作为治疗药物的稠合四环类代谢型谷氨酸受体1拮抗剂的制作方法

专利名称：作为治疗药物的稠合四环类代谢型谷氨酸受体1拮抗剂的制作方法
专利说明作为治疗药物的稠合四环类代谢型谷氨酸受体1拮抗剂 发明领域 本发明涉及用作代谢型谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂、特别是选择性代谢型谷氨酸受体1拮抗剂的稠合四环化合物，含有所述化合物的药物组合物以及用所述化合物和组合物治疗代谢型谷氨酸受体(例如mGluR1)相关疾病的治疗方法，所述疾病例如疼痛、偏头痛、焦虑症、尿失禁和神经变性性疾病例如阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)。

背景技术：
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中重要的兴奋性神经递质。中枢神经系统(CNS)中谷氨酸突触反应是通过以下两个受体家族的活化介导的配体门控阳离子通道(称为离子型谷氨酸受体)和G蛋白偶联受体(称为代谢型谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptor，mGluR))。迄今为止，在功能研究中，已经克隆出8个mGluR亚型以及剪接变异体并进行了表征(Schoepp等，Neuropharmacology，1999，38，1431-1476)。根据结构同源性、药理和信号转导机制将这8个mGluR按组分为三类。
I组受体(mGluR1和mGluR5)通过Gq/11蛋白与活化的磷脂酶C(PLC)偶联，导致磷酸肌醇(PI)水解，从胞内贮藏中释放出钙。而II组(mGluR2和mGluR3)和III组(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)通过G1/Go蛋白与腺苷酸环化酶(AC)呈负性偶联，从而抑制环腺苷酸(cAMP)形成(A.Francesconi和R.M.Duvoisin，J.Biol.Chem.1998，273(10)，5615-5624)。
谷氨酸与疼痛 慢性疼痛是医疗需要远远未被满足的领域。现行疗法并不足够，而且慢性疼痛往往对最常用的镇痛药(包括阿片类镇痛药)产生不应。谷氨酸在伤害感受处理中起着重要作用。谷氨酸受体，包括mGluR，在参与疼痛感觉和疼痛传递的脑、脊髓和外周相关区域内表达。
慢性疼痛可能由于组织损伤和疾病(炎性疼痛)所引起，或者由于中枢神经系统和外周神经系统(神经病性疼痛(neuropathic pain))所致，与严重的慢性知觉障碍有关，而慢性知觉障碍以自发性疼痛、痛觉过敏(对疼痛刺激的反应性增大)和异常性疼痛(将无害性刺激错误地感受为疼痛)为特征。病人的普遍症状包括冷痛觉过敏、机械性异常性疼痛和不太常见的热痛觉过敏。
慢性疼痛确确实实是一种疾病。一般认为是在伤害感受处理中心的突触上可塑性结果，是一种被称为“中枢敏化(central sensitization)”的现象，包括脊髓背角神经元的兴奋性增强。已经鉴定出谷氨酸受体在中枢敏化中的关键作用。参与伤害感受处理的突触上的可塑性需要离子型谷氨酸受体例如NMDA的活化，而且该可塑性受到mGluR(包括mGluR1)的调节。在用于预防和治疗损伤后持续性疼痛的实验疗法中对NMDA受体拮抗剂进行了试验。然而，却存在与使用NMDA拮抗剂有关的明显的不良副作用，很大程度上是由于这些受体在整个神经系统的正常兴奋性突触传递中的关键作用所致。这些副作用包括精神病、机能亢进、疲劳、头晕，以及在较高水平的NMDA拮抗剂下的记忆缺失和神经元毒性。预期设计来对抗mGluR1受体的药物的副作用不利因素较少，因为它们似乎选择性地调节与持续性疼痛状态相关的病理性异常的脊髓NMDA受体活化，同时对参与非疼痛性感官知觉的正常脊髓突触过程几乎没有作用。因此，mGluR拮抗剂对慢性疼痛状态可能发挥良好的临床作用，因为它们避免了普遍存在的脊髓和棘突上NMDA受体拮抗作用的内在副作用。
mGluR1与疼痛 许多行为研究(Fisher等，Neuroreport，1998，20，1169-1172；Fundytus等，Neuroreport，1998，9，731-735；Bhave等，Nature Neurosci.，2001，4，417-423；Dolan等，Neuropharmacology，2002，43，319-326；Dolan等，Pain，2003，106，501-512)和电生理学研究(Young等，Neuropharmacology，1994，33，141-144；Young等，Brain Res.，1997，777，161-169)证实I组mGluR、特别是mGluR1受体在CNS伤害感受处理(包括痛觉过敏和炎症的机制)中的特殊作用。在脊髓中，mGluR1似乎主要局限于整个背角和腹角的突触后成分上(Neugebauer，TrendsNeurosci.，2001，24，550-552)。用拮抗剂、抗体和反义寡核苷酸证实了脊髓mGluR1在慢性伤害感受中的内在活化。鞘内给予mGluR1拮抗剂在福尔马林诱发的伤害感受行为第二相产生抗伤害感受作用(Neugebauer，Trends Neurosci.，2001，24，550-552)。行为研究还强调脊髓mGluR1受体在脊髓损伤和神经病性疼痛结扎模型中的作用。大鼠在脊髓损伤后，mGluR1表达增加，这可能介导由损伤诱发的慢性中枢性疼痛(Mills和Hulsebosch，Neurosci.Lett.，2002，319，59-62)。通过鞘内输注反义寡核苷酸使脊髓mGluR1失效，削弱了神经病大鼠的冷痛觉过敏和机械性异常性疼痛(Fundytus等，Br.J.Pharmacol.，2001，132，354-367；Fundytus等，Pharmacol.Biochem.Behav.，2002，73，401-410)。另外，在神经病大鼠中，脊髓给予抗mGluR1 IgG抗体能降低冷痛觉过敏，但却不降低机械性异常性疼痛(Fundytus等，Neuroreport，1998，9，731-735)。在麻醉动物的电生理学体内研究中，强调了脊髓mGluR1受体在单个细胞水平上对疼痛相关的中枢敏化的关键作用。辣椒碱疼痛模型中，脊柱内给予mGluR1拮抗剂，抑制灵长类脊椎丘脑路径神经元对短暂有害但无大碍的机械性皮肤刺激以及中枢敏化的反应(Neugebauer等，J.Neurophysiol.，1999，82，272-282)。在mGluR1表达敲除大鼠中，与对照神经元相比，多感受(multireceptive)背角神经元对由重复性局部使用C-纤维刺激性芥子油引起的有害输入的反应显著性降低；对无害性皮肤刺激的反应则没有明显的不同(Young等，J.Neurosci.，1998，18，10180-10188)。
发明概述 本发明在其许多实施方案中提供用作代谢型谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂、特别是选择性mGluR1拮抗剂的一类新的四环化合物，包含一种或多种所述化合物的药物组合物，包含一种或多种所述化合物的药物制剂的制备方法以及用所述化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与mGluR、特别是与mGluR1有关的疾病的方法。
一方面，本申请公开了下式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
式I 其中 W为S、O或N(R10)； X为N或CR3； Y为N或CR2； J1和J2各自独立地为C(R4)或N； R1选自-H、-NR5R6、-OR5、-SR9、-CN、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R9、-N(R6)C(O)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代； R2和R3各自独立选自H、卤素、-CN、-NO2、-OR5、-SR9、-NR5R6、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-OS(O2)R9、-S(O2)R9、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R9和-N(R6)C(O)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代； R4独立选自H、卤素、-CN、-NHC(O)R6、-NHSO2R9、-NR5R6、-OR5、-C(O)R6、-C(O2)R6、-C(O)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代； R5选自H、-C(O)OR6、-SO2R9、-C(O)NR6R7；以及烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代； R6和R7独立选自H；以及烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代；或者 R5和R6或者R6和R7，如果连接在同一氮原子上，则任选与氮原子结合在一起形成3-8元杂环，该杂环除含有该氮原子外，还含有0-3个独立选自O、N或S的杂原子； R8选自H、卤素、-OR5、-NO2、-CN、-NR6C(O)R7、-NR6SO2R9、-NR5R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-S(O2)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个下列基团取代卤素、-CN、-NO2、-OR5、-SR9、-NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-OS(O2)R9、-S(O2)R9、-S(O2)NR6R7、-N(R6)C(O)NR6R7和-NR6SO2R9； R9选自烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代； R10选自H、-C(O)R6、-C(O)OR6、-SO2R9、-C(O)NR6R7；以及烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代； A选自CHR4、CR4、O、S、N、NR4、C＝O和C＝S； B选自N、NR4、CHR4、CR4、O、S、C＝O、C＝S和C-S-R9； D选自CHR4、O、S和NR4；且 m为1-3。
另一方面，本申请公开了式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中 W为S、O或N(R10)； X为N或CR3； Y为N或CR2； J1和J2各自独立地为C(R4)或N； R1选自-H、-NR5R6、-OR5、-SR9、-CN、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R9、-N(R6)C(O)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代； R2和R3各自独立选自H、卤素、-CN、-NO2、-OR5、-SR9、-NR5R6、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-OS(O2)R9、-S(O2)R9、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R9和-N(R6)C(O)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代； R4独立选自H、卤素、-CN、-NHC(O)R6、-NHSO2R9、-NR5R6、-OR5、-C(O)R6、-C(O2)R6、-C(O)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代； R5选自H、-C(O)OR6、-SO2R9、-C(O)NR6R7；以及烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代； R6和R7独立选自H；以及烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代；或者 R5和R6或者R6和R7，如果连接在同一氮原子上，则任选与氮原子结合在一起形成3-8元杂环，该杂环除含有该氮原子外，还含有0-3个独立选自O、N或S的杂原子； R8选自H、卤素、-OR5、-NO2、-CN、-NR6C(O)R7、-NR6SO2R9、-NR5R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-S(O2)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个下列基团取代卤素、-CN、-NO2、-OR5、-SR9、-NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-OS(O2)R9、-S(O2)R9、-S(O2)NR6R7、-N(R6)C(O)NR6R7和-NR6SO2R9； R9选自烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代； R10选自H、-C(O)R6、-C(O)OR6、-SO2R9、-C(O)NR6R7；以及烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代； A选自CHR4、CR4、O、S、N、NR4、C＝O和C＝S； B选自N、NR4、CHR4、CR4、O、S、C＝O和C＝S； D选自CHR4、O、S和NR4；且 m为1-3。
