专利名称：作为免疫抑制剂的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种优异的药物组合物，其作为免疫相关疾病、如器官或皮肤移植的排斥反应的预防或治疗剂，含有3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(以下称作HMG-CoA还原酶)抑制剂和一个或多个选自具有免疫抑制活性的氨基醇衍生物、其可药用盐及其可药用酯作为活性成分。
背景技术：
一直以来，在类风湿性关节炎及其他自身免疫性疾病等免疫相关疾病的治疗中，类固醇之类的抗炎药都被用在异常免疫反应所引起的炎症反应中。然而，这是对症治疗，而不是根本治疗的方法。另外，已有报道指出糖尿病和肾炎的发病也与免疫系统的异常有关(例如参见非专利文献1和非专利文献2)，然而，目前还没有研制出解决这种异常的药物。
环孢素A(CsA)和他克莫司(TRL)等现存的免疫制剂对于防止在器官或皮肤移植中产生的排斥反应、对于治疗或预防多种自身免疫性疾病是十分重要的。然而，已知这些免疫抑制剂会对肾脏和肝脏产生毒性，为了减轻其副作用，免疫抑制剂与类固醇联合用药治疗得到了广泛的应用。尽管如此，免疫抑制作用明显而没有副作用的案例还是很少见的。
此外，尽管近来有报道指出研究和开发氨基醇衍生物作为免疫抑制剂，实际上这些药物在临床上还没有得到广泛的应用。
作为氨基醇衍生物，例如已知有以下化合物(1)具有通式(a)的化合物(参见专利文献1)
在上述化合物(a)中，Rx代表可任选被取代的直链或者支链碳链，所述的碳链中可以含有双键、叁键、氧原子、硫原子、其中Rx6代表氢原子的-N(Rx6)-、可任选被取代的亚芳基或者可任选被取代的亚杂芳基，在该链的末端可以含有可任选被取代的芳基、可任选被取代的的环烷基或者可任选被取代的杂芳基，Rx2、Rx3、Rx4和Rx5相同或者不同，各代表氢原子或者烷基。
(2)具有通式(b)的化合物(参见专利文献2) 上述化合物(b)中，Ry1、Ry2和Ry3均为氢原子等；W代表氢原子、烷基等；Zy代表单键或亚烷基；Xy代表氢原子或烷氧基，Yy代表氢原子、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基等。
(3)具有通式(c)的化合物(参见专利文献3) 上述化合物(c)中，RZ1、RZ2、RZ3和RZ4相同或者不同，各为氢原子或者酰基。
(4)具有通式(d)的化合物(参见专利文献4和5)
上述化合物(d)中，R1代表卤原子、三卤甲基、羟基、碳原子数1～7的低级烷基、苯氧基甲基等；R2代表氢原子、卤原子、三卤甲基等；R3代表氢原子、卤原子、三卤甲基等；X代表O、S、SO或SO2；n代表1～4的整数。
在另一个方面，本申请人在日本特开2002-167382号公报(专利文献6)中公开了具有如下通式(e)的化合物。
式中，R1和R2代表氢原子或氨基的保护基团；R3代表氢原子或羟基的保护基团；R4代表低级烷基；n代表1～6的整数；X代表亚乙基等；Y代表C1-C10亚烷基等；R5代表芳基、取代的芳基等；R6和R7代表氢原子等；当R5代表氢原子时，Y代表除了单键和C1-C10的直链亚烷基之外的基团。
此外，本申请人在日本特开2003-267950号公报(专利文献7)中公开了具有如下通式(f)的化合物。
式中，R1和R2相同或不同，各代表氢原子、氨基的保护基团等；R3代表氢原子、羟基的保护基团等；R4代表低级烷基；n代表1～6的整数；X代表氧原子、无取代或是被低级烷基取代的氮原子；Y代表亚乙基等；Z代表碳原子数1～10的亚烷基等；R5代表芳基、取代的芳基等；R6和R7代表氢原子等；当R5代表氢原子时，Z代表除了单键和碳原子1～10的直链亚烷基以外的基团。
另外，已经普遍为人们所知道的是，上述氨基醇衍生物通过其分子中的羟基在体内被磷酸化而产生活性。
另一个方面，近来有报道指出HMG-CoA还原酶抑制剂对风湿性关节炎有治疗作用(参见非专利文献3和非专利文献4)。然而，由于仅是在一些有限情况的研究中报道了其有效性，因此HMG-CoA还原酶抑制剂是否普遍有效仍然还是未知数。
基于上述背景，人们希望发现具有优良的免疫抑制活性且毒性很低的药物组合物。
Kidney International(国际肾病学)，51卷，94(1997)[非专利文献2]Journal of Immunology(免疫学杂志)，157卷，4691(1996)[非专利文献3]Journal of Rheumatology(风湿病学杂志)，2002年9月；29(9)2024-6. Lupus(狼疮)，2003；12(8)607-11. WO94/08943(EP627406)[专利文献2]WO96/06068[专利文献3]WO98/45249[专利文献4]WO03/029184[专利文献5]WO03/029205[专利文献6]日本特开2002-167382号公报[专利文献7]日本特开2003-267950号公报发明内容本发明的目的在于提供一种优异的药物组合物，其作为器官或皮肤移植的排斥反应，风湿性关节炎、寻常性银屑病、炎性肠炎、多发性硬化症及其他自身免疫性疾病等与免疫相关的疾病的预防或治疗剂。
本发明人对具有优异免疫抑制活性的药物组合物进行了深入地研究，结果发现本发明的药物组合物具有优异的免疫抑制活性和低毒性，该药物组合物还增加了上述药物组合物中所含有的每个免疫抑制剂的药理活性，降低了每个免疫抑制剂的副作用。该药物组合物作为预防或治疗自身免疫性疾病或其它免疫相关性疾病的药物十分有用，所述自身免疫性疾病例如有，全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多肌炎、皮肌炎、硬皮病、Behcet氏综合症、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、再生障碍性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化症、自身免疫性大疱病、寻常性银屑病、血管炎、Wegener氏肉芽肿、葡萄膜炎、特发性间质性肺炎、Goodpasture氏综合症、结节病、变应性肉芽肿性脉管炎、支气管哮喘、心肌炎、心肌病、主动脉炎综合症、心肌梗塞后综合症、原发性肺动脉高压、微小病变肾病综合症、膜性肾病、膜性增生性肾小球性肾炎、局灶性肾小球硬化症、新月体性肾小球肾炎、重症肌无力、炎症性神经病、特应性皮炎、慢性光化性皮炎、急性多关节炎、Sydenham氏舞蹈病、系统硬化症、成人发病型糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病、青少年糖尿病、动脉粥样硬化、肾小球肾炎、小管间质性肾炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、暴发型肝炎、病毒性肝炎、移植物抗宿主病、各种器官移植引起的排斥反应、接触性皮炎以及败血症，进而完成了本发明。
用于解决课题的方法(1)本发明的药物组合物包含选自HMG-CoA还原酶抑制剂中的至少一种抑制剂和选自具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可药用盐及其可药用酯中的至少一种化合物 式中，R1和R2相同或不同，各代表氢原子或低级烷基；R3代表低级烷基或羟甲基；R4代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基或卤原子；R5代表氢原子、卤原子、环己基、苯基或被1～3个选自取代基组a中的取代基取代的苯基；X代表亚乙烯基(CH＝CH)、氧原子、硫原子或甲基化氮原子；Y代表单键、氧原子、硫原子或羰基；Z代表单键、碳原子数1～8的亚烷基或被2～8个氟原子取代的碳原子数1～8的亚烷基；n代表2或3的整数；取代基组a由卤原子、氰基、低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、三氟甲基、苯基和苯甲氧基组成。
在上述(1)所述的药物组合物中，优选的药物组合物如下所示(2)上述(1)所述的药物组合物，其中具有通式(I)的氢基醇衍生物是下述通式(Ia)所示的化合物， (3)上述(1)或(2)所述的药物组合物，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是选自普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀以及匹伐他汀中的至少一种。
(4)上述(1)或(2)所述的药物组合物，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是选自普伐他汀、辛伐他汀以及阿托伐他汀中的至少一种。
(5)上述(1)或(2)所述的药物组合物，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是普伐他汀。
