专利名称：作为trpv3调节剂的稠合嘧啶酮的制作方法
技术领域：
本专利申请案涉及具有瞬时受体电位类香草素3(TRPV3)活性的稠合“嘧啶 酮”化合物。
背景技术：
离子跨细胞膜的移动由特殊蛋白质执行。TRP通道为非选择性阳离子通道的一 个大家族，其起帮助调节离子通量和膜电位的作用。TRP通道细分为6个亚家族，包括 TRPV家族。TRPV3为TRP通道的TRPV类别的成员。TRPV3为钙可渗透非选择性阳离子通道。除钙离子外，TRPV3通道还可渗透其 他阳离子，例如钠。因此，TRPV3通道通过调节诸如钙离子和钠离子的阳离子的通量来 调节膜电位。TRPV3受体在机制上不同于电压闸控钙通道。大体来说，电压闸控钙通 道响应于膜去极化，并且开启以允许钙自细胞外介质流入，从而导致细胞内钙含量或浓 度增加。相反，持久的非选择性TRP通道产生更持久的离子浓度改变，并且为配位体闸 控通道(受诸如硼酸2-氨基乙氧基二苯酯[2-APB]、类香草素的化学物质和热量调节)。 所述机制差异伴随有电压闸控和TRP通道之间的结构差异。因此，虽然许多不同通道用 于在各种细胞类型中并响应于许多种刺激物调节离子通量和膜电位，但认识到不同离子 通道间显著的结构、功能和机制差异十分重要。TRPV3蛋白质为热敏性通道，表达于皮肤细胞(皮埃尔(Peier)等人，科 学(Science) (2002)，296, 2046-2049)和背根神经节、三叉神经节、脊髓和脑部(徐 (Xu)等人，自然(Nature) (2002)，418, 181-185 ；史密斯(Smith)等人，自然(Nature) (2002)，418, 186-188)。在角质细胞株中，刺激TRPV3导致释放发炎性介体，包括 白介素-1。因此，TRPV3还可在调节由发炎性刺激物的释放所引起的发炎和疼痛中 起重要作用。可用于如本文所述的筛选分析中以鉴别调节TRPV3功能的特定TRPV3 蛋白质包括(但不限于)人类TRPV3、小鼠TRPV3、大鼠TRPV3和果蝇TRPV3。 US2004/0009537( ‘537申请案)公开了对应于人类TRPV3、小鼠TRPV3和果蝇TRPV3 的序列。举例来说，‘537申请案的SEQ ID NO 106和SEQ ID NO 107分别对应于人类 核酸序列和人类氨基酸序列。‘537申请案的SEQ ID NO 108和SEQ ID NO 109分别对 应于小鼠核酸序列和小鼠氨基酸序列。
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已基本上确定TRPV3功能牵涉于疼痛的感知和传导中。因此，需要鉴别和制备 可调节TRPV3的一或多种功能的化合物。WO 2007/056124、WO 2008/140750 和 WO 2008/033564 公开用于治疗 TRPV3
介导的各种疾病的TRPV3调节剂，尤其拮抗剂。在努力发现更好止痛剂的过程中，对治疗性处理由TRPV3调节的疾病、病状和 /或病症仍存在需要。
发明内容
本专利申请案涉及式⑴化合物其中X 为 0、S 或 NRb;Y 为 CR3 或 N;环A为芳基、杂环基或杂芳基；R在每次出现时可相同或不同，且选自氢、硝基、氰基、卤素、_ORa、经取代 或未经取代的烷基、烯基、卤烷基、氰基烷基、氰基烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基或 杂环基；R1和R3可相同或不同，且各独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、-COOH、经 取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、商烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环 基、-NR4R5、-3(0)1^]14]15或-3(0)1^4;或R1和R3可连同其所连接的碳原子一起形成 5至7元环，所述环可经取代或未经取代、饱和、不饱和或部分饱和，所述环可任选包含 选自0、NRb或S的一或多个杂原子；R2为芳基、杂芳基或杂环基，各自可任选经独立地选自由以下组成的群组的取 代基单取代或多取代卤素、羟基、硝基、氰基、-COOH、_NR4R5、酰基、经取代或 未经取代的烷基、烯基、烷氧基、氰基烷氧基、商烷基、商烷氧基、环烷基、环烷基烷 基、环烷基烷氧基、芳基、杂环基和杂芳基；Ra在每次出现时可相同或不同，且选自由以下组成的群组氢、经取代或未 经取代的烷基、商烷基、氰基烷基、烯基、环烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、杂环 基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基；Rb在每次出现时选自氢、经取代或未经取代的烷基或芳烷基；R4和R5在每次出现时可相同或不同，且独立地选自氢、经取代或未经取代的烷 基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环 基或杂环基烷基；‘n’为0至5范围内的整数，包括端点；且‘p’为0至2范围内的整数，包括端点。
应理解，式⑴在结构上涵盖所有几何异构体、立体异构体(包括对映异构体和 非对映异构体)和可自本文所述种类的化学结构联想到的医药学上可接受的盐。根据一个实施例，特别提供式⑴化合物，其中X为S。根据另一个实施例，特别提供式⑴化合物，其中X为NRb，其中Rb为氢或烷
基，诸如甲基。根据另一个实施例，特别提供式⑴化合物，其中Y为CR3，其中R3为氢、卤 素、烷基或卤烷基。根据另一个实施例，特别提供式⑴化合物，其中R1为氢、卤素或烷基。根据另一个实施例，特别提供式⑴化合物，其中R2为经取代或未经取代的芳 基，优选为苯基。根据另一个实施例，特别提供式⑴化合物，其中R2为经取代或未经取代的杂 芳基。在所述实施例中，R2为经取代或未经取代的吡啶基，其中取代基为卤素，诸如F 或C1。根据另一个实施例，特别提供式⑴化合物，其中环A为芳基。根据另一个实施例，特别提供式⑴化合物，其中环A为杂芳基。在所述实施 例中，环A为吡啶。根据一个实施例，提供式(II)化合物
权利要求
1. 一种式⑴化合物
2 .根据权利要求1所述的化合物，具有式(IIa)
3.根据权利要求2所述的化合物，具有式(IIb)R6在每次出现时独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、-COOH、-NR4R5>经取代或 未经取代的烷基、烷氧基、商烷基或商烷氧基；Ral选自经取代或未经取代的烷基、烷氧基或环烷基； Ra2选自经取代或未经取代的烷基或商烷基；且‘q’为1至4范围内的整数，包括端点； 或其医药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，具有式(III)R在每次出现时可相同或不同，且选自氢、硝基、氰基、卤素、_ORa、经取代或未经取代的烷基、烯基、商烷基、氰基烷基、氰基烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环 基；其中J^在每次出现时可相同或不同，且独立地选自卤素、羟基、硝基、氰 基、-COOH、-NR4R5>酰基、经取代或未经取代的烷基、烯基、烷氧基、氰基烷氧基、 卤烷基、商烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、芳基、杂环基或杂芳基；R7在每次出现时独立地选自商素、硝基、氰基、经取代或未经取代的烷基、烯基、 炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、_NR4R5、-S (O)pNR4R5或-S (O)pR4;R4和R5在每次出现时可相同或不同，且独立地选自氢、经取代或未经取代的烷基、 烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或 杂环基烷基；‘η’为自O至5范围内的整数，包括端点； ‘P’为O至2范围内的整数，包括端点； ‘m’为自O至3范围内的整数，包括端点；且 ‘r’为自O至4范围内的整数；或其医药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为经取代的芳基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2为经对位单取代的苯基，所述对位取代基 为氰基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、叔丁基或N，N-二甲基氨基。