另一方面，本发明公开了下式II的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
式II 其中 W为S、O或N(R10)； X为N或CR3； Y为N或CR2； J1和J2各自独立地为C(R4)或N； R1选自-H、-NR5R6、-OR5、-SR9、-CN、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R9、-N(R6)C(O)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代； R2和R3各自独立选自H、卤素、-CN、-NO2、-OR5、-SR9、-NR5R6、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-OS(O2)R9、-S(O2)R9、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R9和-N(R6)C(O)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代； R5选自H、-C(O)OR6、-SO2R9、-C(O)NR6R7；以及烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代； R6和R7独立选自H；以及烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代；或者 R5和R6或者R6和R7，如果连接在同一氮原子上，则任选与氮原子结合在一起形成3-8元杂环，该杂环除含有该氮原子外，还含有0-3个独立选自O、N或S的杂原子； R8选自H、卤素、-OR5、-NO2、-CN、-NR6C(O)R7、-NR6SO2R9、-NR5R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-S(O2)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个下列基团取代卤素、-CN、-NO2、-OR5、-SR9、-NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-OS(O2)R9、-S(O2)R9、-S(O2)NR6R7、-N(R6)C(O)NR6R7和-NR6SO2R9； R9选自烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代； R10选自H、-C(O)R6、-C(O)OR6、-SO2R9、-C(O)NR6R7；以及烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代； R11为卤素； R12为-NR13R14； R13为H或烷基；且 R14是被羟基取代基取代的烷基。
式I和式II化合物用作选择性代谢型谷氨酸受体1拮抗剂，因此用于治疗和预防疼痛(神经营养性疼痛(neurotropic pain)或炎性疼痛)、偏头痛、焦虑症、尿失禁和神经变性性疾病例如阿尔茨海默病。
发明详述 在一个实施方案中，本发明公开了由结构式I或结构式II所表示的四环化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中各部分如上定义。
在一个实施方案中，式I中

选自
在另一个实施方案中，式I中

选自
在另一个实施方案中，在式I或式II中，W为S，Z和X为N。
在另一个实施方案中，在式I或式II中，W为S，J1为CR4，J2为N。
在另一个实施方案中，在式I或式II中，W为S，J1为CR4，J2为N，Z和X为N。
在另一个实施方案中，在式I中，A和B选自CHR4和CR4，D为NR4。
在另一个实施方案中，在式I中，A为CHR4或CR4，B为N或NR4；D为NR4。
在另一个实施方案中，在式I中，A为N或NR4，D为NR4，B为CHR4或CR4。
在另一个实施方案中，在式I中，A和B选自CHR4和CR4，D为O。
在另一个实施方案中，在式I中，A和B选自CHR4和CR4，D为S。
在另一个实施方案中，在式I中，A和B选自CHR4和CR4，D为CR4。
在另一个实施方案中，在式I中，A为N或NR4，B为CHR4或CR4，D为NR4。
在另一个实施方案中，在式I中，A为O，B为CHR4或CR4，D为NR4。
在另一个实施方案中，在式I中，A为S，B选自C＝O、C＝S和C-S-R9，D为NR4。
在另一个实施方案中，在式I或式II中，W为S，R1为环己基。
在另一个实施方案中，在式I或式II中，W为S，R1为对甲基苯基。
在另一个实施方案中，在式I或式II中，W为S，R1为对甲氧基苯基。
在另一个实施方案中，在式I或式II中，W为S，R1为对卤代苯基。
下面的表1是本发明代表性化合物的一览表。
表1


还包括表1化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
优选的化合物包括以下编号的化合物20b、27a、27b、34、35、36、37a、38a、38b、38c、38d、38e、38f、38g、38h和38i。
除非另有说明，否则以上所使用的以及整个说明书中的下列术语应理解为具有以下含义 “患者”包括人和动物。
“哺乳动物”是指人和其它哺乳动物。
“烷基”是指在链中含有约1个至约20个碳原子的直链或支链的脂肪族烃基。优选的烷基在链中含有约1个至约12个碳原子。更优选的烷基在链中含有约1个至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接于线性烷基链。“低级烷基”是指在链中具有约1个至约6个碳原子的直链或支链烷基。术语“取代烷基”是指被一个或多个相同或不同的取代基取代的烷基，各个取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基、-C(O)O-烷基和-S(烷基)。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。
“烯基”是指在链中含有至少一个碳碳双键并且含有约2个至约15个碳原子的直链或支链脂肪族烃基。优选的烯基在链中具有约2个至约12个碳原子，更优选在链中具有约2个至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接于线性烯基链。“低级烯基”是指在链中具有约2个至约6个碳原子的直链或支链烯基。术语“取代烯基”是指可被一个或多个相同或不同的取代基取代的烯基，各个取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合适的烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。
“炔基”是指在链中含有至少一个碳碳三键并且含有约2个至约15个碳原子的直链或支链脂肪族烃基。优选的炔基在链中具有约2个至约12个碳原子，更优选在链中具有约2个至约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接于线性炔基链。“低级炔基”是指在链中具有约2个至约6个碳原子的直链或支链炔基。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。术语“取代炔基”是指可被一个或多个相同或不同的取代基取代的炔基，各个取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
“亚烷基”是指从上述定义的烷基中去掉一个氢原子所得到的双官能基团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
“芳基”(有时简称“芳”)是指含有约6个至约14个碳原子、优选约6个至约10个碳原子的芳族单环或多环系统。芳基可任选被一个或多个相同或不同的如本文定义的“环系统取代基”取代。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指含有约5个至约14个环原子、优选约5个至约10个环原子的芳族单环或多环系统，其中一个或多个环原子是除碳以外的元素，例如单独的氮、氧、硫原子或它们的组合。优选的杂芳基含有约5个至约6个环原子。“杂芳基”可任选被一个或多个相同或不同的如本文定义的“环系统取代基”取代。杂芳基词根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可任选被氧化为相应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基-，其中芳基和烷基如上定义。优选的芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。通过烷基连接至母体部分(parent moiety)。
“烷基芳基”是指烷基-芳基-。其中烷基和芳基如上定义。优选的烷基芳基包含低级烷基。合适的烷基芳基的非限制性实例为邻甲苯基、对甲苯基和二甲苯基。通过芳基连接至母体部分。
“环烷基”是指含有约3个至约10个碳原子、优选约5个至约10个碳原子的非芳族单环或多环系统。优选的环烷基环含有约5个至约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个相同或不同的如上定义的“环系统取代基”取代。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷基、降冰片烷基、金刚烷基等。“环烷基”包括如下定义的“芳基环烷基”和“环烷基芳基”。
“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。优选为氟代、氯代或溴代，更优选为氟代和氯代。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯和溴。
“卤代烷基”是指如上定义的烷基中的一个或多个氢原子被以上定义的卤代基置换。
“氰基烷基”是指如上定义的烷基中的一个或多个氢原子被氰基置换。
“氧代”是指(＝O)，“硫代”是指(＝S)。
“环系统取代基”是指与芳族或非芳族环系统连接并例如置换环系统可用氢的取代基。环系统取代基可相同或不同，各独立选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳基烯基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷基硫基、杂芳基烷基硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可相同或不同，独立选自氢、烷基、芳基和芳烷基。“环系统取代基”还指具有3-7个环原子(其中1-2个原子为杂原子)的环，该环通过同时取代芳基、杂芳基、杂环基或杂环烯基环上的两个环氢原子而连接至所述芳基、杂芳基、杂环基或杂环烯基环上。非限制性的实例包括

等。
“环烯基”是指含有至少一个碳碳双键并且含有约3个至约10个碳原子、优选约5个至约10个碳原子的非芳族单环或多环系统。优选的环烯基环含有约5个至约7个环原子。环烯基可任选被一个或多个相同或不同的如上定义的“环系统取代基”取代。合适的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。合适的多环环烯基的非限制性实例是降冰片烯基。“环烯基”包括如下定义的“芳基环烯基”和“环烯基芳基”。