(6)上述(1)或(2)所述的药物组合物，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是阿托伐他汀。
(7)上述(1)～(6)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R1和R2是氢原子。
(8)上述(1)～(7)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R3是甲基、乙基或羟甲基。
(9)上述(1)～(7)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R3是甲基或乙基。
(10)上述(1)～(7)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R3是羟甲基。
(11)上述(1)～(7)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R3是甲基。
(12)上述(1)～(11)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R4是氢原子。
(13)上述(1)～(11)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R4是氯原子。
(14)上述(1)～(13)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R5是苯基或被1～3个选自取代基组a中的取代基取代的苯基。
(15)上述(1)～(13)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R5是被1～3个选自氟原子、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基以及苯基中的取代基取代的苯基。
(16)上述(1)～(13)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R5是被选自氟原子、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基以及苯基中的取代基取代的苯基。
(17)上述(1)～(13)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R5是对位被选自氟原子、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基以及苯基的取代基取代的苯基。
(18)上述(1)～(13)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R5是被三氟甲基或苯甲氧基取代的苯基。
(19)上述(1)～(13)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R5是间位被三氟甲基或苯甲氧基取代的苯基。
(20)上述(1)～(13)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R5是被1～3个选自低级烷基和低级烷氧基中的取代基取代的苯基。
(21)上述(1)～(13)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R5是被1～3个选自甲基及甲氧基的取代基取代的苯基。
(22)上述(1)～(13)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R5是苯基。
(23)上述(1)～(13)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R5是氢原子。
(24)上述(1)～(23)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中X是亚乙烯基(CH＝CH)。
(25)上述(1)～(23)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中X是氧原子、硫原子或甲基取代的氮原子。
(26)上述(1)～(23)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中X是甲基取代的氮原子。
(27)上述(1)～(26)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中Y代表单键、氧原子、硫原子或羰基。
(28)上述(1)～(26)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中Y代表单键。
(29)上述(1)～(26)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中Y代表氧原子。
(30)上述(1)～(26)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中Y代表硫原子。
(31)上述(1)～(26)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中Y代表羰基。
(32)上述(1)～(31)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中Z代表单键或碳原子数1～8的亚烷基。
(33)上述(1)～(31)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中Z代表单键。
(34)上述(1)～(31)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中Z代表碳原子数1～8的亚烷基。
(35)上述(1)～(31)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中Z代表碳原子数为8的亚烷基。
(36)上述(1)～(31)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中Z代表碳原子数2～5的亚烷基。
(37)上述(1)～(31)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中Z代表碳原子数为3的亚烷基。
(38)上述(1)～(37)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中n代表整数2。
(39)上述(1)～(37)任一项所述的药物组合物，该组合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中n代表整数3。
(40)上述(1)～(6)任一项所述的药物组合物，其中具有通式(I)的氨基醇衍生物是如下化合物2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，3-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，5-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，5-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-乙基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-异丙基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-环丙基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-叔丁基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氟苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氯苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-三氟甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氰基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(2-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(2，3-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(2，4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(2，