酪（1. OOmL，10.52mmol) W及Ξ苯基麟（2.76g，10.52mmol)于THF (74.18mL)中的揽拌溶液里。在微波福射下，将该混合物在100°C下揽拌10分钟。用化OAc稀 释该混合物并且用化肥化的饱和溶液进行洗涂。将有机层分离、干燥(化2S化）、过滤并在真 空中浓缩。通过快速柱色谱(娃石;MeOH于DCM中，0/100至97/3)纯化该残余物。收集所希望 的部分并且在真空中进行浓缩。将该残余物用DIPE研磨W给出呈白色固体的化合物4 (1.46g，52% )，将其通过手性SFC[固定相：化iralpak AD(5皿 250*30mm，流动相：85 %C02， 15%1?'(^)]纯化^获得化合物6(0.659旨，24%)和化合物5(0.693旨，25%)。
[0290] (b)化合物6的替代合成
[0291]
[029引在0°C并且在氮气氛下，将DIAD(31.06化，0.16mmol)滴加到中间体21b(30mg， 0.1111111101)、2,4-二氣苯酪（15.071^，0.1611111101)^及^苯基麟（41.38111旨，0.1611111101)于1'册 (1.1 ImL)中的揽拌溶液里。在微波福射下，将该混合物在100°C下揽拌10分钟。用化OAc稀释 该混合物并且用化肥化的饱和溶液进行洗涂。将有机层分离、干燥(化2S化）、过滤并在真空 中浓缩。通过快速柱色谱(娃石;MeOH于DCM中，0/100至97/3)纯化该残余物。收集所希望的 部分并且在真空中进行浓缩。将该残余物用DIPE研磨，W给出呈白色固体的化合物6(40mg， 96%)。
[0293] (C)化合物6盐酸盐（.肥1)的合成
[0294] 在0°C并且在氮气氛下，将DIAD(207.0化1^，1.05111111〇1)滴加到中间体2化（20〇111邑， 0.70mmol)、2，4-二氣苯酪（100.4扣L，1.05mmol) W及Ξ苯基麟（275.84mg，1.0516mmol)于 THF(4mL)中的揽拌溶液里。在微波福射下，将该混合物在100°C下揽拌15分钟。用化OAc稀释 该混合物并且用化肥化的饱和溶液进行洗涂。将有机层分离、干燥(化2S化）、过滤并在真空 中浓缩。将该残余物通过RP HPLC(固定相:C1拙Bridge 30x 100mm扣m，流动相:梯度从在 水中的60 % 0.1 % NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液，40 % C出CN至在水中的43 % 0.1 % NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液，57 % C曲CN)进行纯化，W获得溶解于化2〇(8血)和1，4-二嗯烧(0.5血）中的一种白 色固体残余物。向由此获得的溶液中滴加肥K4M，在二嗯烧中，200化）。过滤该白色固体沉 淀，用化2〇洗涂，干燥(化2S〇4)并在真空中进行蒸发。将由此获得的白色残余物用化2〇研磨， W给出呈白色固体的化合物6.肥l(110mg，36%)。
[0295] 始于中间体2化，遵循类似于实例1 (b)中所报道的合成顺序合成W下化合物。
[0300] 程序(a):在0°C并且在氮气氛下，将DIA(31.06化，0.158mmol)滴加到中间体2化 (30mg，0.105mmo 1)、3,5_二氣苯酪（20.52mg，0.158mmol )? 及 Ξ 苯基麟（41.38mg， 0.158mmol)于THF( 1.113mL)中的揽拌溶液里。在微波福射下，将该混合物在100°C下揽拌10 分钟。用EtOAc稀释该混合物并且用化HC化的饱和溶液进行洗涂。将有机层分离、干燥 (NasS化）、过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(娃石;MeOH于DCM中，0/100至96/4)纯化该 残余物。收集所希望的部分并且在真空中进行浓缩。将该残余物用DIPE研磨，W给出呈白色 固体的化合物7(21mg，50%)。
[0301] 程序(b):可替代地，还可始于中间体2化，遵循类似于实例1(b)中所报道的合成顺 序合成化合物7。
[0302] 实例3-化合物8的合成
[0303]
[0304] 程序(a):在0°C并且在氮气氛下，将DIAD(31.06化，0.158mmol)滴加到中间体2化 (30mg，0.105mmol)、3,4-二氣苯酪（20.52mg，0.158mmol) ^及立苯基麟（41.38mg， 0.158mmol)于THF(1. llmL)中的揽拌溶液里。在微波福射下，将该混合物在100°C下揽拌10 分钟。用EtOAc稀释该混合物并且用化HC化的饱和溶液进行洗涂。将有机层分离、干燥 (Na2S化）、过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(娃石;MeOH于DCM中，0/100至96/4)纯化该 残余物。收集所希望的部分并且在真空中进行浓缩。将该残余物用DIPE研磨，W给出呈白色 固体的化合物8(10.6mg，25 % )。
[0305] 程序(b):可替代地，还可始于中间体2化，遵循类似于实例1(b)中所报道的合成顺 序合成化合物8。
[0306] 实例4-化合物15的合成
[0307]
[030引程序(a):在0°c并且在氮气氛下，将DIAD( 155.3化，0.789mmol)滴加到中间体2化 (150mg，0.526mmol)、2，4，6-Ξ氣苯酪（116.8mg，0.789mol) W及Ξ苯基麟（206.88mg， 0.789mmol)于THF(5.56血）中的揽拌溶液里。在微波下，将该混合物在100°C下揽拌10分钟。 用DCM稀释该混合物并且用化肥化的饱和溶液进行洗涂。将有机层分离、干燥(化2S化）、过滤 并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(娃石;MeOH/N曲7N于DCM中，0/100至90/10)纯化该残余 物。收集所希望的部分并且在真空中进行浓缩，然后通过RP HPLC(固定相:C1拙Bridge 30x 100mm δμL?，流动相:梯度从在水中的54%0.1%NH4C03H/NH40H pH 9溶液，46%CH3CN至在水 中的64 % 0.1 % NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液，36 % C出CN)进行纯化，W获得一种静止(2天)后即 结晶的无色油。将该固体用庚烧研磨，W给出呈白色固体的化合物15(129.8mg，59%)。 [0309]程序(b):可替代地，还可始于中间体2化，遵循类似于实例1(b)中所报道的合成顺 序合成化合物15。
[0310]实例5-化合物1、2和3的合成 [0311]
[031引遵循实例1(a)中描述的程序合成化合物1、2和3。因此，DIAD(500.05化， 2.54mmol)、中间体21a(483mg，1.69mmol)、4-氣苯酪（227.77mg，2.03mmol) W及Ξ苯基麟 (666.14mg，2.5