专利名称：代谢型谷氨酸受体吲哚增强剂的制作方法
代谢型谷氨酸受体吲哚增强剂
背景技术：
兴奋性氨基酸L-谷氨酸(此处有时简称为谷氨酸)通过其许多受体 在哺乳动物中枢神经系统(CNS)内调节大部分兴奋性神经传递。兴奋 性氨基酸包括谷氨酸具有重要生理学价值，在多种生理学过程中起作 用，例如长期的增强(认知和记忆)、突触可塑性的形成、运动调控、 呼吸、心血管调节和感观知觉。
谷氨酸通过至少两类已经明确的受体发挥作用。 一类由作为配体-门控离子通道的离子型谷氨酸(iGlu)受体组成。通过iGlu受体的活化， 谷氨酸被认为调节CNS内两个连接神经元的突触中的快速神经传递。 受体的第二基本类型为G蛋白或第二信使连结的"代谢型"谷氨酸 (mGluR)受体。在生命的发展乃至整个生命过程中，两类受体不仅表 现为沿着兴奋性通路介导正常的突触传递，而且参与突触连接的修饰。 Schoepp, Bockaert和 Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald和Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990)。
本发明涉及mGlu受体，特别是mGluR2受体的增强剂。mGluR受 体属于III型G蛋白偶联受体(GPCR)超家族。GPCR的这类超家族中 包括钓离子感应受体、GABAB受体及外激素受体，其独特性在于它们 通过将效应物结合到受体蛋白的氨基末端部分而被活化。mGlu受体被 认为能够介导谷氨酸，所显示的调节细胞内信号转导途径的能力。Ozawa, Kamiya和Tsuzuski, Prog. Neurobio., 54, 581 (1998)。不论是谷氨酸，还 是其它神经递质，它们各自均已被证实集中在突触前和突触后以调节神 经递质的释放，或者修饰突触后神经递质的响应。
目前，已经有八种mGlu受体被确证、克隆，并且已经报导了它们 的序列。基于其氨基酸序列的同源性、其对某种信号转导机制的实现能 力及其已知的药理学性质，它们被进一步分组。Ozawa, Kamiya和 Tsuzuski, Prog. Neurobio., 54, 581 (1998)。例如，第I组mGluR受体包括 mGlulR和mGlu5R，已知通过Gaq-蛋白激活磷酯酶C ( PLC )以导致磷 酸肌醇水解的增加和细胞内钙离子的活化。已经报导了几种能够活化第 I组mGlu受体的化合物，包括DHPG、 (R/S)-3,5-二羟基苯基甘氨酸。Schoepp, Goldworthy, Johnson, Salhoff和Baker, J. Neurochem., 63, 769 (1994); Ito等人,ke丽ep., 3, 1013 (1992)。第II组mGlu受体由两个区 别的受体，即mGluR2和mGluR3受体组成。发现它们都通过Gai-蛋白 活化与腺苷酸环化酶负耦合。这些受体可被选定化合物如1S,2S,SR,6S-2氨基双环并[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯活化。Monn等人，J. Med. Chem., 40,528 (1997); Schoepp等人，Neuropharmacol., 36, 1 (1997)。类似地， 第III组mGlu受体包括mGluR4、 mGluR6、 mGluR7和mGluR8，它们 均通过Gai与腺苷酸环化酶负偶合，并且可被L-AP4 ( L-(+)-2-氨基-4画 磷酰基丁酸)有效地活化。Schoepp, Neurochem. Int., 24, 439 (1994)。
逐渐清晰地发现，兴奋性氨基酸受体的调节(包含谷氨酸体系在 内)，通过改变谷氨酸的释放或突触后受体活化的改变，与多种神经病 学和一奇一申病学的疾病有关。例3口 Monaghan, Bridges和Gorman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365-402 (1989》 Schoepp和Sacann, Neurobio. Aging, 15, 261-263 (1994》Meldrum和Garthwaite, Tr. Pharmacol. Sci., 11, 379-387(1990)。这种谷氨酸功能失调的医学结果，将这些神经病学过程 的减少作为重要的治疗目标。
发明概述
本发明是涉及作为代谢型谷氨酸受体(包括mGLuR2受体)增强剂 的化合物，并且用于治疗或预防与谷氨酸功能失调有关的神经病学和精 神病学疾病和与代谢型谷氨酸受体有关的疾病。本发明还涉及含有这些 化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在预防或治疗与代谢型 谷氨酸受体有关的疾病中的用途。
本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的盐和单一非对映体其中
A为苯基或吡啶基 W选自下组
(1 )-四唑基，
(2) -C02H,
(3) -NHSC^d—6烷基，
(4) -NHS02-苯基，其中苯基未取代或者被C^烷基取代，和
(5) -CONHCO-d-6烷基，
(6) 氢； X选自下组
(1 ) -O画，
(2) -0-(:1-6烷基-，
(3) -0^2—6烯基-,
(4) 键，
(5) -0-C3—7环烷基，
(6) -口比咯烷誦，
(7) -口底口定画，
(8) -S-,
(9) -O-苯基，其中苯基未取代或者被Cw烷基或卣素取代，
U0)-S-苯基，其中苯基未取代或者被d-6烷基或卣素取代，和
(11)苯基，其中苯基未取代或者被Cw烷基或卣素取代； Y选自下组 (1 ) -O-,
(2) -NH(CO)-,和 (3 )键；
Z1、 ZZ和ZS选自C、 N和O,由此与稠和的苯环一起形成吲咮基、二氢 吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并-恶唑基、苯并异-恶唑基或笨并三唑 基环；
如果Z1、 Z"或ZS的化合价不允许这种取代，则Rh、 R化和Rk可以不存 在，并且独立地选自以下基团
(1) 氩，
(2) d—6烷基，其未取代或者被选自下组的取代基取代(a) 由素，
(b) 羟基，
(c) 苯基，其中笨基未取代或者l-5个独立地选自面素、氰 基、CF3、羟基、d—6烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷 基(pyrolidinyl)、吡咯基和Od-6烷基的取代基取代，
(d) C3-7环烷基，其未取代或者被卣素、幾基或苯基取代，
(e) 吡啶基，其未取代或者被卣素、C"烷基或苯基取代，
(f) 萘基，其未取代或者被卣素、Cw烷基或苯基取代，
(g) 四氢吡喃基，其未取代或者被卣素、C"烷基或苯基取 代，和
(h) 异嚅唑基，其未取代或者被卣素、C^烷基或苯基取代，
(i) -(20-(^-6烷基，和 (j) -030-^-6烷基，
(3) Cw环烷基，其未取代或者被卣素、C!-6烷基、羟基或苯基取
代，
(4) 苯基，其中苯基未取代或者被1-5个独立地选自卣素、羟基、 氰基、CF3、 C"烷基和OCw烷基的取代基取代，其中d-6 烷基和Od—6烷基为直链或支链并且任选被1-5个囟素取代，
(5) -03-(:1-6烷基，和
(6) -(:00-(^-6烷基； 112选自以下基团
(1) 氢，
(2) 卤素，
(3) 羟基，
(4) 0-d—6烷基，
(5) C2—6烯基，和
(6) d-6烷基，其未取代或者被卣素、羟基或苯基取代； R"和R兆选自以下基团
(1) 氢，
(2) 卣素，
(3) d-6烷基，其未取代或者被卣素、羟基或苯基取代，和
(4) 0-C!—6烷基；
18R4可包括多个取代基并且独立地选自以下基团
(1) 氢，
(2) 卣素，
(3) d—6烷基，和
(4) -〇-(:1-6烷基;
m为选自0、 1、 2和3的整数；
n为选自0、 1、 2、 3、 4、 5和6的整H。
本发明一个实施方案包括式Ia化合物及其药学上可接受的盐或其 单一对映体或非^"映体
Ia
其中Rla、 Rlb、 R丄c、 r2、 Rja、 R3b、 r4 、八、W、 X、 Y、 n和m定义如上。
本发明一个实施方案包括式Ib化合物及其药学上可接受的盐或其 单一对映体或非对映体
其中R"、 Rlb、 Rlc、 R2、 R3a、 R3b、 R4、 A、 X、 Y、 n和m定义如上。
本发明一个实施方案包括式Ic化合物及其药学上可接受的盐或其 单一对映体或非对映体<formula>formula see original document page 20</formula>
其中Rla、 Rlb、 r1c、 r2、 R3a、 p3b、 R4、 a、 X、 Y、 Il和m定义如上。
本发明一个实施方案包括式Id化合物及其药学上可接受的盐或其 单一对映体或非对映体<formula>formula see original document page 20</formula>
其中R"、 Rlc、 R2、 R3a、 R3b、 R4、 A、 X、 Y、 n和m定义如上。
本发明一个实施方案包括式Ie化合物及其药学上可接受的盐或其 单一对映体或非对映体<formula>formula see original document page 20</formula>
其中R， Rlc、 R2、 R化、R化、R4、 A、 X、 Y、 n和m定义如上。
本发明一个实施方案包括式If化合物及其药学上可接受的盐或其 单一对映体或非对映体其中R13、 R2、 R3a、 R3b、 R4、 A、 X、 Y、 n和m定义如上。
本发明一个实施方案包括式Ig化合物及其药学上可接受的盐或其 单一对映体或非对映体
其中R/c、 R2、 R3a、 Rjb、 R4、 A、 X、 Y、 n和m定义如上。
本发明一个实施方案包括式Ih化合物及其药学上可接受的盐或其 单一对映体或非对映体
其中R!b、 R2、 R3a、 R3b、 R4、 A、 X、 Y、 n和m定义如上。
本发明一个实施方案包括式Ii化合物及其药学上可接受的盐或其 单一对映体或非对映体
21<formula>formula see original document page 22</formula>Ii
其中R"、 Rlb、 R2、 R3a、 R3b、 R4、 A、 X、 Y、 n和m定义如上。
本发明一个实施方案包括式Ij化合物及其药学上可接受的盐或其 单一对映体或非对映体
<formula>formula see original document page 22</formula>Ij
其中Rib、 Ric、 r2、 R3a、 R3b、 r4、 A、 x、 y、 n和m定义如上。
本发明一个实施方案包括式Ik化合物及其药学上可接受的盐或其 单一对映体或非对映体
其中R气R2、 R3a、 R3b、 R4、 A、 X、 Y、 n和m定义如上。 本发明一个实施方案包括A为苯基的化合物。 本发明 一 个实施方案包括A为吡啶基的化合物。 本发明一个实施方案包括W为四唑基的化合物。 本发明一个实施方案包括W为C〇2H的化合物。本发明一个实施方案包括W为氢的化合物。
本发明一个实施方案包括x为-o-的化合物。
本发明一个实施方案包括x为-o-c2_6烯基-的化合物。
本发明一个实施方案包括x为-o-环戊烷-的化合物。
本发明一个实施方案包括X为键并且Y为-O-的化合物。 本发明一个实施方案包括X为键的化合物。 本发明一个实施方案包括X为-O-苯基-的化合物。 本发明一个实施方案包括X为-苯基-的化合物。 本发明 一个实施方案包括x为-哌啶-的化合物。 本发明 一 个实施方案包括x为-吡咯烷-的化合物。
本发明一个实施方案包括Y为-O-的化合物。
本发明一个实施方案包括R"、 R化和Rk独立地选自氲和C"烷基 的化合物，其未取代或者被选自以下的基团取代
(a) Cw环烷基，
(b) p比咬基，
(c) 萘基，
(d) 四氢吡喃基，
(e) 异嚙唑基。
本发明一个实施方案包括Rla、 R化和Rk独立地选自氬、CH3、 CH2CH2CH3、 CH2CH(CH3)2、 CH2CH2CH2CH3 、 CH2C(CH3)3、 012國环丙 基、CH2-环己基和苯基的化合物。
本发明 一 个实施方案包括Rla 、 Rlb和Rle独立地选自氲、 CH2CH(CH3)2、 CH2CH2CH2CH3、 CH2C(CH3)3和CHr环己基的化合物。 本发明一个实施方案包括R"为CH2C(CH3)3的化合物。 本发明一个实施方案包括Rh为CH2-环己基的化合物。 本发明一个实施方案包括112为丙基的化合物。 本发明 一个实施方案包括R2为烯丙基的化合物。 本发明一个实施方案包括R"为氢的化合物。 本发明 一个实施方案包括R2为溴的化合物。 本发明一个实施方案包括R"为甲基的化合物。 本发明一个实施方案包括RSa和R"为氩的化合物。 本发明一个实施方案包括R"为氢的化合物。
23本发明一个实施方案包括m为0的化合物。 本发明一个实施方案包括m为1的化合物。 本发明一个实施方案包括n为1的化合物。 本发明一个实施方案包括n为4的化合物。
本发明具体实施方案包括选自下组的化合物 l-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-S-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基HH-吲
哚；
2,2-二甲基-1-(7-丙基-6-{4-[4-(111-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基}-111-吲哚-3-基)丙-l-酮；
1- (2,2-二甲基丙基)-4-丙基-S-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基HH-吲
^^，
2- (2,2-二曱基丙基)-4-丙基-5-{4-[4-(111-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基}-211-吲
l-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-5-[4-(吡啶-3-基氧基)丁氧基]-lH-吲哚； l-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-5-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基}-m-1,2,3-苯并三唑；
l國(2,2-二甲基丙基)-7-丙基-6-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基HH-1,2,3-苯并三唑；
l-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-5-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基HH-苯 并咪哇；
l-(2,2-二曱基丙基)-7-丙基-6-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基)-lH-苯
并咪峻；
1-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-5-{4-[4-(111-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基}二氢 吲哚；
4-溴-l-(2,2-二甲基丙基)-5-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基HH-吲 哚；
l陽(2，2-二甲基丙基)-5-(4-[4-(m-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基)-lH-吲哚；
l-(2，2-二甲基丙基)-4-丙基-5-([4-(lH-四唑-5-基)千基]氧基)-lH-吲哚；
l-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-5-U3-(lH-四唑-5-基)千基]氧基)-lH-吲哚；
l-(2,2-二曱基丙基)-4-曱基-5-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基HH-吲
哚；
l-(2,2-二曱基丙基)-2-甲基-4-丙基；(4-[4-(lH-四唑巧-基)苯氧基]丁氧基》-m-卩引哚；
l-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-5-(4-[4-(lH-四唑-5-基)笨氧基]丁氧基)-lH-吲 哚-2-羧酸乙酯；
l-(2,2-二甲基丙基)-5-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基HH-l,2,3-苯
并三唑；
l國(2,2-二甲基丙基)-6-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基)-lH-l,2,3-苯 并三唑；
1-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-5-{[3'-(1&四唑-5-基)联苯-3-基]甲氧基}- 1H-
吲哚；
1-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-5_{[4'-(211-四唑-5-基)联苯-3-基]甲氧基}-11^
,呆；
4-溴-l-(2,2-二曱基丙基)-5-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基)画IH-1,2,3-苯并三唑；
7-溴-l-(2,2-二甲基丙基)-6-(4-[4-(m-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基HH-1,2,3-苯并三唑；
l-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基巧-(2-[4-(lH-四唑-S-基)苯氧基]乙氧基》-lH-口引
哚；
l-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-5-(3-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丙氧基》-lH-吲 哚；
1-(2，2-二甲基丙基M-丙基-s-((H4-(m-四唑巧-基)苯氧基]戊基}氧基)-
lH-,呆；
3'-(([l-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-lH-吲哚-5-基]氧基〉甲基)联苯-3-羧酸； 3'-(([l-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-lH-吲哚-5-基]氧基〉甲基)联苯-4-羧酸； 1-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-5-({1-[4-(2^四唑基-5-基)苯基]吡咯烷-3 -基} 曱氧基)-lH-吲哚；