“杂环烯基”是指含有约3个至约10个环原子、优选约5个至约10个环原子以及含有至少一个碳碳双键或碳氮双键的非芳族单环或多环系统，该环系统中的一个或多个原子是除碳以外的元素，例如单独的氮、氧、硫原子或它们的组合。所述环系统中不存在任何相邻的氧原子和/或硫原子。优选的杂环烯基环含有约5个至约6个环原子。杂环烯基词根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烯基可任选被一个或多个环系统取代基取代，其中“环系统取代基”如上定义。杂环烯基的氮原子或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环氮杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。合适的氧杂环烯基的非限制性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基等。合适的多环氧杂环烯基的非限制性实例包括7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。合适的单环硫杂环烯基环的非限制性实例包括二氢噻吩基、二氢噻喃基等。
“杂环基”(或杂环烷基)是指含有约3个至约10个环原子、优选约5个至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环系统，该环系统中的一个或多个原子是除碳以外的元素，例如单独的氮、氧、硫原子或它们的组合。所述环系统中不存在任何相邻的氧原子和/或硫原子。优选的杂环基含有约5个至约6个环原子。杂环基词根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基可任选被一个或多个相同或不同的如本文定义的“环系统取代基”取代。杂环基的氮原子或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。“杂环基”包括如下定义的“杂芳基环烷基”和“环烷基杂芳基”。
“芳基环烯基”是指由本文定义的芳基和环烯基稠合，从环烯基部分去掉一个氢原子所得到的基团。在优选的芳基环烯基中，芳基为苯基，环烯基由约5个至约6个环原子组成。芳基环烯基可任选被一个或多个环系统取代基取代，其中“环系统取代基”如上定义。合适的芳基环烯基的非限制性实例包括1，2-二氢萘、茚等。通过非芳族碳原子连接至母体部分。
“环烯基芳基”是指从本文定义的稠合芳基环烯基的芳基部分去掉氢原子所得到的基团。合适的环烯基芳基的非限制性实例如本文芳基环烯基中所述，只是通过芳族碳原子连接至母体部分。
“芳基环烷基”是指由本文定义的芳基和环烷基稠合，从环烷基部分去掉一个氢原子所得到的基团。在优选的芳基环烷基中，芳基为苯基，环烷基由约5个至约6个环原子组成。芳基环烷基可任选被一个或多个环系统取代基取代，其中“环系统取代基”如上定义。合适的芳基环烷基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢萘基等。通过非芳族碳原子连接至母体部分。
“环烷基芳基”是指从本文定义的稠合芳基环烷基的芳基部分去掉一个氢原子所得到的基团。合适的环烷基芳基的非限制性实例如本文芳基环烷基中所述，只是通过芳族碳原子连接至母体部分。
“杂芳基环烷基”是指由本文定义的杂芳基和环烷基稠合，从环烷基部分去掉一个氢原子所得到的基团。优选的杂芳基环烷基中，杂芳基由约5个至约6个环原子组成，环烷基由约5个至约6个环原子组成。杂芳基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基环烷基可任选被一个或多个环系统取代基取代，其中“环系统取代基”如上定义。杂芳基环烷基中杂芳基部分的氮原子可任选被氧化成相应的N-氧化物。合适的杂芳基环烷基的非限制性实例包括5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹喔啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并噁唑基、1H-4-氧杂-1，5-二氮杂萘-2-酮基、1，3-二氢咪唑(imidizole)-[4，5]-吡啶-2-酮基等。通过非芳族碳原子连接至母体部分。
“环烷基杂芳基”是指从本文定义的稠合杂芳基环烷基的杂芳基部分去掉一个氢原子所得到的基团。合适的环烷基杂芳基的非限制性实例如本文杂芳基环烷基中所述，只是通过芳族碳原子连接至母体部分。
“芳烯基”是指芳基-烯基-，其中芳基和烯基如上定义。优选的芳烯基含有低级烯基。合适的芳烯基的非限制性实例包括2-苯乙烯基和2-萘乙烯基。通过烯基连接至母体部分。
“芳炔基”是指芳基-炔基-，其中芳基和炔基如上定义。优选的芳基炔基含有低级炔基。通过炔基连接至母体部分。合适的芳基炔基的非限制性实例包括苯乙炔基和萘乙炔基。
“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基如上定义。优选的杂芳烷基含有低级烷基。合适的杂芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。通过烷基连接至母体部分。
“杂芳烯基”是指杂芳基-烯基-，其中杂芳基和烯基如上定义。优选的杂芳烯基含有低级烯基。合适的杂芳烯基的非限制性实例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。通过烯基连接至母体部分。
“ 杂芳炔基”是指杂芳基-炔基-，其中杂芳基和炔基如上定义。优选的杂芳炔基含有低级炔基。合适的杂芳炔基的非限制性实例包括吡啶-3-基乙炔基和喹啉-3-基乙炔基。通过炔基连接至母体部分。
“羟基烷基”是指HO-烷基-，其中烷基如上定义。优选的羟基烷基含有低级烷基。合适的羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-或环炔基-C(O)-，其中各基团如上定义。通过羰基连接至母体部分。优选的酰基含有低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己酰基。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-，其中芳基如上定义。通过羰基连接至母体部分。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基、1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。
“杂芳酰基”是指杂芳基-C(O)-，其中杂芳基如上定义。合适基团的非限制性实例包括烟酰基和吡咯-2-基羰基。通过羰基连接至母体部分。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上定义。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。通过醚氧连接至母体部分。
“芳氧基”是指芳基-O-，其中芳基如上定义。合适的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧连接至母体部分。
“芳烷基氧基”是指芳烷基-O-，其中芳烷基如上定义。合适的芳烷基氧基的非限制性实例包括苄氧基、1-萘甲氧基或2-萘甲氧基。通过醚氧连接至母体部分。
“烷基氨基”是指-NH2或-NH3+中氮上的一个或多个氢原子被如上定义的烷基所置换。
“芳基氨基”是指-NH2或-NH3+中氮上的一个或多个氢原子被如上定义的芳基所置换。
“烷硫基”是指烷基-S-，其中烷基如上定义。合适的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。通过硫连接至母体部分。
“芳硫基”是指芳基-S-，其中芳基如上定义。合适的芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫连接至母体部分。
“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-，其中芳烷基如上定义。合适的芳烷基硫基的非限制性实例是苄硫基。通过硫连接至母体部分。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-。合适的烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基连接至母体部分。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-。合适的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基连接至母体部分。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-。合适的芳烷氧基羰基的非限制性实例是苄氧基羰基。通过羰基连接至母体部分。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-。优选的基团中，烷基为低级烷基。通过磺酰基连接至母体部分。
“烷基亚磺酰基”是指烷基-S(O)-。优选的基团中，烷基为低级烷基。通过亚磺酰基连接至母体部分。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-。通过磺酰基连接至母体部分。
“芳基亚磺酰基”是指芳基-S(O)-。通过亚磺酰基连接至母体部分。
值得注意的是式I的碳原子可被1-3个硅原子所置换，前提条件是满足所有的化合价要求。
术语“任选取代的”是指在一个或多个可用位置上被指定的基团或部分任选取代。
除非另有定义，否则在涉及化合物中各部分(例如取代基、基团或环)的数量时，“一个或多个”和“至少一个”的表述方式是指该部分的数量可以达到化学上允许的数量，并且本领域技术人员能够判定这些部分的最大数量。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何组成或结构式中不止出现一次时，则每次出现时的定义独立于其它每次出现时的定义。
本文使用的术语“组合物”包括含规定剂量的规定成分的产品以及由规定剂量的规定成分直接或间接地组合而获得的任何产品。
画入环系统内的线，例如
表示所画的线(键)可以连接到任何可取代的环碳原子上。
正如本领域众所周知的那样，当键画在某个具体原子上并且在键的末端没有描绘任何基团时，除非另有说明，否则是指甲基通过该键连接到所述原子上。例如

表示
还应当注意的是，在本说明书的正文、流程、实施例、结构式及任何表格中出现未满足化合价的任何碳原子或任何杂原子时，则假定该碳原子或杂原子具有一个或多个氢原子以满足化合价。
本发明还包括本发明化合物的前药及溶剂化物。本文使用的术语“前药”是指为药物前体的化合物，在给予受治疗者后，通过代谢过程或化学过程转化为式I或式II化合物或者其盐和/或溶剂合物。有关前药的论述参见T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)，A.C.S.专题论文系列第14卷；American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，Edward B.Roche编著的BioreversibleCarriers in Drug Design(1987)，两个文献通过引用结合到本文。
例如，如果式I或式II化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或酯含有羧酸官能团，则前药可包含该酸基团的氢原子被例如以下基团置换所形成的酯(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶-1-基-、吡咯烷-1-基-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
同样地，如果式I或式II化合物含有醇官能团，则前药可通过用例如以下的基团置换醇基团的氢原子而形成(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨酰基或α-氨酰基-α-氨酰基，其中各α-氨酰基独立选自天然存在的L-氨基酸、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由从半缩醛形式的糖中去掉一个羟基得到的基团)等。
如果式I或式II化合物含有胺官能团，则前药可通过用例如以下基团置换胺基团的氢原子而形成R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基，其中R和R’各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或者R-羰基为天然的α-氨酰基或天然的α-氨酰基、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2为(C1-C4)烷基，Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基、N-一(C1-C6)烷基氨基烷基或N，N-二(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4为H或甲基，Y5为N-一(C1-C6)烷基氨基吗啉代、N，N-二(C1-C6)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)等。
