专利名称：组合使用二苯甲酮衍生物或其盐和免疫抑制剂的方法以及包含这些组分的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种组合使用二苯甲酮衍生物或其盐和免疫抑制剂来处理，例如治 疗或预防自身免疫性疾病的方法。此外，本发明还涉及包含二苯甲酮衍生物或其盐和免 疫抑制剂的药物组合物，用于处理，例如治疗或预防自身免疫性疾病。
背景技术：
以类风湿性关节炎为代表的结缔组织疾病性关节炎等自身免疫性疾病，例如， 由于对软骨和/或骨进行破坏，产生了功能障碍，因此这种疾病极大地影响日常生活。迄今为止，在类风湿性关节炎和其他类型的关节炎的药物治疗方面，使用了 非甾体抗炎药(NSAID)、例如阿司匹林和吲哚美辛，金制剂，修饰疾病的抗风湿药 (DMARD)、例如D-青霉胺，以及甾体类药物等。但是当前使用的治疗方法并不能完全 抑制作为关节炎的最大问题的软骨和/或骨破坏的发展。此外，从副作用的观点来看， 上述药物难以长期使用。因此，这些治疗方法仍然不能提供令人满意的治疗。作为对自身免疫性疾病显示效果的药物，已知有免疫抑制剂(非专利文献1)。 免疫抑制剂通过抑制抗体的产生、细胞因子的产生、淋巴细胞的增殖等来抑制关节炎。 作为免疫抑制剂，甲氨蝶呤和地塞米松已经在市场上销售，甚至在当前，仍在进行药物 的研发。另一方面，已知具有抗关节炎作用的二苯甲酮衍生物。已知这些二苯甲酮衍生 物抑制转录因子AP-1，因此具有优良的抗关节炎作用(专利文献1)。此外，已知有组合使用数种抗关节炎药的方法(非专利文献2)。但是，能组合 使用的抗关节炎药物的数量有限，因此还不能达到令人满意的治疗效果。此外，人们还根本不知道组合使用免疫抑制剂和具有抗关节炎作用的二苯甲酮 衍生物的方法。现有技术文献专利文献专利文献1 国际公开WO 03/042150号小册子非专利文献非专利文献1 Bertram G.Katzung，Basic & Clinical Pharmacology，第 9 版， McGraw-Hill Companies, pp.940-950 (2004)非专利文献2 The New England Journal of Medicine (N.Engl.J.Med.)，vol.334, pp,1287-1291(1996)
发明内容
发明要解决的课题人们期望能开发出一种用于处理例如治疗或预防自身免疫性疾病的方法，以及用于处理例如治疗或预防自身免疫性疾病的药物组合物。解决课题的手段在上述情况下，本发明人经过深入研究，结果发现了一种组合使用下述通式[1] 表示的二苯甲酮衍生物或其盐和一种或多种免疫抑制剂的方法，其可以用作处理例如治 疗或预防自身免疫性疾病的方法[式1]
权利要求
1.一种组合使用下述通式所示的二苯甲酮衍生物或其盐和一种或多种免疫抑制剂的 方法，用于治疗自身免疫性疾病
2.权利要求1的方法，其中R1表示可取代的杂环基或取代的苯基；R2表示可被烷基 保护的羧基；R3表示可被保护的羟基；R4表示可取代的环烷氧基；R5表示氢原子；且Z 表示亚烷基。
3.权利要求1或2的方法，其中R1表示可取代的杂环基；R2表示羧基；且R3表示羟基。
4.权利要求1的方法，其中该二苯甲酮衍生物是选自下列的化合物3-(5-(4-(环 戊氧基)-2_羟基苯甲酰基)-2-((3_羟基-1，2-苯并异唑-6-基)甲氧基)苯基)丙酸 2-(4_吗啉基)乙酯、4-((2-(2_羧乙基)-4-(4-(环戊氧基)-2_羟基苯甲酰基)苯氧基) 甲基)苯甲酸和3- (5- (4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基)-2- ((4- (3-羟基-5-异唑基) 苄基)氧基)苯基)丙酸。
5.权利要求1的方法，其中二苯甲酮衍生物是3-(5-(4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰 基)-2-((3_羟基-1，2-苯并异唑-6-基)甲氧基)苯基)丙酸。
6.权利要求1-5的方法，其中免疫抑制剂是甲氨蝶呤。
7.权利要求1-5的方法，其中免疫抑制剂是地塞米松。
8.权利要求1-7的方法，其中自身免疫性疾病是关节炎疾病。
9.一种治疗自身免疫性疾病的药物组合物，包含下述通式所示的二苯甲酮衍生物或 其盐和一种或多种免疫抑制剂
10.权利要求9的药物组合物，其中R1表示可取代的杂环基或取代的苯基；R2表示 可被烷基保护的羧基；R3表示可被保护的羟基；R4表示可取代的环烷氧基；R5表示氢原 子；且Z表示亚烷基。
11.权利要求9或10的药物组合物，其中R1表示可取代的杂环基；R2表示羧基；且 R3表示羟基。
12.权利要求9的药物组合物，其中该二苯甲酮衍生物是选自下列的化合物 3-(5-(4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基)-2-((3-羟基-1，2-苯并异唑-6-基)甲氧基) 苯基)丙酸2-(4_吗啉基)乙酯、4-((2-(2_羧乙基)-4-(4-(环戊氧基)-2_羟基苯甲酰 基)苯氧基)甲基)苯甲酸、和3-(5-(4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基)-2-((4-(3-羟 基-5-异唑基)苄基)氧基)苯基)丙酸。
13.权利要求9的药物组合物，其中二苯甲酮衍生物是3-(5-(4-(环戊氧基)-2-羟基 苯甲酰基)-2-((3-羟基-1，2-苯并异唑-6-基)甲氧基)苯基)丙酸。
14.权利要求9-13的药物组合物，其中免疫抑制剂是甲氨蝶呤。
15.权利要求9-13的药物组合物，其中免疫抑制剂是地塞米松。
16.权利要求9-15的药物组合物，其中自身免疫性疾病是关节炎疾病。
全文摘要
本发明公开了下述通式(I)所示的二苯甲酮衍生物或其盐和一种或多种免疫抑制剂的组合使用，及包含该二苯甲酮衍生物或其盐和一种或多种免疫抑制剂的药物组合物。该应用和组合物可以用于治疗或预防自身免疫性疾病等。(在该式中，R1表示任选取代的杂环基、取代的苯基等；Z表示亚烷基等；R2表示可被烷基保护的羧基等；R3表示任选被保护的羟基等；R4表示任选取代的环烷氧基等；R5表示氢原子等。)
文档编号A61K45/06GK102014889SQ200980114448
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月20日 优先权日2008年4月22日
发明者盐泽俊一, 相川幸彦 申请人:富山化学工业株式会社