一种改进的制备替诺福韦二吡呋酯的方法
【专利摘要】本发明提供了一种改进的制备替诺福韦二吡呋酯的方法。在替诺福韦与氯甲基碳酸异丙酯反应时加入有机碱，相转移催化剂及吸水剂五氧化二磷，促进反应发生的同时有效地抑制了产物向N-羟甲基取代杂质的大量转化，降低了杂质含量，提高了产率。
【专利说明】一种改进的制备替诺福韦二吡呋酯的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种抗病毒药物替诺福韦二吡呋酯的改进的生产工艺。
【背景技术】
[0002]替诺福韦是单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下可被磷酸化为有活性的代谢产物替诺福韦双磷酸盐。其可通过下列两种方式来抑制病毒:一是竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶；二是插入到病毒DNA后引起DNA链延长终止，从而起到治疗艾滋病和乙肝的效果。但是替诺福韦口服的生物利用度较低，几乎不能经胃和肠道吸收，因此美国Gilead公司设计了其酯类前药，名为二 (异丙氧基羰基甲基)替诺福韦或替诺福韦二吡呋酯，与富马酸成盐为富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)，2001年TDF被批准用于艾滋病的治疗。富马酸替诺福韦二吡呋酯与原药相比，不但提高了口服生物利用度，而且还扩大了广谱抗病毒活性，具有耐受性好、耐药性低、停药反跳率低、肾毒性小等特点，特别是对合并HIV和HBV感染患者具有较好的临床应用前景。
[0003]在US5922695中首次报道了替诺福韦二吡呋酯的合成方法，由替诺福韦(I )和氯甲基碳酸异丙酯(II)在N-甲基吡咯烷酮中在三乙胺作用下发生取代反应生成。在后期的相关专利中替诺福韦二吡呋酯的合成方法都基本与其相同。然而如文献“Organic ProcessResearch & Development 2010，14:1194 - 1201”中报道，此反应中有大量杂质产生，特别是由于体系中水的影响将产生一个59TlO%的N-羟甲基取代杂质(III)，严重影响了产率及产品质量。在该文献中采取了非常苛刻的除水方法，费时费力，同时由于替诺福韦无水物极易吸收空气中的水分转化为稳定的一水合物，在工业生产时难以保证其含水量，从而造成工艺不稳定，质量不 可控。
【权利要求】
1.一种制备替诺福韦二吡呋酯的方法，其特征在于替诺福韦与氯甲基碳酸异丙酯在有机碱、相转移催化剂及吸水剂五氧化二磷作用下反应生成替诺福韦二吡呋酯:
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述五氧化二磷与替诺福韦的投料摩尔比为 0.1~2:1。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述氯甲基碳酸异丙酯与替诺福韦的投料摩尔比为4~8:1。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述相转移催化剂为结构如下所示的季铵盐:
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺或N，N-二异丙基乙胺，有机碱与替诺福韦的投料摩尔比为4~8:1。
【文档编号】C07F9/6561GK103880883SQ201210552478
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2012年12月19日 优先权日:2012年12月19日
【发明者】李晶, 陈云, 游伟, 裴东 申请人:重庆药友制药有限责任公司, 重庆凯林制药有限公司