专利名称：含有具有硫酯键的聚合物的颗粒的制作方法
含有具有硫酯键的聚合物的颗粒本发明涉及一种含有具有硫酯键的聚合物的颗粒，用于制备这种颗粒的方法以 及这种颗粒在医药领域的用途。含有硫酯键的聚合物是本领域已知的，例如公开在US2002/071822中。 US2002/071822描述了一种聚硫酯聚合物，其通过缩聚反应合成，并且包含含有例如硫 酯链接键的主链、生物活性化合物和烃链接基团。生物活性化合物是该聚合物主链的一 部分，在聚合物水解时释放出来。该聚合物以及由其衍生得到的器械的性质与药物直接 相关，因为药物是聚合物主链的一部分。聚合物的性质变化在一定程度上受药物性质限 制。该申请还描述了一种基于聚合物和药物之间的共价键的合成方案。这引起了多个限 制，诸如聚合物必须进行水解以释放纯药物。因此，存在部分聚合物药物片段释放或者 变得生物可利用的风险。必须了解所得药物片段的半衰期和生物分配的期限。为了修饰 药物释放而进行的药物改良包括合成步骤，这与配制方案不同，在配制方案中，可以通 过与所用的常见赋形剂一起配制来设计释放性能。被进一步公开的是可由聚硫酯制造颗粒。然而，缺点在于活性剂存在于颗粒 由其制造的聚硫酯主链中。结果，活性剂在聚合物水解时释放出来，这不仅导致活性剂 释放，同时还导致聚合物降解。由此不能将药物释放和降解分开，因此也不能制造药物 释放完全基于扩散不需降解的颗粒。此外，不是每种药物都允许共价结合到聚合物主链 上。另一个缺点是，不能将药物加装和微粒制造分开。在一些情况下，希望能够提供 可以在聚合后加装活性剂的颗粒，因为这样允许颗粒的制造工艺大规模化，从而提供大 批对具体目的而言可行数量的如果需要不同部分可加装不同活性剂的颗粒。在其他案例 中，期望提供可以在聚合后加装的颗粒，因为要从颗粒中释放出来的活性剂在颗粒的制 备期间可能被不利地影响，例如降解、变性或以其他方式失活。还要进一步的缺点是， 在聚合物的降解期间，含有活性成分以及烃链接剂的片段可能变得可用，这种组合可能 不利的影响药物的治疗性质和/或迁移性。因此，本发明的目的在于克服上述缺点，并提供适于运送活性剂并且至少可以 用作已知颗粒的替代品的颗粒。本发明的目的是提供含有硫酯聚合物和活性剂的颗粒，其中，聚合物的降解、 药物加装和药物释放可以容易地调节，因为药物或活性剂并未共价结合到聚合物主链 上。本发明进一步的目的是提供一种含有硫酯聚合物的颗粒，该颗粒可以在微粒形 成期间和/或在微粒制备之后充分加装活性剂。本发明的还要进一步的目的是提供一种可高效加装活性剂的微粒。本发明的还要进一步的目的是提供一种聚硫酯颗粒，其中在基本上未改变组成 的情况下通过改变聚合物的分子量实现变化的降解时间，尽管这总是作为替代选项。这 点是显著的益处，因为改变聚合物的组成实际上包括改变极性，从而会影响聚合物药物 的相容性。本发明的目的通过提供适于运送活性剂的颗粒得以实现，所述颗粒包含含有硫
5酯键的聚合物，该聚合物通过硫代酸官能团和不饱和基团的反应得到。业已发现，由这些聚硫酯制成的颗粒提供了若干相对于上述颗粒的优点，诸如 更好的控制降解、提供将聚合物降解和药物释放分开的选项、提供加装不能共价结合到 聚合物上的药物的选项。本发明的颗粒在微粒形成期间和/或在微粒制备之后可高效加 装活性剂。此外，业已发现，根据本发明的颗粒似乎对剧烈加工条件具有高耐受性。“剧 烈的加工条件”被理解为，弓I起要被处理的颗粒受到物理冲击(physical shock)的条件， 诸如温度(快速)变化，例如在冻干工艺中发生的每秒至少1°C的变化；或者压力的突然 变化，例如(反复的)加压和/或泄压。例如，在制丸机中，使用0.5T每cm2每秒的压 力。本发明中使用的聚硫酯公开在W0-A-2007028612中。但是并未公开由这种聚 硫酯制成的颗粒，也未公开本发明微粒的优点。本文中使用的聚硫酯通过硫代酸官能团和不饱和基团的加成聚合反应得到。加 成聚合允许无需催化剂或引发剂来制备聚硫酯。这在用于医药应用和食品应用的可生物 降解聚合物中非常有益，因为引发剂片段通常是在体内无法自然代谢或存在的材料。使 用这些聚硫酯避免了任何额外的测定引发剂分子的生物/代谢速率的测试。在优选的实施方式中，颗粒包含含有硫酯键的聚合物，该聚合物通过含有至少 一个烯属不饱和基团的组分X与含有至少两个硫代酸的组分Y的反应获得，其中X和/ 或Y是低分子片段、低聚物或聚合物；并且X或Y中的至少一个是允许该组分形成具有 至少两个硫酯键的聚合物的低聚物或聚合物。组分X由结构式1表示
