专利名称：合成多取代呋喃化合物的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成多取代呋喃的方法，即通过3位碘取代的烯丙醇与术端的炔 丙醇发生Sonogashira偶联反应，生成4_炔-2-己烯-1，6- 二醇，再在氯化钯的催化下与 烯丙基溴发生异构环化偶联反应生成一系列多取代呋喃的方法。
背景技术：
呋喃是有机合成中最重要的中间体之一，也是天然产物中最常见的结构单元之 一，具有多种重要的生理活性，在生物技术领域，医药及农药等方面有巨大的开发利用价 值。以往文献报道以联烯酮、炔酮、环丙基酮、官能团化的环氧等为底物构建呋喃骨架。最 近才发展了以烯炔醇为原料在强碱或金、钯、铑等金属催化剂作用下异构环化构建呋喃 环，但是一般只能合成2-烷基取代的呋喃，而且有些反应对条件要求比较苛刻。文献中 (Marshall, J. Α. ；DuBay,ff. J. J. Org. Chem. 1993，58，3435.)报道了一个合成 2-烯基呋喃的 例子，然而强碱性的反应体系对很多对碱性敏感的基团不利，以甲氧基甲醚为离去基团，底 物的兼容性较差。为了更广泛的合成多取代呋喃，能得到3，4，5_位官能团化的多取代呋喃 将为选择性地对呋喃骨架引入更丰富的官能团提供更广地选择空间。
发明内容
本发明的目的就是提供一种用金属催化的异构环化反应有效的合成多取代呋喃 的方法，反应可分别在呋喃的3，4，5-位引入两个不同的取代基，并把2-位上的取代基从以 往的烷基扩展为1，4_ 二烯基。本发明提供的合成多取代呋喃化合物的方法，通过3位碘取代的烯丙醇与末端的 炔丙醇发生Sonogashira偶联反应，生成4_炔-2-己烯-1，6- 二醇，再在氯化钯的催化下
与烯丙基溴发生异构环化偶联反应生成一系列多取代呋喃。反应式如下
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R1 =氢、烷基、芳基；R2 =烷基、芳基；R3 =氢、烷基、芳基；R4 =烷基、芳基；R5 =氢、 烷基。其步骤是(1)3位碘取代的烯丙醇1与末端的炔丙醇2发生Sonogashira偶联反应生成 4-炔-2-己烯-1，6- 二醇3 在室温下，氮气保护，将原料3碘2-丙烯-1-醇、炔丙醇、二 氯二三苯基磷钯、碘化亚铜、三乙胺和N，N- 二甲基亚枫加入到反应瓶中，加热到40-45°C， 反应0.5 12小时；所述原料配比为3碘2-丙烯-1-醇炔丙醇二氯二三苯基磷 钯碘化亚铜三乙胺N，N- 二甲基亚枫=1毫摩尔0. 5-6毫摩尔0. 005-0. 1毫摩尔0. 01-0. 1毫摩尔1 5毫升0. 2-3毫升。(2)步骤(2)反应完全后，加入5mL饱和氯化铵溶液淬灭，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析，获得中间产物4-炔-2-己烯-1，6- 二醇3。(3)步骤⑵结束后，按4-炔-2-己烯-1，6-二醇烯丙基溴氯化钯二甲基 乙酰胺=1毫摩尔0.5-5毫摩尔0.01-0.1毫摩尔0. 5-8毫升的配比，将4-炔-2-己 烯-1，6-二醇3、烯丙基溴4、氯化钯、二甲基乙酰胺加入反应瓶，加热到50-60°C反应2-6小 时。(4)步骤(3)反应完全后，5mL氯化铵终止，用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓 缩，快速柱层析，获得多取代呋喃化合物5。本发明的有机溶剂为乙醚，三乙胺，二甲基亚枫，二甲基乙酰胺。本发明的二氯二三苯基磷钯与碘化亚铜的摩尔比为0.005-0. 1 0.01-0. 1，最佳 摩尔比为1 1冲间体4-炔-2-己烯-1，6-二醇与烯丙基溴的摩尔比为1 0.5-5，最佳 摩尔比为1 4。本发明的3碘2-丙烯-1-醇的烯丙醇为伯醇、仲醇；炔丙醇为叔醇。本发明涉及一种多取代呋喃及其合成方法，即3位碘取代的烯丙醇与末端的炔丙 醇发生Sogashira偶联反应，生成4_炔_2_己烯_1，6_ 二醇，再在氯化钯的催化下与烯丙基 溴发生异构环化偶联反应生成一系列多取代呋喃，本方法操作简单，原料和试剂易得，反应 产率较高，能同时引入多个取代基，产物易分离纯化，适用于合成多种取代的多取代呋喃。本发明克服了传统方法的弊端，具有以下优点1)适用于多取代的碘代烯丙醇； 2)反应条件温和、产率高；3)能同时引入多个取代基；4)产物易分离纯化。本发明在不同位置引入多个取代基合成呋喃将是对以往反应的很大突破。本发明创新点在于发展了一种金属催化的异构环化偶联反应合成多取代呋喃的 方法学。本方法所得的相应的多取代呋喃的产率为55-81%。
