专利名称：一种免疫抑制剂的磁性载药方法
技术领域：
本发明属于高分子材料和生物医药技术领域，涉及一种具有磁响应性能的免疫抑
制磁性载药方法。
背景技术：
随着外科技术的进步和新免疫抑制剂的不断推出，器官移植患者的短期生存率明显提高，如肾移植的1年人/肾存活率已超过90%，但是移植物的长期存活率仍受许多因素制约而止步不前。除了慢性排斥反应，恶性肿瘤和移植器官带功能死亡已成为制约移植物长期存活的两大主要因素。由于免疫抑制剂对人体免疫系统的长期影响，接受器官移植患者随着移植年限的增长，其恶性肿瘤的发病率越来越高。寻找一种既有免疫抑制作用，又有抗肿瘤作用的药物非常必要。以西罗莫司为代表的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂在发挥强大的免疫抑制作用的同时，对恶性肿瘤又有靶向治疗作用，受到高度关注。但是该药物是一种脂溶性药物，因此改善脂溶性药物的分散状态，提高其生物利用度，降低药物使用量，保护自然资源起到了重大的意义。 磁性高分子微粒是广泛应用于生物医学领域的一种多功能材料。磁性高分子微球是有机高分子与无机磁性物质结合形成的具有磁性和特殊结构的微球，由于磁性高分子微粒具有生物相容性和特有的磁响应性，不但表面具有的各种功能集团，还可以通过外加磁场将其迅速从各种介质中分离出来。上述特性，使得磁性高分子微粒在临床诊断、靶向给药、细胞分离、免疫分析等方面有着广泛的应用。大多数的免疫抑制剂都是脂溶性药物，即难溶性药物，由于药物的吸收同药物的分散状态密切相关，一般药物分散状态越差，生物利用度越低。因此改善这些药物的分散状态，以达到提高药物生物利用度的目的。然而，已报道的一些脂溶性药物的包载体的制备不具有磁性，亦不具有磁靶向性，并且制备工艺复杂、费时，如中国专利公开号CN1736488A， CN1457886A中报道。而专利CN1813682A所报道的脂溶性药物的载药方法，虽然具有磁性，但是该方法复杂，且包封率过低(仅为30% )，没有达到药典的要求，限制了其后续的应用。
发明内容
本发明的目的是 为了解决背景技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种操作简便，生产成本低的免疫抑制剂的磁性载药方法，该方法改善了药物的分散状态，提高了生物利用度，减少了使用量，也使其具有靶向性，降低了药物的毒副作用，可将其应用在靶向治疗中。同时，在体外释药实验中证明该载药微粒具有缓释性，释药率高等优点。 本发明的技术方案 —种免疫抑制剂的磁性载药方法，其特殊之处在于该方法包括以下步骤 1)溶解免疫抑制剂 将免疫抑制剂溶解到溶剂中，配制成0. lmg/ml-10mg/ml的溶液；所述溶剂为甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、环己烷、环己酮、四氢呋喃溶液或者是上述两种或多种溶液的混合液，
或者是上述溶液与超纯水的混合液； 2)制备免疫抑制剂的磁性载药微粒 将磁性微粒加入到梨形瓶中，按照磁性微粒和免疫抑制剂溶液的质量比为
5:i-2: i将步骤i)溶解好的免疫抑制剂加入瓶中，混匀，置于摇床充分振荡后，将溶剂
蒸发掉，即得免疫抑制剂的磁性载药微粒。 上述磁性微粒是磁性纳米颗粒与生物高分子或无机材料组成的磁性复合微粒。其中生物高分子是明胶、白蛋白、淀粉及其衍生物、壳聚糖、葡聚糖、环糊精、脂质体、聚乳酸、聚氨基酸、聚羟基丁酸酯或乙交丙交共聚物；无机材料是二氧化硅、金或银。
上述免疫抑制剂为肾上腺皮质激素、微生物代谢产物、烷化剂、抗代谢剂、生物制剂、青霉胺、乙亚胺或雷公藤总甙。其中肾上腺皮质激素为泼尼松、氢化泼尼松或甲基氢化泼尼松；微生物代谢产物为环孢菌素；烷化剂为环磷酰胺或苯丁酸氮芥；抗代谢剂为硫唑嘌呤或甲氨蝶呤；生物制剂为抗淋巴细胞蛋白或抗胸腺细胞球蛋白。
本发明的优点 1、该方法制备出的磁性载药微粒，由于使用了磁性高分子微粒，故具有高磁响应性，可以在磁场的作用下，固定到特定的部位，进行靶向治疗。 2、该免疫抑制剂的磁性载药微粒，实现了对难溶的免疫抑制剂的包载，并可作为磁性纳米药物载体应用在肿瘤和免疫的靶向治疗中，同时，在体外释药实验中证明该载药微粒具有缓释性，释药率高等优点。 3、该免疫抑制剂的磁性载药微粒的载药量大，包封率高，工艺简单，成本低廉，有利于推广。
图1为实施例2得到的载雷帕霉素的磁性复合微粒的载药量与载药时间的关系图。
具体实施方式
实施例1 在他克莫司中加入体积比为3 : l的环己酮与环己烷混合液，配制成lmg/ml的免疫抑制剂溶液。取5mg磁性微粒加入到10ml梨形瓶中，再加入配制好的他克莫司溶液lmg，在25t:下，转速为200rpm的摇床上振荡48h，达到载药平衡，再用旋转蒸发仪将有机溶剂蒸发掉，在fC条件下保存，即得载他克莫司的磁性复合微粒。通过高效液相色谱测得溶液中剩余的他克莫司，再利用以下两个公式计算得出载药量为20% ，包封率为90% 。
总的药物量-游离的药物
载药量=.