5-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(3，5-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-乙基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-异丙基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-环丙基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-叔丁基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氟苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氯苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-三氟甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氰基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(2-甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3-甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(4-甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(2，3-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(2，4-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(2，5-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3，4-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3，5-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3-甲基-4-甲氧基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3-甲氧基-4-甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇或2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(4-氰基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇。
(41)上述(1)～(6)任一项所述的药物组合物，其中具有通式(I)的氨基醇衍生物是如下化合物
2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，3-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，5-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，5-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氰基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(2-甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3-甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(4-甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(2，3-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(2，4-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(2，5-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3，4-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3，5-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3-甲基-4-甲氧基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3-甲氧基-4-甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇或2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(4-氰基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇。
(42)上述(1)～(6)任一项所述的药物组合物，其中具有通式(I)的氨基醇衍生物是如下化合物2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-[2-(4-庚氧基苯基)乙基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-{2-[4-(5-苯基戊酰基)苯基]乙基}丙-1，3-二醇、2-氨基-2-{2-[4-(5-环己基戊酰基)苯基]乙基}丙-1，3-二醇、2-氨基-2-{2-[4-(7-苯基庚酰基)苯基]乙基}丙-1，3-二醇、2-氨基-2-[2-(4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基)乙基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-[2-(4-[2-(4-乙氧基苯基)乙氧基]苯基)乙基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-[2-(4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基)乙基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(4，4，5，5，5-五氟戊氧基)苯基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[4-(3-联苯-4-基-丙氧基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(3-联苯-4-基-丙酰基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[3-甲氧基-4-(4-苯基丁氧基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊氧基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊酰基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-(4-己氧基苯基)丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(3-环己基丙氧基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-环己基戊酰基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-庚氧基苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯氧基)-2-氯苯基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-甲基-5-[4-(3-苄氧基苯氧基)-2-氯苯基]戊-1-醇或2-氨基-2-甲基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]戊-1-醇。
(43)上述(1)所述的药物组合物，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是阿托伐他汀，具有通式(I)的氨基醇衍生物是2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3-二醇。