具体实施例方式以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。实施例1向一干燥的反应管内加入碘化亚铜(1.5mg，0. 008謹ol，3mol% )，二氯二三苯基 磷钯(3. 8mg，0. 005mmol，2mol % )，4-苯基-3-正戊基-4-碘-3-丁炔-2-醇(88. Omg,
0.26mmol)，三乙胺(ImL)，2-甲基 _3_ 丁炔-2-醇(44.8mg，0. 53mmol,2. lequiv)，二甲基 亚枫(ImL)，40°C反应3小时，加入5毫升饱和氯化铵溶液淬灭，乙醚(3xl5mL)萃取。有 机相用5%盐酸，，饱和碳酸氢钠溶液，食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥、过滤、旋干、快速 柱层析(淋洗剂石油醚/乙酸乙酯=2/1)，将得到的粗产品7甲基-4-苯基-3-正戊 基-5-炔-3-辛烯-2，7-二醇，收集于一蛋形瓶中。再向其中加入烯丙基溴(122.0mmg，
1.Ommo 1,4. Oequiv)，2 毫升乙酰胺，氯化钯(2. 3mg, 0. 013讓ol，5mol % )，60°C搅拌 4 小时， 加入5毫升氯化铵淬灭，乙醚(3x 15mL)萃取，有机相用5%盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，食盐 水各洗一次，无水硫酸钠干燥、过滤、旋干、快速柱层析(淋洗剂石油醚)。得到产物2-甲 基-5- (2-甲基-2，5- 二己烯-3-基)-3-正戊基-4-苯基呋喃67. Omg,产率81 %，无色液体。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 34-7. 26 (m，2H)，7. 25-7. 17 (m，3H)，5. 82-5. 67 (m， 1H)，5. 02-4. 88(m，2H)，3. 00(d，J = 6. 6Hz，2H)，2. 33 (t，J = 7. 7Hz，2H)，2. 25 (s，3H)， 1. 69 (s，3H)，1. 37 (s, 3H)，1. 35-1. 10 (m, 6H)，0· 79 (t，J = 6. 8Hz,3H) ；13C 匪R(CDCl3, 75MHz) δ 148. 4，145. 8，136. 2，135. 2，134. 5，129. 0，128. 1，126. 1,123. 8，122. 5,119. 1，114. 7， 36. 6,31. 5,29. 9,23. 5,22. 7,22. 3,20. 2,14. 0,11. 9 ；IR(neat，cnf1) 3077，3031，2956， 2928,2858，1637，1605，1566，1492，1445，1378，1255，1225，1175，1128，1044，1026 ；MS (m/ ζ) 323 (M++l, 24. 7), 322 (Μ+, 100) ；HRMS calcd for C23H3tlO 322. 2291，found 322. 2302.实施例2按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为碘化亚铜(l.Omg，
0.005mmol,2mol % )，二氯二三苯基磷钯(3. 7mg，0. 005mmol,2mol % )，2- 丁基-3-己 基-4-碘-2-丙烯-1-醇(80. Img, 0. 25mmol) / 三乙胺(ImL)，2-甲基-3- 丁炔-2-醇 (42. 5mg，0. 51mmol，2equiv)/二甲基亚砜(ImL)，45°C反应1小时。第二步二甲基乙酰胺 两毫升，烯丙基溴(121. 7mg, 1. Ommo 1,4. Oequiv)，氯化钯(1. 7mg, 0. Olmmol，4mol % ),60°C 搅拌2小时，得到产物48. 7mg，65%产率，无色液体。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 07 (s，1H)，5. 80—5. 65 (m，1H)，5. 03—4. 88 (m，2H)， 3. 04 (d，J = 6. 3Hz，2H)，2. 35(td，J = 7. 8and 1. 2Hz，2H)，2. 25-2. 17 (m，2H)，1. 81 (s，3H)，