l-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-5-((l-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]哌啶J-基〉曱氧
基)-m-吲哚；
1-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-5-({4-[4-(211-四唑-5-基)苯氧基]苄基}氧基)-1H画p引哚；
4-烯丙基-1-(2,2-二曱基丙基)-5-({3-[4-(1!1-四唑-5-基)苯氧基]苄基}氧
基)-m-。引咮；
l-(2,2-二曱基丙基>4-丙基-5-((3-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]苄基}氧基)-lH-舊；
5- ((2-氯-5-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]千基〉氧基)-l-(2,2-二曱基丙基)-4-丙 基-lH-吲咮；
1-(2,2-二曱基丙基)-5-({2-乙基-5-[4-(1!1-四唑-5-基)苯氧基]千基}氧基)-4-丙基-lH-巧l咮；
1- (2,2-二甲基丙基)-5-({2-氟-5-[4-(111-四唑-5-基)苯氧基]卡基}氧基)-4-丙 基-lH-丐l咮；
4- [3-(([l-(2，2-二曱基丙基)-4-丙基-lH-吲哚-5-基]氧基)甲基)吡咯烷-l-基]
苯曱酸；
6- [3-(([l-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-lH-吲哚-5-基]氧基)甲基)苯基]吡啶-
2- 羧酸；
5- [3-(([l-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-lH-吲哚-5-基]氧基〉甲基)苯基]烟酸； 5-[3-({[1-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-111-吲哚-5-基]氧基}氧基)苯基]吡啶-2-羧酸；
1-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-5_({3-[5-(111-四唑-5-基)吡啶-3-基]苄基}氧 基)-lH-吲咮；
1-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-5-({3-[6-(2&四唑-5-基)吡啶-3-基]苄基}氧 基)-lH-吲哚；
l-环己基曱基-4-丙基-5-(4-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丁氧基〉-lH-吲
哚；
(4-丙基-5-{4-[4-(211-四唑基-5-基)-苯氧基]-丁氧基}-吲哚-1-基)-乙酸叔丁
酯；
4-丙基-l-(四氢吡喃-2-基甲基)-5-(4-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丁氧基卜
m-舊；
l-萘-2-基曱基4-丙基-5-(4-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丁氧基}-1 H-吲 哚；
4-丙基-l-(4-吡咯-l-基-千基)-5-(4-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丁氧基〉-l阔哚；
(4-丙基-5-(4-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丁氧基)-吲哚-l-基)-乙酸乙酯； l-环丙基曱基4-丙基-5-(4-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丁氧基)-l H-吲
哚；
1,4-二丙基-5-(4-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丁氧基)-lH-p引咮；l画(5-甲基-异喵唑-3-基曱基)-4-丙基-5-(4-[4-(5H-[l,2,4]三唑-3-基)-苯氧 基]-丁氧基HH-吲哚；
l-异丙基-4-丙基-5-(4-[4-(2H-四唑巧-基)-苯氧基]-丁氧基卜lH-吲哚； l-(3-甲基-丁基)-4-丙基-5-(4-[4-(2H-四唑-S-基)-苯氧基]-丁氧基卜lH-吲
哚；
l-异丁基-4-丙基-S-(4-[4-(2H-四唑巧-基)-苯氧基]-丁氧基卜lH-吲哚；
l-丁基-4-丙基-5-(4-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丁氧基卜lH-吲哚；
l-戊基-4-丙基-5-(4-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丁氧基卜lH-吲哚；
l-(2,2-二曱基-丙基)-4-丙基-5-((E)-4-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丁-2-烯
基氧基)-lH-吲哚；
l-(2,2-二曱基-丙基)-4-丙基-5-(3-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-环戊氧基〉-
m-p引哚；
4-[l-(2,2-二曱基-丙基)-4-丙基-lH-p引哚-5-基氧基甲基]-苯甲酸； 4-(4-[l-(2,2-二曱基-丙基)-4-丙基-2H-苯并三唑-S-基氧基]-丁氧基)-苯曱
酸；
4-{4-[3-(2,2-二甲基-丙基)-4-丙基-311-苯并三唑-5-基氧基]-丁氧基}-苯曱
酸；
4-{4-[2-(2,2-二甲基-丙基)-4-丙基-1&苯并三唑-5-基氧基]-丁氧基}-苯甲
酸；
4-(4-[l-(2,2-二甲基-丙基)-4-丙基-lH-吲哚-5-基氧基]-丁氧基》-苯曱酸； 3-乙基-7-丙基-6-{4-[4-(111-四唑基-5-基)苯氧基]丁氧基}-1,2-苯并异喵
峻，
3-(2,2-二甲基丙基)-7-丙基-6-{4-[4-(111-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基}-1,2-
苯并异喵唑；
3-环己基-7-丙基-6-{4-[4-(1!1-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基}-1,2-苯并异^
唾，
l-爷基-4-丙基-5-(4-[4-(lH-四唑-S-基)苯氧基]丁氧基卜lH-吲哚； 1-(2,2-二曱基丙酰基)-4-丙基-5-{4-[4-(111-四唑基-5-基)苯氧基]丁氧基}-1H-口引哚；
l-(4-曱基节基-4-丙基-5画{4-[4-( 1 H-四唑基-5 -基)苯氧基]丁氧基} - 1 H國,朵；
l-(3-甲基千基-4-丙基-5-(4-[4-(m-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基)-lH-吲哚；1-(2-曱基千基-4-丙基-5-{4-[4-(111-四唑基-5-基)苯氧基]丁氧基}-1^。引 哚；
4-丙基-l-(吡啶-2-基甲基)；(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基)-lH-吲 哚；
及其药学上可接受的盐。
本发明化合物为代谢型谷氨酸(mGluR)受体功能的增强剂，特別 是mGluR2受体的增强剂。也就是说，本发明化合物看来似乎没有结合 在mGluR受体上的谷氨酸识别位点，而是在谷氨酸或谷氨酸激动剂的 存在下，本发明化合物增强mGluR受体的响应。本发明增强剂期望通 过增强这类受体对谷氨酸或谷氨酸激动剂的响应能力，从而提高受体的 功能，对mGluR受体发挥作用。已经认识到本发明化合物将会有望提 高mGluR2受体的谷氨酸和谷氨酸激动剂的效能。因此，本发明增强剂 有望用于治疗多种与在此描述的谷氨酸功能失调相关神经病学和精神 病学疾病，以及其它本领域技术人员可理解的增强剂可治疗的疾病。
本发明化合物可含有一个或多个不对称中心，并因此形成外消旋体 和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单一非对映体。取决 于该分子上各种取代基的性质，可存在其它的不对称中心。各不对称中 心将独立地形成两个光学异构体且意在该发明范围内包括所有可能的 光学异构体和非对映体，其存在于混合物中或是纯的或部分纯的化合 物。该本发明意在包括这些化合物的所有异构体。式I表明这类化合物 的结构，但没有优选立体化学。
体的独立合成或它们的色谱分离。它们的绝对立体化学可以通过晶状产 物或晶状中间体的X-射线晶体衍射法测定，如果必要的话，使用包含已 知绝对构型的不对称中心的试剂对其进行衍生化。
如果需要，可分离该化合物的外消旋混合物从而分离出各个对映 体。可通过本领域已知的方法进行该分离，比如将化合物的外消旋混合 物与一种对映纯化合物偶合从而形成非对映体混合物，接着通过标准方 法比如分级结晶或色谱分离法分离各单独非对映体。偶合反应通常使用 一种对映纯的酸或碱形成盐。然后可通过裂解附加的手性残基将非对映 衍生物转变成纯的对映体。通过利用手性固定相的色谱法还可直接分离 该化合物的外消旋混合物，其方法为本领域所熟知。
28或者，通过使用已知构型的光学纯起始物或试剂经本领域/^知的方 法进行立体选择性合成可以获得化合物的任一对映体。
如本领域技术人员所理解的那样，此处使用的卣代或卣素意图包括 氟、氯、溴和碘。类似地，如Cw烷基中的Cw是表示在直链或支链基
团中有l、 2、 3、 4、 5或6个碳，因此C^烷基具体包括甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。注明已被取 代基独立取代的基团可独立被多个这种取代基取代。
术语"药学上可接受的盐"是指从药学上可接受的无毒碱或酸，包 括无机或有机石威、无机或有才几酸制备的盐。源于无积J咸的盐包括铝盐、 铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐，二价 锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钩盐、镁盐、钾盐和 钠盐。固态盐类可以一种以上的晶体结构存在，也可以水合物形式存 在。源于药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下碱的盐伯胺、仲胺 和叔胺、取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，如 精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二千基乙二胺、二乙胺、2-二乙 氨基乙醇、2-二曱氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌 啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、 吗啉、哌溱、哌啶、聚胺树酯、普鲁卡因、噤呤、可可碱、三乙胺、三 曱胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明化合物为碱时，盐类可由药学可接受的无毒的酸来制备， 包括无才几酸和有机酸。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、 柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸，氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、 乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、朴酸、泛酸、 磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸等。特别优选的是柠檬酸、 氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、石克酸、富马酸和酒石酸。可以理解的是， 在本文使用的式I化合物还包括药学上可接受的盐。
使用实施例和本文中公开的化合物举例说明本发明。本发明范围内
的盐以及其各非对映体的化合物。
本发明化合物用于在需要这种抑制的患者例如哺乳动物中增强代 谢型谷氨酸受体活性的方法，该方法包括给药有效量的化合物。本发明 涉及此处公开的化合物作为代谢型谷氨酸受体活性增强剂的用途。除灵长类，特别是人类之外，还有许多其它类哺乳动物可根据本发明方法治疗。
本发明另外涉及制备用于增强人类和动物代谢型谷氨酸受体活性 的药物的方法，该方法包括将本发明化合物与药学载体或稀释剂混合。
本发明方法中治疗的患者通常是哺乳动物，优选人类，男性或女 性，其需要增强代谢型谷氨酸受体活性。术语"治疗有效量"是指引起 研究人员、兽医、内科医生或其它临床医师所寻求的组织、系统、动物 或人体生物学或医学响应的受试化合物的量。可以认识到本4贞域纟支术人 员通过用有效量的本发明化合物治疗目前患有所述疾病的患者或预防 性治疗患有所述疾病的患者，可对神经病和精神病起作用。在本文所用 到的术语"治疗"和"治疗"是指治疗的所有过程，其中可有延緩、中
不必然指所有症;大全部消失，以及上述情况的预防性治疗:特别是易发 生这种疾病或病症的患者。
此处使用的术语"组合物，，意在包括包含特定量特定成分的产品， 以及直接或间接地由组合特定量的特定成分所得的任何产品。这种与药 物组合物相关的术语意图包括含有活性成分、构成载体的惰性成分的产 品，以及任何直接或间接由任何两种或多种成分组合、复合或集聚产生 的产品，或由一种或多种成分解离产生的产品，或由一种或多种成分的 其它类型的反应或相互作用产生的产品。因此，本发明药物组合物包括 任何通过将本发明化合物与药学上可接受的载体混合产生的组合物。 "药学上可接受的"是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分 相容并不会对其接受者有害。
术语"给药"化合物，应理解为给需要这种治疗的个体提供本发明 化合物或本发明化合物的前体药物。
本发明化合物作为代谢型谷氨酸受体活性特别是mGluR2活性抑制
剂的实用性可通过本领域已知的方法证实。抑制常数如下确定。本发明 化合物在["S]-GTPyS试验中测试。[35S]-GTPYS结合刺激是在天然和 重组受体膜制备中监测Gai-偶联受体的常见功能测试。在GTPyS35 (0.05 nM) 、 GDP( 5 ju M )和化合物的存在下，将得自稳定表达hmGlu2 CH0-K1的细胞的膜(50 jug)在96孔板中培养1小时。通过使用96 孔细胞收集器(Brandel Gaithersburg, MD )在Unifilter GF/B板(Packard,Bioscience, Meriden CT )上快速过滤4亭止反应。滤柘 使用Topcount计凄丈 器(Packard, Bioscience, Meriden CT, USA )计数。当化合物作为增强剂 评价时，其在谷氨酸(1 nM)的存在下测试。谷氨酸(增强剂)曲线 的活化(激动剂)或增强符合四参数逻辑斯谛方程，使用迭代非线性曲 线拟合软件GraphPad ( San Diego CA, USA )给出EC5o和Hi11系数。
特别地，以下实施例中的化合物在上述实验中通常具有EC50小于约 10 juM的增强mGluR2受体的活性。本发明优选的化合物在上述实一验 中通常具有EC5Q小于约1 juM的增强mGluR2受体的活性。这种结果 表明化合物在用作mGluR2受体活性增强剂中的固有活性。
代谢型谷氨酸受体，包括mGluR2受体，已经涉及许多生物学功能。 这就提示了这些受体在人类或其它物种的多种疾病过程中的潜在作 用。
本发明化合物用于治疗、预防、改善、控制与谷氨酸功能失调有关 的各种神经病学和精神病学疾病，或降低其发生的风险，这些疾病包4舌 以下一种或数种急性神经和精神病，例如心脏分流术和移才直术后继发 的大脑缺损、中风、脑缺血、脊髓损伤、头部创伤、围产期缺氧、心脏 停搏、低血糖性神经元受损、痴呆(包括艾滋病引起的痴呆)、阿尔茨 海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、眼睛损伤、视网膜病、 认知障碍、自发性和药物引起的帕金森氏症、肌肉痉挛和与肌肉痉挛状 态相关的病症，包4舌震颤、癫痫、惊厥、偏头痛(包4舌头部偏头痛)、 尿失禁、物质耐受性、对成瘾物质(如阿片制剂、尼古丁、烟草制品、 酒精、苯并二氮杂革类、可卡因、镇静剂、安眠药等物质)的脱瘾、精 神病、精神分裂症、焦虑(包括一般性焦虑症、惊恐性障碍、强迫症)、 情绪障碍(包括抑郁、躁狂、双相性精神障碍)、三叉神经痛、听力丧 失、耳鸣、眼睛的黄斑变性、呕吐、脑水肺、疼痛(包含急性或慢性疼 痛、严重疼痛、顽固性疼痛、神经性疼痛和创伤后痛)、迟发性运动障 碍、睡眠障碍(包含发作性睡症)、注意力缺陷/活动过强症、以及行为 障碍。
在以上纟是到的疾病中，对偏头痛、焦虑、津青神分裂症和癲痫症的治 疗特别重要。在一个优选的实施方案中，本发明提供了治疗偏头痛的方 法，包括对需要治疗的患者给药有效量的式I化合物。在另外一个优选 实施方案中，本发明提供了预防或治疗焦虑的方法，包括对需要治疗的
31患者给药有效量的式I化合物。特别优选的焦虑症为一般性焦虑症、惊 恐性障碍和强迫症。在另外一个优选实施方案中，本发明提供了治疗精 神分裂症的方法，包括对需要治疗的患者给药有效量的式I化合物。在 另外一个优选实施方案中，本发明提供了治疗癫痫症的方法，包括对需 要治疗的患者给药有效量的式I化合物。
根据本发明治疗的与谷氨酸功能失调有关的神经病学和精神病学 疾病中，特别优选治疗偏头痛、焦虑、精神分裂症和癫痫症。特别伊C选 的焦虑症为 一般性焦虑症、惊恐性障碍和强迫症。
因此在一个优选实施方案中，本发明提供了治疗偏头痛的方法，包 括对需要治疗的患者给药有效量的式I化合物或其药物组合物。在一个
可供诊断工具源中，Dorland's Medical Dictionary( 1982年第23版，W. B. Saunders Company, Philidelphia, PA)，偏头痛定义为周期性头痛的症4矣 群，通常暂时和单向，通常伴有心神烦乱、恶心、呕吐、便秘或腹泻， 以及畏光。此处使用的术语"偏头痛"包括暂时和单向周期性头痛，伴 有心神烦乱、恶心、呕吐、便秘或腹泻、畏光，以及其它相关症状。本
领域技术人员将认识到，对于神经病学和精神病学疾病(包括偏头痛) 具有其它命名、分类和分类体系，并且这些体系随着内科科学的进步而 发展。
在另一优选实施方案中，本发明提供了治疗焦虑症的方法，包括对 需要治疗的患者给药有效量的式I化合物或其药物组合物。目前，the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders第四片反(DSM-IV ) (1994， American Psychiatric Association, Washington, D.C.)提供了