7.根据权利要求2所述的化合物，其中Ral为氢、经取代或未经取代的烷基、卤烷 基、氰基烷基、烯基、环烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、芳 烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基。
8.根据权利要求2所述的化合物，其中Ra2为氢、经取代或未经取代的烷基、卤烷 基、氰基烷基、烯基、环烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、芳 烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基。
9.根据权利要求2所述的化合物，其中Ral为环烷基烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中Ral为环丙基甲基。
11.根据权利要求2所述的化合物，其中Ra2为烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中Ra2为甲基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为卤化苯基或卤烷氧基苯基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为二氟甲氧基苯基或三氟甲氧基苯基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为经取代或未经取代的杂芳基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中环A为芳基。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中R为卤素。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中R为-ORa。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中Ra为氢。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中Ra为烷基。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中烷基为甲基。
22.根据权利要求18所述的化合物，其中Ra为环烷基烷基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中环烷基烷基为环丙基甲基。
24.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为CR3。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中R3为氢、烷基或卤烷基。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R3为甲基。
27.根据权利要求25所述的化合物，其中R3为三氟甲基。
28.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为氢、卤素或甲基。
29.根据权利要求2所述的化合物，其中R6为卤烷氧基。
30.根据权利要求2所述的化合物，其中R6为三氟烷氧基。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中R6为三氟甲氧基。
32.根据权利要求1所述的化合物，选自7-{ (E) -2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6_苯基-5H_[1，3]噻唑并 [3，2-a]嘧啶-5-酮、6-[4-(叔丁基苯基)]-7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基)-3_甲氧基苯基)-1_乙烯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、1-{4-{7-[ (E) -2- (2-环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5_氧代_5H_[1， 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯基}-1_乙酮、6-(4_二甲基氨基苯基)-7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基]-1-乙烯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[(E) -2- (2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6_ (4-羟苯基)_5H_[1，3] 噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基)-3_甲氧基苯基)-1_乙烯基|-6-(3，5-二氟苯 基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮、4-{7-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基|-5-氧代-5H_[1，3]噻唑并 [3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-戊氧基苯基)-l-乙烯基]-5-氧代-5H_[1，3]噻唑并 [3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基卜1_乙烯基}_5_氧代_5H_[1， 3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、4-{7-[(E)-2-(2-乙氧基乙氧基-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-5_氧代_5H_[1，3]噻 唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、4-{7-[(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3_甲氧基苯基]-1-乙烯基}-5_氧代-5H_[1，3] 噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、4-{7-[(扔-2-(2-环己基甲氧基-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基]-5_氧代-5H_[1，3卜噻 唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、4-{7-[ (E) -2-[2- (3-氟苯甲氧基)-3-甲氧基苯基-1-乙烯基]-5_氧代_5H_[1，3]-噻 唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、4-{7-[ (E) -2-{3-甲氧基-2- (2-吡啶基甲氧基)苯基]_1_乙烯基]}_5_氧代-5H_[1， 3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、4-{7-[ (E) -2-{2- (3-氰基丙氧基)-3-(甲氧基苯基卜1_乙烯基]}_5_氧代_5H_[1， 3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、7-[ (E) -2- (3-甲氧基-2-丙氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4_ (三氟甲基)苯基]-5Η_[1， 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[ (E) -2- (2- 丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4_ (三氟甲基)苯基]-5Η_[1， 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[ (E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)-1_乙烯基|-6-[4-(三氟甲基)苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[ (E)-2-(2-异戊氧基-3-甲氧基苯基)-1_乙烯基|-6-[4-(三氟甲基)苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、3-{2_甲氧基-6-{[(E)-2-{5-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H_[1，3]噻唑并[3， 2-a]嘧啶-7-基}-1_乙烯基]苯氧基)丙基氰化物、{7-[(E)-2-(2-甲氧基乙氧基-3-甲氧基)苯基}乙烯基|-6-[4-(三氟甲基)苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、{7-[(E)-2-(2-乙氧基乙氧基)-3_甲氧基)苯基-1-乙烯基|-6-[4-(三氟甲基)苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-新戊氧基苯基}-1_乙烯基|-6-[4-(三氟甲氧基)_苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、禾口7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基)苯基-1-乙烯基]_6-(4-(三氟甲基)苯 基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮，或 其医药学上可接受的盐。
33.根据权利要求1所述的化合物，选自4-{7-[(E) -2-{3-甲氧基-2- (2-三氟甲基丙氧基)苯基乙烯基卜6-[4_ (三氟甲 氧基)苯基]-5Η-[1, 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮、7-{ (E) -2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基}-1_乙烯基]-6_ (4-三氟甲氧基-苯 基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-{ (E) -2-[2-(环丙基甲氧基)-3- 二氟甲氧基苯基hi-乙烯基}-6_ (4-三氟甲氧基 苯基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[(E)-2-{2-异戊氧基-3-甲氧基苯基}-1_乙烯基|-6-[4-(三氟甲氧基)苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-l-乙烯基h5-氧代-5H_[1，3]噻唑并 [3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-戊氧基苯基)-l-乙烯基|-6-[4-(三氟甲氧基)苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[ (E) -2- (2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基|-6-[4-(三氟甲氧基)苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[ (E) -2- (2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基h2-甲基-6-[4-(三氟-甲 氧基)苯基]-5Η-[1, 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮、7-[ (E) -2-{2-环丁基甲氧基-3-甲氧基苯基}-1_乙烯基h6-[4-(三氟甲氧基)_苯 基]-5Η-[1, 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮、7-[E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1_乙烯基h6-(4-二氟甲氧基苯基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-丙氧基苯基)-l-乙烯基|-6-[4-(三氟甲氧基)苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[ (E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)-1_乙烯基|-6-[4-(三氟甲氧基)苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、{7-[ (E) -2- (2-环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1_乙烯基]-6-[4_ (三氟甲基)-苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、4-{7-[ (E) -2- (2-异戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5_氧代-5H_[1，3]噻唑并 [3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、4-{7-[ (E) -2- (2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5_氧代-5H_[1，3]噻唑并 [3，2-a]_嘧啶-6-基}苯甲腈、4-{7-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基h5-氧代-5H_[1，3]噻唑 