1. 63(s，3H)，1. 60-1. 48(m，2H)，1. 46-1. 34(m，4H)，1. 30-1. 22(m，6H)，0. 94(t，J = 7. 2Hz, 3H) ,0. 88 (t, J = 6. 8Hz，3H) ； 13C NMR(CDCl3, 75MHz) δ 150. 7，136. 8，136. 1，135. 2，125. 7， 123. 1，120. 5，114. 5,36. 8,311. 7,31. 3,29. 6,29. 5,24. 2,23. 9,22. 72,22. 69,22. 6,22. 0， 14. 1，14. 0 ；IR(neat,cm-1)3076,2956,2927,2858,1637，1549,1458,1378，1278，1261，1218， 1137,1100,1038 ；MS (m/z) 303 (M++l, 19. 8) , 302 (M+, 83. 1) ,259(100) ； HRMS calcd for C21H34O :302. 2610，found -.302. 2609.实施例3按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为碘化亚铜(1.5mg， 0. 008mmol,3mol% )，二氯二三苯基磷钯(3. 6mg，0. 005mmol, 2mol % )，2-正戊基-1_对甲 基苯基-3-碘-2-丙烯-1-醇(86. Omg, 0. 25mmol) /三乙胺(ImL)，2-甲基-3- 丁炔-2-醇 (42. Img, 0. 50mmol，2equiv)/二甲基亚砜(ImL)，42°C反应6小时。第二步二甲基乙酰胺两 毫升，烯丙基溴(124. Img, 1. Ommol, 4. Iequiv)，氯化钯(2. Omg, 0. Ollmmol, 5mol % )，50°C 搅拌6小时，得到产物57. 8mg，72%产率，无色液体。1Hnmr(SoomHzJDCI3) δ 7. 50(d, J = 8. 1Ηζ，2Η)，7· 19 (d, J = 7·8Ηζ，2Η)，6· 18 (s， 1Η)，5· 93-5. 77 (m, 1Η)，5· 12-4. 93 (m，2Η)，3· 20(d, J = 5. 7Ηζ，2Η)，2· 63(t, J = 7. 7Ηζ，2Η)，
2. 35(s，3H)，2· 07(s，3H)，1. 87(s，3H)，1. 70-1. 56(m，2H)，1. 44-1. 26 (m, 4H)，1. 00-0. 90 (m, 3H) ； 13CNMR (CDCl3, 75ΜΗζ) δ 153. 0，146. 3，136. 3，136. 0，131. 8，129. 3，129. 1, 125. 1， 122. 3，122. 0，114. 6，112. 0,35. 5,31. 8,29. 6,26. 0,23. 1,22. 5,21. 9,21. 2，14. 1 ；IR(neat, cm-1)2955,2927,2859,1637，1524，1501，1454，1377，1184，1109，1037 ；MS (m/z)323(M++1， 24. 2), 322 (M+, 100) ；HRMS calcd for C23H30O 322. 2297，found 322. 2299.实施例4按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为碘化亚铜(l.Omg，0. 005mmol,2mol % )，二氯二三苯基磷钯(3. 5mg,0. 005mmol,2mol % ) ,4-苯基-3-异丙 基-4-碘-3- 丁 炔-2-醇(78. 6mg, 0. 25mmol) / 三乙胺(ImL)，2-甲基-3- 丁炔-2-醇 (42. 3mg，0. 50mmol，2equiv)/二甲基亚砜(ImL)，40°C反应8小时。第二步二甲基乙酰胺两 毫升，烯丙基溴(123. Img, 1. Ommol, 4. Iequiv)，氯化钯(1. 9mg,0. Ollmmol, 4mol % )，50°C 搅拌5小时，得到产物45. 5mg，62%产率，无色液体。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 35-7. 