另外，本发明还提供(44)一种预防或治疗自身免疫性疾病的方法，其特征在于，将选自上述(1)～(43)任一项所述的药物组合物的有效量给与哺乳动物。
(45)上述(1)～(43)任一项所述的药物组合物用于制备自身免疫性疾病治疗药物的应用。
(46)上述(1)～(43)任一项所述药物组合物的制备方法，其中所述药物组合物含有选自HMG-CoA还原酶抑制剂中的至少一种抑制剂和选自具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可药用盐及其可药用酯中的至少一种化合物。
(47)一种给药方法，该方法根据不同的情况将选自HMG-CoA还原酶抑制剂中的至少一种抑制剂和选自具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可药用盐及其可药用酯中的至少一种化合物同时、顺序或分别给药。
(48)一种自身免疫性疾病的治疗药物，该药物含有上述(1)～(43)所述的药物组合物，其特征在于，其为复方药物。
(49)一种自身免疫性疾病的治疗药物，该药物含有上述(1)～(43)所述的药物组合物，其特征在于，其是含有下述物质的试剂盒包含选自HMG-CoA还原酶抑制剂中的至少一种抑制剂的药物制剂、以及包含选自具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可药用盐及其可药用酯中的至少一种化合物的药物制剂。
作为本发明药物组合物的活性成分之一的HMG-CoA还原酶抑制剂包括所有来自于有机体的天然物质、从所述天然物质衍生出来的半合成化合物及全合成化合物，例如(+)-(3R，5R)-3，5-二羟基-7-[(1S，2S，6S，8S，8aR)-6-羟基-2-甲基-8-[(S)-2-甲基-丁酰氧基]-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸(普伐他汀、日本特开昭57-2240号公报(USP4346227))、(+)-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-[(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基(S)-2-甲基丁酸酯(洛伐他汀、日本特开昭57-163374号公报(USP 4231938))、(+)-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-[(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基2，2-二甲基丁酸酯(辛伐他汀、日本特开昭56-122375号公报(USP 4444784))、(±)-(3R*，5S*，6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸(氟伐他汀、日本特表昭60-500015号公报(USP 4739073))，(3R，5S)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-苯基氨基羰基-1H-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚烯酸(阿托伐他汀、日本特开平3-58967号公报(USP 5273995))、(+)-(3R，5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸(罗苏伐他汀、日本特开平5-178841号公报(USP 5260440))或(E)-3，5-二羟基-7-[4’-(4”-氟苯基)-2’-环丙基喹啉-3’-基]-6-庚烯酸(匹伐他汀、日本特开平1-279866号公报(USP 5854259和USP 5856336))。
HMG-CoA还原酶抑制剂优选普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀或匹伐他汀，更优选普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀或匹伐他汀，进一步优选普伐他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀，最优选普伐他汀或阿托伐他汀，尤其优选阿托伐他汀。
典型的HMG-CoA还原酶抑制剂的平面化学结构如下所示
作为本发明药物组合物的活性成分之一的氨基醇衍生物具有如下通式(I)的结构 上式中，R1、R2、R3、R4和取代基组a定义中的“低级烷基”可以是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基，优选甲基、乙基或丙基，更优选甲基或乙基。
上式中，R4、R5和取代基组a定义中的“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选氟原子或氯原子。
上式中，R4和取代基组a定义中的“低级烷氧基”是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基。
上式中，Z定义中的“碳原子数1～8的亚烷基”可以是例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基或八亚甲基，优选碳原子数2～8的亚烷基，更优选亚乙基、亚丙基、四亚甲基、七亚甲基或八亚甲基。
上式中，Z定义中的“被2～8个氟原子取代的碳原子数1～8的亚烷基”可以是例如二氟亚甲基、1，1-二氟亚乙基、1，1，2，2-四氟亚乙基、1，1-二氟亚丙基、1，1，2，2-四氟亚丙基、1，1-二氟四亚甲基、1，1，2，2-四氟四亚甲基、1，1-二氟五亚甲基或1，1，2，2-四氟五亚甲基，优选1，1-二氟亚丙基、1，1，2，2-四氟亚丙基、1，1-二氟四亚甲基、1，1，2，2-四氟四亚甲基、1，1-二氟五亚甲基或1，1，2，2-四氟五亚甲基。
上式中，取代基组a定义中的“环烷基”可以是例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环己基。
上文中的“其可药用盐”是指可以通过具有上述通式(I)的化合物与酸反应制备得到的盐，所述化合物具有氨基基团作为碱性基团。所述盐可以是例如无机酸盐，包括氢氟酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐等氢卤酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐，磷酸盐等；有机酸盐，包括甲磺酸盐、三氟甲磺酸或乙磺酸盐等低级烷基磺酸盐，苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐，醋酸盐，苹果酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，酒石酸盐，草酸盐，马来酸盐等；或者氨基酸盐，如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐，优选氢氯酸盐、醋酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐或马来酸盐。
上文中的“其可药用酯”是指具有上述通式(I)的化合物的酯，所述化合物中具有可以被酯化的羟基，且每个酯残基都属于“常见的羟基保护基团”。
“常见的羟基保护基团”是指可以被氢解、水解、电解或光解等化学方法裂开的“化学反应中的保护基团”以及“能够被体内水解等生物学方法清除的保护基团”。
这种“化学反应中的保护基团”可以是例如“脂族酰基”，包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基(pentanoyl)、新戊酰基、戊酰基(valeryl)、异戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3，7-二甲基辛酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、1-甲基十五烷酰基、14-甲基十五烷酰基、13，13-二甲基十四烷酰基、十七烷酰基、15-甲基十六烷酰基、十八烷酰基、1-甲基十七烷酰基、十九烷酰基、二十烷酰基或二十一烷酰基等烷基羰基，琥珀酰基、戊二酰基或己二酰基等被羧基取代的烷基羰基，氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基等卤代低级烷基羰基，甲氧基乙酰基等被低级烷氧基取代的低级烷基羰基，(E)-2-甲基-2-丁烯酰基等不饱和的烷基羰基；“芳族酰基”，包括苯甲酰基、α-萘酰基或β-萘酰基等芳基羰基，2-溴苯甲酰基或4-氯苯甲酰基等卤代芳基羰基，2，4，6-三甲基苯甲酰基或4-甲苯酰基等被低级烷基取代的芳基羰基，4-茴香酰基等低级烷氧基化的芳基羰基，2-羧基苯甲酰基、3