本发明的一种或多种化合物可与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)一起以非溶剂化以及溶剂化形式存在，本发明包括溶剂化和非溶剂化这两种形式。“溶剂合物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括不同程度的离子键结合和共价键结合(包括氢键结合)。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子掺到结晶固体的晶格中时，能够分离出溶剂合物。“溶剂合物”既包括溶液相又包括可分离的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是指其中溶剂分子是水的溶剂合物。
本发明的一种或多种化合物可任选转化为溶剂合物。溶剂合物的制备法广为人知。因此，例如M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了抗真菌药氟康唑的乙酸乙酯溶剂合物以及氟康唑水合物的制备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备法可参见E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，第12条(2004)和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)。一个典型的非限制性方法包括在高于环境温度的温度下，将本发明的化合物溶于所需含量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，按足以形成晶体的速度使溶液冷却，然后用标准方法分离出晶体。分析技术(例如红外光谱法)显示，作为溶剂合物(或水合物)的晶体中存在溶剂(或水)。
“有效量(的)”或“治疗有效量(的)”是指本发明的化合物或组合物有效地对抗mGluR、特别是mGluR1，从而产生所需的治疗、改善、抑制或预防效果的剂量。
“胶囊”是指由甲基纤维素、聚乙烯醇、变性明胶或变性淀粉制成，用于装入或容纳包含活性成分的组合物的特殊容器或外壳。硬壳胶囊一般由凝胶强度相对较高的骨与猪皮明胶的混合物制成。胶囊本身可含有少量的染料、遮光剂、增塑剂和防腐剂。
“片剂”是指含有活性成分与合适稀释剂的经压制或模制的固体剂型。片剂可通过压制湿法制粒、干法制粒或压实所得到的混合物或颗粒来制备。
“口服凝胶剂”是指分散或溶解于亲水半固体基质中的活性成分。
“配制用粉剂”是指含有活性成分和合适稀释剂、可悬浮于水或果汁的粉末混合物。
“稀释剂”是指通常构成组合物或剂型主要部分的物质。合适的稀释剂包括糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；得自小麦、玉米、稻米和马铃薯的淀粉；以及纤维素，例如微晶纤维素。组合物中稀释剂的含量可占总组合物的约10％至约90％(重量)，优选约25％至约75％，更优选约30％至约60％(重量)，甚至更优选约12％至约60％。
“崩解剂”是指添加至组合物，有助组合物破碎(崩解)并释出药物的材料。合适的崩解剂包括淀粉；“冷水溶性”改性淀粉，例如羧甲基淀粉钠；天然和合成树胶，例如刺槐豆胶、刺梧桐树胶、瓜尔胶、西黄蓍胶和琼脂；纤维素衍生物，例如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；微晶纤维素和交联微晶纤维素例如交联羧甲基纤维素钠；藻酸盐，例如海藻酸和藻酸钠；粘土，例如皂土；以及泡腾混合物。组合物中崩解剂的含量可占组合物的约2％至约15％(重量)，更优选约4％至约10％(重量)。
“ 粘合剂”是指使粉末结合或“粘合”在一起并通过形成颗粒使之粘着的物质，因此用作剂型的“粘合剂”。粘合剂增加稀释剂或填充剂中已有的粘结强度。合适的粘合剂包括糖类，例如蔗糖；得自小麦、玉米、稻米和马铃薯的淀粉；天然树胶，例如阿拉伯树胶、明胶和西黄蓍胶；海藻衍生物，例如海藻酸、藻酸钠和藻酸铵钙；纤维素材料，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；以及无机物，例如硅酸镁铝。组合物中粘合剂的含量占组合物的约2％至约20％(重量)，更优选约3％至约10％(重量)，甚至更优选约3％至约6％(重量)。
“润滑剂”是指添加到剂型中使片剂、颗粒剂等能够在压制后，通过降低摩擦或磨损而从模子或冲模中释放出的物质。合适的润滑剂包括硬脂酸金属类，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡；以及水溶性润滑剂，例如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇、D-亮氨酸和L-亮氨酸。润滑剂一般在压制前的最后步骤加入，因为它们必需存在于颗粒剂的表面和颗粒剂之间及压片的部分中。组合物中润滑剂的含量占组合物的约0.2％至约5％(重量)，优选约0.5％至约2％，更优选约0.3％至约1.5％(重量)。
“ 助流剂”是指防止粘结和促进颗粒流动特性，以使流动顺畅均匀的材料。合适的助流剂包括二氧化硅和滑石粉。组合物中助流剂的含量占总组合物的约0.1％至约5％(重量)，优选约0.5％至约2％(重量)。
“着色剂”是指为组合物或剂型提供染色的赋形剂。这类赋形剂可包括食品级染料和吸附在合适吸附剂(例如粘土或氧化铝)上的食品级染料。着色剂的含量可在占组合物重量的约0.1％至约5％、优选约0.1至约1％之间变化。
“生物利用度”是指与标准或对照相比，由所给予的剂型的活性药物成分或治疗性部分中吸收进入体循环的速率和程度。片剂的常规制备方法是已知的。该方法包括干燥法、湿法或其它特殊方法，干燥法例如直接压制和通过压实所产生的压制颗粒。其它给药形式(例如胶囊剂、栓剂等)的常规制备方法也是众所周知的。
式I和式II化合物形成的盐也属于本发明范围。除非另有说明，否则在本文提及式I或式II化合物时，应当理解为包括式I和式II化合物的盐。本文使用的术语“盐”是指与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐以及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式I或式II化合物包括碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)以及酸性部分(例如但不限于羧酸)时，则可以形成两性离子(“内盐”)，这些盐也包括在本文使用的术语“盐”中。尽管其它的盐也是有用的，但是优选药学上可接受的(即无毒的生理上可接受的)盐。例如，式I或式II化合物的盐可以按下述方法形成在介质(例如盐在其中析出的介质)或者水性介质中，使式I或式II化合物与一定量(例如1当量)的酸或碱反应，然后冷冻干燥。文献中论述了通常认为适于与碱性(或酸性)药物化合物形成药用盐的酸(和碱)，例如S.Berge等，Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；The Orange Book(见Food & DrugAdministration网站，Washington，D.C.)；和P.Heinrich Stahl，CamilleG.Wermuth(主编)，Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Union of Pure and Applied Chemistry，第330-331页。以上文献的公开内容通过引用结合到本文中。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本文提到的磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。
示例性碱式盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、铝盐、锌盐、与有机碱(例如有机胺，例如苄星青霉素G、二乙胺、二环己胺、海巴胺(hydrabamine)(与N，N-双(脱氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基环己胺、胆碱、氨丁三醇)的盐以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。碱性含氮基团可以用例如以下的试剂季铵化低级烷基卤(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤(例如苄基溴和苯乙基溴)等。
所有这些酸式盐及碱式盐都是本发明范围内的药学上可接受的盐，对于本发明而言，所有的酸式盐及碱性盐均被视为等同于相应化合物的游离形式。
本发明化合物的药学上可接受的酯包括以下基团(1)由羟基酯化所获得的羧酸酯，其中酯基团羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如甲磺酸基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可进一步用例如C1-20醇或其反应衍生物或者用2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
式I、式II化合物及所述化合物的盐、溶剂合物、酯和前药可以其互变异构形式(例如为酰胺或亚氨基醚)存在。所有这些互变异构体都包括在本文中作为本发明的部分。
本发明的范围包括本发明化合物(包括本发明化合物的盐、溶剂合物和前药以及前药的盐和溶剂合物)所有的立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，例如由各种取代基上的不对称碳所致而存在的立体异构体，包括对映异构体(甚至在没有不对称碳的情况下也可能存在)、旋转异构体、阻转异构体和非对映异构体。例如，如果式I或式II化合物含有双键或稠环，则顺式和反式以及混合物均包括在本发明范围内。例如，本发明化合物的各个立体异构体可以基本上不含其它异构体，或者可以是混合物，例如为外消旋物、与所有其它立体异构体的混合物或与所选的其它立体异构体的混合物。本发明的手性中心可具有IUPAC 1974 Recommendations定义的S构型或R构型。所使用的“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等术语同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。
可以通过本领域技术人员熟知的方法(例如色谱法和/或分级结晶法)，根据非对映体的理化差异，将非对映体混合物分离成各个非对映体。可按以下方法分离对映体使对映体与合适的旋光化合物(例如手性醇或Mosher酰氯等手性助剂)反应，将对映体混合物转化成非对映体混合物后，分离非对映体，并将各个非对映体转化(例如水解)成相应的纯对映体。同样，一些式I或式II化合物可以是阻转异构体(例如取代二芳基)，也被视为本发明的部分。还可使用手性HPLC柱分离对映体。
式I和式II化合物的多晶型物，以及式I和式II化合物的盐、溶剂合物、酯和前药的多晶型物，也包括在本发明范围内。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，该化合物与本文所述化合物相同，只是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于天然存在的原子质量或质量数的原子置换。可掺入到本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素标记的式I或式II化合物(例如用3H和14C标记的化合物)用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备，具有可检测性，故是特别优选的。此外，用较重同位素例如氘(即2H)取代，由于代谢稳定性更高(例如体内半寿期延长或剂量需求减少)，从而可提供某些治疗优势，因此在某些情况下可能是优选的。通常可根据类似于本文所公开的流程和/或实施例中的方法，用合适的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂，来制备同位素标记的式I或式II化合物。
