具有特定晶体习性的晶体和包含该晶体作为活性成分的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及卢立康挫的具有有用的晶体习性的晶体，其可作为药物组合物的活性 成分，且设及包含该晶体作为活性成分的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 卢立康挫为抗真菌剂，其对真菌的作用非常优异。目前，卢立康挫广泛用作脚癖和 体癖的药物或药品，且其将被施用W作用于甲癖。关于卢立康挫的药物制剂(药品制剂），作 为待解决的已知问题包括，例如，形成立体异构化，例如，沈异构体或Z异构体，和施用后立 即引起晶体沉积(参见，例如，专利文献1至6)。在上述施用后立即引起晶体沉积问题的背景 下，存在卢立康挫具有的溶出特征问题，已对其进行了大量调查或研究W获得药物制剂(药 品制剂）。然而，由于药物制剂系统长期储存过程中引起的晶体沉积问题，不少制剂从药物 制剂的候选物中被拒或不接受。该系统中的晶体沉积是有关有效浓度的议题，因此确认了 系统中的晶体沉积是一个重要问题。
[0003] 而且，还预期卢立康挫可应用于肺炎和阴道炎(vaginitis或colpitis)，而不限于 毛癖菌，因为卢立康挫具有强的抗真菌作用。特别是，对于运些疾病，卢立康挫还对毛滴虫 具有抗原虫作用，且卢立康挫还具有对衣原体的作用，毛滴虫和衣原体很可能共存。因此， 相比于任何其它抗真菌剂，证实了卢立康挫预期能扩展其应用。在此背景下，认定卢立康挫 可用作阴道片剂或阴道栓剂W治疗阴道炎。然而，在阴道片剂的情况下，卢立康挫对于任何 水性载体具有非常低的混合性能。因此，开发改善混合性能的任何手段是重要任务。
[0004] 另一方面，已知卢立康挫晶体通过从乙酸乙醋和正己烧的混合溶液进行重结晶而 获得(参见专利文件7)。也进行了关于卢立康挫的晶形的研究(参见，例如，专利文件8)。
[0005] 现有技术文献
[0006] 专利文献：
[0007] 专利文件 1:W02007/102241;
[000引 专利文件 2:W02007/102242;
[0009] 专利文件 3:W02007/102243;
[0010] 专利文件 4:W02009/031642;
[0011] 专利文件 5:W02009/031643;
[0012] 专利文件 6:W02009/031644;
[0013] 专利文件 7:肝9-100279A;
[0014] 专利文件 8:CN103012385A。
【发明内容】
[001引技术问题
[0016]此外，根据本发明者迄今进行的研究，已发现了 W下事实。即，卢立康挫的晶系属 于单斜晶体，但存在大量平面或表面，视情况在平面或表面上产生特定的生长。存在具有多 种不同晶体习性的晶体，包括例如，其中（11-1)平面为特定的晶体生长表面的晶体习性，其 中（021)平面为特定的晶体生长表面的晶体习性，和其中（011)平面为特定的晶体生长表面 的晶体习性。也发现了 W下事实。即，具有上述不同晶体习性的晶体，分别具有不同的物理 特征。因此，当选择的晶体习性与应用相符时，可产生具有良好可用性的药物组合物，尽管 组分相同。由于发现了不同的晶体习性，扩展了关于药物组合物的应用范围，包括，例如，药 物制剂(药品制剂)步骤的改善和最终产物质量的改善。因此，需要发现一种新的晶体习性。
[0017] 本发明在上述情况下做出，其一个目的是提供一种具有卢立康挫的新的晶体习性 的晶体，且扩展应用至药物或药品的可能性。
[0018] 问题的解决方案
[0019] 考虑到上述情形，本发明者不断付出了辛勤研究和努力W寻求具有新的晶体习性 的晶体，W扩展卢立康挫应用至药物或药品的可能性。结果，发现了一种晶体，其具有(020) 平面为特定的晶体生长表面的晶体习性。因此估计，例如，相比其中（11-1)平面为特定的晶 体生长表面的另一已知晶体习性，该晶体习性对极性组分具有高亲和力。因此，本发明最终 完成。即，本发明的主旨或特征如下。
[0020] <1〉卢立康挫晶体，其具有(020)平面为特定的晶体生长表面的晶体习性：
[0021]
[0022] <2〉根据<1〉的晶体，其中：
[0023] 包括在1(001)、1(100)、1(10-1)、1(011)、1(110)、I(U-1)、1(10-2)、I(U-2)、1(020)、1(021)、1(20-2)、 1(121)、1(013)、1(11-:3)和1(221)中的1(020)，在从具有高的峰强度的那些峰开始的顺序中排第一位 或第二位;和
[0024] 1 (020)相对1(001)、1(100)、I (10-1)、I (011)、I (110)、I(u-l)、1(10-2)、I(U-2)、1 (020)、1(021)、 1(20-2)、1(121)、1(013)、I (11-3)和I (221)的总和不小于20 %，条件是：
[002引就在CuKa用作X-射线源的粉末X-射线衍射测量中在2目=5至35°范围内检测到的 衍射峰而言，对应于(001)平面、（100)平面、（10-1)平面、（011)平面、（110)平面、（11-1)平 面、（10-2)平面、（11-2)平面、（020)平面、（021)平面、（20-2)平面、（121)平面、（013)平面、 (11-3)平面和（221)平面的衍射峰的峰强度，分别称为1(日日1)、1(1日日)、1(10-1)、1(011)、1(110)、 I(u-l)、1(10-2)、I(U-2)、1(020)、1(021)、1(20-2)、1(121)、1(013)、I(U-3)和 1(221)。
[0026] <3〉根据<1〉或<2〉的晶体，其中所述晶体为单斜晶体。
[0027] <4〉根据< 1〉至<3〉中任一项的晶体，其中所述晶体从可包含水的醇中重结晶。
[0028] <於卢立康挫晶体，其具有硫原子排列在特定的晶体生长表面的晶体习性。
[00巧] <於药物活性成分，其包含<1〉至巧〉中任一项定义的晶体。
[0030] <7〉药物组合物，其包含<1〉至巧〉中任一项定义的晶体或<6〉中定义的药物活性成 分，W及药物制剂的组分。
[0031] <8〉根据<7〉的药物组合物，其中该药物组合物的固体将直接给药于患处。
[0032] <9〉根据<7〉或<8〉的药物组合物，其中该药物组合物为阴道片剂。
[0033] <10〉根据<7〉至<9〉中任一项的药物组合物，其中糖作为药物制剂的组分包含在 内。
[0034] <11〉根据<10〉的药物组合物，其中所述糖为乳糖。
[0035] <12〉制备药物组合物的制备方法，包括将<1〉至巧〉中任一项定义的晶体或<6〉中 定义的药物活性成分溶解于极性溶剂。
[0036] < 13〉药物组合物，其通过< 12〉中定义的制备方法制备。
[0037] 本发明的有益效果
[0038] 根据本发明，可提供一种卢立康挫的具有新的晶体习性的晶体，且可扩展应用至 药物的可能性。
[0039] 附图简述
[0040] 图1显示本发明晶体和对比例的粉末X-射线衍射测量的结果。
[0041] 实施方案的描述
[0042] (1)本发明的卢立康挫晶体
[0043] 本发明的卢立康挫晶体的特征在于该晶