-羧基苯甲酰基或4-羧基苯甲酰基等被羧基取代的芳基羰基，4-硝基苯甲酰基或2-硝基苯甲酰基等硝化的芳基羰基，2-(甲氧羰基)苯甲酰基等被低级烷氧基羰基取代的芳基羰基，4-苯基苯甲酰基等被芳基取代的芳基羰基；“四氢吡喃基或四氢硫代吡喃基”，如四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、四氢硫代吡喃-2-基或4-甲氧基四氢硫代吡喃-4-基；“四氢呋喃基或四氢硫代呋喃基”，如四氢呋喃-2-基或四氢硫代呋喃-2-基；“甲硅烷基”，包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基或三异丙基甲硅烷基等三-低级烷基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基或苯基二异丙基甲硅烷基等被1或2个芳基取代的三-低级烷基甲硅烷基；“烷氧基甲基”，包括甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基或叔丁氧基甲基等低级烷氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基等被低级烷氧基取代的低级烷氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基甲基或二(2-氯乙氧基)甲基等卤代低级烷氧基甲基；“取代的乙基”，包括1-乙氧基乙基或1-(异丙氧基)乙基等低级烷氧化乙基，2，2，2-三氯乙基等卤代乙基；“芳烷基”，包括苄基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基或9-蒽基甲基等被1～3个芳基取代的低级烷基，4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基、甲基或胡椒基等被1～3个芳基取代的低级烷基，其中所述芳基的芳环被低级烷基、低级烷氧基、卤原子或氰基取代；“烷氧基羰基”，包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基或异丁氧基羰基等低级烷氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基或2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基等被卤原子或三-低级烷基甲硅烷基取代的低级烷氧基羰基；“链烯氧基羰基”，如乙烯氧基羰基或烯丙氧基羰基；“芳烷基氧基羰基”，其芳环可被1或2个选自低级烷氧基或硝基的取代基所取代，例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基或4-硝基苄氧基羰基，优选脂族酰基。
另一方面，“能够被体内水解等生物学方法清除的保护基团”可以是例如乙基羰基氧基甲基、新戊酰基氧基甲基、二甲基氨基乙酰氧基甲基或1-乙酰氧基乙基等酰基氧基烷基；1-(甲氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、乙氧基羰基氧基甲基、1-(异丙氧基羰基氧基)乙基、1-(叔丁氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)丙基或1-(环己氧基羰基氧基)乙基等1-(烷氧基羰基氧基)烷基；苯并呋喃酮基；羰基氧基烷基，例如4-甲基-氧代二氧杂环戊烯基(dioxolenyl)甲基、4-苯基-氧代二氧杂环戊烯基甲基或氧代二氧杂环戊烯基甲基等氧代二氧杂环戊烯基甲基；上述的脂族酰基；上述的芳族酰基；琥珀酸半酯的残基；磷酸酯的残基；氨基酸的酯形成残基；氨基甲酰基；被1或2个低级烷基取代的氨基甲酰基。制备的衍生物是否具有这样的基团可以如下判断将研究的衍生物静脉给与受试动物如大鼠或小鼠，然后研究受试动物的体液。如果上述衍生物的母体化合物或母体化合物的可药用盐在上述体液中被清除了的话，就确定上述被研究的衍生物具有保护基团，这种保护基团可以通过生物学方法去保护。在上述提到的保护基团中，优选磷酸酯的残基。
在本发明的具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可药用盐及其可药用酯的结构中含有不对称碳原子，可以存在旋光异构体。在具有通式(I)的氨基醇衍生物中，单一的旋光异构体和旋光异构体的混合物都用单一的通式(I)来表示。本发明包括所有的旋光异构体及其任意比例的混合物。例如，在本发明具有通式(I)的氨基醇衍生物中，氨基连接在不对称碳原子上，特别优选该不对称碳原子的绝对构型是R型。
当本发明具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可药用盐及其可药用酯暴露在空气中或者重结晶时，会吸收水分或者水会附着在它们上面形成水合物。这种水合物也包括在本发明具有通式(I)的氨基醇衍生物的可药用盐中。
本发明具有通式(I)的化合物的典型例子如下表1所示，但本发明不仅限于这些化合物。
下表中的缩写含义如下。
Ac乙酰基tBu叔-丁基Et乙基EtO乙氧基Me甲基MeO甲氧基Ph苯基cPr环丙基iPr异丙基(表1)
化合物
上述表1中，本发明优选的化合物(I)包括示例化合物编号17-24、40-47、54-63、72、73、90-97、113-120、127-136、145和146，更优选的化合物包括2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，3-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，5-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，5-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-乙基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-异丙基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-环丙基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-叔丁基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氟苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氯苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-三氟甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氰基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(2-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(2，3-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(2，4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(2，5-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(3，5-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-乙基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-异丙基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-环丙基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-叔丁基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氟苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氯苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-三氟甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇以及2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氰基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇，进一步优选的化合物包括示例化合物编号17-24、54-63、72和73，最优选化合物