并_[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、4-{7-[(抝-2-(2-环丁基甲氧基-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基h5-氧代-5H_[1，3卜噻 唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、7-[(E)-2-{2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基}-l-乙烯基|-6-[4-(三氟甲氧 基)-苯基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[(E) -2-(2-环丁基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4_(三氟甲基)-苯 基]-5Η-[1, 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮、7-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基|-6-[4-(三氟甲基)-苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[(E)_2-{3-甲氧基-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基乙烯基]_6-[4-(三氟甲基)苯 基]-5Η-[1, 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮、7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[3-(三氟甲基)苯 基]-5Η-[1, 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮、6-(4_ 二甲基氨基苯基)-7-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)-l-乙烯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、禾口6-(4_二甲基氨基苯基)-7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基)苯基-1-乙烯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其医药学上可接受的盐。
34.根据权利要求1所述的化合物，选自7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-l-乙烯基|-6-(4-甲氧基苯 基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-l-乙烯基]-6-(4-乙氧基苯 基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[(抝-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基|-6-(4-(2，2，2-三氟-乙 氧基)苯基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、3-4-{7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1_乙烯基]_5H_[1，3]噻唑 并_[3，2-a]嘧啶-6-基}苯氧基)丙基氰化物、7-[ (E) -2- (2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6_ (4-环丙基-甲氧基苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、4-{7-[ (E) -2-{2- (4-氟丁氧基)-3-甲氧基苯基乙烯基卜6-[4_ (三氟甲氧基)_苯 基]-5Η-[1, 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮、7-{(E)_(2，3-二羟基)苯基}-l-乙烯基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5Η-[1，3]噻 唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-{(E)_(2-环丙基甲氧基-3-羟基)苯基hi-乙烯基}-6-(4_三氟-甲氧基苯 基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-{ (E) -2-[2-(环丙基甲氧基)-3-乙氧基苯基}-1_乙烯基]-6_ (4-三氟甲氧基-苯 基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-{ (E) -2-[2-(环丙基甲氧基)-3- (2-乙氧基乙氧基)苯基hi-乙烯基}-6_ (4-三 氟-甲氧基苯基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮、7-{ (E) -2-[2-(环丙基甲氧基)-3-(环丙基甲氧基)苯基]-1_乙烯基}-6_ (4-三氟甲 氧基苯基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-{ (E) -2-[2-(环丙基甲氧基)-3- (3-氰基丙氧基)苯基]-1_乙烯基}-6_ (4-三氟甲 氧基苯基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-{ (E) -2-[2-(环丙基甲氧基)-3-丙氧基苯基}-1_乙烯基]-6_ (4-三氟甲氧基-苯 基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮、7-[(E)-2-{2-(环戊氧基-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[ (E) -2- (2-羟基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4_ (三氟甲氧基)苯基]-5Η_[1， 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[ (E) -2- (2-环己基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4_ (三氟甲氧基)_苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[(E)-2-(2-环己氧基-3-甲氧基苯基)-1_乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[ (E) -2-{3-甲氧基-2- (2-甲氧基乙氧基)苯基}-1_乙烯基]-6-[4_ (三氟甲氧 基)-苯基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、4-{7-[(E)-2-{3-甲氧基-2，2-二甲基丙氧基}苯基乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[ (E) -2- (2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基h3-甲基-6-[4-(三氟-甲 氧基)苯基]-5Η-[1, 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮、7-[ (E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-2，3-二甲基-6-[4-(三 氟甲氧基)苯基]-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮、2-氯-7-[(扔-2-(2-(2，2-二甲基丙氧基)-3_甲氧基苯基)乙烯基卜6-[4_(三氟-甲 氧基)苯基]-5Η-[1, 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮、2-氯-6-[4- (二甲基氨基)苯基]-7-[ (E) -2- (2- (2，2- 二甲基丙氧基)-3-甲氧基-苯 基)乙烯基]-5Η-[1, 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮、4-{2_氯-7-[(E)-2-(2-(2，2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基|-5-氧代-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_6_基}苯甲腈、2-氯-6-[4-( 二甲基氨基)苯基h7-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、禾口4-{7-[ (E) -2- (3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基|-5-氧代_3_ (三氟甲 基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈，或 其医药学上可接受的盐。
35.根据权利要求1所述的化合物，选自4- (2-{ (E) -2-[2- (3-氰基丙氧基)-3-甲氧基苯基丨_1_乙烯基丨_4_氧代-4H-苯并 [4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、4-(2-{ (E)-2-[3-甲氧基-2-(甲氧基乙氧基)苯基乙烯基卜4_氧代-4H-苯并 [4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、4-{2-[ (E) -2-[2- (2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基]苯基}_1_乙烯基]-4_氧代-4H-苯 并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、4-{2-[(E)-2-[2-环丙基甲氧基-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基|-4-氧代-4H-苯并 [4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、4-{2-[ (E) -2-[2- 丁氧基-3-甲氧基]苯基}-1_乙烯基]-4_氧代-4H-苯并[4，5]-[1， 3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、4-{2-[(E)-2-[2-(3-甲基丁氧基-3-甲氧基]苯基}-1_乙烯基|-4-氧代-4H-苯并 [4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、4-{2-[ (E) -2-[2-环丁基甲氧基-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4_氧代-4H-苯并 [4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、4-{2-[ (E) -2-[3-甲氧基-2-吡啶-2-基氧基]苯基}_1_乙烯基]-4_氧代-4H-苯并 [4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、2-{ (E)-2-[(2-环丙基甲氧基)-3_甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4_三氟甲基-苯 基)-4H_苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮、2-{ (E)-2-[(2-甲氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基|-1-乙烯基}-3_(4-三氟甲基-苯 基)-4H_苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮、2-{(E)-2-[(2-乙氧基乙氧基)-3_甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4_三氟甲基-苯 基)-4H_苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮、2-{ (E) -2-[ (3-氰基丙氧基-3-甲氧基)苯基]-1_乙烯基}-3_ (4-三氟甲基-苯 基)-4H_苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮、2-{ (E) -2-[3-甲氧基-2- (2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-乙烯基}-3_ (4-三氟甲氧基-苯 基)-4H_苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮、2-{ (E) -2-[3-甲氧基-2- (2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-乙烯基}-3_ (4-三氟甲氧基-苯 基)-4H_苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮、禾口2-{ (E) -2-[ (2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3_ (4-三氟甲氧基-苯 基)-4H_苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮，或 其医药学上可接受的盐。
36.根据权利要求1所述的化合物，选自7-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-6-苯基-5H-[1, 3]噻唑并[3，2_a]嘧啶_5_酮、 7-[ (E) -2- (2-环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基|-6- (6-氟-3-吡啶 基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、4-{5-氧代-7-[(E)-2-(3-吡啶基)-1_ 乙烯基]-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧 啶-6-基}_苯甲腈、7-[ (E) -2- (2-环丙基甲氧基)-1-乙烯基]-6-[4_ (三氟甲基)苯 