包括焦虑及相关疾病的诊断方法。这些疾病包括伴有或不伴有广场恐 怖症的惊恐性障碍、无惊恐障碍史的广场恐怖症、特殊恐怖症、社交恐 怖症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、 一般焦虑症、由一般 医学病症引起的焦虑症、物质引起的焦虑症和无其它特別分类的焦虑 症。此处使用的术语"焦虑"包括DSM-IV中描述的那些焦虑症和相关 疾病的治疗。本领域技术人员将会认识到，神经病学和精神病学疾病(包 括焦虑)还有其他的命名方法、疾病分类学和分类体系，这些分类体系 随着医学科学的进步而发展。因此，术语"焦虑，，还包含其他诊断学上 所述的类似疾病。
在另一优选实施方案中，本发明提供了治疗抑郁的方法，包括对需要治疗的患者给药有效量的式I化合物或其药物组合物。目前，the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders第四片反(DSM-IV ) (1994， American Psychiatric Association, Washington, D.C.)提供了
包括抑郁及相关疾病的诊断方法。抑郁症包括例如单次发作性或复发 性主要抑郁症(major depressive disorder),以及心境恶劣P聿碍、4中省卩 性神经症和官能性抑郁症；忧郁型抑郁症，包括厌食、体重减轻、失眠 和清晨早醒(early morning waking )和精神运动性阻滞；非典型抑郁(或 反应性抑郁症)包括食欲增加、睡眠过度、精神振奋或心神烦乱、忧虑 和恐怖症；季节性情感性精神病；或双相性精神障碍或躁狂抑郁症，例 如I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍和循环情感性精神障碍。 此处使用的术语"抑郁"还包括DSM-IV中描述的那些抑郁症和相关疾 病的治疗。
在另一优选实施方案中，本发明提供了治疗癫痫症的方法，包括对 需要治疗的患者给药有效量的式I化合物或其药物组合物。当前存在与 癫痫症有关的发作的几种类型和亚型，包括自发病的、有症状的和隐原 性的。这些癫痫症发作可以是集中(部分)性的或全身性的。它们还可 是简单的或复杂的。癫痫症描述在现有技术中，例如Epilepsy: A comprehensive textbook. 由Jerome Engel, Jr.和Timothy A. Pedley.编辑 (Lippincott- Raven, Philadelphia, 1997)。 当前，在 the International Classification of Diseases, Ninth Revision, (ICD-9)中提供了癫痫症和相关 疾病的诊断工具。这些包括全身性非惊厥性癫痫、全身性惊厥性癲痫、 'J 、发作癫痫持续状态(petit mal status epilepticus )、大发作癫痫持续状 态(grand mal status epilepticus )、具有知觉损伤的部分性癲痫、没有头口 觉损伤的部分性癲痫、婴儿痉挛症、部分性癫痫持续状态，其它癫痫症 形式、癫痫、没有特别指明的癫痫，NOS。此处^f吏用的术语"癫痫症" 包括全部这些类型和亚型。本领域技术人员将会认识到，神经病学和賴-神病学疾病(包括癫痫症)还有其他的命名方法、疾病分类学和分类体 系，这些分类体系随着医学科学的进步而发展。
本发明目标化合物还适用于预防、治疗、控制、改善此处所述疾病、 障碍和病症或减轻其危险的方法。
本发明目标化合物与包括mGluR激动剂在内的其他药剂联合使 用，进一步用于预防、治疗、控制、改善此处所述疾病、障碍和病症或减轻其危险。
术语"增强量"指的是mGluR激动剂的量，即，当与有效量的本
发明化合物组合全合药时，有效治疗此处所述神经病学和精神病学疾病的
激动剂的剂量。预计增强量小于给药mGluR激动剂而没有给药有效量 的本发明化合物时，产生同样治疗效果所需要的mGluR激动剂的量。
作为本领域技术人员，主治诊断医师通过应用常规技术并且观察在 类似环境下所得结果，可以很容易地确定增强量。在确定增强量、与式 I化合物结合给药的mGluR激动剂的剂量时，诊断医师需要考虑多种因 素，包括但不限于选供给药的mGluR激动剂，包括其效能和选择性； 共同给药的式I化合物；哺乳动物的种类；其大小、年龄和一般健康状 况；所涉及的特定疾病；所涉及程度或疾病的严重性；个体患者的响应； 给药方式；给药制剂的生物利用度特征；所选择的给药方案；其他伴随 药物的使用；以及其他相关的情况。
预计，与有效量的式I化合物结合给药的增强量的mGluR激动剂的 剂量范围在约0.1-100毫克/千克体重/天(mg/kg/天)，并且预计小于没 有给药有效量的式I化合物时产生同样效果所需的量。本领域技术人员 能够确定共同给药的mGluR激动剂的优选剂量。
在二者联用比单用一种药物更安全或者更有效的情况下，本发明化 合物可与一种或多种其他药物联用，用于治疗、预防、控制、改善式I
化合物或其他药物可具有实用性的疾病或病症，或降低其发病的风险。 这类其他药物可以常规方式、常规剂量，与式I化合物同时给药或连续
给药。当式I化合物与一种或多种其他药物同时给药时，优选在单位剂 型种含有所述其它药物和式I化合物的药物组合物。然而，联合治疗也
可包括按照不同交错时间表给药式I化合物和一种或多种其他药物的治 疗。也考虑到，在本发明化合物与一种或多种其他活性成分组合使用
用。因此除了式I化合物外，本发明药物组合物还含有一种或多种其他 活性组分。
上述联合不仅包括本发明化合物与 一种其它活性化合物的联合，还 包括与两种或更多其它活性化合物的联合。
同样地，本发明化合物可用于与其它药物相联合，这些药物用于预险。其他药物在此处可以常规方式、常规剂量与本发明化合物同时给药 或顺序给药。当本发明化合物与一种或多种其他药物同时使用时，优选 除了本发明化合物还含有所述其他药物的药物组合物。因此，本发明药 物组合物包括除了本发明化合物还含有一种或多种其他活性组分的那些。
本发明化合物与第二活性成分的重量比可以变化并取决于每种成 分的有效量。 一般说来，使用每种成分的有效量。因此例如，当本发明 化合物与其他药物组合使用时，本发明化合物与其他药物的重量比通常
为约1000:1至约1:1000,优选约200:1至约1:200。本发明化合物与其 它活性成分的联用一般也在上述范围内，但在各自的情况中，各个活性 成分应当使用其有效量。
在这类联用中，本发明化合物和其它活性剂可单独给药或以结合形 式给药。另外，其中一种成分的给药也可以在其它药剂之前、同时、或 之后给药。
本发明化合物的给药可以通过口服、肠胃外给药(例如肌内、腹腔 内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)，通过喷雾 吸入、鼻腔、阴道、直肠、舌下或局部途径给予，也可以单独或一起配 制在合适的剂量单位制剂中给药，该制剂含有适于各途径给药的常规无 毒的药学可接受的载体、助剂和赋形剂。除了治疗例如小鼠、大鼠、马、 牛、羊、狗、猫、猴等恒温动物外，本发明化合物对人类有效。
用于给药本发明化合物的药物组合物可以方便地存在于剂量单位 形式中并可以通过药学领域公知的任何方法制备。所有方法均包括使得 活性成分与包含一种或多种助剂的载体相结合的步骤。通常，使得活性 成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀且密切地结合从而
制备药物组合物，然后，如果必要的话，使该产品成形为该所需的制剂。 在该药物组合物中包括的活性化合物的量足以对于疾病过程或病症产 生预期效果。此处使用的术语"组合物"意在包括包含特定量特定成分 的产品，以及直接或间接地由组合特定量的特定成分所得的任何产品。 设计用于口服的组合物可以根据本领域已知的制备药物组合物的 任何方法制备，且该组合物可以包含一种或多种选自增甜剂、调味剂、 着色剂和防腐剂的组合物从而提供药学上精美可口的制剂。片剂包含活 性成分与适用于制备片剂的无毒的药学上可接受赋形剂。这些赋形剂例如可以是惰性的稀释剂比如碳酸钓，碳酸钠，乳糖，磷酸钓或磷酸钠； 粒化剂和崩解剂例如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂例如淀粉，明胶或阿拉 伯树胶；以及润滑剂例如石更脂酸镁，石更脂酸或滑石。该片剂可以不包衣 或他们可以通过已知工艺包衣从而延迟崩解并在胃肠道吸收，由此提供 在更长时间内的持续作用。口服用组合物还可以是硬胶嚢，其中活性成 分与惰性固体稀释剂例如碳酸钩、磷酸钓或高呤土混合，或者是软胶 嚢，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬浮液包含活性物质与适合制备水悬浮液的赋形剂的混合物。油 状悬浮剂可通过将活性组分悬浮在合适的油中配制。还可使用水包油乳 剂。通过添加水适于制备成水悬浮液的可分散性粉剂和颗粒剂，提供了 活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。
本发明化合物的药物组合物还可为无菌注射水或油悬浮剂的形 式。本发明化合物还可以适于直肠给药的栓剂形式给药。对于局部应 用，还可使用含有本发明化合物的乳剂、膏剂、凝胶、溶液或悬浮液。 本发明化合物还可配制以通过吸入给药。本发明化合物还可通过本4页i或 已知的方法通过透皮贴片给药。
本发明的药物组合物及方法还可包含本文提到的其它治疗活性化 合物，这些化合物通常适用于治疗上述的病症。
治疗、预防、控制、改善需要增强代谢型谷氨酸受体活性的病症或 降低其危险时，适当的剂量水平通常大约为0.01至500 mg每公斤患者 体重每天，其可以以单一或多剂量给药。剂量水平优选为约0.1至约250 毫克/千克/天，更优选约0.5至约100毫克/千克/天。合适的剂量水平可 为约0.01至约250毫克/千克/天，约0.05至约100毫克/千克/天，或约 0.1至50毫克/千克/天。在这些范围内，剂量可为0.05-0.5、 0.5-5或5-50毫克/千克/天。对于口服给药，所述组合物优选以含有1.0-1000毫克 活性组分的片剂形式提供，特别是根据症状调节，向治疗的患者给药 1.0、 5.0、 10.0、 15.0.20.0、 25.0、 50.0、 75.0、 100.0、 150.0、 200.0、 250.0、 300.0、 400.0、 500.0、 600.0、 750.0、 800.0、 900.0和1000.0毫克的活性 成分。该化合物可以每天l-4次，优选每天1次或2次的方案给药。
当治疗、预防、控制、改善与谷氨酸功能障碍有关的神经病学和精 神病学疾病或降低其危险时，或本发明化合物能治疗的其它疾病时，本 发明化合物以约0.1至约100毫克/千克动物体重的日剂量给药时，得到通常令人满意的结果，优选以单一日剂量给药，或以每日2-6次的分次
剂量给药，或以緩释剂型给药。对大多数大型哺乳动物而言，日总剂量
为约1.0至约1000毫克，优选约1至约50毫克。在70千克成人的情况 下，日总剂量通常为约7至约350毫克。此给药方案可以调整以提供最 ^f圭治疗响应。
但是，应理解，对于任一具体患者的特定剂量水平和服药频率是可 以改变的并将取决于各种因素，包括所应用的特定化合物的活性、该 化合物的代谢稳定性和作用的长短、年龄、体重、 一般健康、性别、々大 食、给药的方式和时间、排泄速率、药物联合、具体病情的严重程度以 及正在接受治疗的宿主。
本发明化合物的几种制备方法在下面的方案和实施例中i兌明。起始 物料可#4居本领域7>知的方法或此处所述的方法制备。
方案1
给定化合物的吲p呆顶部(headpiece)可才艮据方案1所示制备。在石威 (氲化钠等)的存在下在例如四氢呋喃或N,N-二曱基曱酰胺的合适的溶 剂中，取代的甲氧基吲哚(商购得到或使用本领域已知的方法制备)与 WX反应。反应通常在环境温度至7CTC的温度下进行4-24小时。然后 通过在例如二氯曱烷的合适溶剂中使用三溴化硼处理，除去曱醚。反应 通常在0。C至环境温度的温度下进行1-8小时。可使用例如溶剂萃取、 色谱、结晶、蒸馏等标准方法从各个反应中分离和纯化产品。
其中尺2 =烯丙基或丙基的化合物可由取代的羟基。引咮(商购得到或 使用本领域已知的方法制备；包括上述方法)制备。首先在石威(碳酸钾 等等)的存在下在例如丙酮或N,N-二曱基曱酰胺的合适的溶剂中，羟基
1) 碱，烯丙基溴HO
2) 加热 ""
3) H2.催化剂 R3使用烯丙基淡进行烯丙基化。反应通常在环境温度至70。C的温度下进行 1-48小时。然后产物在例如溴苯或二苯醚的合适溶剂中通过热解作用转 化为C-烯丙基衍生物。反应通常在150-20(TC进行4-24小时。然后通过 在催化剂(Pd/C等)的存在下在例如乙酸乙酯或乙醇的溶剂中暴露于氢 气，该C-烯丙基化合物转化为丙基化合物。反应通常在室温下进行0.5-6 小时。可使用例如溶剂萃取、色谱、结晶、蒸馏等标准方法从各个反应 中分离和纯化产 品o
方案2
<formula>formula see original document page 38</formula>
X为取代苯基的化合物的左手部分可根据方案2所示制备。取代芳
基溴(商购得到或使用本领域已知的方法制备)和取代3-(羟曱基)-苯基
硼酸(商购得到或使用本领域已知的方法制备)在例如甲苯/曱醇的合适 的溶剂中在碱(碳酸钾等)的存在下与钯催化剂(PdCl2(PPh3)等)偶联。
反应通常在60-10(TC进行4-24小时。然后产物在例如二氯曱烷的合适的 溶剂中使用四溴化碳和三苯基膦处理而转化为相应的涣化物。反应通常 在0。C至环境温度的温度下进行0.5-4小时。可使用例如溶剂萃取、色 谱、结晶、蒸馏等标准方法从各个反应中分离和纯化产品。
方案3
<formula>formula see original document page 38</formula>、
X为取代苯氧基的化合物的左手部分可根据方案3所示制备。取代 芳基氟化物(商购得到或使用本领域已知的方法制备)和取代(羟曱基)-苯朌(商购得到或使用本领域已知的方法制备；包括相应酸的硼烷还原)在例如N,N-二甲基甲酰胺的合适的溶剂中在碱(碳酸钾等)的存在 下偶联。反应通常在100-16(TC进行3-12小时。然后产物在例如二氯甲 烷的合适的溶剂中使用四溴化碳和三苯基膦处理而转化为相应的溴化 物。反应通常在0匸至环境温度的温度下进行0.5-4小时。可使用例如溶 剂萃取、色谱、结晶、蒸馏等标准方法从各个反应中分离和纯化产
口C ,
方案4<formula>formula see original document page 39</formula>
适当取代的吲哚化合物(其中A为苯基)可根据方案4所示制备。
取代吲哚顶部(如方案1所示制备H吏用不同取代的芳基化合物烷基化。 这些芳基化合物含有具有合适离去基团(囟化物、甲磺酸酯等等)的烷 基、环烷基、烯基、爷基和杂环烷基连接物，并且在例如四氢呋喃或
N,N-二甲基曱酰胺的合适的溶剂中在碱(碳酸钾等)的存在下反应。反 应通常在环境温度至7(TC的温度下进行4-24小时。反应产物可如方案1 所述使用R、进一步烷基化。可使用例如溶剂萃取、色谱、结晶、蒸馏 等标准方法从各个反应中分离和纯化产品。
方案
<formula>formula see original document page 39</formula>Pd催化剂
适当取代的吲哚化合物(其中A为吡啶基)可根据方案5所示制备。 取代吲哚顶部(如方案l所示制备)在合适的溶剂(四氢呋喃，N,N-二曱基曱酰胺等)中在碱(碳酸钾等)的存在下使用取代碘千基溴烷基化。 反应通常在环境温度至40。C的温度下进行1-8小时。随后烷基碘转化为 芳基三烷基锡化合物。反应在例如四氢呋喃的合适的溶剂中在六曱二锡
烷等的存在下使用钯催化剂(Pd(PPh3)4等)进行，并且反应通常在40 。C-10(TC进行4-24小时。随后，芳基三烷基锡和取代溴吡啶(商购得到 或使用本领域已知的方法制备)在例如曱苯的合适的溶剂中使用钯催化 剂(Pd(PPh3)4等)偶联。反应通常在80。C-120。C进行8-48小时。可使 用例如溶剂萃取、色谱、结晶、蒸馏等标准方法从各个反应中分离和纯 化产品。
方案6
如方案6所示，W为CN或C02R的吲哚化合物可分别转化为四唑 或酸。腈化合物在合适的溶剂(例如苯，曱苯等等)中在例如二丁基氧 化锡的催化剂的存在下与三曱基曱硅烷基叠氮化物反应。反应通常在80 。C-11(TC进行8-24小时。酯化合物在例如四氢呋喃/水、四氩呋喃/甲醇/ 水或乙醇/水的溶剂中在合适的碱(氢氧化锂等等)的存在下水解。反应 通常在环境温度至70°(3的温度进行4-24小时。可使用例如溶剂萃取、 色谱、结晶、蒸馏等标准方法从各个反应中分离和纯化产品。
在某些情况下最终产物可被进一步修饰，例如通过取代基的控制修
氧化、烷基化、酰化和水解反应。在某些情况下，上述反应方案中的进 4亍顺序可以改变以促进反应或避免不必要的反应产物。提供以下实施例
明任何方^的限制。^ ' 、、'' '实施例1
l-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-5-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基卜lH-吲 哚
在0。C和氮气气氛下，5-(烯丙氧基)-lH-吲哚(8.0克，46毫摩尔) 以1克每份加入到NaH ( 3.5克，60重量％ ， 88毫摩尔)和DMF ( 80 毫升)的混合物中。将反应加热至室温，然后加入l-碘代-2,2-二曱基丙 烷(20毫升，0.15摩尔)。搅拌15小时后，将混合物加热至7(TC8小 时，然后冷却至室温。将反应混合物浓缩、用水(200毫升)稀释，并 用乙酸乙酯(100毫升x 2 )萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)、 过滤并浓缩，以得到透明油状物。MS (ESI): 244.1 (M+H)。上述吲哚和 二苯醚的溶液(40毫升)在氮气气氛下在190。C加热4小时，然后冷却 至室温。所得溶液通过硅胶色谱(己烷乙酸乙酯-1:0 —2:1 )纯化以得到 灰白色固体。MS (ESI): 244.1 (M+H)。将上述。引哚、Pd/C (1.8克，10 重量％, 1.7毫摩尔Pd)和乙酸乙酯。0毫升)在氢气气氛下强力搅拌 3小时。反应混合物使用乙酸乙酯(100毫升)通过硅藻土过滤并浓缩 以得到l-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-lH-吲哚-5-酚。MS (ESI): 246.0 (M+H)。上述吲哚(3.0克，12.2毫摩尔)、4-(4-溴丁氧基)千腈(3.4克， 13.4毫摩尔)、碳酸钾(4克，29毫摩尔)和DMF ( l5毫升)在氮气 气氛下在9(TC加热，可使用丙酮代替DMF,不过需要更长反应时间。 22小时后，加入第二部分4-(4-溴丁氧基)节腈和碳酸钾。另外10小时后， 加入第三部分4-(4-溴丁氧基)千腈和碳酸钾。另外12小时后，反应冷却 至室温。所得混合物使用氯仿(100毫升)通过硅藻土过滤、浓缩，并通过硅月交色谱(己烷乙酸乙酯-1:0 —3:2)纯化以得到浅褐色固体。MS (ESI): 419.2 (M+H)。上述吲哚(3.0克，7.2毫摩尔)、三曱基甲硅烷基 叠氮化物(10毫升，75毫摩尔)。二丁基氧化锡(360毫克，l.5毫摩 尔)和甲苯(30毫升)在氮气气氛下回流加热14小时，然后冷却至室 温。将反应混合物倒在硅石上，用己烷(300毫升)洗涤，然后使用甲 醇:氯仿(1:4; 500毫升)洗脱。将收集的洗脱液浓缩并通过硅胶色谱(己 烷乙酸乙酯-7:3 —0:1 )或反向HPLC纯化以得到白色固体。^NMR(500 MHz, DMSO) 5 7.97 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.88 (d， 1H)， 6.37 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.00-1.88 (m, 4H), 1.61-1.55 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.90 (t, 3H)。 MS (ESI): 462.1 (M+H)。
