(013)平面、（11-3)平面和(221)平面的衍射峰的峰强度总和的比例。W下描述中也是如此。
[0079] 晶系:单斜晶体；
[0080] 空间群:P2i;
[0081] 晶格常数：
[0082] 狂= 9.0171(9) A
[0083] b= 8.167(1) Λ
[0084] G= 10,約8(1) A
[00 化]0 = 95.917(9)。
[0086] 姻子
[0087] R = 〇.〇46
[008引 Rw=0.047
[0089] 表 1
[0090]
[0091] *对应于从单晶X-射线结构分析数据计算的各晶体平面的衍射角的计算值
[0092] **每秒计数
[0093] <实施例2〉
[0094] 重结晶的溶剂变更为lOOmL甲醇和lOOmL水，且该操作W与实施例1相同的方式进 行W得到7. Ig晶体。粉末X-射线衍射测量中该样品的主要峰示于下表2。图1显示粉末X-射 线衍射测量的结果。
[00巧]表2 [0096]
[0097] <对比例1〉
[0098] 将200血乙酸乙醋-正己烧混合物溶液(5:1)添加至lOg卢立康挫，然后在60°C加热 并溶解，同时进行揽拌。通过在5°C使用冷却水进行揽拌使晶体沉积。通过过滤方式收集晶 体，然后通过在40°C吹气48小时进行干燥，从而获得5g晶体。当该样品进行粉末X-射线衍射 测量(X畑-DSCII;Rigaku Corporation制造，条件：X-射线源：CuKa，测量溫度：室溫，管电 压:40kV，管电流:40mA，2目：5至35°，步距角：0.05° )，显示W下峰特征结果。图1显示粉末X-射线衍射测量的结果。应理解该样品具有的特定晶体生长表面为（11-1)平面，且该样品不 为本发明的卢立康挫晶体。平面的鉴定W与实施例1相同的方式进行。
[0099] 表 3
[0100]
[0101] <实施例3〉
[0102] 卢立康挫的直接作用通过使用阴道毛滴虫（临床分离的菌株)研究。即，制备其中 将从正己烧和乙酸乙醋中重结晶的5.08mg对比例1的卢立康挫添加至"毛滴虫培养基F" (化ji Pharma Co.，Ltd.制备）的样品，制备其中添加5.08mg实施例2的晶体的样品，且制备 其中添加化L水的样品（对照）。向其中添加200mL 3.93X105个/mL的阴道毛滴虫培养物，然 后在37°C培养4天，毛滴虫个体的数量在血细胞计数器上计数。结果示于表4。在Ξ个样品之 间不大于1%的显著性水平证实了显著差异。因此，应理解本发明的晶体在固态反应性方面 是优异的。
[010；3]表 4
[0104] ___
[0105] <实施例4〉
[0106] 根据下表5所示的制剂制备片剂，且测量硬度。PTB31U由化arma Test Gm地制造） 用作硬度计量器。关于片剂制备条件，该片剂制备吨/cm2的片剂制备压力通过使用研棒 和9πιπιΦ的研鉢进行。在对比例中，该操作W上述相同方式进行，其使用用正己烧-乙酸乙醋 重结晶得到的晶体(对比例1)。表6显示6个样品的平均值。根据该结果，应理解本发明的晶 体具有高硬度，且可严格分离或隔离酸性组分和碱性组分。
[0107] 表5
[ο…引组分 %质量
[0109] 乳糖 50
[0110] 卢立康挫 50
[0111] 表6
[01。] 細 硬度(Ν)
[0113] 实施例2的晶体73.7±4.2
[0114] 对比例1的晶体29.1±3.0
[0115] <实施例於
[0116] 称重20mg各晶体，向其中添加2ml乙醇，然后通过在30°C静置2小时而储存。目测确 认溶解状态。结果示于表7。因此，应理解本发明的晶体容易溶于极性溶剂。
[0117] 表7 晶体 溶解状态 实施例1的蟲体 没发现晶体
[011 引 实施例2的蟲体 没发现晶体 对化例1的蟲体 在底部发现晶体
[0119] 工业应用性
[0120] 本发明可用于药物制剂。
【主权项】
1. 卢立康挫晶体，其具有(020)平面为特定的晶体生长表面的晶体习性：2. 根据权利要求1的晶体，其中： 包括在I (OOl)、1(100)、1(10-1)、I(Oll)、I(Iio)、I (U-I)、1(10-2)、I (U-2)、1(020)、1(021)、1(20-2)、1(121)、 I (013)、I (11-:3)和1(221)中的1 (020)，在从具有高的峰强度的那些峰开始的顺序中排第一位或第 二位;和 I (020)才百对I (OOl)、I (100)、I (10-1)、I (Oll)、I (110)、I (U-I)、I (10-2)、I (U-2)、I (020)、I (021)、I (20-2)、 I (121)、I (013)、I (11-3)和 1(22^ 的总和不小于20 %，条件是： 就在CuKa用作X-射线源的粉末X-射线衍射测量中在2目=5至35°范围内检测到的衍射 峰而言，对应于（OOl)平面、（100)平面、（10-1)平面、（Oll)平面、（110)平面、（11-1)平面、 (10-2)平面、（11-2)平面、（020)平面、（021)平面、（20-2)平面、（121)平面、（013)平面、（11-3)平面和（221)平面的衍射峰的峰强度，分别称为I(OOi)、I (1日日)、1(10-1)、I(Oii)、I (110)、I (IH)、 1(10-2)、I (U-2)、1(020)、1(021)、I (20-2)、1(121)、1(013)、I (U-3)和 1(221)。3. 根据权利要求1或2的晶体，其中所述晶体为单斜晶体。4. 根据权利要求1至3中任一项的晶体，其中所述晶体从可包含水的醇中重结晶。5. 卢立康挫晶体，其具有硫原子排列在特定的晶体生长表面的晶体习性。6. 药物活性成分，其包括权利要求1至5中任一项所定义的晶体。7. 药物组合物，其包含权利要求1至5中任一项所定义的晶体或权利要求6所定义的药 物活性成分，W及药物制剂组分。8. 根据权利要求7的药物组合物，其中该药物组合物的固体将直接给药于患处。9. 根据权利要求7或8的药物组合物，其中所述药物组合物为阴道片剂。10. 根据权利要求7至9中任一项的药物组合物，其中糖作为药物制剂的组分包含在内。11. 根据权利要求10的药物组合物，其中所述糖为乳糖。12. 制备药物组合物的制备方法，包括在极性溶剂中溶解权利要求1至5中任一项所定 义的晶体或权利要求6所定义的药物活性成分的步骤。13. 药物组合物，其通过权利要求12所定义的制备方法制备。
【专利摘要】本发明的一个目的是提供一种卢立康唑的具有新的晶体习性的晶体，且扩展应用至药物的可能性。本发明公开了卢立康唑晶体，其具有(020)平面为特定的晶体生长表面的晶体习性。
【IPC分类】A61P31/10, A61K31/4178, C07D409/06
【公开号】CN105518002
【申请号】CN201480048566
【发明人】增田孝明, 后藤诚, 金田秀男
【申请人】宝丽制药股份有限公司, 日本农药株式会社
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2014年4月11日
【公告号】EP3041837A1, US20160168136, WO2015033612A1