27 (m，2H)，7. 26-7. 21 (m，1H)，7. 20-7. 14 (m，2H)， 5. 80-5. 65 (m, 1H)，5. 00-4. 85 (m, 2H)，2. 96 (d, J = 6. 6Hz,2H)，2. 76 (septet, J = 7. IHz, 1H)，2· 33(s，3H)，1. 66(s，3H)，1. 37(s，3H)，1. 15 (d, J = 6. 9Hz，6H) ；13C WR(CDC13，75MHz) δ 148. 0，144. 6，136. 2，135. 2，134. 6，129. 9，127. 9，126. 2，124. 6，123. 9，122. 4，114. 6， 36. 6，24. 0,22. 8，22. 7，20. 2，13. 4 ； IR (neat，cnf1) 3077，3029，2961，2927，2872，1637， 1604，1561，1491，1444，1363，1255，1214，1185，1163，1127，1109，1073，1037，1021 ； MS(m/ ζ)295(Μ++1，21· 6)，294(M+，100) ；HRMS calcd for C21H26O 294. 1984，found :294. 1983.实施例5按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为碘化亚铜(6.5mg，
0.004mmol, IOmol %)，二氯二三苯基磷钯(14mg,0. 02mmol,8mol % )，4_ 己基-3-苯 基-4-碘-3- 丁 烯-2-醇(90. Img, 0. 25mmol) / 三乙胺(ImL)，2-甲基-3- 丁炔-2-醇 (43. 4mg，0. 52mmol，2equiv)/二甲基亚砜(ImL)，45°C反应12个小时。第二步二甲基乙 酰胺两毫升，烯丙基溴(126. Img, 1. Ommol, 4. 2equiv)，氯化钯(1. 7mg，0. Olmmol，4mol ， 60°C搅拌4小时，得到产物65. lmg，77%产率，无色液体。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 41-7. 33 (m, 2H)，7. 30-7. 22 (m, 3H)，5. 86-5. 70 (m, 1H)， 5. 07-4. 90(m，2H)，3. 11 (d, J = 6. 3Ηζ，2Η)，2· 30-2. 22(m，5H)，1. 83(s，3H)，1. 73(s，3H)，
1.18-1. 00(m,8H) ,0. 78 (t, J = 6. 9Hz，3H) ；13C WR(CDC13，75MHz) δ 148. 5，146. 2，136. 1， 135. 1,134. 8，129. 2，128. 2，126. 2，122. 9，122. 0，120. 8，114. 5,36. 8,31. 4,29. 2,28. 9， 24. 4，22. 8，22. 4，20. 1，14. 0，12. 3 ；IR(neat，cnT1) 3078，3057，3031，2954，2925，2857，1637， 1602，1574，1495，1443，1377，1246，1112，1070，1018 ；MS (m/z) 337 (M++1，22. 8)，336 (M+， 71. 8) ,293(100) ；HRMS calcdfor C24H32O 336. 2448, found 336. 2443.实施例6按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为碘化亚铜(1. Img, 0. 006mmol,2mol% )，二氯二三苯基磷钯(3. 7mg，0. 005mmol, 2mol % )，4-苯基-3-对甲氧 基苯基-4-碘-3- 丁炔-2-醇(95. 8mg, 0. 25mmol) / 三乙胺(ImL)，2-甲基-3- 丁炔-2-醇 (41. 7mg,0. 50mmol，2equiv)/二甲基亚砜(ImL)，40°C反应10小时。第二步二甲基乙酰胺 两毫升，烯丙基溴(121. 7mg, 1. Ommo 1,4. Oequiv)，氯化钯(1. 7mg, 0. Olmmol，4mol % ),60°C 搅拌4小时，得到产物57. 7mg，64%产率，无色液体。