实施例2
2,2-二甲基-1-(7-丙基-6-{4-[4-(111-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基}-111-吲哚-3-基)丙-l-酮
lH-吲哚-6-酚(2.0克，15毫摩尔)、3-溴丙-l-烯(1.5毫升，17毫 摩尔)、碳酸钾(6.3克，46毫摩尔)和丙酮(20毫升)在氮气气氛下 回流加热16小时，然后冷却至室温。所得混合物使用氯仿(100毫升) 通过硅藻土过滤并浓缩以得到黄色油状物。MS(ESI): 173.9 (M+H)。上 述吲哚和溴苯的溶液(15毫升)在氮气气氛下回流加热22小时，然后 冷却至室温。所得溶液通过硅胶色谱(己烷乙酸乙酯-1:0 —2:3)纯化以 得到灰白色固体。将上述吲哚(1.4克，8.2毫摩尔)、Pd/C(85毫克， 10重量％, 80微摩尔Pd)和乙酸乙酯(20毫升)在氢气气氛下强力搅拌30分钟。反应混合物使用乙酸乙酯(100毫升)通过硅藻土过滤并浓 缩以得到黄色油状物。MS (ESI): 176.0 (M+H)。将上述吲哚如实施例1 所述使用4-(4-溴丁氧基)苄腈烷基化。MS (ESI): 349.2 (M+H)。在(TC和 氮气气氛下，将氯化二乙基铝(1.5毫升，己烷中1M, 1.5毫摩尔)加 入到上述吲哚(0.35克，1.0毫摩尔)和二氯甲烷(10毫升)的溶液中。 30分钟后，加入2,2-二曱基丙酰氯(0.19毫升，1.5毫摩尔)。反应持 续6小时，用pH为7的緩冲液(IO毫升)淬灭，并用氯仿萃取(20毫 升x3)。将有机萃取物干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩，以得到黄色油 状物。MS (ESI): 433.2 (M+H)。如实施例1所述进行四唑形成反应以得 到白色固体。丄H NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.61 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.05 (d， 1H), 7.97 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 4.07 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 1.98-1.89 (m, 4H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 0.90 (t, 3H)。 MS (ESI): 476 (M+H)。
l-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-5-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基)-lH-巧l
峻
使用1H-吲唑-5-酚进行类似于实施例1和2所述的过程。& NMR (500 MHz, DMSO) 5 8.01 (s， 1H), 7.97 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.22- 7.13 (m, 3H), 4.16 (t, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.00-1.87 (m, 4H), 1.66- 1.58 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), O,卯(t, 3H)。 MS (ESI): 463.3 (M+H)。
实施例3实施例4<formula>formula see original document page 44</formula>2-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基^-(4-[4-(m-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基)-2H-吲
峻
从实施例3的反应过程中分离？HNMR(500MHz,DMSO) 5 8.22 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.18-7.10 (m, 3H), 4.18-4.12 (m, 5H), 4.04 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.98-1.85 (m, 4H), 1.64-1.57 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.89(t, 3H)。 MS (ESI): 463.3 (M+H)。
<formula>formula see original document page 44</formula>l-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-S-[4-(吡啶-3-基氧基)丁氧基]-lH-吲哚
l-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-lH-吲哚-5-酚(107毫克，0.44毫摩尔)、 1,4-二淡丁烷(1.5毫升，12.6毫摩尔)、碳酸钾(0.7克，5毫摩尔)和 丙酮(10毫升)在氮气气氛下回流加热37小时，然后冷却到室温。所 得混合物使用氯仿(100毫升)通过硅藻土过滤并浓缩以得到黄色油状 物。MS (ESI): 380.1 (M+H)。
以上溴化物、吡啶-3-酚(66毫克，0.69毫摩尔)、碳酸钾(200毫
实施例5克，1.5毫摩尔)和丙酮(10毫升)在氮气气氛下回流加热23小时，然 后冷却到室温。所得混合物使用氯仿(100毫升)通过硅藻土过滤、浓 缩，并通过反相HPLC纯化。& NMR (500 MHz, DMSO) 5 8.48 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.25 (d, IH), 7.21 (d, 1H)， 6.87 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.00-1.86 (m, 4H), 1.62-1.53 (m, 2H), 0.92 (s, 9H)， 0.89 (t, 3H)。 MS (ESI): 395.3 (M+H)。
1-(2,2-二甲基丙基M-丙基；(4-w-(m-四唑；基)苯氧基]丁氧基}-m-
1,2,3-苯并三唑
在氮气气氛下在室温下将5-曱氧基-lH-l,2，3-苯并三唑(4.0克，27 毫摩尔)以1克每份加入到NaH (2.2克，60重量％, 55毫摩尔)和 DMF (50毫升)的混合物中。15分钟后加入l-碘-2,2-二甲基丙烷(15 毫升，0.11摩尔)。混合物在60。C加热28小时，冷却至室温，浓缩并 通过硅胶色谱(氯仿曱醇-1:0 —19:1 )纯化以得到褐色油状物-全部三 种N-烷基化异构体的混合物。MS (ESI): 220.2 (M+H)。
在氮气气氛下在0°C,在两分钟内将三溴化硼(2.5毫升，38毫摩 尔)加入到上述混合物和二氯曱烷(60毫升)的溶液中。8小时后在0 。C緩慢加入1 N盐酸(20毫升)(内部温度低于30°C )。混合物搅拌1 小时然后浓缩以得到褐色油状物。MS (ESI): 206.3 (M+H)。
使用上述混合物进行类似于实施例1和2所述的过程^HNMR(500 MHz, DMSO) 5 7.97 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.17 (d， 2H), 4.45 (s, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.02 (t， 2H), 2.00-1.90 (m, 4H), 1.74-
实施例61.67 (m, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.91 (t, 3H)。 MS (ESI): 464.3 (M+H)。
实施例7
1-(2,2-二曱基丙基)；丙基-6-(4-[4-(lH-四唑巧-基)苯氧基]丁氧基)-lH-U,3-苯并三唑
从实施例6的反应过程中分离？HNMR(500MHz,DMSO) 5 7.97 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.35 (d, 1H)， 7.17 (d, 2H)， 4.48 (s, 2H), 4.21-4.15 (m, 4H), 2.96 (t， 2H), 1.99-1.93 (m, 4H), 1.55-1.48 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.93 (t, 3H)。 MS (ESI): 464.3 (M+H)。
实施例8
l-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-S-(4-[4-(lH-四唑-S-基)苯氧基]丁氧基HH-苯
并咪峻
使用5-曱氧基-lH-苯并咪唑进行实施例6中所述类似的反应过程。 H NMR (500 MHz, DMSO) 5 8.05 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.17 (t, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.90 (t,2H), 2.00- 1.89 (m, 4H), 1.67-1.59 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.89 (t, 3H)。 MS (ESI): 463 (M+H)。
l-(2,2-二甲基丙基)-7-丙基-6-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基)-lH-苯
并咪哇
从实施例8的反应过程中分离。tHNMR(500 MHz,DMSO) 5 7.99 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.17 (d， 2H)， 6.97 (d, 1H), 4.17 (t, 2H), 4.10 (s， 2H), 4.07 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 1.98-1.90 (m， 4H), 1.50-1.43 (m, 2H), 0.92 (t, 3H), 0.90 (s, 9H)。 MS卿)463 (M+H)。
1 -(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-5-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基}二氢 ,呆
在室温下将氰基硼氢化钠(0.50克，8.0毫摩尔)分四份加入到1-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-lH-吲哚-S-酚(0.62克,2.5毫摩尔)和乙酸(15
实施例9
实施例10毫升)的溶液中。45分钟后加入水(4毫升)。将混合物搅拌15分钟， 浓縮，然后与甲苯(25毫升)共沸。残余物使用乙酸乙酯(150毫升) 通过碱性氧化铝过滤并浓缩以得到无色泡沫。MS (ESI): 24S.3 (M+H)。 使用上述二氲丐1哚进行实施例1所述类似的方法。& NMR (500 MHz, DMSO) 5 7.97 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.44 (t, 2H), 1.95-1.82 O, 4H), 1.51-1.46 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.87 (t, 3H)。 MS (ESI): 464.3 (M+H)。
4-溴-l-(2,2-二甲基丙基)-5-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基〉-lH-吲哚 在氮气气氛下将三溴化硼(0.5毫升，5.3毫摩尔)緩慢(内部温度 保持在^(TC以下)加入到4-溴-S甲氧基-lH-吲哚(l.O克，4.4毫摩尔) 和二氯曱烷(20毫升)的溶液中。将反应加热至室温，并且在室温下30 分钟后加入第二部分三溴化硼(1.0毫升，ll毫摩尔)。另外2小时后， 将反应冷却至0。C并緩慢加入1 N盐酸(内部温度保持在3(TC以下)。 将混合物搅拌30分钟并用乙酸乙酯(100亳升x 3 )萃取。将有机萃取 物干燥(硫酸镁)、过滤、浓缩，并通过硅胶色谱(己烷乙酸乙酯-9:l —3:2)纯化以得到微红色固体。MS (ESI): 212/214 (M+H)。使用上述口引 哚进行实施例l所述类似的方法？HNMR(500MHz,DMSO) 5 7.96 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.97 (s, 2H)， 2.02-1.88 (m, 4H), 0.92 (s, 9H)。 MS (ESI): 498/500 (M+H)。
实施例11实施例12
l-(2,2-二甲基丙基)-5-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基HH-吲哚
使用lH-巧l哚-5-酚进行实施例1所述类似的方法。& NMR (500 MHz, DMSO) 5 7.97 (d, 2H), 7.38 (d, 1H)， 7.22 (d, 1H), 7,17 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.32 (d, 1H), 4.15 (t， 2H), 4.03 (t, 2H), 3.92 (s, 2H), 1.96-1.86 (m, 4H), 0.91 (s, 9H)。 MS (ESI): 420 (M+H)。
实施例13
l-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-5-([4-(lH-四唑-5-基)千基]氧基)-lH-吲哚
使用l-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-lH-吲哚-5-酚和4-(溴甲基)千腈进 行实施例l所述类似的方法^HNMR(500MHz，DMSO) 5 8.07(d,2H), 7.70 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.93 (t, 3H)。 MS (ESI): 404.1 (M+H)。实施例14
l-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-5-([3-(lH-四唑-5-基)千基]氧基卜lH-吲哚
使用l-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-lH-吲哚-S-酚和3-(溴曱基)卡腈进 行实施例1所述类似的方法？HNMR(500MHz,DMSO) 5 8.22 (s， 1H), 7.99 (d, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H)， 7.28 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.99 (d， 1H), 6.41 (dd, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.85 (t, 2H), 1,66-1.58 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.93 (t， 3H)。 MS (ESI): 404.1 (M+H)。
实施例15
l-(2,2-二甲基丙基)-4-甲基-5-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基)-lH-吲
咮
使用5-甲氧基-4-曱基-lH-吲哚进行实施例6所述类似的方法。^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 7.96 (d, 2H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.87 (d， 1H), 6.37 (d, IH)， 4.16 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.99-1.86 (m, 4H), 0.92 (s, 9H). MS (ESI): 434.1 (M+H)实施例16
1-(2,2-二甲基丙基)-2-甲基-4-丙基-5-{4_[4-(111-四唑-5-基)苯氧基]丁氧 基》-lH-。引味
使用5-甲氧基-2-曱基-lH-吲哚进行实施例6所述类似的方法。 丽R (500 MHz, DMSO) 5 7.97 (d, 2H), 7.19-7.14 (m, 3H), 6.77 (d, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 4.00 (t, 2H)， 3.86 (s, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.99-1,86 (m, 4H), 1.61-1.53 (m, 2H)， 0.95 (s, 9H), 0.90 (t， 3H)。 MS卿): 476.2 CM+H)。
实施例17
l-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-5-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基HH-吲 哚-2-羧酸乙酯
