噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法以及含有它们的药用组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药学领域，具体而言，本发明涉及新的喔吩并嚼巧衍生物、它们的制备 方法W及含有它们的药用组合物。
[0002] 本发明化合物是全新的，在细胞调亡和癌学领域中具有非常有价值的药理学特 性。
【背景技术】
[0003] 细胞调亡或程序性细胞死亡是一种对胚胎发育和组织内稳态平衡的维持具有决 定性作用的生理学过程。
[0004] 调亡型细胞死亡涉及形态学改变，例如细胞核的缩合、DNA断裂，还涉及生物化学 现象，例如脫天蛋白酶的活化，所述脫天蛋白酶导致细胞的关键结构组分的损害，从而诱导 其分解和死亡。细胞调亡过程的调节是复杂的，涉及多种细胞内信号传导通路的活化或抑 制（Cory S.等人，化1:山"6Review Cancer, 2002, 2, 647 - 656)。
[0005] 细胞调亡的失调与某些病理学有关。细胞调亡的增加与神经变性疾病例如帕金森 病、阿尔茨海默病和局部缺血相关。相反，细胞调亡的实现中的缺陷在癌症的发展及其化学 抵抗中、在自身免疫性疾病、炎性疾病和病毒感染中发挥重要作用。因此，细胞调亡的缺失 是癌症的表型特征之一化an址an D.等人，Cell 2000, 100, 57 - 70)。
[0006] Bcl-2家族的抗细胞调亡蛋白与许多病理学相关。Bcl-2家族蛋白的参与在多 种类型的癌症中被描述，例如结肠直肠癌、乳癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀脫癌、卵巢 癌、前列腺癌、慢性淋己性白血病、淋己瘤、骨髓瘤、急性髓性白血病、膜腺癌等。Bcl-2家 族的抗细胞调亡蛋白的过表达与肿瘤的发生、对化疗的抗性和癌症患者的临床预后有关。 值得注意的是，抗细胞调亡Bcl-2家族成员之一一Mcl-l在各种类型的癌症均过度表达 炬ero址him R.等人，化化re 2012,899 - 905)。因此，对抑制Bcl-2家族蛋白的抗细胞调 亡活性的化合物存在治疗需求。
【发明内容】
[0007] 本发明的化合物除了是全新的W外，还具有促细胞调亡（pro-apoptotic)性质， 从而使得能将它们用于与细胞调亡缺陷有关的病状中，例如用于治疗癌症W及免疫和自身 免疫疾病。
[0008] 更具体地讲，本发明涉及式（I)的化合物：
[0009]
【主权项】
1.式⑴化合物： 其中：
A代表直链或支链（C1-C6)烷基、直链或支链（C2-C6)链烯基、直链或支链（C 2-C6)炔 基、直链或支链（C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、直链或支链（C 1-C6)多卤代烷基、羟基、氰 基、-NRltlRic/、<7 6或卤素原子， R2、R3、RJPR5彼此互相独立代表氢原子、卤素原子、直链或支链（C「C 6)烷基、直链 或支链（C2-C6)链烯基、直链或支链（C2-C6)炔基、直链或支链（C 1-C6)多卤代烷基、羟基、直 链或支链（C1-C6)烷氧基、-S-(C 1-C6)烷基、氰基、硝基、-(Ctl-C6)烷基-NR 8R8'、-0-Cyi、-(C0 _C6)烷基-Cyp-(C2-C6)链烯基-Cyp-(C 2-C6)炔基-Cyp-O-(CfC6)烷基-R9、_C(0)-0R 8、-O-C (0) -R8、-C (0) -NR8V、-NR8-C (0) -R8'、-NR8-C (0) -0R8'、- (C1-C6)烷基-NR8-C (0) -R8'、-S0 2-NR8R8'、-SO 2-(CrC6)烷基，或者当基团对（R1, R2)、（R2, R3)、（R1, R3)、（R4, R5)之一的取代基 连接到两个相邻碳原子上时，其与携有它们的碳原子一起形成5 - 7员芳族或非芳族环，所 述环可以含有1 一 3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是，所述环可以被选自下列的 基团取代：直链或支链（C1-C 6)烷基、-NRltlRlt/、-(Ctl-C6)烷基-Cy 1*氧代， X代表碳或氮原子， R6代表氢、直链或支链（C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基（C 1-C6)烷基、杂芳基（C1-C6)烷 基， &代表直链或支链（C1-C6)烷基、直链或支链（C2-C 6)链烯基、直链或支链（C2-C6)炔 基、_Cy3、-(C1-C6)烷基 _Cy3、-(C2-C6)链烯基 _Cy3、-(C2-C6)炔基 _Cy3、-Cy3_Cy4、-(C2-C 6) 炔基-〇-Cy3、-Cy3-(CQ-C 6)烷基-O-(Ctl-C6)烷基 _Cy4、卤素原子、氰基、-C(0)-Rn、-C(0)-NRi iV， RjPR8'彼此互相独立代表氢原子、直链或支链（C1-C6)烷基或-(C ci-C6)烷基-Cy1, 或者（R8, R8'）与携有它们的氮原子一起形成5 - 7员的芳族或非芳族环，除了氮原子 外其还可以含有1 一 3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是，所述氮可以被由氢原子 或直链或支链（C1-C6)烷基所代表基团取代，应当理解，可能的取代基的一或多个碳原子可 以是氘化的， R9代表-Cy