基]-5H_[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[(E)-2-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)-苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[(E)-2-(4-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基|-6-[4-(三氟甲基)-苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[(E)_2-吡啶-3-基乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a] 嘧啶-5-酮、7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-氟苯基)-1_乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、禾口2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-(4_三氟甲氧基苯 基)-10-甲基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑_4 (IOH)-酮，或 其医药学上可接受的盐。
37.一种7-[ (E) -2-{3-甲氧基-2-新戊氧基苯基}-1_乙烯基|-6-[4-(三氟甲氧基)_苯 基]-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其医药学上可接受的盐。
38.一种化合物7-[ (E) -2- (3-甲氧基-2-新戊氧基)苯基-1-乙烯基]_6_ (4-(三氟甲 基)苯基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其医药学上可接受的盐。
39.一种4-{7-[(E)-2-{3-甲氧基_2-(2_三氟甲基丙氧基)苯基}-1_乙烯 基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其医药学上可 接受的盐。
40.一种7-{ (E) -2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基}-1_乙烯基]_6_ (4-三氟甲氧 基-苯基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其医药学上可接受的盐。
41.一种7-{ (E) -2-[2-(环丙基甲氧基)-3- 二氟甲氧基苯基hi-乙烯基}_6_ (4-三氟 甲氧基苯基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其医药学上可接受的盐。
42.一种7-[ (E) -2-{2-异戊氧基-3-甲氧基苯基乙烯基卜6-[4_ (三氟甲氧基) 苯基h5H-[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其医药学上可接受的盐。
43.一种4-{7-[ (E) -2- (3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-5_氧代_5H_[1， 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈，或其医药学上可接受的盐。
44.一种7-[ (E) -2- (3-甲氧基-2-戊氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4_ (三氟甲氧基)苯 基]-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其医药学上可接受的盐。
45.一种7-[ (E) -2- (2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基卜6-[4_ (三氟甲氧基) 苯基h5H-[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其医药学上可接受的盐。
46.一种4-{2-[(E)-2-[2-(2-乙氧基乙氧基)_3_甲氧基]苯基}_1_乙烯基]_4_氧 代-4H-苯并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈，或其医药学上可接受的 盐。
47.一种7-[ (E) -2- (2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]_2_甲基_6-[4_ (三 氟-甲氧基)苯基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其医药学上可接受的盐。
48.—种预防、缓解或治疗有需要的受检者体内类香草素受体介导的疾病、病症或综 合症的方法，包含向所述受检者投予治疗有效量的根据权利要求1、2、3或4所述的化合 物。
49.根据权利要求48所述的方法，其中与TRPV3功能相关的疾病、病症、综合症 或病状的所述症状选自由以下组成的群组疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、伤害感受性疼 痛、神经病性疼痛、手术后疼痛、牙痛、癌症痛、由心肌缺血引起的心脏痛、偏头痛导 致的疼痛、关节痛、神经病变、神经痛、三叉神经痛神经损伤、糖尿病性神经病变、神 经退化、视网膜病变、神经性皮肤病症、中风、膀胱过敏、尿失禁、外阴疼痛、诸如大 肠急躁症、胃食道逆流疾病、肠炎、回肠炎、胃-十二指肠溃疡、发炎性肠病、克罗恩 氏症(Crohn' s disease) >粥状泻的胃肠病症、诸如胰炎的发炎性疾病、诸如过敏性和非 过敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病的呼吸病症、皮肤、眼睛或粘膜的刺激、皮炎、诸 如尿毒症瘙痒的瘙痒病状、体温升高、肌肉痉挛、呕吐、运动困难、抑郁症、亨廷顿氏 病(Huntington' s disease)、记忆缺失、限制脑部功能、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、痴 呆、关节炎、骨关节炎、糖尿病、肥胖症、荨麻疹、光化性角化症、角膜眦疣、脱发、 美尼尔氏病(Meniere' s disease)、耳鸣、听觉过敏、焦虑症和良性前列腺肥大。
50.一种治疗有需要的受检者的疼痛的方法，包含向所述受检者投予治疗有效量的根 据权利要求1、2、3或4所述的化合物。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述疼痛为急性疼痛。
52.根据权利要求50所述的方法，其中所述疼痛为慢性疼痛。
53.根据权利要求50所述的方法，其中所述疼痛为手术后疼痛。
54.一种治疗有需要的受检者的神经病性疼痛的方法，包含向所述受检者投予治疗有 效量的根据权利要求1、2、3或4所述的化合物。
55.一种治疗有需要的受检者的发炎的方法，包含向所述受检者投予治疗有效量的根 据权利要求1、2、3或4所述的化合物。
全文摘要
本发明提供瞬时受体电位类香草素(TRPV)调节剂。具体来说，本文所述化合物适用于治疗或预防由TRPV3调节的疾病、病状和/或病症。本文还提供制备本文所述化合物的方法、在其合成中所用的中间体、其医药组成物，和治疗或预防TRPV3调节的疾病、病状和/或病症的方法。
文档编号A61P29/00GK102015715SQ200980114508
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月15日 优先权日2008年4月23日
发明者卡拉卡·杰西·尼里麻, 卡梯吉·维迪雅·G, 林甘·V·S·普拉萨达铙, 桑达拉尔·乔哈立·萨勤, 汤马士·阿巴汗 申请人:葛兰马克制药公司