使用5-曱氧基-lH-吲哚-2-羧酸乙酯进行实施例6所述类似的方法。丄H NMR (500 MHz, DMSO) 5 7.96 (d, 2H), 7.44 (d, 1H)， 7.20-7.14 (m 3H), 7.11 (d, 1H), 4.50 (br s, 2H), 4.30 (q， 2H), 4.17 (t, 2H), 4.06 (t, 2H) 2.80 (t， 2H), 1.99-1.87 (m, 4H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.32 (t, 3H), 0.91 (t, 3H): 0.83(s, 9H)。 MS (ESI): 534.1 (M+H)。
实施例18<formula>formula see original document page 52</formula>
l-(2,2-二曱基丙基)-5-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基)-lH-l,2,3-苯 并三唑和1-(2,2-二甲基丙基)-6-{4-[4-(111-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基}-1H-l,2,3-苯并三峻
使用5-曱氧基-lH-l,2,3-苯并三唑进行实施例6所述类似的方法。& NMR (500 MHz, DMSO) 5 7.97 (d， 4.6H), 7.87 (d, 1.3H), 7.78 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7.35 (d， 1.3H), 7.20-7.14 (m, 5.6H), 7.01 (d, 1.3H), 4.46 (s, 2H): 4.43 (s, 2.6H), 4.20A 12 (m， 9.2H), 2.00-1.90 (m, 9.2H)， 0.97 (s, 11.7H), 0.95 (s, 9H)。 MS (ESI): 422.1 (M+H)。
实施例19<formula>formula see original document page 52</formula>1-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-5-{[3'-(1&四唑-5-基)联苯-3-基]甲氧基}-111-,呆
使用l-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-lH-吲哚-5-酚和3'-(溴曱基)联苯-3-腈进行实施例1所述类似的方法？HNMR(500MHz,DMSO) 5 8.37 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.93-7.85 (m, 2H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.91 0, 2H), 2.84 (t, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.90 (t, 3H). MS (ESI): 480.1 CM+H)。
1-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-5-{[4'-(211-四唑-5-基)联苯-3-基]曱氧基}-111-
,呆
使用l-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-lH-吲哚-5-酚和3'-(溴甲基)联苯-4-腈进行实施例l所述类似的方法？HNMR(500MHz, DMSO) 5 8.15(d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.87 (s, 1H)， 7.72 (d, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.01 (d, 1H)5 6.40 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.93 (t, 3H)。 MS (ESI): 480.1 (M+H)。
实施例20
<formula>formula see original document page 53</formula>实施例21
4-溴-l-(2,2-二曱基丙基)-5-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基"H-1,2，3-苯并三唑
在室温下将溴(60微升，1.2毫摩尔)加入到根据实施例6制备的 l-(2,2-二曱基丙基)-lH-l,2,3-苯并三唑-6-酚和l-(2,2-二甲基丙基)-lH-1,2,3-苯并三唑-5-酚(0.22克，l.l毫摩尔)1.3:1.0的混合物和乙酸(10 毫升)的溶液中。1小时后将反应浓缩并通过硅胶色谱纯化，得到7-溴 -l-(2,2-二曱基丙基)-lH-l,2,3-苯并三唑-6-酚和4-溴-1-(2,2-二曱基丙基)-lH-l,2,3-苯并三唑-5-酚。MS (ESI): 284/286 (M+H)。使用4-溴-l-(2,2-二 甲基丙基)-lH-l,2,3-苯并三唑-5-酚进行实施例1所述类似的方法。 NMR (500 MHz, DMSO) 5 7.96 (d, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 4,50 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 2.02-1.91 (m, 4H), 0.96 (s, 9H)。 MS (ESI): 500/502 (M+H)。
实施例22
7-溴-l-(2,2國二曱基丙基)-6-H-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基〉-lH陽 1,2,3-苯并三唑使用得自实施例21的7-溴-1-(2,2-二曱基丙基)-111-1,2,3-苯并三唑-6-酚进行实施例1所述类似的方法。^NMR(500MHz,DMSO) 5 8.07 (d, IH), 7.95 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.29 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 2.02-1.93 (m, 4H), 0.96 (s, 9H)。 MS (ESI): 500/502 (M+H)。
实施例23
l-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-5-(2-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]乙氧基)-lH-口引 哚
使用1 -(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-1 H-吲哚-5-酚和4-(2-溴乙氧基)千腈 进4亍实施例1所述类似的方法。& NMR (500 MHz, DMSO) 5 7.99 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.25-7.19 (m, 3H), 6.94 (d, IH), 6.38 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.87 (t, 3H)。 MS (ESI): 434.1 (M+H)。
实施例24
55l-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-5-(3-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丙氧基卜lH-吲
哚
使用1 -(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-1H-吲哚-5-酚和4-(3-溴丙氧基)苄月* 进行实施例1所述类似的方法。& NMR (500 MHz, DMSO) 5 7.98 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.23-7.16 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.24-2.18 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.86 (t, 3H)。 MS (ESI): 448.1 (M+H)。
实施例25
<formula>formula see original document page 56</formula>
1 -(2>二曱基丙基M-丙基-5-({5-[4-(1!1-四唑-5-基)苯氧基]戊基}氧基)-1H-口引哚
使用l-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-lH-吲哚-5-酚和4-[(5-溴戊基)氧基] 千腈进行实施例1所述类似的方法。^NMR(500 MHz,DMSO) 5 7.96 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.88-1.76 (m, 4H), 1.69-1.53 (m, 4H), 0.92 (s， 9H), 0.91 (t, 3H). MS (ESI): 476.1 (M+H)
实施例26
<formula>formula see original document page 56</formula>3'-(([l-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-lH-吲哚-5-基]氧基)曱基)联苯-3-羧酸 乙基-3-溴苯曱酸酯(3.0克，13毫摩尔)、(3-(羟甲基)-苯基)硼酸 (3.0克，20毫摩尔)、PdCl2(PPh3) (0,46克，0.66毫摩尔)、碳酸钾 (3.6克，26毫摩尔)、曱醇(4毫升)和曱苯(36毫升)在氮气气氛 下在8(TC加热18小时，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土过 滤并倒入乙酸乙酯和盐水的混合物中。将两层分离，并且将水层用乙酸 乙酯萃取(3次)。将有机层干燥(硫酸钠)、过滤、浓缩，并通过硅 胶色谱纯化以橙色油状物得到3'-(羟甲基)联苯-3-羧酸乙酯。在氮气气氛 下在0。C向上述醇、PPh3 (4.6克，18毫摩尔)和二氯曱烷(50毫升) 的溶液中滴加CBr4 ( 5.8克，17毫摩尔)和二氯曱烷(20毫升)的溶液。 将反应加热至室温并保持2小时，浓缩并通过石圭"交色谱纯化，以透明油 状物得到3'-(溴甲基)联苯-3-羧酸乙酯。根据实施例1中所述方法，3'-(淡 甲基)联苯-3-羧酸乙酯用于烷基化1-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-11^吲哚-5-酚。上述吲哚(0.66克，1.4毫摩尔)、1N氢氧化锂(8毫升)和THF
(8毫升)在40。c加热2天，然后冷却至ox:,如果需要更快的反应速
率，可使用丙酮代替THF。使用浓盐酸将反应酸化至pH为1,并使用 乙酸乙酯萃取(3次)。将有机萃取物干燥(硫酸钠)、过滤、浓缩并 通过硅胶色谱纯化，得到黄色油状物。& NMR (CDC13, 500 MHz) 5 8.39 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59- 7.48 (m, 4H)， 7.12 (d, IH), 7.05 (d, 1H), 6.96 (d, 1H)， 6.46 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.84 (s， 2H), 2.95 (t， 2H), 1.76 (m, 2H), 1.01 (t, 3H), 0.99 (s, 9H)。 MS (ESI): 456 (M+H)。
实施例273'-(([l-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-lH-吲哚-5-基]氧基)曱基)联苯-4-羧酸
使用乙基-4-溴苯甲酸酯进行实施例26所述类似的方法。& NMR (500固z， DMSO) 5 12.84 (br s, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.83 (t, 2H), 1.66-1.58 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.92 (t, 3H)。 MS (ESI): 456.1 CM+H)。
实施例28
l-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基巧-(0-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]p比咯烷-3-基〉甲 氧基)-lH-吲哚
吡咯烷-3-基甲醇(l.O克，9.9毫摩尔)、4-氟千腈(1.2克，9.9毫 摩尔)、碳酸钾(2.0克，14毫摩尔)和DMF ( 10毫升)在氮气气氛下 在130。C加热6小时，然后冷却至室温。将反应浓缩、用水稀释(50毫 升)并用乙酸乙酯萃取(100毫升x3)。有机萃取物用盐水(100毫升) 洗涤、干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩以得到褐色油状物。MS (ESI): 203.0 (M+H)。使用上述醇进行实施例26和1所述类似的方法。^NMR(500 MHz, DMSO) 5 7.85 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.卯(d, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.58 (dd, 1H), 3.51- 3.45 (m, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.78 (t, 2H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1,64-1.55 (m, 2H)， 0.92 (s, 9H), 0.92 (t, 3H)。 MS (ESI): 473.1 (M+H)。实施例29
1-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-5-({1-[4-(211-四唑-5-基)苯基]哌啶-3-基}曱氧
基)-m-p引哚
使用哌啶-3-基甲醇进行实施例28所述类似的方法。& NMR (500 MHz, DMSO) 5 7.86 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.03 (d, 1H)， 3.96-3.84 (m, 5H), 2.93-2.79 (m, 4H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, IH), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.68-1.55 (m, 3H), 1.47- 1.37 (m, 1H) , 0.97 (t, 3H), 0.92 (s, 9H)。 MS (ESI): 487.2 (M+H)。
实施例30
l-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基；((4-[4-(2H-四唑-5-基)苯氧基]千基}氧基)-1H-舊
使用4-(羟曱基)苯酚进行实施例28所述类似的方法。^NMR (500 MHz, DMSO) 5 8.05 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (d, 1H),7.21 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.82 (t, 2H)， 1.65-1.56 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.92 (t, 3H)。 MS (ESI): 496.1 (M+H)。
实施例31
4-烯丙基-1-(2,2-二甲基丙基)-5-({3-[4-(111-四唑-5-基)苯氧基]千基}氧 基)-lH』引哚
使用3-(羟甲基)苯酚和得自实施例1的中间体4-烯丙基-l-(2,2-二曱 基丙基)-lH-吲哚-5-酚进行实施例28所述类似的方法。！HNMR(CDCl3, 500 MHz) 5 7.97 (d, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.04-7.06 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.5 (br s, 1H), 5.卯-6.03 (m, 1H), 5.10 (s, 2H)， 5.05 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.68 (d, 2H), 1.00 (s, 9H)。
实施例321-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-HP-[l(m-四唑-5-基)苯氧基]千基}氧基)-1H誦p引哚
使用得自实施例31的4-烯丙基-l-(2,2-二甲基丙基)-5-((3-[4-(lH-四 唑；基)苯氧基]苄基)氧基)-lH-吲哚进行实施例1的氢化过程。MS (ESI): 496.4 (M+H)。
实施例33
<formula>formula see original document page 61</formula>
5-({2-氯-5-[4-(111-四唑-5-基)苯氧基]苄基}氧基)-1-(2,2-二甲基丙基)-4-丙 基-lH-口引咮
在氮气气氛下在Or将2-氯-5-羟基苯曱酸(3.0克，17毫摩尔)分 三部分加入到BH3 (50毫升，THF中1M, 50毫摩尔)的溶液中。3小 时后緩慢(小心放热)加入1 N盐酸(50毫升)。将混合物搅拌30 分钟并用乙酸乙酯萃取(U0毫升x2)。有机萃取物使用盐水(IOO毫 升)洗涤、干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩，得到透明油状物。MS(ESI): 141/143 (M-OH)。使用上述醇进行实施例28所述类似的方法。^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 8.03 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.24-7.20 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.51-1.41 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.74 (t, 3H)。 MS (ESI): 531/533 (M+H)。实施例34