包括示例化合物编号172-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、示例化合物编号182-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、示例化合物编号192-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、示例化合物编号202-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，3-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、示例化合物编号212-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、示例化合物编号222-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，5-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、示例化合物编号232-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、示例化合物编号242-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，5-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、示例化合物编号572-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、
示例化合物编号622-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇和示例化合物编号732-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氰基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇。
发明的效果由于本发明的药物组合物显示了优异的免疫抑制作用且毒性较低，因此本发明的药物组合物用作哺乳动物(尤其是人)的器官或皮肤移植产生的排斥反应、风湿性关节炎以及其他自身免疫性疾病等免疫相关疾病的预防或治疗药物。
具体实施例方式
作为本发明药物组合物活性成分的HMG-CoA还原酶抑制剂可以依照上述专利文献8～专利文献14(日本特开昭57-2240号公报(USP 4346227)、日本特开昭57-163374号公报(USP 423 1938)、日本特开昭56-122375号公报(USP 4444784)、日本特表昭60-500015号公报(USP 4739073)、日本特开平3-58967号公报(USP 5273995)、日本特开平5-178841号公报(USP 5260440)、日本特开平1-279866号公报(USP 5854259和USP 5856336))等记载的方法容易地制得。
另外，作为本发明药物组合物活性成分之一的氨基醇衍生物可以例如依照上述专利文献1～专利文献7(WO 94/08943(EP627406)、WO96/06068、WO98/45249、WO03/029184、WO03/029205、日本特开2002-167382号公报、日本特开2003-267950号公报)等记载的方法容易地制得。
含有HMG-CoA还原酶抑制剂和氨基醇衍生物的本发明药物组合物增加了药理上的免疫抑制活性并降低了其副作用和毒性。因此，本发明的药物组合物作为自身免疫性疾病或其它免疫相关性疾病的预防或治疗药物十分有用，所述自身免疫性疾病例如有，全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多肌炎、皮肌炎、硬皮病、Behcet氏综合症、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、再生障碍性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化症、自身免疫性大疱病、寻常性银屑病、血管炎、Wegener氏肉芽肿、葡萄膜炎、特发性间质性肺炎、Goodpasture氏综合症、结节病、变应性肉芽肿性脉管炎、支气管哮喘、心肌炎、心肌病、主动脉炎综合症、心肌梗塞后综合症、原发性肺动脉高压、微小病变肾病综合症、膜性肾病、膜性增生性肾小球性肾炎、局灶性肾小球硬化症、新月体性肾小球肾炎、重症肌无力、炎症性神经病、特应性皮炎、慢性光化性皮炎、急性多关节炎、Sydenham氏舞蹈病、系统硬化症、成人发病型糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病、青少年糖尿病、动脉粥样硬化、肾小球肾炎、小管间质性肾炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、暴发型肝炎、病毒性肝炎、移植物抗宿主病、各种器官移植引起的排斥反应、接触性皮炎以及败血症。
当本发明的药物组合物作为上述疾病的预防或治疗药物使用时，本发明的药物组合物可以通过混合合适的可药用赋形剂和/或稀释剂以适当的剂型给药，例如，用于口服的片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂，或者用于肠胃外给药的注射剂或栓剂。
通过使用添加剂、按照众所周知的技术可以制备上述药物组合物，所述添加剂有赋形剂(例如有机赋形剂，包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和山梨醇等糖的衍生物，玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉和糊精等淀粉衍生物，微晶纤维素等维生素衍生物，阿拉伯胶，葡聚糖，普鲁兰多糖；无机赋形剂，包括轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸钙和硅酸铝镁等硅酸盐衍生物，磷酸氢钙等磷酸盐，碳酸钙等碳酸盐，硫酸钙等硫酸盐)、润滑剂(例如硬脂酸；硬脂酸钙和硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石；胶体硅石；Veegum(硅酸镁铝)和鲸蜡等蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL-亮氨酸；脂肪酸钠；月桂基硫酸钠和月桂基硫酸镁等月桂基硫酸盐；硅酸酐和硅酸水合物等硅酸盐；上述的淀粉衍生物)、粘合剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及与上述类似的赋形剂)、崩解剂(例如低级取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙和内部交联的羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠和交联的聚乙烯吡咯酮等化学改性的淀粉/纤维素衍生物)、稳定剂(例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯；氯丁醇、苯甲醇和苯乙醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚和甲酚等酚类；硫柳汞；脱氢醋酸；山梨酸)、矫味剂(例如通常使用的增甜剂、酸化剂和香料)和稀释剂等。
在本发明的药物组合物给药过程中，可以将选自上述特定组的至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂和选自上述具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可药用盐及其可药用酯中的至少一种化合物根据不同的情况同时、顺序或分别给药。然而，在临床实践中，这些药物同时给药更为方便，因此，可以将上述HMG-CoA还原酶抑制剂和选自上述具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可药用盐及其可药用酯中的至少一种化合物以复方药剂的方式给药。
当不希望将两种药物制剂物理混合的时候，可以以含有各个药物的药物制剂的试剂盒方式进行同时给药。由于即便不同时给药这些药物也能显示优异的效果，因此还可以以一定时间间隔将各药物制剂前后给药。
本发明中，同时给药只要是在大致相同的时间给药，则没有特别限定，但优选将它们作为单一的药物组合物给药。