包封率=
载药复合磁粒总量
总的药物量-游离的药物:
总的药物:
xlOO%
实施例2 用甲醇配制成3mg/ml的雷帕霉素溶液。取8mg磁性微粒加入到10ml梨形瓶中，加入2. 4mg雷帕霉素溶液，在25t:下，在转速为180rpm的摇床上振荡54h，达到载药平衡，使用旋转蒸发仪将有机溶剂蒸发掉，在4t:条件下保存，即得载雷帕霉素的磁性复合微粒。通过高效液相色谱测得溶液中剩余的雷帕霉素，再利用以下两个公式计算得出载药量，包封率，所得载药量为25%，参见图l，包封率为95%。
总的药物量-游离的药物
载药量=
包封率=
载药复合磁粒总量
总的药物量-游离的药物:
xlOO%
xlOO%
总的药物 实施例3 用体积比为2 : 3的四氢呋喃与环己烷配制成5mg/ml的霉酚酸酯溶液。取lOmg磁性微粒加入到10ml梨形瓶中，加入4mg霉酚酸酯溶液，在25t:条件下，转速为190rpm的摇床上振荡63h，达到载药平衡，使用旋转蒸发仪将有机溶剂蒸发掉，在fC条件下保存，即得载霉酚酸酯的磁性复合微粒。通过高效液相色谱测得溶液中剩余的霉酚酸酯，再利用下面两个公式计算得出载药量，包封率，所得载药量为30%，包封率为92%。
，^f一 总的药物量-游离的药物
载药复合磁粒总量
包封率=总的药物量-游离的药物:* 总的药物量
xl00%
X訓0/0
权利要求
一种免疫抑制剂的磁性载药方法，其特征在于该方法包括以下步骤1)溶解免疫抑制剂将免疫抑制剂溶解到溶剂中，配制成0.1mg/ml-10mg/ml的溶液；所述溶剂为甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、环己烷、环己酮、四氢呋喃溶液或者是上述两种或多种溶液的混合液，或者是上述溶液与超纯水的混合液；2)制备免疫抑制剂的磁性载药微粒将磁性微粒加入到梨形瓶中，按照磁性微粒和免疫抑制剂溶液的质量比为5∶1-2∶1将步骤1)溶解好的免疫抑制剂加入瓶中，混匀，置于摇床充分振荡后，将溶剂蒸发掉，即得免疫抑制剂的磁性载药微粒。
2. 根据权利要求1所述的免疫抑制剂的磁性载药方法，其特征在于所述磁性微粒是 磁性纳米颗粒与生物高分子或无机材料组成的磁性复合微粒。
3. 根据权利要求2所述的免疫抑制剂的磁性载药方法，其特征在于生物高分子是明 胶、白蛋白、淀粉及其衍生物、壳聚糖、葡聚糖、环糊精、脂质体、聚乳酸、聚氨基酸、聚羟基丁 酸酯或乙交丙交共聚物；无机材料是二氧化硅、金或银。
4. 根据权利要求1所述的免疫抑制剂的磁性载药方法，其特征在于所述免疫抑制剂 为肾上腺皮质激素、微生物代谢产物、烷化剂、抗代谢剂、生物制剂、青霉胺、乙亚胺或雷公 藤总甙。
5. 根据权利要求4所述的免疫抑制剂的磁性载药方法，其特征在于所述肾上腺皮质 激素为泼尼松、氢化泼尼松、甲基氢化泼尼松；微生物代谢产物为环孢菌素；烷化剂为环磷 酰胺、苯丁酸氮芥；抗代谢剂为硫唑嘌呤、甲氨蝶呤；生物制剂为抗淋巴细胞蛋白、抗胸腺 细胞球蛋白。
全文摘要
本发明属于高分子材料和生物医药技术领域，涉及一种具有磁响应性能的磁性高分子的免疫抑制剂的载药方法。该方法包括在免疫抑制剂溶液中加入磁性微粒，经充分混匀，振荡等处理后，制得免疫抑制剂的磁性载药微粒。该方法改善了免疫抑制剂的分散状态，提高了生物利用度，减少了使用量，也使其具有靶向性，降低了药物的毒副作用，可将其应用在靶向治疗中。该免疫抑制剂的磁性载药微粒的载药量大，包封率高，方法简单，成本低廉，有利于推广。
文档编号A61K47/36GK101703781SQ20091021861
公开日2010年5月12日 申请日期2009年10月28日 优先权日2009年10月28日
发明者刘艳红, 刘蓓, 夏炜, 崔亚丽, 康文博, 彭明丽, 郭树忠, 陈超 申请人:陕西北美基因股份有限公司