l誦(2,2-二甲基丙基)；((2-乙基-5-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]千基)氧基)-4-丙基-lH-。引哚
使用2-乙基-5-羟基苯甲酸进行实施例33的类似反应过程。^NMR (500 MHz, DMSO) 5 8.01 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.99 (d, 1H)， 6.36 (d, 1H), 5.10 (s, 2H)5 3.90 (s, 2H), 2.77-2.67 (m, 4H), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.24 (t, 3H), 0.91 (s: 9H), 0.77 (t， 3H)。 MS (ESI): 524.1 (M+H)。
实施例35
1國(2,2-二曱基丙基)-5-({2-氟-5-[4-(111-四唑-5-基)苯氧基]千基}氧基)-4-丙 基-lH-卩引咮
4-氟-3-甲基苯酚和4-氟苄腈根据实施例28的方法偶联得到4-(4-氟 -3-甲基苯氧基)苄腈。4-(4-氟-3-曱基苯氧基)千腈(1.1克，4.8毫摩尔)、 N-溴琥珀酰亚胺(NBS, 1.0克，5.6毫摩尔)、过氧化二苯酰(90毫克，0.37毫摩尔)和CC14 (20毫升)的混合物在氮气气氛下回流加热。l小 时后加入第二部分过氧化二苯酰。另外3小时后，加入第二部分NBS 和第三部分过氧化二苯酰。另外4小时后，加入第四部分过氧化二苯酰。 另外15小时后，将反应冷却至室温并通过硅胶色谱纯化(己烷:乙酸乙 酯-1:0 —4:1)以得到灰白色固体。MS (ESI): 306/308 (M+H)。 使用上述 溴化物和l-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-lH-吲哚-5-酚进行实施例1所述类 似的方法。丄H NMR (500固z, DMSO) 5 8.01 (d, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H)， 7.21 (d, 1H), 7.21-7.13 —, 3H), 6.98 (d， IH), 6.37 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 3"0 (s, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.53-1.43 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.78(t, 3H)。 MS (ESI): 514.2 (M+H)。
实施例36<formula>formula see original document page 63</formula>
4-[3-(([l-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-lH-吲哚-5-基]氧基)甲基)吡咯烷-l-基]
苯曱酸
4-氟苯甲酸乙酯和吡咯烷-3-基曱醇根据实施例28所述方法偶联以 得到4-[3-(羟曱基)吡咯烷-l-基]苯曱酸乙酯。MS (ESI): 250.0 (M+H)。使 用上述醇进4亍实施例26所述类似的反应过程。& NMR (500 MHz, DMSO) 5 12.03 (br s, 1H)， 7.76 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.21 (d, 1H)， 6.89 (d, 1H), 6.56 (d, 2H), 6.38 (d, 1H)， 4.05-3.95 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.56 (dd, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.38 (dd， 1H), 3.27 (dd, 1H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.91 (t, 3H)。 MS (ESI): 449.1 (M+H)。实施例37<formula>formula see original document page 64</formula>6-[3-({[1-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-111-吲哚-5-基]氧基}曱基)苯基]吡啶-2-羧酸
l-(溴甲基)-3-碘代苯用于根据实施例1的方法烷基化l-(2,2-二甲基 丙基)-4-丙基-lH-吲哚-5-酚。上述吲哚(3.4克，7.3毫摩尔)、六曱基 二锡烷(5.0克，15毫摩尔)、Pd(PPh3)4 (0.80克，0.69毫摩尔)和THF
(40毫升)的混合物在氮气气氛下在60。C加热18小时，然后冷却至室 温。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3次)。有机萃取物干燥
(硫酸钠)、过滤、浓缩并通过硅胶色谱纯化，以黄色油状物得到1-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-5-([3-(三曱基曱锡烷基)-千基]氧基)-lH-吲哚。上述 锡烷(0.35克，0.70毫摩尔)、6-溴吡啶-2-羧酸曱酯(0.22克，1.0毫 摩尔)、Pd(PPh3)4 (0.10克，87微摩尔)和脱气甲苯(10毫升)的混 合物在氮气气氛下在ll(TC加热24小时，然后冷却至室温。反应混合物 通过硅胶色谱纯化(己烷乙酸乙酯-1:0 —2:1 )以得到黄色油状物。MS (ESI): 471.1 (M+H)。使用实施例26所述类似的方法进行上述酯的鬼化。 & NMR (DMSO, 500固z) 5 13.18 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (d, m), 7.00 (d, 1H)， 6.40 (d, 1H), 5.19 (s, 2H)， 3.91 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.91 (t, 3H)。 MS (ESI): 457.1 (M+H)。实施例38
5-[3-(([l-(2，2-二甲基丙基)-4-丙基-lH-吲咮-5-基]氧基)甲基)苯基]烟酸
使用5-溴-5-烟酸曱酯进行实施例37所述类似的反应。& NMR (DMSO, 500 MHz) 5 13.56 (br s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.49 (t, 1H), 7.89 (s, m), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.92 (t, 3H)。 MS (ESI): 457.1 CM+H)。
实施例39
5-[3-({[1-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-lH-吲哚-5-基]氧基}甲基)苯基]吡啶-2-羧酸
使用5-溴吡啶-2-羧酸曱酯进行实施例37所述类似的反应。^NMR (DMSO, 500 MHz) 5 13.23 (br s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.13 (d， 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (d, 1H)5 7.00 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 1.68- 1.58 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.92 (t, 3H)。 MS (ESI): 457.1 (M+H)。实施例40
l-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-5-((3-[5-(lH-四唑-5-基)吡啶-3-基]千基〉氧 基)-lH-p引咮
使用5-溴烟酸腈进行实施例37所述类似的偶联反应。随后，如实 施例1所示进行四唑形成反应。& NMR (DMSO, 500 MHz) 5 9.23 (s, IH), 9.11 (s, 1H), 8.69 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.91 (t, 3H)。 MS (ESI): 481.1 (M+H)。
实施例41
l-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-5-((3-[6-(2H-四唑-5-基)吡啶-3-基]千基〉氧 基)-lH-p引哚
使用5-溴吡啶-2-腈进行实施例37所述类似的偶联反应。随后，如实施例1所示进行四唑形成反应？HNMR(DMSO, 500 MHz) 5 9.13 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.94 (s, IH), 7.83-7.79 (m, IH), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.29 (d, IH), 7.23 (d, IH), 7.01 (d, IH), 6.40 (d, IH), 5.20 (s, 2H)， 3.91 (s, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.92 (t, 3H)。 MS (ESI): 481.1 (M+H)。
l-环己基甲基-4-丙基-5-H-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丁氧基)-lH-吲哚
碳酸钾(5.1克，37毫摩尔)、4-(4-溴丁氧基)千腈(2.3克，11毫 摩尔)、^丙基-lH-吲哚-S酚(3.5克，14毫摩尔)和丙酮(53毫升) 的混合物在5(TC加热48小时，然后冷却至室温。所得混合物使用丙酮 (75毫升)在硅藻土上过滤、浓缩并通过硅胶色谱(二氯曱烷:甲醇-19:l—9:1 ) 纯化以得到浅黄色固体。 ^NMR(500MHz, CDC13) 5 8.00 (s, IH), 7.56 (d, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.10 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 0.97 (t， 3H)。 MS (ESI): 349 (M+H)。在0。C向上述p引咮(0.160克， 0.460毫摩尔)和DMF ( 1毫升)的溶液中加入氢化钠(0.22克，95重 量％, 0.92毫摩尔)。将反应加热至室温，搅拌20分钟，然后加入(溴 曱基)环己烷(0.162克，0.920毫摩尔)。3小时后将混合物倒入水(10 毫升)中并用二氯曱烷(40毫升)萃取。有机萃取物用水(10毫升x5) 洗涤然后用盐水(IO毫升)洗涤、千燥(硫酸镁)、过滤并浓缩，以得 到黄色固体。MS(ESI):445 (M+H)。如实施例1所示进行四唑形成反应。
实施例42'H丽R (500 MHz, DMSO) 5 7.97 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.33 (d, IH), 4.15 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.92 (d, 2H)， 2.76 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.75 (m， 1H), 1.64 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.49 (d, 2H), 1.11 (m, 3H), 0.96 (m, 3H), 0.91 (t, 3H)。 MS (ESI): 488 (M+H)。实施例43
<formula>formula see original document page 68</formula>
(4-丙基-5-(4-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丁氧基)-吲哚-l-基)-乙酸叔丁酯 使用溴乙酸叔丁酯进行实施例42中所述类似的方法。^NMR(500 MHz, DMSO) 5 7.97 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.89 Cd, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.92 0, 2H), 4.15 (t, 2H)， 4.01 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.59 (m， 2H), 1.41 (s, 9H), 1.49 (t, 3H)。 MS (ESI): 507 (M+H)。
实施例44<formula>formula see original document page 68</formula>4-丙基-1-(四氢吡喃-2-基甲基)-5-{4-[4-(211-四唑-5-基)-苯氧基]-丁氧基}-
使用2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃进行实施例42中所述类似的方法。& 画R (500 MHz, DMSO) 5 7.97 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.82 (d, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.76 (t, 2H)， 1.94 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.57 (m: 3H), 1.42 (m, 3H), 1.16 (m, 1H), 0.89 (t, 3H)。 MS (ESI): 490 (M+H)。
实施例45
l-萘-2-基甲基-4-丙基-5-(4-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丁氧基)-lH-吲哚
使用2-(溴甲基)萘进行实施例42中所述类似的方法。^NMR(500 MHz, DMSO) 5 7.96 (d, 2H), 7.85 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 3,98 (t， 2H), 2.78 (t， 2H), 1.92 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 0.90 (t, 3H)。 MS卿)532 (M+H)。
69实施例46
4_丙基_1_(4_吡咯_1_基_苄基)_5_{4_[4_(211-四唑-5-基)-苯氧基]-丁氧基}-1
H-口引咮
使用l-[4-(溴曱基)苯基]-lH-吡咯进行实施例42中所述类似的方 法。力NMR (500 MHz， DMSO) 5 7.96 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.23 (t, 2H), 5.36 (s， 2H), 4.15 (t, 2H), 4.00 (t, 2H)， 2.78 (t, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 0.90 (t, 3H)。 MS (ESI): 547 (M+H)。
实施例47
(4-丙基-5-(4-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丁氧基)-吲哚-l-基)-乙酸乙酉;使用淡乙酸乙酯进行实施例42中所述类似的方法。NMR (500 MHz, DMSO) 5 7.96 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.15 (m, 4H), 4.04 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.20 (t, 3H), 0.91 (t, 3H)。 MS (ESI): 478 (M+H)。
l-环丙基曱基-4-丙基-5-(4-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丁氧基)-lH-吲哚
使用(溴甲基)环丙烷进行实施例42中所述类似的方法。^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 7.99 (d， 2H), 7.34 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.18 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.96 (d, 2H), 2.78 (t, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.21 (m, 1H), 0.90 (t, 3H), 0.50 (m, 2H)， 0.36, (m, 2H)。 MS (ESI): 446 (M+H)。
实施例48<formula>formula see original document page 71</formula>
实施例49<formula>formula see original document page 71</formula>1,4-二丙基-5-{4-[4-(211-四唑-5-基)-苯氧基]-丁氧基}-111-吲哚
使用1 -溴丙烷进行实施例42中所述类似的方法。& NMR (500 MHz, DMSO) 5 8.00 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.18 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 0.91 (t, 3H), 0.84 (t, 3H)。 MS (ESI): 434 (M+H)。
实施例50<formula>formula see original document page 72</formula>
l-(5-甲基-异哺唑-3-基甲基)-4-丙基-5-(4-[4-(5H-[l,2,4]三唑-3-基)-苯氧 基]-丁氧基)-lH-吲哚
使用3-(溴甲基)-5-曱基异嚅唑进行实施例42中所述类似的方法JH 丽R (500 MHz, DMSO) 5 7.96 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 0.89 (t, 3H)。 MS (ESI): 487 (M+H)。