本发明中，顺序或者分别给药只要是能够在不同的时间分别给药，则没有特别限定，例如，先给与选自上述具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可药用盐及其可药用酯中的至少一种化合物，然后在一定时间后给与选自上述特定组的至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂；或者先给与所述HMG-CoA还原酶抑制剂，然后在一定时间后给与选自上述具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可药用盐及其可药用酯中的至少一种化合物。本发明中，上述HMG-CoA还原酶抑制剂和选自上述具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可药用盐及其可药用酯中的至少一种化合物可以分别给与，用于获得上述优异药效的药物给与最大时间间隔可以通过临床实践或动物试验进行确认。
作为本发明药物组合物活性成分的选自上述特定组的至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂和选自上述具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可药用盐及其可药用酯中的至少一种化合物的给药剂量以及给药剂量之比可以根据多种因素而改变，如每种药物的活性、患者的症状、年龄以及体重。
药物剂量可以根据多种因素而改变，如患者的症状和年龄。例如，在口服给药时，给药剂量为成人(体重大约60kg)每次0.05mg～200mg，优选5mg～40mg。当静脉给药时，给药剂量为成人(体重大约60kg)每次0.01mg～100mg，优选1mg～10mg。给药次数为成人(体重大约60kg)每天1～6次，根据患者的症状，可以同时或以一定时间间隔进行给药。
作为本发明药物组合物活性成分的选自上述特定组的至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂和选自上述具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可药用盐及其可药用酯中的至少一种化合物的给药剂量之比可以大幅度改变，但上述HMG-CoA还原酶抑制剂和选自上述具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可药用盐及其可药用酯中的至少一种化合物的给药剂量比以重量比表示，在1∶500～500∶1的范围。
以下，通过实施例、试验例和制剂例详细地说明本发明，但本发明并不限定于此。
(试验例1)测定化合物对大鼠宿主抗移植物反应的抑制活性(1)使用2个品系的大鼠[Lewis(雄性，6周龄，Charles River JapanInc.)和WKAH/Hkm(雄性，7周龄Japan SLC Inc.)]。每组使用5只大鼠(宿主)。
(2)诱发HvGR从WKAH/Hkm或Lewis大鼠的脾中分离得到脾细胞，将其悬浮于RPMI1640培养液中(Life Technologies Inc.)，使其浓度为1×108个细胞/ml，将0.1ml WKAH/Hkm大鼠脾细胞悬浮液皮内注射给Lewis大鼠两侧后肢踵部(HvGR诱发组)或者将0.1ml Lewis大鼠脾细胞悬浮液皮内注射给Lewis大鼠两侧后肢踵部(同品系组)(3)化合物的给药将受试化合物混悬于0.5％西黄蓍胶溶液中，使其浓度达到0.8mg/5ml、0.08mg/5ml和0.008mg/5ml。
在他汀类和免疫抑制剂给药组中，以5ml/kg容积灌服他汀类和免疫抑制剂的混悬溶液，每天一次，以脾细胞注射当天开始连续给药四天。
另外，在“他汀类给药组”中，给大鼠灌服他汀类混悬溶液和西黄蓍胶溶液(0.5％)；而在“免疫抑制剂给药组”中，给大鼠灌服免疫抑制剂和西黄蓍胶溶液(0.5％)。这两组大鼠的给药容积都是5ml/kg，每天一次，以脾细胞注射当天开始连续给药四天。
此外，在“同品系组”(注射了Lewis大鼠脾细胞的Lewis大鼠，未给与化合物)和对照组(注射了WKAH/Hkm大鼠脾细胞的Lewis大鼠，未给与化合物)中，给大鼠灌服西黄蓍胶溶液(0.5％)。
(4)对HvGR的抑制活性的测定从单个大鼠的单个腘淋巴结重量中减去同品系组大鼠腘淋巴结的平均重量(“HvGR诱发后的腘淋巴结重量”)。由给药组中单个大鼠的“HvGR诱发后的腘淋巴结重量”与对照组中平均“HvGR诱发后的腘淋巴结重量”之比求出化合物的抑制活性(公式1)抑制率(％)＝(对照组的平均“HvGR诱发后的腘淋巴结重量”)-(给药组的平均“HvGR诱发后的腘淋巴结重量”)/(对照组的平均“HvGR诱发后的腘淋巴结重量”)×100(试验例2)预防关节炎发展的活性本发明药物组合物对关节炎的抑制活性是使用与人类关节炎具有类似症状的佐剂性关节炎模型、以右后爪肿胀的抑制率作为指标进行评价的。在此项研究中，使用8周龄的雌性Lewis大鼠。
(1)佐剂的制备使用玛瑙研钵将加热灭活的干燥乳酪分枝杆菌研磨，之后混悬在干燥灭菌的液体石蜡中，制成2mg/ml的混悬液。将得到的混悬液进行超声处理，作为佐剂使用。
(2)化合物的制备将化合物溶解或混悬在0.5％西黄蓍胶溶液中。
(3)佐剂性关节炎的诱发将上述(1)中制备的佐剂皮内注射到给药组和对照组的大鼠的右后爪踵部，从而诱发关节炎。每组使用5只大鼠。未注射佐剂的大鼠作为正常对照组使用。
(4)化合物的给药将上述(2)中制备的待测化合物灌服给与给药组的大鼠，容积为5ml/kg、每日1次、从注射佐剂(0天)开始连续给药18天。在对照组中仅类似给与0.5％西黄蓍胶。
(5)计算待测化合物对足部体积增加的抑制率在开始给药的第11天和第18天，使用体积测定装置测定每只大鼠的右足体积。计算每组的平均肿胀体积。
通过下式计算给药组的注射足的肿胀相对于对照组的注射足的肿胀的抑制百分率肿胀足体积的抑制率(％)＝{1-[(给药组的肿胀足体积)-(正常对照组的肿胀足体积)]/[(对照组的肿胀足体积)-(正常对照组的肿胀足体积)]}×100(试验例3)对大鼠外周淋巴细胞抑制活性的评价使用Lewis大鼠(雄性，5周龄，Charles River Japan Inc.)。每组使用5只大鼠。
(1)化合物的给药将待测化合物混悬在1％西黄蓍胶溶液(载体)中。将待测化合物的混悬液灌服给与大鼠，容积为5ml/kg。
对照组中灌服给与载体，而不是化合物的混悬液。
(2)外周淋巴细胞的计数灌服了载体或待测化合物混悬液3小时后，用乙醚将大鼠麻醉，从后腔静脉采血。将采集的血液转移到装有EDTA的管中。使用全血计数器计算血中淋巴细胞的绝对数。待测化合物的抑制率(％)如下评价将正常大鼠淋巴细胞的数目作为100％，计算外周淋巴细胞的相对数。
制剂例片剂他汀类 50.0mg免疫抑制剂 10.0mg乳糖 113.0mg玉米淀粉 25.0mg硬脂酸镁 2.0mg200.0mg混合上述处方的粉末，通过压片机压片，制成片剂(每片200mg)。
权利要求
1.一种药物组合物，该组合物含有选自HMG-CoA还原酶抑制剂中的至少一种抑制剂和选自具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可药用盐及其可药用酯中的至少一种化合物 式中，R1和R2相同或不同，各代表氢原子或低级烷基；R3代表低级烷基或羟甲基；R4代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基或卤原子；R5代表氢原子、卤原子、环己基、苯基或被1～3个选自取代基组a中的取代基取代的苯基；X代表亚乙烯基(CH＝CH)、氧原子、硫原子或甲基化氮原子；Y代表单键、氧原子、硫原子或羰基；Z代表单键、碳原子数1～8个的亚烷基或被2～8个氟原子取代的碳原子数1～8的亚烷基；n代表2或3的整数，取代基组a由卤原子、氰基、低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、三氟甲基、苯基和苯甲氧基组成。
2.权利要求1的药物组合物，其中具有通式(I)的氨基醇衍生物是下述通式(Ia)所示的化合物
3.权利要求1或2所述的药物组合物，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是选自普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀以及匹伐他汀中的至少一种。
4.权利要求1或2所述的药物组合物，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是普伐他汀。
5.权利要求1或2所述的药物组合物，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是阿托伐他汀。
6.权利要求1～5任一项所述的药物组合物，其中R1和R2是氢原子。
7.权利要求1～6任一项所述的药物组合物，其中R3是甲基、乙基或羟甲基。
8.权利要求1～6任一项所述的药物组合物，其中R3是羟甲基。
9.权利要求1～6任一项所述的药物组合物，其中R3是甲基。
10.权利要求1～9任一项所述的药物组合物，其中R4是氢原子。