本发明的化合物具有药理性质；具体地讲，式I或式II化合物可为mGluR(代谢型谷氨酸受体)拮抗剂，更具体地讲，为选择性mGluR1拮抗剂。因此，本发明的化合物用于治疗或预防可通过抑制mGluR(更准确地讲，抑制mGluR1)功能而治疗或预防的疾病。这些疾病包括多种与过度或不当刺激的兴奋性氨基酸传递有关的急性和慢性神经疾病以及谷氨酸缺陷功能(glutamate-deficient functions)引起的疾病。
可治疗或可预防的急性神经疾病的实例包括但不限于心脏旁路手术(cardiac bypass surgery)和移植后脑缺损、脑缺血、脑卒中(缺血性或出血性)、脊髓损伤(由创伤、梗塞/局部缺血或炎症所致)、头部创伤、围产期缺氧、心搏停止和低血糖神经元损伤。可治疗或可预防的慢性神经疾病的实例包括但不限于阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、亨廷顿舞蹈病(Huntington′s Chorea)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、AIDS诱发的痴呆、遗传性共济失调、眼损伤和视网膜病、认知障碍和特发性帕金森病(idiopathic Parkinson′s)及药物诱发的帕金森病。式I或式II化合物可治疗或可预防的其它谷氨酸功能障碍相关疾病包括但不限于肌肉痉挛、惊厥(例如癫痫)、强直、偏头痛(包括月经性偏头痛)、精神病(例如精神分裂症和双相性精神障碍)、尿失禁、焦虑症和相关疾病(例如惊恐发作症)、呕吐、脑水肿、迟发性运动障碍、抑郁症、药物耐受和药物戒断(例如阿片制剂、苯并二氮杂

、尼古丁、可卡因或酒精)和戒烟。
式I或式II化合物还可用于治疗或预防可为神经病性(神经损伤)或炎性(组织损伤)的疼痛。这些化合物特别用于治疗或预防神经病性疼痛。本文所用神经病性疼痛是指疼痛感觉的异常状态，其中由伴有神经、神经丛(plexus)或神经周软组织损伤或变性的功能性异常所致的疼痛阈值等持续降低，所述损伤或变性由创伤、压迫、感染、癌症、局部缺血等或代谢疾病(例如糖尿病等)引起。神经病性疼痛包括由中枢神经损伤或者外周神经损伤所引起的疼痛，还包括由单神经病或者多神经病引起的疼痛。在一些实施方案中，神经病性疼痛是由糖尿病诱发的。在其它实施方案中，神经病性疼痛是由神经压迫诱发的。
本发明化合物可治疗或可预防的神经病性疼痛的实例包括但不限于异常性疼痛(由一般不会激发疼痛的机械刺激或热刺激引起的疼痛感觉)、痛觉过敏(对一般性疼痛刺激的过度反应)、感觉过敏(对接触性刺激的过度反应)、糖尿病性多神经病、陷夹性神经病(entrapmentneuropathy)、癌症疼痛、中枢性疼痛、阵痛、心肌梗塞疼痛、脑卒中后疼痛、胰腺疼痛、绞痛、肌肉疼痛、手术后疼痛、重症监护(intensivecare)相关性疼痛、牙周病(包括龈炎和牙周炎)相关性疼痛、月经疼痛、偏头痛、持续性头痛(例如丛集性头痛或慢性紧张型头痛)、持续性疼痛状态(例如纤维肌痛或肌筋膜疼痛)、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、关节痛(例如由骨关节炎或类风湿性关节炎所致疼痛)、粘液囊炎、AIDS相关性疼痛、内脏疼痛(例如间质性膀胱炎和过敏性肠综合征(IBS))、由脊髓创伤和/或变性所致疼痛、烧伤疼痛、牵涉性痛、疼痛的强化记忆和参与对付疼痛的神经元机制。本发明的化合物特别用于治疗或预防异常性疼痛和痛觉过敏。
式I或式II化合物还可用于治疗或预防患者的炎症或炎性疾病相关的疼痛。可用本发明化合物治疗或预防的炎症或炎性疾病相关疼痛，可发生在可能有局部炎性反应和/或系统性炎症的身体组织炎症内。例如，本发明化合物可用于治疗或预防与下列疾病相关的疼痛炎性疾病，包括但不限于器官移植排斥；器官移植(包括心脏、肺、肝或肾移植)所引起的复氧损伤；关节的慢性炎性疾病(包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎)和与骨吸收增加相关的骨病；肺部炎性疾病，例如哮喘、成人呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性气道疾病；眼部炎性疾病，包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、眼色素层炎、交感性眼炎和眼内炎；牙龈的慢性炎性疾病，包括龈炎和牙周炎；结核；麻风病；肾脏炎性疾病，包括尿毒症并发症、肾小球性肾炎和肾变病；皮肤炎性疾病，包括硬化性皮炎、牛皮癣和湿疹；中枢神经系统炎性疾病，包括慢性神经系统脱髓鞘病、多发性硬化、AIDS相关神经变性和阿尔茨海默病、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化和病毒性或自身免疫性脑炎；自身免疫病，包括I型和II型糖尿病；糖尿病并发症，包括糖尿病性白内障、青光眼、视网膜病、肾病(例如微量白蛋白尿(microaluminuria)和进行性糖尿病性肾病)、多神经病、单神经病、自主神经病、足坏疽、动脉粥样硬化性冠状动脉病、外周动脉疾病、非酮症高血糖性-高渗性昏迷、足溃疡、关节问题和皮肤或黏膜并发症(例如感染、胫部色素斑(shin spot)、念珠菌感染和糖尿病性脂性渐进性坏死)；免疫复合物脉管炎(immune-Complex vasculitis)和系统性红斑狼疮(SLE)；心脏炎性疾病，例如心肌病、缺血性心脏病、高胆固醇血症和动脉粥样硬化；以及可能明显具有炎性组分的其它各种疾病，包括先兆子痫、慢性肝衰竭、脑创伤、脊髓创伤和癌症。
本发明的化合物还可用于治疗或预防与涉及体内系统性炎症的炎性疾病相关的疼痛，例如革兰氏阳性休克(gram-positive shock)、革兰氏阴性休克、出血性或过敏性休克、癌症化学疗法响应促炎细胞因子时诱发的休克(例如与促炎细胞因子相关的休克)和给予治疗癌症的化疗药物所诱发的休克。
本发明一方面涉及在有需要的细胞中选择性地对抗mGluR1的方法，该方法包括使所述细胞与至少一种式I或式II化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物接触。
术语“代谢型谷氨酸受体(例如mGluR1)拮抗剂”是指与代谢型谷氨酸受体(例如mGluR1)结合但无法诱导反应从而阻断激动剂作用，即抑制mGluR(例如mGluR1)功能的化合物。因此，mGluR(例如mGluR1)介导的过程和反应可被mGluR(例如mGluR1)拮抗剂抑制。优选拮抗剂选择性地对抗I组mGluR。更优选本发明的拮抗剂是选择性mGluR1拮抗剂。选择性mGluR1拮抗剂是这样的拮抗剂，它对抗mGluR1，但是仅轻微或者基本完全不对抗其它mGluR，或者至少对抗其它mGluR的IC50比对抗mGluR1的IC50大至少10倍或甚至100倍或1000倍。更优选的拮抗剂是可在低浓度下选择性对抗mGluR1的拮抗剂，例如在浓度100nM以下引起50％以上拮抗作用水平的拮抗剂。
本发明另一方面涉及治疗或预防有需要的哺乳动物(例如人)的与mGluR1相关的疾病或病症的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的至少一种式I或式II化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
优选的剂量约为0.001-500mg/kg体重/天的式I或式II化合物。尤其优选的剂量约为0.01-25mg/kg体重/天的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的化合物还可与一种或多种另外的用于治疗上述疾病或病症的治疗药物联用(同时或序贯给药)。这些另外的治疗药物可以是疼痛处理药(pain management agent)，包括非阿片类镇痛药，例如乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、二氟尼柳和奈普生；以及阿片类镇痛药，例如吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、羟考酮和羟吗啡酮。其它这类的治疗药物可为非甾体抗炎药、抗偏头痛药、Cox-II抑制剂、止吐药、β-肾上腺素能阻滞药、抗惊厥药、抗抑郁药、Ca2+通道阻滞药、抗癌药、治疗或预防尿失禁(UI)的药物、治疗阿尔茨海默病的药物、治疗或预防炎性肠病(IBD)的药物、治疗或预防肠易激综合征(IBS)的药物、治疗帕金森病和帕金森神经功能障碍的药物、治疗焦虑症的药物、治疗癫痫的药物、治疗脑卒中的药物、治疗精神病的药物、治疗亨廷顿舞蹈病的药物、治疗ALS的药物、治疗呕吐的药物、治疗运动障碍的药物或治疗抑郁症的药物及其混合物。
如果配制成固定剂量，则这些组合产品采用本文所述剂量范围内的本发明化合物和其它在其剂量范围内的药用活性成分或治疗。当组合剂型不适宜时，式I或式II化合物还可与已知的治疗药物一起序贯给予。本发明并不限制给药顺序，可以在已知治疗药物给药前或给药后给予式I或式II化合物。这些技术为本领域技术人员以及主治医师所掌握。
因此，一方面，本发明包括含一定量的至少一种式I或式II化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与上述一定量的一种或多种另外的治疗药物的组合，其中所述化合物/治疗的量产生所需的治疗效果。
本发明化合物的药理性质可通过许多药理实验予以证实。本发明化合物对代谢型谷氨酸受体1(mGluR1)的选择性拮抗活性可通过本领域已知方法(例如实施例所述方法)测定。
可用各种动物模型，通过例如以下试验，对用于治疗或预防疼痛的式I或式II化合物的作用进行评价 福尔马林试验轻轻控制位小鼠，在小鼠右后爪的足跖面，用带有27号针头的微量注射器皮下注射30μl福尔马林溶液(1.5％的盐水)。注射福尔马林后，立即将小鼠放回Plexiglas观察室(30×20×20cm)，观察动物对注射福尔马林的伤害感受反应60分钟。记录注射爪的舔舐和抬升的持续时间，将整个观察期设定为每隔5分钟一次。立即开始前期(第一相)记录，并持续5分钟。注射福尔马林后开始后期(第二相)记录，约10-15分钟。
坐骨神经L5和L6脊髓神经结扎(神经病性疼痛模型)按照文献中Kim和Chung(1992)所述的方法，仅作少许改动，将右坐骨神经的L5和L6脊髓神经结扎，引起外周神经病。简单地说，大鼠用水合氯醛(400mg/kg，腹膜内)麻醉，取俯卧位，在L4-S2水平上，使右脊旁肌与棘突分离开。用小咬骨钳小心取出L5横突以辩认L4-L5脊髓神经。分离出右L5和L6脊髓神经，用7/0丝线紧紧结扎。确认完全止血后，缝合伤口。
坐骨神经的慢性压迫性损伤(CCI)(神经病性疼痛模型)按照Bennett和Xie(1987)所述方法进行手术。大鼠用水合氯醛(400mg/kg，腹膜内)麻醉，将坐骨神经主干暴露至大腿中部水平。在最接近三叉神经约1cm处，围绕神经系4个松的结扎线(4/0丝)，间隔1mm。结扎线延缓但不抑制通过表面神经弓血管系统的循环。在第二组动物中进行同样的手术，只是放入结扎线(假手术)。
角叉菜胶(炎性疼痛模型)给每只动物右后爪的足跖下(subplantar)水平注射0.1ml角叉菜胶(25 GA针头)。在给予角叉菜胶或药物前，进行预试验测定。在后治疗方案中，经角叉菜胶处理后，对大鼠进行3小时试验，以确定痛觉过敏的存在，然后在给药后不同时间进行试验。前治疗方案中，在给药后1小时，用角叉菜胶处理大鼠，3小时后开始试验。
弗氏佐剂诱发的关节炎模型(炎性疼痛模型)给予动物单次足跖下注射100ml剂量中含500mg干的热灭活结核杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)(H37 Ra，Difco Laboratories，Detroit，MI，USA)，该结核杆菌溶于石蜡油和乳化剂、二缩甘露糖醇单油酸酯(mannidemonooleate)(完全弗氏佐剂)的混合物中。对照动物注射0.1ml矿物油(不完全弗氏佐剂)。
触觉异常性疼痛的测定(行为试验)由对光周期的处理不知情的观察者进行行为试验，以避免生理节律波动。用一系列标有刻度的Semmes-Weinstein(Stoelting，IL)von Frey细丝评价触觉敏感性，弯曲力的范围为0.25-15g。将大鼠放在装有金属网孔底面的透明塑料箱内，在实验开始前使之习惯该环境。将von Frey细丝垂直作用于身体同侧后爪的足跖中部，通过连续增加和减少刺激强度(丝线呈“上下”模式)，测试机械性异常性疼痛。用Dixon非参数检验(Chaplan等，1994)分析数据。刺激后的舔舐或剧烈摆动视为疼痛样反应。
