专利名称：治疗中有用的新的螺呋喃并吡啶芳烷基胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的螺呋喃并吡啶(spirofuropyridines)的取代的胺或其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的应用。本发明的另一个目的是提供活性化合物，它们是烟碱乙酰胆碱受体(nAChR’s)的有效配体。
背景技术：
McDonald等(1995)在药物化学年报第30卷第5章，41-50页“烟碱乙酰胆碱受体分子生物学，化学和药理学”(“NicotinicAcetylcholine ReceptorsMolecular Biology，Chemistry andPharmacology”，Chapter 5 in Annual Reports in Medicinalchemistry，vol.30，pp.41-50”)，Academic Press Inc.，San Diego，CA；Williams等(1994)在药物新闻和透视第7卷205-223页“神经元烟碱乙酰胆碱受体”(Williams et al.(1994)“Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors”Drug News &Perspectives，vol.7，pp.205-223)；和Lin和Meyer的“神经元烟碱乙酰胆碱受体调节剂的近期发展”，Exp.Opin.Ther.Patents.(1998)，8(8)991-1015中讨论了使用结合烟碱乙酰胆碱受体的化合物治疗一系列涉及胆碱能功能降低的疾病，例如，阿耳茨海默氏疾病(Alzheimer’s disease)，认知或注意力缺陷(cognitive or attention disorders)，焦虑，抑郁，吸烟中止(smoking cessation)，神经保护(neuroprotection)，精神分裂症，痛觉缺失，图雷特氏综合征(Tourette’s syndrome)。
美国专利5,468,875公开了N-烷基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基酯，它是可用于阿耳茨海默氏疾病和其他疾病治疗中的中心活性毒蕈碱剂。
在Pharmazie，vol.48,465-466(1993)中公开了N-(2-烷氧苯基)氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯并公开了其局部麻醉活性。在Acta Pharm.Suecica，7,239-246(1970)公开了在苯环的邻位取代的N-苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯作为局部麻醉剂。
在WO 97/05139中公开了呋喃并吡啶(Furopyridines)可用于控制突触传递。
本发明的公开按照本发明发现了通式I化合物，或其对映体，及其药学上可接受的盐，它们是烟碱乙酰胆碱受体的有效配体， 其中NRR1连接在呋喃并吡啶环(furopyridine ring)的5-或6-位；R是氢，C1-C4烷基，COR2；R1是(CH2)nAr，CH2CH＝CHAr，或CH2C≡CAr；n是0-3；A是N或NO；Ar是含有0-4个氮原子，0-1个氧原子，和0-1个硫原子的5-或6-元芳香环或杂芳环；或含有0-4个氮原子，0-1个氧原子，和0-1个硫原子的8-，9-或10-元稠和芳香环或杂芳环体系；它们可任选被独立地选自卤素，三氟甲基，或C1-C4烷基的1-2个取代基取代；R2是氢，C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；或任选被1-3个选自下列的取代基取代的苯基环卤素，C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C2-C4炔基，OH；OC1-C4烷基，CO2R5，-CN，-NO2，-NR3R4或-CF3；R3，R4和R5独立地为氢；C1-C4烷基；或任选被1-3个选自下列的取代基取代的苯基环卤素，C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C2-C4炔基，OH，OC1-C4烷基，CO2R2，-CN；-NO2，或-CF3。
除非另有说明，这里的C1-C4烷基是指，例如，甲基，乙基，正丙基，正丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，仲丁基，它们可以是直链或支链的，且C3-C4烷基也可以是环状的，例如，环丙基，环丁基。
除非另有说明，这里的C1-C4烷氧基是指，例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，它们可以是直链的或支链的。
除非另有说明，这里的C2-C4链烯基是指可含有一个或两个双键的基团，例如，乙烯基，正丙烯基，正丁烯基，异丁烯基，烯丙基，1，3-丁二烯基。
除非另有说明，这里的C2-C4炔基是指含有一个三键的基团，例如，乙炔基，丙炔基，1-或2-丁炔基。
这里的卤素可以是氟，氯，溴，或碘。
除非另有说明，(取代的)苯基是指任选被1-3个选自下列的取代基取代的苯基环氢，卤素，C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C2-C4炔基，OH，OC1-C4烷基，CO2R5，-CN，-NO2，-NR3R4，-CF3。
本发明优选的化合物是其中A是N的通式I化合物。
本发明优选的化合物是其中R1是(CH2)nAr的通式I化合物。
本发明优选的化合物是其中R1是CH2CH＝CHAr的通式I化合物。
本发明优选的化合物是其中R1是CH2C≡CAr的通式I化合物。