i、_Cy「(Ctl-C6)烷基 _Cy2、_Cy「(Ctl-C6)烷基 _〇_ (Ctl-C6)烧 基-Cy2、_Cy「（Ctl-C6)烷基-NR8-(C tl-C6)烷基-Cy2、_Cy「Cy2-〇-(C tl-C6)烷基-Cy5、-NR8R8'、_C (O) -NR8V、-OR8、-NR8-C (O) -R8'、-o- (C1-C6)烷基-OR8'-SO2-R 8、-C (O) -OR8、-NH-C (O) -NH-R8, R1(l、R1(l'、R11和R n'彼此互相独立代表氢原子或任选取代的直链或支链（C1-C6)烷基， R12代表氢或羟基， Cyi、Cy2、Cy3、Cy4、CyjP Cy 6彼此互相独立，代表环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基， η为等于0或1的整数， 应当理解的是： -"芳基"是指苯基、萘基、联苯基、茚满基或茚基基团， -"杂芳基"是指由5 - 10个环成员组成的任何单-或双-环基团，其包含至少一个芳 族部分并且含有1 一 3个选自氧、硫和氮的杂原子， -"环烷基"是指含有3 - 10个环成员的任何单环芳族碳环基团或双环非芳族碳环基 团， -"杂环烷基"是指含有3 - 10个环成员并且含有1 一 3个选自氧、硫和氮的杂原子的 任何单环非芳族碳环基团或双环非芳族碳环基团，其可以包括稠合的、桥连或螺环环系， 对于上面所定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及上述烷基、链烯基、炔基、烧氧 基而言，它们有可能被1 一 4个选自下列的基团取代：任选取代的直链或支链（C1-C6)烷基、 任选取代的直链或支链（C 2-C6)链烯基、任选取代的直链或支链（C2-C6)炔基、任选取代的 直链或支链（C 1-C6)烷氧基、任选取代的（C1-C6)烷基-s-、羟基、氧代（或者如果适当的话 N-氧化物）、硝基、氰基、-C (O)-OR'、-O-C (O)-R'、-CO-NR' R"、-NR' R"、-(C = NR'）-0R"、 直链或支链（C1-C6)多卤代烷基、三氟甲氧基或卤素，应当理解的是，R'和R"彼此互相独立 代表氢原子或任选取代的直链或支链（C 1-C6)烷基，应当理解的是，前述可能的取代基的一 或多个碳原子可以是氘化的， 它们的对映异构体、非对映异构体和阻转异构体及其与可药用的酸或碱的加成盐。
2. 权利要求1的化合物，其中至少一个选自Rp馬和R 3的基团不代表氢原子。
3. 权利要求1的化合物，其中η为等于1的整数。
4. 权利要求1的化合物，其中A代表直链或支链（C1-C6)烷基或卤素原子。
5. 权利要求1的化合物，其中X代表碳原子。
6. 权利要求1的化合物，其中R 12代表氢原子。
7. 权利要求1的化合物，其中：
其中Α、馬和R 8'如权利要求1所定义。
8. 权利要求1的化合物，其中：
其中馬和R8'如权利要求1所定义。
9. 权利要求1的化合物，其中R4代表任选取代的直链或支链（C1-C6)烷氧基 或-O-(C 1-C6)烷基-R9基团。
10. 权利要求1的化合物，其中R5代表氢原子。
11. 权利要求1的化合物，其中：
其中R9如权利要求1所定义。
12. 权利要求1的化合物，其中R6代表氢原子、任选取代的直链或支链（C fC8)烷基或 杂芳基（C1-C6)烷基。
13. 权利要求1的化合物，其中R7代表直链或支链（C「C6)烷基、直链或支链（C2-C 6)链 烯基、直链或支链（C2-C6)炔基、芳基或杂芳基。
14. 权利要求1的化合物，其中R8和R8'彼此互相独立代表直链或支链（C1-C 6)烷基， 或者（R8，R8'）与携有它们的氮原子一起形成5 - 7员的非芳族环，除了氮原子外其还可以 含有1 一 3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是，所述氮可以被由氢原子、直链或支链 (C1-C6)烷基所代表的基团取代。
15. 权利要求1的化合物，其中R9代表-Cy P-Cy1-(Ctl-C6)烷基-Cy2* -Cy r (Ctl-C6)烷 基-O-(Ctl-C6)烷基-Cy 2。
16. 权利要求15的化合物，其中Cy i代表杂芳基。
17. 权利要求15的化合物，其中Cy 2代表苯基、吡啶基、吡唑基、吗啉基、呋喃基或环丙 基。
18. 权利要求15的化合物，其中R 9代表-Cy ^Cy2，其中Cy1代表嘧啶基，Cy 2代表苯基、 吡啶基、吡唑基、吗啉基、呋喃基或环丙基。
19. 权利要求1的化合物，所述化合物为： 一（2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]苯 基}-6-(呋喃-2-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基）丙酸， -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]苯 基}-6-(呋喃-2-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2-甲氧基乙氧基）苯 基]丙酸， -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]苯 基}-6-(5-氟呋喃-2-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2, 2, 2-三氟乙氧