热痛觉过敏(行为试验)测定缩爪反应潜伏期作为热伤害感受的指标，来评价对辐射热的热痛觉过敏(Hargreaves等，1998)。之所以选择足跖试验(Basile，Comerio，Italy)，是因为足跖对痛觉过敏的敏感性。简单地说，试验包括放置大鼠的玻璃平面下的可移动红外光源。三个独立的有机玻璃箱使得可同时测试3只大鼠。将红外光源直接放在后爪足跖面的下方，缩爪反应潜伏期(PWL)定义为大鼠从热源移开其后爪所用时间。每只大鼠的两只后爪各测定3次PWL，每只爪的平均值表示大鼠的热疼痛阈值。调整辐射热源使基线潜伏期为10-12秒钟。将装置断电固定在21秒钟以防止组织损伤。
负重(行为试验)使用双足平衡法测痛仪(incapacitance tester)以测定后爪重量分布。将大鼠放入倾斜摆放的树脂玻璃室中，使得每只后爪支撑在单独的压力板上。负重试验是直接测量关节炎大鼠的病理状况而无需施加任何应激或刺激，因此，该试验测定动物的自发性疼痛行为。
虽然可以单独给予活性成分，但是最好作为药物组合物提供。本发明的组合物包括至少一种如上定义的活性成分，及其一种或多种可接受的载体、辅料或溶媒和任选其它的治疗药物。在与其它组合物成分相容以及对有治疗需要的哺乳动物无害的意义上，各种载体、辅料或溶媒必需是可接受的。
因此，本发明还涉及包含至少一种式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯和至少一个药学上可接受的载体、辅料或溶媒的药物组合物。
对于由本发明所述化合物制备药物组合物，药学上可接受的惰性载体可为固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含约5％至约95％的活性成分。合适的固体载体为本领域所知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适于口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体和各种组合物制备方法的实例可参见A.Gennaro(主编)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。可能提及的实例是用于胃肠外注射剂的水或水-丙二醇溶液或者用于口服溶液剂、混悬剂和乳剂而添加的甜味剂和遮光剂。液体形式的制剂还可包括用于鼻内给药的溶液剂。
适于吸入的气雾剂可包括溶液剂和粉末形式的固体剂，可与药学上可接受的载体(例如氮气等惰性压缩气体)联用。
所包括的还有在临用前转化成适于口服或胃肠外给药的液体制剂的固体制剂。这些液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物还可以经皮递药。透皮组合物可呈乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并且可包入骨架型或贮库型的透皮贴剂中，正如本领域此目的的常规做法一样。
本发明化合物还可以皮下递药。
优选化合物经口服给药。
优选药物制剂为单位剂型。在这种剂型中，制剂被分成大小适宜的单位剂量，其中含有合适剂量(例如达到所需目的的有效量)的活性组分。
制剂的单位剂量中，活性化合物的含量可根据具体应用，在约1mg至约100mg、优选约1mg至约50mg、更优选约1mg至约25mg间变动或调整。
所使用的实际剂量可根据患者需求和待治疗疾病的严重程度而变化。本领域技术人员掌握如何确定特殊情况下的合适剂量方案。为方便起见，总日剂量可拆分并按需要在一天内分次给予。
本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯的给药量和给药频率，将根据主治临床医师对患者的年龄、一般健康状况和体重以及待治疗症状的严重程度等因素的判断进行调整。对于口服给药，一般推荐的日剂量方案可介于约1mg/天至约500mg/天、优选1mg/天至200mg/天之间，按2-4次分剂给予。
本发明另一方面为药盒，该药盒包括治疗有效量的至少一种式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯以及至少一种药学上可接受的载体、辅料或溶媒。
本发明再一方面为药盒，该药盒包括一定量的至少一种式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯及一定量的至少一种上述另外的治疗药物，其中两种或更多种成分的量产生所需的治疗效果。
下面的制备方法和实施例用来示例性地说明本发明所公开的内容，这些方法和实施例不得解释为是对本发明公开内容的限制。备选的机制途径和类似结构对本领域技术人员而言是显而易见的。
如果提供NMR数据，则1H谱用Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)、Varian Mercury VX-400(400MHz)或Bruker-Biospin AV-500(500MHz)获得，用ppm表示，括号内注明质子数和峰裂数。如果提供LC/MS数据，则用Applied BiosystemsAPI-100质谱仪和C18柱，梯度为10-95％CH3CN-H2O(含0.05％TFA)进行分析。给出所观察到的母离子。
下列溶剂和试剂可使用其缩写词 Me＝甲基；Et＝乙基；Pr＝丙基；Bu＝丁基；Ph＝苯基和Ac＝乙酰基 μl＝微升 AcOEt或EtOAc＝乙酸乙酯 AcOH或HOAc＝乙酸 ACN＝乙腈 atm＝大气 Boc或BOC＝叔丁氧基羰基 DCM或CH2Cl2二氯甲烷 DIPEA＝二异丙基乙胺 DMAP＝4-二甲氨基吡啶 DMF＝二甲基甲酰胺 DMS＝二甲基硫醚 DMSO＝二甲亚砜 EDCI＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 Fmoc＝9-芴基甲氧羰基 g＝克 h＝小时 HATU＝六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓 HOBt＝1-羟基苯并三唑 LAH＝氢化铝锂 LCMS＝液相色谱/质谱联用 min＝分钟 mg＝毫克 ml＝毫升 mmol＝毫摩尔 MCPBA＝3-氯过氧苯甲酸 MeOH甲醇 MS＝质谱法 NMR＝核磁共振波谱法 RT或rt＝室温(环境温度，约25℃)。
TEA或Et3N＝三乙胺 TFA＝三氟乙酸 THF＝四氢呋喃 TLC＝薄层色谱法 TMS＝三甲基甲硅烷基 Tos或tosyl＝对甲苯磺酰基 Tr＝三苯甲基 实施例 一般而言，可按本领域技术人员已知方法和下述方法，由已知或易于制备的原料制备本发明的化合物。各化合物所有的立体异构体和互变异构形式均包括在内。
流程1
流程2
流程3
流程4
流程5
流程6
流程7
流程8
流程9
其它相关路线/化学法也包括在内。
实验方法 方法A 向0.042g(0.12mmol)化合物1的4ml乙腈溶液中加入0.023g(0.13mmol)N-溴丁二酰亚胺(NBS)溶液。将混合物在同一温度下搅拌3小时后浓缩。残余物用制备型TLC纯化(用4％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.03g的化合物2。对于C17H20BrN4OS MS计算值＝409.1；实测值m/z＝409.0。
化合物8由化合物7按类似方法制备。对于C16H18N5O3S MS计算值＝360.1；实测值m/z＝360.1。
方法B 在-78℃下，向0.10g(0.25mmol)化合物2与4ml乙醚的搅拌溶液中加入0.25ml(0.4mmol)n-BuLi。1小时后，掺入0.1ml DMF的1ml乙醚溶液。将混合物搅拌3小时后，用30ml水猝灭。用各30ml乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用20ml盐水洗涤后浓缩。残余物用制备型TLC纯化(用7％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.03g化合物3。对于C18H21N4O2S MS计算值＝357.1；实测值m/z＝357.2。
方法C 使0.022g(0.06mmol)化合物3、0.020g(0.25mmol)盐酸甲基肼与4ml t-BuOH的混合物在回流下搅拌2天后浓缩。残余物用制备型TLC纯化(用4％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.006g化合物4。对于C17H18N5OS MS计算值＝340.1；实测值m/z＝340.2。
方法D 将0.20g(0.5mmol)化合物2、0.36g(1mmol)乙氧基乙烯基三丁基锡、0.04g(催化量)Pd(PPh3)4和0.2g(1.5mmol)二异丙基乙胺与3ml甲苯的混合物在密封管中，用微波辐射(Personalchemistry)于180℃加热20分钟。浓缩后，残余物用色谱法纯化(用1-4％甲醇/二氯甲烷加上1％氢氧化铵洗脱)，得到0.13g化合物5。对于C21H27N4O2S MS计算值＝399.2；实测值m/z＝399.2。
化合物21由化合物17b按类似方法制备。对于C20H17ClN3O2S MS计算值＝398.1；实测值m/z＝398.0。
方法E 在室温下，向0.10g(0.25mmol)化合物5与6ml乙腈的搅拌溶液中加入0.375g(2.5mmol)碘化钠和0.27g(2.5mmol)三甲基氯硅烷。30分钟后，用30ml饱和碳酸氢钠猝灭，用各40ml二氯甲烷萃取两次。合并的有机萃取物用20ml盐水洗涤，浓缩。残余物用制备型TLC纯化(用4％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.028g化合物6。对于C18H19N4OSMS计算值＝339.1；实测值m/z＝339.1。
方法F 在0℃下，向0.066g(0.2mmol)化合物1的2ml浓硫酸溶液中加入0.2ml浓硝酸。将混合物在室温下搅拌1小时后倒入20ml冰水中。用碳酸钠碱化，用各30ml二氯甲烷萃取两次。合并的有机萃取物用20ml盐水洗涤后浓缩。残余物用制备型TLC纯化(用4％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.021g化合物7。对于C17H20N5O3S MS计算值＝374.1；实测值m/z＝374.1。
方法G 向0.06g(0.17mmol)化合物8与1ml甲酸的悬浮液中加入0.28g(5mmol)铁粉和2ml 6N HCl。使混合物在回流下搅拌3小时后，用60ml饱和碳酸氢钠猝灭。用各50ml二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取物用40ml盐水洗涤后浓缩。残余物用制备型TLC纯化(用8％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.021g化合物9。对于C17H18N5OS MS计算值＝340.1；实测值m/z＝340.1。
方法H 将0.3g(0.8mmol)化合物7和1ml 28％氢氧化铵与8ml乙腈的混合物在密封管中于100℃加热2小时后冷却至室温。用5ml甲醇稀释后过滤，得到0.24g化合物10。对于C15H16N5O3S MS计算值＝346.1；实测值m/z＝346.1。
方法I 在氢气氛(气罐)、室温下，将0.17g(0.5mmol)化合物10和0.03g10％Pd/C与25ml甲醇的混合物搅拌90小时。用150ml甲醇稀释，过滤后浓缩，得到0.14g化合物11。对于C15H18N5OS MS计算值＝316.1；实测值m/z＝316.1。
方法J 使0.048g(0.15mmol)化合物11与3ml HCOOH-HCl(浓)-H2O(1∶1∶1)的混合物加热回流18小时后浓缩。将残余物与1ml HCOOH和10ml邻二甲苯再次搅拌24小时后浓缩。残余物用制备型TLC纯化(用7％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.016g化合物12。对于C16H16N5OS MS计算值＝326.1；实测值m/z＝326.2。
方法K 在室温下，向0.048g(0.15mmol)化合物11与2ml浓盐酸的搅拌溶液中慢慢加入0.014g(0.2mmol)亚硝酸钠的1ml水溶液。1小时后，用50ml饱和碳酸氢钠猝灭，用各50ml二氯甲烷萃取两次除去杂质。经过滤收集固体，用水和二氯甲烷洗涤后干燥，得到0.038g化合物13。对于C15H15N6OS MS计算值＝327.1；实测值m/z＝327.2。
方法L 在-78℃下，向18.5g(57.2mmol)化合物14b与525ml二氯甲烷的搅拌溶液中加入16.2ml(172mmol)三溴化硼。使反应物在2小时内升温至室温后，再次搅拌20小时，使之冷却至-78℃，用50ml甲醇猝灭，加热回流1小时。使混合物浓缩，将残余物与200ml饱和碳酸氢钠一起搅拌后过滤，得到15.1g化合物15b。对于C16H12N3O2S MS计算值＝310.1；实测值m/z＝310.1。
化合物15a由化合物14a按类似方法制备。对于C15H9ClN3O2S MS计算值＝330.0；实测值m/z＝330.2。