本发明优选的化合物是其中Ar是选自下列基团的通式I化合物任选被1-3个选自下列取代基的基团取代的苯基环卤素，C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C2-C4炔基，OH，OC1-C4烷基，CO2R5，-CN，-NO2，-NR3R4，和-CF3；2-，3-，或4-吡啶基；2-，或3-呋喃基；2-，或3-噻吩基；2-，或4-咪唑基；1，2-，或3-吡咯基；2-，或4-噁唑基；和3-，或4-异噁唑基。
本发明优选的化合物是其中Ar是选自下列基团的通式I化合物1-，或2-萘基；2-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-喹啉基；1-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-异喹啉基；2-，4-，5-，6-，或7-苯并噁唑基；和3-，4-，5-，6-，或7-苯并异噁唑基。
本发明优选的化合物是其中R3，R4和R5独立地为氢，或C1-C4烷基的通式I化合物。
本发明优选的化合物是其中n是1的通式I化合物。
本发明优选的化合物是其中R是氢的通式I化合物。
本发明优选的化合物是其中Ar是杂芳环的通式I化合物。
本发明优选的化合物是其中n是1，R是氢且Ar是杂芳环的通式I化合物。
本发明优选的化合物包括下列化合物和它们的对映体，以及它们的药学上可接受的盐R-(-)-5’-N-(苯基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-(2-吡啶基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-(3-吡啶基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-(4-吡啶基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶；R-(-)-5’-(2-呋喃基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-(3-呋喃基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-(2-噻吩基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-(2-咪唑基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(4-甲氧基苯基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(4-氯苯基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(4-甲基苯基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(3，4-二氯苯基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-乙酰基-N-(苯基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-甲基-N-(苯基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(3-吡啶基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-6’-N-(苯基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(3-噻吩基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(2-苯基乙基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(3-苯基丙基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(喹啉-3-基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(喹啉-4-基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(咪唑-4-基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(反式-3-苯基丙-2-烯基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(噻唑-2-基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(3-甲基苯基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(2-氯苯基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(3-氯苯基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(3-苯基丙炔基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(3-羟基苯基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(4-羟基苯基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-[反式-3-(4-吡啶基)丙-2-烯基]氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-乙酰基-N-(3-噻吩基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-甲基-N-(4-吡啶基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(2-羟基乙基)-N-(3-噻吩基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]。