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 21-7. 10 (m，3H)，7. 04-6. 97 (m，4H)，6. 84-6. 78 (m， 2H)，5. 88-5. 74 (m, 1H)，5. 06-4. 93 (m, 2H)，3. 79 (s, 3H)，3. 05 (d, J = 6. 6Hz,2H)，2. 33 (s, 3H)，1. 74(s，3H)，1. 40(s，3H) ；13C WR(CDC13，75MHz) δ 157. 9，149. 1，146. 6，136. 1，135. 4， 134. 1，130. 8，129. 3，127. 8，125. 90，125. 87，122. 7，122. 3，114. 9，113. 4,55. 1,36. 6,22. 7， 20. 3，12. 5 ；IR(neat, cm—1)3034，2919，2854，1636，1603，1574，1511，1444，1374，1329，1287， 1245，1175，1107，1072，1042，1021，1006 ；MS (m/z) 359 (M++1，27. 4)，358 (M+，100) ；HRMScalcd for C25H26O2 :358· 1933，found :358· 1925.实施例7按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为碘化亚铜(1. Img, 0. 005mmol,2mol % )，二氯二三苯基磷钯(3. 6mg，0. 005mmol,2mol % )，3- 丁基-4-己 基-4-碘-3- 丁 烯-2-醇(84. 3mg，0. 25mmol) / 三乙胺(ImL)，2-甲基-3- 丁炔-2-醇 (42. lmg，0. 50mmol，2equiv)/二甲基亚砜(ImL)，45°C反应7小时。第二步二甲基乙酰胺 两毫升，烯丙基溴(246. 4mg，2. 2mmol,8. 4equiv)，氯化钯(2. 3mg，0. 01mmol,5mol% )，60°C 搅拌4小时，得到产物60. lmg，76%产率，无色液体。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 5. 80-5. 65 (m, 1H)，5. 03-4. 87 (m, 2H)，3. 04 (d，J = 6. 6Hz， 2H)，2· 28 (t, J = 7. 7Ηζ，2Η)，2· 20-2. 12(m，5H)，1. 80(s，3H)，1. 65(s，3H)，1. 49-1. 20 (m, 12H)，0. 96-0. 84(m，6H) ；13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 147. 7，145. 2，136. 3，134. 4，1234，121. 2， 119. 3，114. 3,36. 9,32. 7,31. 7,29. 8,29. 6,24. 5,23. 7,22. 8,22. 6,20. 0，14. 1，14. 0，11. 8 ； IR(neat, cnf1)2956，2928，2858，2729，1637，1575，1456，1378，1246，1211，1115 ；MS (m/ ζ) 317 (M++1，19. 9)，316 (M+，85. 7) ,273(100) ；HRMS calcd for C22H36O 316. 2761, found 316. 2767.实施例8按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为碘化亚铜(1.4mg，
0.007mmol,3mol % ), 二氯 二三苯基磷钯(4. Omg, 0. 006mmol,2mol % )，3-正戊 基-4-碘-3- 丁 烯-2-醇(67. 7mg，0. 25mmol) / 三乙胺(ImL)，2-甲基-3- 丁炔-2-醇 (45. 3mg，0. 54mmol，2equiv)/二甲基亚砜(ImL)，45°C反应1个小时。第二步二甲基乙酰 胺两毫升，烯丙基溴(127. 4mg, 1. 1 mmol，4. 2equiv)，氯化钯(2. 4mg,0. 014mmol, 5mol % ), 50°C搅拌5小时，得到产物42. 5mg，68%产率，无色液体。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 5. 98 (s, 1H) , 5. 88-5. 73 (m, 1H) , 5. 06-4. 90 (m, 2Η), 3. 13 (d, J = 6. 0Ηζ,2Η)，2. 28 (t, J = 7. 7Ηζ,2Η)，2. 19 (s, 3Η)，1. 96 (s, 3Η)，1. 82 (s, 3Η)，