方法M 在室温下，向5.0g(16.2mmol)化合物15b与50ml乙酸的搅拌悬浮液中加入17.8(1M，17.8ol)溴的乙酸溶液。将混合物搅拌6小时后浓缩，得到7.07g产物16b，为乙酸盐。对于C16H11BrN3O2S MS计算值＝390.0；实测值m/z＝389.9。
化合物16a由化合物15a按类似方法制备。对于C15H8BrClN3O2SMS计算值＝407.9；实测值m/z＝407.9。
方法N 使7.07g(15.8mmol)化合物16b与100ml POCl3的混合物加热回流4小时，真空蒸发过量的POCl3。残余物用饱和NaHCO3稀释，用900ml二氯甲烷萃取。使合并的有机萃取物浓缩后，残余物用色谱法纯化(用5％丙酮/二氯甲烷洗脱)，得到5.05g化合物17b。对于C16H11BrClN3OSMS计算值＝408.0；实测值m/z＝408.0。
化合物17a由化合物16a按类似方法制备。对于C15H7BrCl2N3OSMS计算值＝333.1；实测值m/z＝333.2。
方法O 将0.43g(1mmol)化合物17a、0.38g(1.2mmol)乙烯基三丁基锡、0.10g(催化量)Pd(PPh3)4和0.2g(1.5mmol)二异丙基乙胺与14ml甲苯-(三氟甲基)苯(1∶1)和1ml DMF的混合物在密封管中用微波辐射(Personalchemistry)于140℃加热40分钟。另再进行三次相同反应。使合并的反应混合物浓缩。残余物用色谱法纯化(用1-4％丙酮/二氯甲烷洗脱)，得到0.52g化合物18a。对于C17H10Cl2N3OS MS计算值＝374.0；实测值m/z＝374.2。
化合物18b由化合物17b按类似方法制备。对于C18H13ClN3OSMS计算值＝354.1；实测值m/z＝354.1。
方法P 向0.24g(0.64mmol)化合物18a与70ml THF-H2O(7∶3)的悬浮液中加入1.3g(6.1mmol)高碘酸钠和1ml四氧化锇与叔丁醇(2.5％重量)的溶液。将混合物在室温下搅拌3天。用30ml 25％Na2S2O3猝灭，用二氯甲烷各70ml萃取三次。合并的有机萃取物用30ml盐水洗涤后浓缩。残余物用色谱法纯化(用1-4％丙酮/二氯甲烷洗脱)，得到0.165g化合物19a。对于C16H8Cl2N3O2S MS计算值＝376.0；实测值m/z＝376.2。
化合物19b由化合物18b按类似方法制备。对于C17H11ClN3O2SMS计算值＝356.0；实测值m/z＝356.0。
方法Q 将0.04g(0.1mmol)化合物19a和0.1g(过量)一水合肼与15ml叔丁醇的混合物在70℃下搅拌3小时。经过滤收集沉淀后，用反相HPLC纯化(C-18 BHK柱，95-5％水/5-95％MeCN/0.1％HCOOH)，得到0.008g化合物20a。对于C16H9ClN5OS MS计算值＝354；实测值m/z＝354.2。
化合物20b由化合物19b按类似方法制备。对于C17H12N5OS MS计算值＝334.1；实测值m/z＝334.2。
方法R 将0.095g(0.24mmol)化合物21与1ml 1M HCl和8ml THF的溶液在回流下搅拌16小时后浓缩。使残余物在20ml二氯甲烷与10ml饱和碳酸氢钠之间分配。水层用各10ml二氯甲烷萃取两次。合并的有机萃取物用40ml盐水洗涤，浓缩得到0.086g化合物22，为固体。对于C18H13ClN3O2S MS计算值＝370.0；实测值m/z＝370.0。
方法S 向0.07g(0.19mmol)化合物22与28ml甲醇的搅拌溶液中分批加入0.007g(0.19mmol)硼氢化钠。25分钟后，用2ml水猝灭后浓缩。使残余物在40ml二氯甲烷与20ml水之间分配。水层用30ml二氯甲烷萃取。使合并的有机萃取物浓缩；残余物用制备型TLC纯化(用5％丙酮/二氯甲烷洗涤)，得到0.023g化合物23。对于C18H15ClN3O2S MS计算值＝372.1；实测值m/z＝372.0。
方法T 使0.023g(0.062mmol)化合物23和0.003g(0.124mmol)溶于油的60％NaH与2.5ml THF的悬浮液在回流下搅拌2小时，冷却至室温后用1ml水猝灭。浓缩后使残余物在10ml二氯甲烷与5ml水之间分配。水层用各20ml二氯甲烷萃取两次。使合并的有机萃取物浓缩，残余物用制备型TLC纯化(用15％丙酮/二氯甲烷洗脱)，得到0.010g化合物24。对于C18H14N3O2S MS计算值＝336.1；实测值m/z＝336.1。
方法U 在室温下，向1.32g(4.1mmol)化合物25b与60ml乙酸的搅拌悬浮液中加入5ml(1M，5mmol)溴的乙酸溶液。将混合物搅拌20分钟后浓缩。将残余物与80ml甲醇一起搅拌后过滤，得到1.28g化合物26b。对于C16H12BrN4O2S MS计算值＝405.0；实测值m/z＝405.2。
化合物26a由化合物25a按类似方法制备。对于C16H12BrN4OS MS计算值＝387.0；实测值m/z＝387.1。
方法V 将0.60g(1.5mmol)化合物26b、1.1g(3mmol)乙氧基乙烯基三丁基锡、0.10g(催化量)Pd(PPh3)4和0.645g(5.0mmol)二异丙基乙胺与12ml甲苯-(三氟甲基)苯(1∶1)的混合物在密封管中用微波辐射(Personalchemistry)于180℃加热3小时。浓缩后，使残余物的1ml盐酸(1M)和8ml THF在回流下搅拌3小时后浓缩。残余物用色谱法纯化(用1-4％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.13g化合物27b。对于C18H13N4O2SMS计算值＝349.1；实测值m/z＝349.2。
化合物27a由化合物26a按类似方法制备。对于C18H13N4OS MS计算值＝333.1；实测值m/z＝333.2。
方法W 将0.23g(0.6mmol)化合物25a和0.19g(1.2mmol)黄原酸钾与4mlDMF的悬浮液在密封管中于160℃搅拌7小时后使溶剂真空蒸发。将残余物与40ml二氯甲烷-甲醇(1∶1)一起搅拌后过滤，得到0.17g化合物28，为浅黄色固体。对于C17H11N4OS3 MS计算值＝383.0；实测值m/z＝383.1。
方法X 向0.035g(0.09mmol)化合物28与3ml DMF的搅拌溶液中加入0.028g(0.2mmol)碳酸钾。30分钟后，加入0.017g(0.12mmol)碘甲烷的1ml DMF溶液，将混合物在室温下再次搅拌30分钟。浓缩后将残余物溶于50ml二氯甲烷和30ml水中。水层用20ml二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用20ml盐水洗涤后浓缩。残余物用色谱法纯化(用1-4％甲醇/二氯甲烷加上1％氢氧化铵洗脱)，得到0.027g化合物29。对于C18H13N4OS3 MS计算值＝397.0；实测值m/z＝397.1。
方法Y 向0.105g(0.27mmol)化合物29与5ml DMF的搅拌悬浮液中加入0.72g(1.3mmol)甲醇钠。将混合物在室温下搅拌18小时，用一滴水猝灭后浓缩。残余物用色谱法纯化(用1-5％甲醇/二氯甲烷加上1％氢氧化铵洗脱)，得到0.048g化合物30。对于C17H11N4O2S2 MS计算值＝367.0；实测值m/z＝367.1。
方法Z 向0.08g(0.24mmol)化合物27a的8ml DMF溶液中加入0.14g(1mmol)碳酸钾和0.1g(过量)碘甲烷。将混合物在室温下搅拌18小时后浓缩。残余物用色谱法纯化(用1％-5％甲醇/二氯甲烷加上1％氢氧化铵洗脱)，得到粗产物，用制备型TLC进一步纯化(用甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.026g化合物31。对于C19H15N4OS MS计算值m/z＝347.1；实测值m/z＝347.2。
方法AA 将0.3g(0.74mmol)化合物26c、0.4g(1.2mmol)烯丙基三丁基锡、0.26g(2mmol)二异丙基乙胺和0.08g Pd(PPh3)4与4ml甲苯和1ml(三氟甲基)苯的混合物在密封管中于175℃加热30分钟(微波中，personalChemistry)。浓缩后，残余物用色谱法纯化(用4％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.1g化合物32。对于C18H14ClN4OS MS计算值m/z＝369.1；实测值m/z＝369.2。
方法AB 向0.12g(0.33mmol)化合物32与30ml THF-H2O(1∶1)的搅拌悬浮液中加入0.3ml OsO4(2.5％(重量)的正丁醇溶液)和0.077g(0.66mmol)NMO。将混合物在室温下搅拌2天，用5ml硫代亚硫酸钠猝灭。浓缩后，将残余物与200ml二氯甲烷-甲醇(1∶1)一起搅拌后过滤。使滤液浓缩，残余物用制备型TLC纯化(用8％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.038g化合物33。对于C18H16ClN4O3S MS计算值m/z＝403；实测值m/z＝403.2。
方法AC 将0.037g(0.1mmol)化合物33、0.04g(0.2mmol)高碘酸钠与30ml水的混合物在室温下搅拌90小时后浓缩。残余物用色谱法纯化(用1％-5％甲醇/二氯甲烷加上1％氢氧化铵洗脱)，得到0.028g化合物34。对于C17H10ClN4OS MS计算值m/z＝353.0；实测值m/z＝353.2。
方法AD 将0.19g(0.44mmol)化合物17a、0.1g(过量)羟乙胺与10ml MeCN的混合物在100℃下搅拌1天后冷却至室温。使反应物过滤，用4ml甲醇洗涤，得到0.16g化合物37a。对于C17H13BrClN4O2S MS计算值m/z＝453.0；实测值m/z＝453.2。
按类似方法制备下列化合物

方法AE 将0.12g(0.27mmol)化合物37、0.1g(0.44mmol)Pd(OAc)2、0.2g(0.5mmol)外消旋-2-(二叔丁基膦基)-1，1’-联萘和0.18g(0.55mmol)Cs2CO3与7ml甲苯的混合物在密封管中于125℃加热20小时。浓缩后，残余物用色谱法纯化(用1％-5％甲醇/二氯甲烷加上1％氢氧化铵洗脱)，得到0.037g化合物38a。对于C17H11ClN4O2S MS计算值m/z＝371.1；实测值m/z＝371.2。
按类似方法制备下列化合物

方法AF 将0.25g(0.7mmol)化合物39和1.2ml硝酸与15ml TFA的混合物在回流下搅拌1小时，然后冷却至室温后浓缩。残余物用制备型TLC纯化(用含有1％NH4OH的5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到0.15g化合物40a，对于C15H9ClN5O3S MS计算值m/z＝374.0；实测值m/z＝374.2，和0.08g化合物40b，对于C16H11ClN5O3S MS计算值m/z＝388.0，实测值m/z＝388.2。
方法AG 将0.14g(～0.38mmol)化合物40a和0.25g氯化锡与5ml浓HCl的混合物在回流下搅拌18小时，然后浓缩。向该残余物中加入1mlHCOOH、0.02g对甲苯磺酸和10ml邻二甲苯。使混合物在回流下搅拌2天并浓缩。残余物用色谱法纯化(用1％-5％甲醇/二氯甲烷加上1％氢氧化铵洗脱)，得到0.012g化合物35。对于C16H9ClN5OS MS计算值m/z＝354.0；实测值m/z＝354.2。
下列化合物分别由40a和40b按类似方法制备
IC50测定 建立了稳定表达hmGluR1受体的CHO细胞系。测定前一天，将细胞分散在生长培养基中，按浓度50,000细胞/孔，体积100μl，接种到黑色透明底96孔板中。2～6小时后，当细胞充分贴壁在孔板上时，用测定培养基(100ml)更换生长培养基，测定培养基中含有补充了GPT(1U/ml)和丙酮酸钠1mM的DMEM高蔗糖。孵育过夜后，弃去培养基，向细胞中加入钙3测定试剂盒(Calcium 3 Assay Reagent Kit)(Molecular Devices，#R8033)中的染料2小时，染料按生产商说明书制备。采用96吸头移液器/荧光成像读板仪(FLIPR 384；MolecularDevices)，通过在6秒钟基线测定后，测定激动剂Quisqualate刺激的荧光增加，测定胞内钙动员。试验化合物在加入Quisqualate之前10分钟加入。根据1μM Quisqualate在标准剂量反应曲线中对应的EC80值，得出被测化合物的IC50测定值。
在下表中，mGluR1 IC50值小于20nM(＜20nM)的化合物被标为“A”；IC50值为20nM至小于100nM(10～＜100nM)的化合物被标为“B”；IC50值为100-1000nM的化合物被标为“C”；IC50值大于1000nM(＞1000nM)的化合物被标为“D”。