权利要求
1.一种适用于输送活性剂的颗粒，其包含含有硫酯键的聚合物，所述聚合物通过硫 代酸官能团和不饱和基团的反应获得。
2.如权利要求1的颗粒，其中，所述聚合物通过含有至少一个烯属不饱和基团的组分 X与含有至少两个硫代酸的组分Y的反应获得，其中X和/或Y是低分子片段、低聚物 或聚合物；并且X或Y中的至少一个是低聚物或聚合物，从而允许该组分形成具有至少 两个硫酯键的聚合物。
3.如权利要求1至2中任意一项所述的颗粒，其中，所述聚合物包含式3和/或式4 的片段
4.如权利要求1至3中任意一项所述的颗粒，其中，所述聚合物还可以包含式5片段
5.如前述权利要求中任何一项所述的颗粒，其中X和/或Y是可降解的。
6.如前述权利要求中任何一项所述的颗粒，其平均直径在IOnm至1000μ m的范围内。
7.如权利要求6所述的颗粒，其中，所述颗粒是平均直径在Iym至1000μ m的范围 内微米颗粒。
8.如权利要求6所述的颗粒，其中，所述颗粒是平均直径在IOnm至小于Ιμιη的范 围内的纳米微粒。
9.如前述权利要求中任意一项所述的颗粒，其中，所述颗粒具有包含内部核和外部 壳的结构。
10.如前述权利要求中任意一项所述的颗粒，含有一种或多种活性剂。
11.如权利要求10所述的颗粒，其中，所述活性剂选自由营养品、医药品、蛋白质和 多肽、疫苗、遗传物质、诊断试剂和成像试剂组成的组。
12.一种用于制备权利要求1至11中任意一项所述颗粒的方法，所述方法包括如下步骤a)将含有硫酯键的聚合物溶解在至少一种与水混溶或部分与水混溶的有机溶剂中，b)随后添加药物，并使其溶解或分散，c)将所得有机溶液加入含有表面活性剂或表面活性试剂的水溶液中，并搅拌，d)通过蒸发或萃取除去所述有机溶剂，e)干燥所述颗粒。
13.一种用于制备权利要求1至11中任意一项所述颗粒的方法，所述方法包括如下步骤a)将药物溶解在水性溶液中，b)将其加入包含含有硫酯键的聚合物的有机溶液中，c)混合所得混合物，d)将所得混合物加入含有表面活性剂或表面活性试剂的水溶液中，并搅拌，e)通过蒸发和萃取去除所述有机溶剂，并f)干燥所述颗粒。
14.权利要求1至11中任意一项所述用在医药领域中的颗粒。
15.权利要求1至11中任意一项所述用在药物输送中的颗粒。
16.权利要求1至11中任意一项所述颗粒作为药物输送系统的用途。
17.权利要求1至11中任意一项所述颗粒在皮肤、肌肉骨骼、肿瘤、血管、整形外 科、眼科、脊髓、肠、肺部、鼻部或耳部中的应用。
18.权利要求1至11中任意一项所述颗粒在悬浮液、胶囊、管子、小球、(快速成型 的)支架、涂层、补丁、气溶胶、复合材料、石膏、(原位形成的)凝胶或气溶胶中的应
19.如权利要求1至11中任意一项所述的颗粒的用途，其中所述颗粒可以注射、喷 射、植入或吸收。
20.如权利要求1至11中任意一项所述的颗粒在制造可用于治疗哺乳动物诸如人类的 疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种适用于输送活性剂的颗粒，其包含含有硫酯键的聚合物，所述聚合物通过硫代酸官能团和不饱和基团的反应获得。所述聚合物可以是线性的、支化的或交联的。该颗粒的平均直径在10nm至1000微米的范围内，优选在100nm至100微米的范围内。该颗粒可以包含选自营养品、医药品、蛋白质和多肽、疫苗、遗传物质、诊断试剂和成像试剂的活性剂。本发明进一步涉及该颗粒在皮肤、肌肉骨骼、肿瘤、血管、整形外科、眼科、脊髓、肠、肺部、鼻部或耳部中的应用。
文档编号A61K9/16GK102014879SQ200980114587
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月27日 优先权日2008年4月25日
发明者奥德丽·佩蒂特, 杰罗姆·勒伯利, 泰萨·寇科可仁, 阿利文·乔格·安格洛·阿萨纳瑟斯·迪尔斯, 马克·约翰内斯·博拉克尔 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司