1.56-1. 40(m，2H)，1. 39-1. 20(m，4H)，0. 89(t，J = 6.9Hz，3H) ；13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 152. 1,144. 9，136. 4，130. 7，122. 3，120. 1,114. 3,110. 1,35. 5,31. 5,30. 1,24. 8,22. 9， 22. 5,21. 6，14. 1,11. 5 ；IR(neat, cnf1) 2957，2927，2857，1637，1456，1377，1215，1128， 1034 ；MS (m/z) 247 (M++l, 19. 1), 246 (M+, 100) ；HRMS calcd for C17H26O :246. 1978，found : 246. 1981.实施例9按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为碘化亚铜(1.4mg，
0.007mmol,3mol % ), 二氯 二三苯基磷钯(3. 6mg,0. 005mmol,2mol % )，3-正戊 基-4-碘-3- 丁烯-2-醇(68. 2mg, 0. 25mmol) /Et3N(ImL)，3- 丁基-1-己炔-3-醇(208. 4mg, 1.5mm0l，6equiV)/二甲基亚砜(ImL)，45°C反应3个小时。第二步二甲基乙酰胺两毫升， 烯丙基溴(126. 4mg, 1. Ommo 1,4. 2equiv)，氯化钯(2. Img, 0. 012mmol, 5mol % )，60°C搅拌 5 小时，得到产物47. 2mg，61 %产率，无色液体。1H 匪R (400MHz，CDCl3) δ 5. 99 (s，1H)，5. 87-5. 76 (m，1H)，5. 03 (dq，J = 16. 8and
1.7Hz, 1H)，4· 95 (dq, J = 10. Oand 1. 6Hz, 1H)，3. 12 (d, J = 5. 6Hz，2H)，2· 33-2. 25 (m, 4H)，
2.21(s，3H)，2. 14-2. 09(m，2H)，1. 56-1. 42(m，6H)，1. 39-1. 26(m，4H)，0. 96(t，J = 7. 2Hz,6H)，0. 91(t，J = 7. 0Hz，3H) ； 13C WR(CDC13，100MHz) δ 152. 1,145.0，140. 1,137. 1,122.4， 120. 0，114. 4，109. 6，35. 9，35. 25，35. 19，31. 5，30. 1,24. 8，22. 5，22. 4，22. 0，14. 5，14. 4， 14.1，11.5 ；IR(neat, cnT1)3077，2958，2928，2870，1637，1466，1377，1210，1132，1078 ； MS(m/z)303(M++l，21. 3)，302(M+，92. 9) ,273(100) ；HRMS calcd for C21H34O :302. 2604， found :302. 2604.实施例10
按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为碘化亚铜(3. Img, 0. 015mmol,9mol % ), 二氯 二三苯基磷钯(3. 7mg,0. 005mmol,2mol % )，3-正戊 基-4-碘-3-丁烯-2-醇(66. 8mg，0. 25mmol)/三乙胺(ImL)，1-乙炔-1-环己醇(61. 3mg,
0.49mmol，2equiv)/二甲基亚砜(ImL)，40°C反应12个小时。第二步二甲基乙酰胺两毫 升，烯丙基溴(122. Img, 1. Ommol, 4. Oequiv)，氯化钯(1. 9mg,0. 01mmol,4mol% )，60°C搅拌 2小时，得到产物50. 8mg，71%产率，无色液体。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 5.94 (s，1H)，5. 87-5. 72 (m，lH)，5.01 (dq，J = 16. 8and