表2


代表性化合物具体的IC50值见下表3。
表3

本领域技术人员应当理解的是，可以对上述实施方案进行改动而不偏离本发明的主要构思。因此应理解的是，本发明并不限于所公开的具体实施方案，但却包括所附权利要求所限定的本发明的精神和范围内的修改。
权利要求
1.一种下式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
式I
其中
W为S、O或N(R10)；
X为N或CR3；
Y为N或CR2；
J1和J2各自独立地为C(R4)或N；
R1选自-H、-NR5R6、-OR5、-SR9、-CN、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R9、-N(R6)C(O)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代；
R2和R3各自独立选自H、卤素、-CN、-NO2、-OR5、-SR9、-NR5R6、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-OS(O2)R9、-S(O2)R9、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R9和-N(R6)C(O)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代；
R4独立选自H、卤素、-CN、-NHC(O)R6、-NHSO2R9、-NR5R6、-OR5、-C(O)R6、-C(O2)R6、-C(O)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代；
R5选自H、-C(O)OR6、-SO2R9、-C(O)NR6R7；以及烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代；
R6和R7独立选自H；以及烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代；或者
R5和R6或者R6和R7，如果连接在同一氮原子上，则任选与氮原子结合在一起形成3-8元杂环，该杂环除含有该氮原子外，还含有0-3个独立选自O、N或S的杂原子；
R8选自H、卤素、-OR5、-NO2、-CN、-NR6C(O)R7、-NR6SO2R9、-NR5R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-S(O2)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个下列基团取代卤素、-CN、-NO2、-OR5、-SR9、-NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-OS(O2)R9、-S(O2)R9、-S(O2)NR6R7、-N(R6)C(O)NR6R7和-NR6SO2R9；
R9选自烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代；
R10选自H、-C(O)R6、-C(O)OR6、-SO2R9、-C(O)NR6R7；以及烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代；
A选自CHR4、CR4、O、S、N、NR4、C＝O和C＝S；
B选自N、NR4、CHR4、CR4、O、S、C＝O、C＝S和C-S-R9；
D选自CHR4、O、S和NR4；且
m为1-3。
2.权利要求1的化合物，其中
选自
3.权利要求1的化合物，其中W为S，Z和X为N。
4.权利要求1的化合物，其中W为S，J1为CR4，J2为N。
5.权利要求1的化合物，其中W为S，J1为CR4，J2为N，Z和X为N。
6.权利要求1的化合物，其中A和B选自CHR4和CR4，D为NR4。
7.权利要求1的化合物，其中A为CHR4或CR4，B为N或NR4；D为NR4。
8.权利要求1的化合物，其中A为N或NR4，D为NR4，B为CHR4或CR4。
9.权利要求1的化合物，其中A和B选自CHR4和CR4，D为O。
10.权利要求1的化合物，其中A和B选自CHR4和CR4，D为S。
11.权利要求1的化合物，其中A和B选自CHR4和CR4，D为CR4。
12.权利要求1的化合物，其中A为N或NR4，B为CHR4或CR4，D为NR4。
13.权利要求1的化合物，其中A为O，B为CHR4或CR4，D为NR4。
14.权利要求1的化合物，其中A为S，B选自C＝O、C＝S和C-S-R9，D为NR4。
15.权利要求1的化合物，其中W为S，R1为环己基。
16.权利要求1的化合物，其中W为S，R1为对甲基苯基。
17.权利要求1的化合物，其中W为S，R1为对甲氧基苯基。
18.权利要求1的化合物，其中W为S，R1为对卤代苯基。
19.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
20.一种下式II的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
式II
其中
W为S、O或N(R10)；
X为N或CR3；
Y为N或CR2；
J1和J2各自独立地为C(R4)或N；
R1选自-H、-NR5R6、-OR5、-SR9、-CN、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R9、-N(R6)C(O)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代；
R2和R3各自独立选自H、卤素、-CN、-NO2、-OR5、-SR9、-NR5R6、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-OS(O2)R9、-S(O2)R9、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R9和-N(R6)C(O)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代；
R5选自H、-C(O)OR6、-SO2R9、-C(O)NR6R7；以及烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代；
R6和R7独立选自H；以及烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代；或者
R5和R6或者R6和R7，如果连接在同一氮原子上，则任选与氮原子结合在一起形成3-8元杂环，该杂环除含有该氮原子外，还含有0-3个独立选自O、N或S的杂原子；
R8选自H、卤素、-OR5、-NO2、-CN、-NR6C(O)R7、-NR6SO2R9、-NR5R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-S(O2)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个下列基团取代卤素、-CN、-NO2、-OR5、-SR9、-NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-OS(O2)R9、-S(O2)R9、-S(O2)NR6R7、-N(R6)C(O)NR6R7和-NR6SO2R9；
R9选自烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代；
R10选自H、-C(O)R6、-C(O)OR6、-SO2R9、-C(O)NR6R7；以及烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，所述各基团任选被至少一个R8取代；
R11为卤素；
R12为-NR13R14；
R13为H或烷基；且
R14是被羟基取代基取代的烷基。
21.权利要求20的化合物，其中W为S，Z和X为N。
22.权利要求20的化合物，其中W为S，J1为CR4，J2为N。
23.权利要求20的化合物，其中W为S，J1为CR4，J2为N，Z和X为N。
24.权利要求20的化合物，其中W为S，R1为对甲基苯基。
25.权利要求20的化合物，其中W为S，R1为对卤代苯基。
26.权利要求20的化合物，其中R11为溴。
27.权利要求20的化合物，其中所述化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
28.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种药学上可接受的载体、辅料或溶媒。
29.一种药物组合物，所述组合物包含至少一种权利要求19或27的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种药学上可接受的载体、辅料或溶媒。
30.权利要求28的药物组合物，所述药物组合物还包含一种或多种另外的治疗药物。
31.权利要求29的药物组合物，所述药物组合物还包含一种或多种另外的治疗药物。
32.权利要求30的药物组合物，其中所述另外的治疗药物选自适于疼痛处理的治疗药物、抗焦虑药、抗偏头痛药和适于治疗尿失禁的治疗药物。
33.权利要求31的药物组合物，其中所述另外的治疗药物选自适于疼痛处理的治疗药物、抗焦虑药、抗偏头痛药和适于治疗尿失禁的治疗药物。
34.一种在有需要的细胞中选择性对抗代谢型谷氨酸受体1(mGluR1)活性的方法，该方法包括使所述细胞与治疗有效量的至少一种权利要求1或20的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯接触。
35.一种治疗有这种治疗需要的哺乳动物的与代谢型谷氨酸受体1(mGluR1)功能相关的疾病或病症的方法，该方法包括给予治疗有效量的至少一种权利要求1或20的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
36.权利要求35的方法，其中所述疾病或病症是疼痛。
37.权利要求35的方法，其中所述疾病或病症是神经病性疼痛。
38.权利要求35的方法，其中所述疾病或病症是异常性疼痛。
39.权利要求35的方法，其中所述疾病或病症是痛觉过敏。
40.权利要求35的方法，其中所述疾病或病症是与炎症或炎性疾病相关的疼痛。
41.权利要求36的方法，该方法还包括给予一种或多种适于疼痛处理的另外的治疗药物。
42.权利要求41的方法，其中所述另外的治疗药物是阿片类镇痛药。
43.权利要求41的方法，其中所述另外的治疗药物是非阿片类镇痛药。
44.权利要求35的方法，其中所述疾病或病症选自肌肉痉挛、惊厥、强直、偏头痛、精神病、尿失禁、焦虑症和相关疾病、呕吐、脑水肿、迟发性运动障碍、抑郁症、药物耐受和药物戒断和戒烟。
45.权利要求44的方法，其中所述疾病或病症是焦虑症。
46.权利要求55的方法，该方法还包括给予一种或多种另外的抗焦虑药。
47.权利要求44的方法，其中所述疾病或病症是偏头痛。
48.权利要求47的方法，该方法还包括给予一种或多种另外的抗偏头痛药。
49.权利要求44的方法，其中所述疾病或病症是尿失禁。
50.权利要求49的方法，该方法还包括给予一种或多种另外的适于治疗尿失禁的治疗药物。
51.权利要求35的方法，其中所述疾病或病症选自心脏旁路手术或移植后脑缺损、脑缺血、脑卒中、脊髓损伤、头部创伤、围产期缺氧、心搏停止、低血糖神经元损伤、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、AIDS诱发的痴呆、遗传性共济失调、眼损伤和视网膜病、认知障碍和特发性或药物诱发的帕金森病。
52.权利要求51的方法，该方法还包括给予一种或多种另外的治疗药物。
53.分离纯化形式的权利要求1或20的化合物。
全文摘要
本发明在其许多实施方案中提供用作代谢型谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂、特别是选择性代谢型谷氨酸受体1拮抗剂的式(I)或式(II)的四环化合物(其中各部分如本发明说明书中定义)，含有所述化合物的药物组合物以及用所述化合物和组合物治疗代谢型谷氨酸受体(例如mGluR1)相关疾病的治疗方法，所述疾病例如疼痛、偏头痛、焦虑症、尿失禁和神经变性性疾病例如阿尔茨海默病。
文档编号C07D495/14GK101309925SQ200680043085
公开日2008年11月19日 申请日期2006年9月21日 优先权日2005年9月23日
发明者D·A·伯内特, W·-L·吴 申请人:先灵公司