实施例51<formula>formula see original document page 72</formula>1-异丙基-4-丙基-5-{4-[4-(2&四唑-5-基)-苯氧基]-丁氧基}-111-吲哚
使用2-碘丙烷进行实施例42中所述类似的方法。^NMR (500 MHz, DMSO) 5 7.97 (d, 2H), 7.39 (d, 1H)， 7.24 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.58 (m， 2H), 1.43 (d, 6H), 0.90 (t, 3H)。 MS (ESI): 434 (M+H)。
l-(3-曱基-丁基)-4-丙基-5-(4-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丁氧基HH-吲
哚
使用l-淡-3-甲基丁烷进行实施例42中所述类似的方法。& NMR (500 MHz, DMSO) 5 7.97 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.18 (m, 3H)， 7.15 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.02 (t, 2H)3 2.77 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.49 (m, 1H), 0.90 (m, 9H)。 MS (ESI): 462 (M+H)。
实施例52
实施例53l-异丁基4-丙基-5-(4-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丁氧基卜lH-吲哚
使用l-碘-2-甲基丙烷进行实施例42中所述类似的方法。& NMR (500 MHz, DMSO) 5 7.97 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.17 (d, 2H)， 6.88 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.89 (d, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 0.90 (t, 3H), 0.83 (d, 6H)。 MS (ESI): 448 (M+H)。
实施例54
l-丁基-4-丙基-5-(4-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丁氧基卜lH-吲哚
使用l-碘-丁烷进^f亍实施例42中所述类似的方法。& NMR (500 MHz, DMSO) 5 7.97 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 4.16 (t， 2H), 4.09 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 2.77 (t, 2H)，) 1.96 (m， 2H), 1.89 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 0.88 (m, 6H)。 MS (ESI): 448 (M+H)。
实施例55l-戊基-4-丙基-5-(4-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丁氧基)-lH-吲哚
使用1-碘-戊烷进行实施例42中所述类似的方法。& NMR (500 固z, DMSO) 5 7,97 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 2.77 (t, 2H)，) 1.95 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.21 (m, 2H), 0.89 (t, 3H), 0.84 (t, 3H)。 MS (ESI): 462 (M+H)。
l曙(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-5-((E)-4-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丁 -2-烯
氧基卜m-丐i哚
使用l-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-lH-吲哚-5-酚和4-{[(2￡)-4-溴丁-2-烯-1-基]氧基}千腈进行实施例1中所述类似的方法。^ NMR (500 MHz, DMSO) 5 7.97 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.86 (d, m), 6.37 (d, 1H), 6.12 (m, 2H), 4.72 (d， 2H), 4.56 (d, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.58 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.89 (t, 3H)。 MS (ESI): 460 (M+H)。
实施例56
75实施例57
<formula>formula see original document page 76</formula>
l曙(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-5-(3-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-环戊氧基)-l H-p引哚
在氮气气氛下在0。C将偶氮二羧酸二乙酯(7.7毫升，49毫摩尔) 在12分钟内滴加到4-羟基千腈(3.8克，32毫摩尔)、环戊烷-l,3-二醇
(5.0克，49毫摩尔)、PPh3 ( 13克，49毫摩尔)和THF (200毫升) 的溶液中。将反应加热至室温并保持70分钟，将体积减少至50毫升， 过滤、浓缩并通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯-4:1 —1:2)纯化，以得到 白色固体。MS (ESI): 204 (M+H)。在氮气气氛下在0。C将三乙胺(0.42 毫升，3.1毫摩尔)在1分钟内滴加到曱磺酰氯(0.09毫升，1.2毫摩尔)、 4-[(3-羟基环戊基)氧基]卡腈(0.25克，1.2毫摩尔)和二氯甲烷(10毫 升)的溶液中。将所得溶液加热至室温并保持1.5小时。加入水(2毫 升)并将混合物搅拌15分钟。将有机层用碳酸氢钠(5毫升x2)、水
(5毫升x 2 )和盐水(5毫升)洗涤。将所得溶液干燥(硫酸镁)、过 滤并浓缩，得到棕黄色油状物。MS (ESI): 282 (M+H)。上述甲磺酸酉旨(0.12 克，0.41毫摩尔)、l-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-lH-吲哚-5-酚(0.10克， 0.41毫摩尔)、碳酸钾(0.17克，l.2毫摩尔)和丙酮(4毫升)在密闭 容器中在9CTC加热48小时。将混合物冷却至室温、过滤、浓缩并通过 硅胶(己烷:乙酸乙酯-99:1—4:1)纯化，得到白色固体。MS(ESI):431 (M+H)。进行如实施例1所述的四唑形成反应。^ NMR (500 MHz, DMSO)
5 7.96 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.77 (t， 2H), 2.27 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 0.94 (t, 3H), 0.93 (s, 9H)。 MS(ESI): 474 (M+H)。
实施例58
4-[l-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-lH-吲哚-5-基氧基甲基]-苯甲酸
在ot:将三乙胺(1.9毫升，13毫摩尔)在1分钟内滴加到甲石黄酰 氯(0.51毫升，6,6毫摩尔)、4-(羟甲基)苯甲酸甲酯(l.O克，6.0毫摩 尔)和二氯甲烷(40亳升)的溶液中。将所得溶液加热至室温并保持1 小时。加入水(2毫升)并将混合物搅拌15分钟。将有机层用碳酸氢钠 (10毫升x2)、水(10毫升x2)和盐水(10毫升)洗涤。将所得溶 液干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩，得到白色固体。MS(ESI):245 (M+H)。 在室温下将上述甲磺酸酯(0.95克，3.9毫摩尔)加入到1-(2>二甲基 丙基)-4-丙基-lH-。引哚-5-酚(0.73克，3.0摩尔)、NaH (0.07克，3.3 毫摩尔)和DMF (12毫升)的混合物中，然后将反应在IO(TC加热2 小时。所得混合物冷却至室温，用碳酸氢钠(5毫升)淬灭，倒入水(75 毫升)中，并用二氯甲烷(60毫升x3)萃取。有机萃取物用水(60毫 升x5)洗涂，然后用盐水(60毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并 浓缩得到椋黄色油状物。MS (ESI): 394 (M+H)。使用实施例26所述类 似的方法进行上述酯的皂化。力NMR (500 MHz, DMSO) 5 12.92 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.83 (t, 2H), 1.62 (m, 2H)， 0.92 (m, 12H)。 MS(ESI):380 (M+H)。
77实施例59
4-(4-[l-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-2H-苯并三唑-5-基氧基]-丁氧基)-苯甲
酸
使用4-(4-溴丁氧基)苯曱酸甲酯和得自实施例6的N-烷基化苯并三 唑的混合物进行类似于实施例1和26所述的方法。& NMR (500 MHz, DMSO) 5 12.58 (bs, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 4.44 (s， 2H), 4.14 (m, 4H), 3.01 (t, 2H), 1.93 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.91 (t， 3H)。 MS (ESI): 440 (M+H)。
实施例60
4-(4-[3-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-3H-苯并三唑-5-基氧基]-丁氧基)-苯曱
酸
从实施例59的反应过程分离。iHNMR(500MHz,DMSO) 5 12.63 (s, 1H), 7.89 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.02 (d， 2H), 7.01 (d, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.15 (m, 4H), 2.90 (t, 2H), 1.93 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.91 (t, 3H)。 MS (ESI): 440 (M+H)。实施例61
4-{4-[2-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-111-苯并三唑-5-基氧基]-丁氧基}-苯甲
酸
从实施例59的反应过程分离。^NMR(500MHz,DMSO) 5 12.63 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.15 (m, 4H), 2.90 (t, 2H), 1.93 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.91 (t, 3H)。 MS (ESI): 440 (M+H)。
实施例62
4-(4-[l-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-m-吲哚-5-基氧基]-丁氧基)-苯甲酸
使用4-(4-淡丁氧基)苯曱酸甲酯和l-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-lH-p引 哚-5-酚进行类似于实施例1和26所述的方法。2H NMR (500 MHz, DMSO) 5 12.64 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.37 (d， 1H), 4.14 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.90 (t, 3H)。 MS (ESI): 438 (M+H)。实施例63
3-乙基-7-丙基-6-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基)-l,2-苯并异p恶唑
使用3-乙基-7-丙基-l,2-苯并异p恶唑-6-酚进行类似于实施例1所述的 方法。^NMR(CD30D, 500固z) 5 8.10(m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (m,2H), 4.20 (m,4H)， 3.10 (m,4H), 2.10 (m,4H), 1.80 (m, 2H)， 1.50 (m,3H), 1.05 (m,3H)。 MS (ESI): 422 (M+H)。
3-(2,2-二曱基丙基)-7-丙基-6-(4-[4-(111-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基}- U-
苯并异嚅唑
使用3-(2,2-二甲基丙基)-7-丙基-l,2-苯并异嚅唑-6-酚进行类似于实 施例1所述的方法。iHNMR(CD30D, 500MHz) 5 8.00 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 4.20 (d, 4H), 3.35 (m, 4H), 2.10 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.10 (s, 9H), 1.00 (m, 3H)。 MS (ESI): 464 (M+H)。
实施例64
80实施例65
3-环己基-7-丙基-6-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基)-l,2-苯并异^唑 使用3-环己基-7-丙基-l,2-苯并异嚅唑-6-酚进行类似于实施例1所述 的方法。& NMR (CD3OD, 500MHz) 5 8.00 (d, 2H), 7.45 (d， 1H), 7.05 (m, 3H), 4.20 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 3.00 (m, 3H), 2.10 (m, 4H), 1.80 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.00 (m， 3H)。 MS (ESI): 476 (M+H)。
实施例66
l-千基-4-丙基-5-(4-[4-(lH-四唑-S-基)苯氧基]丁氧基HH-吲哚
使用(溴曱基)苯进行类似于实施例42所述的方法。1H NMR (500 MHz, DMSO) 5 7.97 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.37-7.07 (m, 8H), 6.87 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 1.97-1.87 (m, 4H), 1.62-1.56 (m, 2H), 0.90 (t, 3H)。 MS (ESI): 482 (M+H)。<formula>formula see original document page 82</formula>
1-(2,2-二曱基丙酰基)-4-丙基-5-{4-[4-(111-四唑-5^1)苯氧基]丁氧基}-111-
"引哚
使用2,2-二曱基丙酰氯进行类似于实施例42所述的方法。iHNMR (500固z, DMSO) 5 8.17(d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.97 (d,2H), 7.17 (d，2H), 7.02 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 4.07 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 1.96-1.92 (m, 4H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.44 (s， 9H) 0.87 (t, 3H)。 MS (ESI): 476.3 (M+H)。
l-(4-曱基千基-4-丙基-5-(4-[4-(m-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基)-lH-"引咮
使用l-(溴甲基)-4-甲苯进行类似于实施例42所述的方法。iHNMR (500固z, DMSO) 5 7.97 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.18-7.10 (m, 7H), 6.86
实施例68
82(d, 1H), 6.40 (d, IH)5 5.28 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 2.77 (t， 2H), 2.24 (s, 3H), 1.97-1.87 (m, 4H), 1.60-1.54 (m， 2H) 0.87 (t, 3H)。 MS (ESI): 496 (M+H)。
实施例69<formula>formula see original document page 83</formula>
1-(3-曱基千基-4-丙基-5- (4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基)-lH-吲哚
使用l-(溴曱基)-3-甲苯进行类似于实施例42所述的方法。^NMR (500 MHz, DMSO) 5 7.97 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.20-7.14 (m, 4H), 7.06-7.05 (m, 2H), 6.98-6.97 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.30 (s, 2H)， 4.15 (t， 2H), 4.00 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.97-1.87 (m， 4H), 1.60-1.56 (m, 2H), 0.89 (t, 3H)。 MS (ESI): 496 (M+H)。