1.8Hz, 1H), 4. 93 (dq, J = 10. 2and 1. 7Hz, 1H)，3. 11 (d, J = 6. 0Hz，2H)，2. 50-2. 41(m，2H)，
2.32-2. 20(m，4H)，2. 19(s，3H)，1. 62-1. 43 (m, 8H)，1. 38-1. 22(m，4H)，0. 89 (t, J = 6. 9Hz, 3H) ；13C NMR(CDCl3, 75MHz) δ 151. 9，145. 0，140. 1,136. 8，119. 9，119. 4,114. 3,110. 0， 35. 3,32. 2,31. 5,31. 3,30. 1,28. 3,28. 2,26. 8,24. 8,22. 5，14. 1，11. 6 ；IR(neat，cnT1) 2926， 2854，1637，1552，1448，1377，1216 ；MS (m/z) 287 (M++l, 21. 4) ,286 (M+, 100) ；HRMS calcd for C20H30O :286. 2291，found :286. 2294.实施例11按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为碘化亚铜(1.3mg， 0. 006mmol,3mol % ), 二氯 二三苯基磷钯(3. 7mg,0. 005mmol,2mol % )，3-正戊 基-4-碘-3-丁烯-2-醇(66. 3mg，0. 25mmol)/三乙胺(ImL)，1，1-二苯基-2-丙炔-1-醇 (103. 6mg，0. 50mmol，2equiv)/二甲基亚砜(ImL)，45°C反应1小时。第二步二甲基乙酰胺 两毫升，烯丙基溴(122. Img, 1. Ommol, 4. Oequiv)，氯化钯(1. 8mg,0. 01mmol,4mol% )，55°C 搅拌4小时，得到产物50. 3mg，55%产率，无色液体。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 33-7. 16 (m，8H)，7. 13-7. 08 (m，2H)，6. 00-5· 84 (m，1H)， 5. 52 (s，1H)，5· 08-4. 97 (m，2Η)，3· 23 (d, J = 6. 0Ηζ，2Η)，2· 14 (t，J = 7. 2Ηζ，2Η)，2· 02 (s, 3Η)，1. 38-1. 08(m，6H)，0. 86(t，J = 7. 1Ηζ，3Η) ；13C NMR (CDCl3, 75ΜΗζ) δ 151. 0，145. 7， 144. 0，142. 9，138. 7，137. 3，129. 6，129. 4，127. 94，127. 91,126. 9，126. 7，126. 4，120. 7， 115. 3,112. 6,36. 4,31. 2,29. 8,24. 5,22. 5，14. 1,11. 4 ；IR(neat, cnT1) 3077，3057，3019， 2956，2927，2856，1637，1598，1530，1490，1442，1377，1270，1204，1139，1074，1030 ；MS (m/ ζ) 371 (M++1，22. 2)，370 (M+，75. 5)，329 ((M+-C3H5), 100) ；HRMS calcd for C27H3tlO 370. 2291， found 370.2283.实施例12按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为碘化亚铜(l.Omg， 0. 005mmol,2mol % )，二氯二三苯基磷钯(3. 6mg,0. 005mmol,2mol % ) ,4-苯基-3-正戊 基-4-碘-3- 丁 炔-2-醇(86. 5mg, 0. 25mmol) / 三乙胺(ImL)，2-甲基-3- 丁炔-2-醇 (42. Omg, 0. 50mmol, 2equiv) / 二甲基亚砜(ImL)，40°C反应4小时。第二步二甲基乙酰胺两毫升，2-甲基烯丙基溴(132. Omg, 1. Ommol，3. 9equiv)，氯化钯(1. 