11.权利要求1～10任一项所述的药物组合物，其中R5是被1～3个选自氟原子、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基以及苯基中的取代基取代的苯基。
12.权利要求1～10任一项所述的药物组合物，其中R5是被1～3个选自甲基、甲氧基中的取代基取代的苯基。
13.权利要求1～10任一项所述的药物组合物，其中R5是苯基。
14.权利要求1～13任一项所述的药物组合物，其中X是亚乙烯基(CH＝CH)。
15.权利要求1～13任一项所述的药物组合物，其中X是氧原子、硫原子或甲基取代的氮原子。
16.权利要求1～13任一项所述的药物组合物，其中Y代表单键、氧原子、硫原子或羰基。
17.权利要求1～15任一项所述的药物组合物，其中Y代表羰基。
18.权利要求1～17任一项所述的药物组合物，其中Z代表单键或碳原子数1～8的亚烷基。
19.权利要求1～18任一项所述的药物组合物，其中n代表整数2。
20.权利要求1的药物组合物，其中具有通式(I)的氨基醇衍生物是如下化合物2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，3-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，5-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，5-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氰基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(2-甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3-甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(4-甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(2，3-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(2，4-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(2，5-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3，4-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3，5-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3-甲基-4-甲氧基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3-甲氧基-4-甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇或2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(4-氰基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇。
21.权利要求1的药物组合物，其中具有通式(I)的氨基醇衍生物是如下化合物2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-[2-(4-庚基苯基)乙基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-{2-[4-(5-苯基戊酰基)苯基]乙基}丙-1，3-二醇、2-氨基-2-{2-[4-(5-环己基戊酰基)苯基]乙基}丙-1，3-二醇、2-氨基-2-{2-[4-(7-苯基庚酰基)苯基]乙基}丙-1，3-二醇、2-氨基-2-[2-(4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基)乙基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-[2-(4-[2-(4-乙氧基苯基)乙氧基]苯基)乙基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-[2-(4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基)乙基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(4，4，5，5，5-五氟戊氧基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(3-联苯-4-基-丙氧基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(3-联苯-4-基-丙酰基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[3-甲氧基-4-(4-苯基丁氧基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊氧基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊酰基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-(4-己氧基苯基)丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(3-环己基丙氧基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-环己基戊酰基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-庚氧基苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯氧基)-2-氯苯基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-甲基-5-[4-(3-苄氧基苯氧基)-2-氯苯基]戊-1-醇或2-氨基-2-甲基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]戊-1-醇。
22.权利要求1的药物组合物，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是阿托伐他汀，具有通式(I)的氨基醇衍生物是2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3-二醇。
23.一种用于预防或治疗自身免疫性疾病的方法，其特征在于，将选自权利要求1～22任一项所述的药物组合物的有效量给与哺乳动物。
24.权利要求1～22任一项所述的药物组合物在制备自身免疫性疾病治疗药物中的应用。
25.权利要求1～22任一项所述药物组合物的制备方法，其中所述药物组合物含有选自HMG-CoA还原酶抑制剂中的至少一种抑制剂和选自具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可药用盐及其可药用酯中的至少一种化合物。
26.一种给药方法，该方法根据不同的情况将选自HMG-CoA还原酶抑制剂中的至少一种抑制剂和选自具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可药用盐及其可药用酯中的至少一种化合物同时、顺序或分别给药。
27.一种自身免疫性疾病的治疗药物，该药物含有权利要求1～22任一项所述的药物组合物，其特征在于，其为复方药物。
28.一种自身免疫性疾病的治疗药物，该药物含有权利要求1～22任一项所述的药物组合物，其特征在于，其是含有下述物质的试剂盒包含选自HMG-CoA还原酶抑制剂中的至少一种抑制剂的药物制剂、以及包含选自具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可药用盐及其可药用酯中的至少一种化合物的药物组合物。
全文摘要
本发明提供一种预防或治疗免疫相关疾病优异的药物组合物。该组合物含有选自HMG－CoA还原酶抑制剂中的至少一种抑制剂和选自具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可药用盐及其可药用酯中的至少一种化合物式中，R
文档编号C07D207/335GK101027048SQ20058003239
公开日2007年8月29日 申请日期2005年7月28日 优先权日2004年7月29日
发明者西刚秀, 下里隆一, 明松隆志, 土井洋美 申请人:三共株式会社