实施例70<formula>formula see original document page 83</formula>
l-(2-曱基苄基-4-丙基-5-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基)-lH-吲哚 使用l-(溴曱基)-2-曱苯进行类似于实施例42所述的方法。'HNMR(500固z, DMSO) 5 7.97 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.21-7.04 (m, 6H), 6.87 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.96-1.90 (m, 4H), 1,63-1.59 (m, 2H), 0.86 (t, 3H)。 MS (ESI): 496 (M+H)。
实施例71
4-丙基-1-(吡啶-2-基甲基)-5-{4-[4-(1^四唑-5-基)苯氧基]丁氧基}-111-吲
哚
使用淡化l-(溴曱基)吡啶进行类似于实施例42所述的方法。& 画R (500固z, DMSO) 5 8.55 (d, 1H), 7.97 (d, 2H)， 7.76-7.71 (m, 1H)， 7.40 (d, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 3H), 7.99 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 2.79 (t， 2H), 1.97-1.87 (m, 4H), 1.33-1.24 (m, 2H), 0.89 (t, 3H)。 MS (ESI): 483 (M+H)。
虽然已经参考某些具体实施方案描述并说明了本发明，但本领域技 术人员将理解可以进行各种修改、改变、修饰、取代、删除和添加一些 步骤与方案而不脱离本发明的精神和范围。例如，经本发明上述化合物 治疗任一症状时哺乳动物的应答有变化，由此可应用不同于本文上述具 体剂量的有效剂量。
权利要求
1. 式I所示化合物及其药学上可接受的盐其中A为苯基或吡啶基；W选自下组(1)-四唑基，(2)-CO2H，(3)-NHSO2C1-6烷基，(4)-NHSO2-苯基，其中苯基未取代或者被C1-6烷基取代，和(5)-CONHCO-C1-6烷基，(6)氢；X选自下组(1)-O-，(2)-O-C1-6烷基-，(3)-O-C2-6烯基-，(4)键，(5)-O-C3-7环烷基，(6)-吡咯烷-，(7)-哌啶-，(8)-S-，(9)-O-苯基，其中苯基未取代或者被C1-6烷基或卤素取代，(10)-S-苯基，其中苯基未取代或者被C1-6烷基或卤素取代，和(11)苯基，其中苯基未取代或者被C1-6烷基或卤素取代；Y选自下组(1)-O-，(2)-NH(CO)-，和(3)键；Z1、Z2和Z3选自C、N和O，由此与稠和的苯环一起形成吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基或苯并三唑基环；如果Z1、Z2或Z3的化合价不允许这种取代，则R1a、R1b和R1c可以不存在，并且独立地选自以下基团(1)氢，(2)C1-6烷基，其未取代或者被选自下组的取代基取代(a)卤素，(b)羟基，(c)苯基，其中苯基未取代或者被1-5个独立地选自卤素、氰基、CF3、羟基、C1-6烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基和OC1-6烷基的取代基取代，(d)C3-7环烷基，其未取代或者被卤素、羟基或苯基取代，(e)吡啶基，其未取代或者被卤素、C1-6烷基或苯基取代，(f)萘基，其未取代或者被卤素、C1-6烷基或苯基取代，(g)四氢吡喃基，其未取代或者被卤素、C1-6烷基或苯基取代，(h)异噁唑基，其未取代或者被卤素、C1-6烷基或苯基取代，(i)-CO-C1-6烷基，和(j)-COO-C1-6烷基，(3)C3-7环烷基，其未取代或者被卤素、C1-6烷基、羟基或苯基取代，(4)苯基，其中苯基未取代或者1-5个独立地选自卤素、羟基、氰基、CF3、C1-6烷基和OC1-6烷基的取代基取代，其中C1-6烷基和OC1-6烷基为直链或支链并且任选被1-5个卤素取代，(5)-CO-C1-6烷基，和(6)-COO-C1-6烷基；R2选自以下基团(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)O-C1-6烷基，(5)C2-6烯基，和(6)C1-6烷基，其未取代或者被卤素、羟基或苯基取代；R3a和R3b选自以下基团(1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷基，其未取代或者被卤素、羟基或苯基取代，和(4)O-C1-6烷基；R4可包括多个取代基并且独立地选自以下基团(1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷基，和(4)-O-C1-6烷基；m为选自0、1、2和3的整数；n为选自0、1、2、3、4、5和6的整数。
2.根据权利要求l的化合物，其选自下组<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 31</formula>或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2的化合物，其选自下组:lb或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求l的化合物，其中A为苯基。
5. 根据权利要求l的化合物，其中A为吡啶基。
6. 根据权利要求1的化合物，其中W选自四唑基和C〇2H。
7. 根据权利要求l的化合物，其中X选自-O-、 -0-〇2-6烯基-、-0- 环戊烷-、键、-O-苯基-、-苯基-、-哌啶-和-吡咯烷-。
8. 根据权利要求l的化合物，其中R13、 R化和Rk独立地选自氢和 C"烷基，其未取代或者被选自下组的取代基取代U) C3-7环烷基，(b) 吡啶基，(c) 萘基，(d) 四氬p比喃基，和(e) 异喝唑基。
9. 根据权利要求l的化合物，其中Rh、 R"和Rk独立地选自氩、 CH3、 CH2CH2CH3、 CH2CH(CH3)2、 CH2CH2CH2CH3 、 CH2C(CH3)3、 CH2-环丙基、CHr环己基和苯基。
10. 根据权利要求9的化合物，其中R13、 R化和Rk独立地选自氬、 CH2CH(CH3)2、 CH2CH2CH2CH3、 CH2C(CH3)3和CHr环己基。
11. 根据权利要求10的化合物，其中R"为CH2C(CH3)3。
12. 根据权利要求10的化合物，其中Rh为CH2-环己基。
13. 根据权利要求l的化合物，其中R 选自氢、甲基、丙基、烯 丙基和溴。
14. 根据权利要求l的化合物，其中R^和R化为氬并且R"为氢。
15. 才艮据权利要求1的化合物，其中m为0或1。
16. 根据权利要求1的化合物，其中n为1。
17. 根据权利要求l的化合物，其中n为4。
18. 选自下组的化合物 1- (2,2-二甲基丙基)-4-丙基-5-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基)-lH-吲 哚； 2,2-二甲基-l-(7-丙基-6-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基卜lH-吲哚-3-基)丙-l-酮； 1- (2，2-二曱基丙基)-4-丙基-5-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基)-lH-吲峻. 2- (2,2-二曱基丙基)-4-丙基-5-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基)-2H-W峻- l-(2,2-二甲基丙基 l-(2,2-二甲基丙基 1,2,3-苯并三唑； l-(2,2-二甲基丙基 1,2,3-苯并三峻； l-(2,2-二甲基丙基并咪唑； l-(2,2-二曱基丙基 并。木唑； l-(2,2-二甲基丙基 吲哚； 4-溴-l-(2,2-二甲基哚； l-(2,2-二甲基丙基 l-(2,2-二甲基丙基 l-(2，2-二甲基丙基 l-(2,2-二曱基丙基 哚； 1-(2,2-二甲基丙基基〉-lH-吲哚； l-(2,2-二曱基丙基哚-2-羧酸乙酯； l-(2,2-二甲基丙基并三唑； l-(2,2-二曱基丙基 并三峻； l-(2,2-二甲基丙基 吲哚； l-(2,2-二曱基丙基 口引哚； 4-溴-l-(2,2-二甲基-4-丙基-5-[4-(吡啶-3-基氧基)丁氧基]-lH-吲哚； -4-丙基-5-{4-[4-(111-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基}-1&_7-丙基-6- {4- [4-( 1 H-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基} -IH--4-丙基-5-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基HH-苯-7-丙基-6-{4-[4-( lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基HH-苯 4-丙基-5-{4-[4_(1!1-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基}二氢丙基)-5-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基)-lH-吲-5-{4-[4-(111-四唑-5-基)笨氧基]丁氧基}-11^吲哚； -4-丙基-5-([4-(lH-四唑-5-基)千基]氧基)-m-吲哚； -4-丙基-5-([3-(lH-四唑-5-基)千基]氧基HH-吲哚； 一4-甲基-5-H-[4-(lH-四唑巧-基)苯氧基]丁氧基HH-吲-2-甲基-4-丙基-5-(冬[4-(lH-四唑巧-基)苯氧基]丁氧丰丙基-5-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基)-lH-吲 5-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基)-lH-l,2,3-苯 6-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基卜lH-l,2,3-苯-4-丙基-5_{[3'-(111-四唑-5-基)联苯-3-基]甲氧基}- 1H--4-丙基-5- {[4'-(2H國四唑匿5-基)联苯画3-基]甲氧基} ■ 1H画丙基)-5-{4-[4-(111-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基}-111-,1,2,3-苯并三唑；7-溴-1-(2,2-二甲基丙基)-6-{4-[4-(111-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基}-111-1,2,3-苯并三唑；1-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-5-{2-[4-(111-四唑-5-基)苯氧基]乙氧基}-11^。引 哚；l-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-S-(3-[4-(lH-四唑-S-基)苯氧基]丙氧基)-m-吲 哚；1-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-5-({5-[4-(1!1-四唑-5-基)苯氧基]戊基}氧基)-1H-舊；3'-(([l-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-lH-吲哚-5-基]氧基〉甲基)联苯-3-羧酸； 3'-(([l-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-lH-吲哚巧-基]氧基》曱基)联苯-4-羧酸； l-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-5-((l-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]吡咯烷-3 -基}曱氧基)-m-吲哚；l-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-5-(n-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]哌啶-3-基〉曱氧基)-m-口引咮；1-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-5-({4-[4-(2&四唑-5-基)苯氧基]千基}氧基)-1H,呆；4- 烯丙基-l-(2,2-二曱基丙基)-H(3-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]苄基〉氧 基)-lH-吲咮；1-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-5-({3-[4-(m-四唑-5-基)苯氧基]千基}氧基)-lH画p引咮；5- ((2-氯-5-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]千基〉氧基)-l-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-m-口引哚；1-(2,2-二甲基丙基)-5-({2-乙基-5-[4-(111-四唑-5-基)苯氧基]卡基}氧基)-4-丙基-lH-。引咮；1- (2,2-二甲基丙基)-5-((2-氟-5-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基],基〉氧基)-4-丙 基-lH-p引哚；4- [3-(([l-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-lH-吲哚-5-基]氧基)甲基)吡咯烷-l-基]苯曱酸；6- [3-(([l-(2,2-二曱基丙基)-4-丙基-m-吲哚-5-基]氧基〉曱基)苯基]吡啶-2- 羧酸； 5- [3-(([l-(2,2-二甲基丙基)-4-丙基-lH-吲哚-5-基]氧基)曱基)苯基]烟酸；<formula>formula see original document page 0</formula>4-[l-(2,2-二甲基-丙基)-4-丙基-lH-吲哚-5-基氧基曱基]-苯曱酸； 4-(4-[l-(2,2-二甲基-丙基)-4-丙基-2H-苯并三唑-5-基氧基]-丁氧基)-苯曱酸；4-(4-[3-(2,2-二甲基-丙基)-4-丙基-3H-苯并三唑-5-基氧基]-丁氧基)-苯甲酸；4-{4-[2-(2,2-二甲基-丙基)-4-丙基-1H-苯并三唑-5-基氧基]-丁氧基}-苯曱酸；4-(4-[l-(2,2-二甲基-丙基)-4-丙基-lH-吲哚-5-基氧基]-丁氧基卜苯甲酸； 3-乙基-7-丙基-6-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基)-U-苯并异哺唑； 3-(2,2-二甲基丙基)-7-丙基-6-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基)-l,2-苯并异嚙唑；3- 环己基-7-丙基-6-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基H,2-苯并异喝峻，l-千基-4-丙基-5-(4-[4-(lH-四唑-S-基)苯氧基]丁氧基卜lH-p引哚；l-(2,2-二曱基丙酰基)-4-丙基-5-(4-[4-(m-四唑-s-基)苯氧基]丁氧基)-m-吲哚；l一(4-甲基苄基-4-丙基-5 - {4匿[4-( 1 H-四唑誦5-基)苯氧基]丁氧基} - 1 H國 吲哚；l-(3-甲基千基-4-丙基-5-(4-[4-(lH-四唑巧-基)苯氧基]丁氧基HH-吲哚； 1-(2-甲基苄基-4-丙基-5-{4-[4-(111-四唑基-5-基)苯氧基]丁氧基}-111-吲哚；4- 丙基-l一(吡啶-2-基甲基)-5-(4-[4-(lH-四唑-5-基)苯氧基]丁氧基)-lH-吲 哚；或其药学上可接受的盐。
19. 药物组合物，其中含有惰性载体和权利要求1的化合物。
20. 在哺乳动物中增强代谢型谷氨酸受体活性的方法，包括给药有 效量的权利要求1的化合物。
21. 制造用于在哺乳动物中增强代谢型谷氨酸受体活性的药物的方 法，包括将权利要求1的化合物与药学载体或稀释剂混合。
22. 在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗、控制、改善与谷氨酸患者给"治疗有效量的权利要求l的化合i。
' 、^ 、 、 '、 口
23. 在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗、控制、改善焦虑症或 降低其风险的方法，包括向患者给药治疗有效量的权利要求1的化合 物。
24. 在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗、控制、改善抑郁症或 降低其风险的方法，包括向患者给药治疗有效量的权利要求1的化合 物。
25. 在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗、控制、改善偏头痛或 降低其风险的方法，包括向患者给药治疗有效量的权利要求1的化合 物。
26. 在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗、控制、改善精神分裂 症或降低其风险的方法，包括向患者给药治疗有效量的权利要求1的化 合物。
27. 在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗、控制、改善癫痫症或 降低其风险的方法，包括向患者给药治疗有效量的权利要求1的化合 物。
全文摘要
本发明涉及作为代谢型谷氨酸受体(包括mGluR2受体)增强剂的吲哚化合物，其用于治疗或预防与谷氨酸功能失调有关的神经病学和精神病学疾病以及涉及代谢型谷氨酸受体的疾病。
文档编号C07D403/00GK101426786SQ200680006068
公开日2009年5月6日 申请日期2006年2月17日 优先权日2005年2月24日
发明者J·H·哈钦森, J·-M·韦尼耶, R·普拉奇托, S·P·戈夫克, T·卡梅内卡 申请人:默克公司