7mg, 0. Olmmol，4mol % )， 60°C搅拌4小时，得到产物53. 3mg，63%产率，无色液体。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 35-7. 26(m，2H)，7· 25-7. 16(m，3H)，4· 66 (s，1Η)， 4. 60 (s，1H)，2. 89 (s, 2H)，2. 31 (t, J = 7. 5Hz,2H)，2. 25 (s, 3H)，1. 70 (s, 3H)，1. 62 (s, 3H)， 1. 45 (s, 3H), 1. 38-1. 08 (m, 6H), 0. 78 (t, J = 6·8Ηζ，3Η) ；13C 匪R(CDCl3, ΙΟΟζ) δ 148. 6， 145. 5，143. 8，135. 3，135. 1，129. 1,128. 0，126. 1,123. 6，122. 8,119. 2,110. 8,40. 0,31. 4， 29. 8,23. 5,22. 8,22. 6,22. 3,20. 6，14. 0, 11. 9 ；IR(neat, cnf1) 3075，3030，2956，2928, 2858，1651，1606，1564，1491，1445，1373，1253，1225，1170，1089，1070，1051，1028 ；MS(m/ ζ)337(Μ++1，26· 1)，336 (Μ+，100) ；HRMS calcd forC24H320 336. 2453，found 336. 2456。
权利要求
一种合成多取代呋喃化合物的方法，其特征是通过3-碘2-丙烯-1-醇与末端的炔丙醇发生Sonogashira偶联反应，生成4-炔-2-己烯-1，6-二醇，再在氯化钯的催化下与烯丙基溴发生异构环化偶联反应生成多取代呋喃化合物，反应式如下R1＝氢、烷基、芳基；R2＝烷基、芳基；R3＝氢、烷基、芳基；R4＝烷基、芳基；R5＝氢、烷基；其步骤是(1)3-碘2-丙烯-1-醇1与末端的炔丙醇2发生Sonogashira偶联反应生成4-炔-2-己烯-1，6-二醇3在室温下，氮气保护，将原料3碘2-丙烯-1-醇1、炔丙醇2、二氯二三苯基磷钯、碘化亚铜、三乙胺和N，N-二甲基亚枫加入到反应瓶中，加热到40-45℃，反应0.5～12小时；所述原料配比为3碘2-丙烯-1-醇∶炔丙醇∶二氯二三苯基磷钯∶碘化亚铜∶三乙胺∶N，N-二甲基亚枫＝1毫摩尔∶0.5-6毫摩尔∶0.005-0.1毫摩尔∶0.01-0.1毫摩尔∶1～5毫升∶0.2-3毫升；(2)步骤(2)反应完全后，加入5mL饱和氯化铵溶液淬灭，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析，获得中间产物4-炔-2-己烯-1，6-二醇3。(3)合成多取代呋喃步骤(2)结束后，将中间产物4-炔-2-己烯-1，6-二醇3、烯丙基溴4、氯化钯、二甲基乙酰胺加入反应瓶，加热到50-60℃反应2-6小时；所述原料配比为4-炔-2-己烯-1，6-二醇3∶烯丙基溴4∶氯化钯∶二甲基乙酰胺＝1毫摩尔∶0.5-5毫摩尔∶0.01-0.1毫摩尔∶0.5-8毫升；(4)步骤(3)反应完全后，加5mL氯化铵终止反应，用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析，获得多取代呋喃化合物5。FSA00000064485400011.tif
2.根据权利要求1所述的合成多取代呋喃化合物的方法，其特征是所述的3-碘-2-丙 烯-1-醇1为伯醇、仲醇；炔丙醇2为叔醇。
3.根据权利要求1所述的合成多取代呋喃化合物的方法，其特征是所述的二氯二三苯 基磷钯与碘化亚铜的摩尔比为1 1 ；中间体4-炔-2-己烯-1，6-二醇3与烯丙基溴4的 摩尔比为1 4。
全文摘要
一种合成多取代呋喃化合物的方法，通过3-碘-2-丙烯-1-醇与末端炔丙醇发生Sonogashira偶联反应，生成4-炔-2-己烯-1，6-二醇，再在氯化钯的催化下与烯丙基溴发生异构环化偶联反应生成一系列多取代呋喃类化合物，本方法操作简单，原料和试剂易得，反应具有较高的产率，能同时引入多个取代基，产物易分离纯化，适用于合成各种多取代呋喃类化合物。
文档编号C07D307/42GK101805317SQ201010132420
公开日2010年8月18日 申请日期2010年3月25日 优先权日2010年3月25日
发明者傅春玲, 张小兵, 麻生明 申请人:浙江大学