本发明特别优选的通式I化合物是其中n是1；R是氢且Ar是杂芳环的化合物，包括下列化合物R-(-)-5’-(3-吡啶基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-(4-吡啶基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；和它们的对映体，以及它们药学上可接受的盐。
本发明化合物在较小的毒性，更有效，更长效方面具有优势，它有更宽范围的活性，更有效，产生较少的副作用，而且很容易被吸收或具有其他有用的药理学性质。制备方法在反应流程和下文中，除非另有说明，R和R1定义如通式I。通式VIII代表其中NRR1连接到呋喃并吡啶环5-位上的通式I化合物。通式IX代表其中NRR1连接到呋喃并吡啶环6-位上的通式I化合物。A代表N；E代表卤素，NO2，或NHR。通式I化合物可按照流程I中列出的方法制备。 流程1通式I化合物中A代表NO的化合物可通过通式I化合物中A代表N的化合物与过氧化试剂在合适的溶剂中氧化，然后在合适的溶剂中还原叔胺氧化物制备。氧化剂包括过氧化氢，间-氯过苯甲酸，过乙酸，单过氧邻苯二甲酸镁。优选的氧化剂是间-氯过苯甲酸。合适的惰性溶剂包括氯仿，二氯甲烷，和1，2-二氯乙烷。优选的溶剂是二氯甲烷。反应通常在-20℃至66℃，优选0℃至20℃的温度进行。还原剂包括二氧化硫和三苯基膦。优选的试剂是二氧化硫。合适的惰性溶剂包括水和醇。优选的溶剂是乙醇。反应通常在-20℃至50℃，优选在0℃至25℃进行。
通式I化合物中R代表COR2的化合物可通过将通式I化合物中R代表氢的化合物的适当酰化制备。通常的酰化过程包括用羧酸和偶合剂，例如二环己基碳化二亚胺，在合适的溶剂例如四氢呋喃中处理，或在碱存在下用酰氯或酸酐处理。优选的方法是用酸酐处理。合适的碱包括三乙胺，4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，或吡啶。优选的碱是吡啶。反应通常在0℃至120℃，优选80℃至100℃进行。
化合物IX可通过将化合物VII与卤化试剂如磷酰氯，磷酰溴，五氯化磷或五溴化磷反应，然后与胺在惰性溶剂中反应制备。优选的卤化试剂是磷酰氯。卤化反应通常在0℃至150℃，优选在80℃至120℃进行。胺组分可以是任何定义如上的胺NHRR1。合适的惰性溶剂包括醇溶剂如甲醇和乙醇，以及芳香溶剂如苯，甲苯或二甲苯。优选的惰性溶剂是乙醇。反应通常在20℃至200℃，优选在100℃至170℃进行。与胺的反应可在合适的有机金属催化剂和碱存在下被促进。合适的有机金属催化剂包括钯膦配合物，它可从钯和合适的膦源就地形成。优选的钯源是三(二亚苄基丙酮)二钯(O){tris(dibenzylidine acetone)dipalladium(O)}。优选的膦是2-2’-双(二苯基膦基)1，1’-联萘。合适的碱包括双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂，或叔丁醇钠，优选叔丁醇钠。用于存在有机金属催化剂的反应的合适的惰性溶剂包括四氢呋喃，1，2-二甲氧乙烷，或1，4-二噁烷，优选1，2-二甲氧乙烷，且反应通常在60℃至120℃，优选80℃至110℃进行。
通式VIII化合物可通过将通式VI中E代表NHR的化合物进行合适的烷基化反应制备。典型的烷基化反应包括用合适的烷基卤化物或磺酸酯和碱，例如氢化钠，在合适的溶剂，例如DMF中处理，或使用合适的芳香醛和适当的还原剂在惰性溶剂中进行还原烷基化。优选的方法是还原烷基化。合适的芳香醛包括Ar(CH2)mCHO，ArCH＝CHCHO，或ArC≡CCHO，其中m可以是0-2且Ar定义如上。合适的还原烷基化试剂包括硼氢化钠和氰基硼氢化钠。优选的还原剂是硼氢化钠。合适的惰性溶剂包括水，甲醇或乙醇。优选的溶剂是甲醇。反应通常在0℃至100℃，优选在20℃至65℃进行。
通式VIII化合物可以通过通式VI中E代表卤素的化合物与通式RR1NH的胺在合适的有机金属催化剂，碱，和溶剂存在下进行反应制备。合适的有机金属催化剂包括钯膦配合物，它可以通过钯源和合适的膦就地形成。优选的钯源是三(二亚苄基丙酮)二钯(O)。优选的膦是2-2’-双(二苯基膦基)1，1’-联萘。合适的碱包括双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂，或叔丁醇钠，优选叔丁醇钠。合适的惰性溶剂包括四氢呋喃，1，2-二甲氧乙烷，或1，4-二噁烷。优选的溶剂是1，2-二甲氧乙烷。反应通常在60℃至120℃，优选在80℃至110℃进行。
化合物VII可从通式V化合物通过在合适的溶剂中用过氧化试剂氧化，然后在合适的溶剂中还原叔胺氧化物来制备。氧化剂包括过氧化氢，间-氯过苯甲酸，过乙酸，或单过氧邻苯二甲酸镁。优选的氧化剂是间-氯过苯甲酸。合适的惰性溶剂包括氯仿，二氯甲烷和1，2-二氯乙烷。优选的溶剂是二氯甲烷。反应通常在-20℃至66℃，优选0℃至20℃进行。还原剂包括二氧化硫和三苯基膦。优选的试剂是二氧化硫。合适的惰性溶剂包括水和醇。优选的溶剂是乙醇。反应通常在-20℃至50℃，优选在0℃至25℃进行。
通式VI中E代表NHR且R代表烷基的化合物可通过通式VI中E代表NH2的化合物进行适当的烷基化反应制备。典型的烷基化反应包括用合适的烷基卤化物或磺酸酯和碱，例如氢化钠，在合适的溶剂，例如DMF中处理，或使用合适的醛或酮和适当的还原剂在惰性溶剂中进行还原烷基化。优选的方法是还原烷基化。合适的还原剂包括硼氢化钠和氰基硼氢化钠。优选的还原剂是硼氢化钠。合适的惰性溶剂包括水，甲醇或乙醇。优选的溶剂是甲醇。反应通常在0℃至100℃，优选在20℃至65℃进行。
通式VI中E代表NH2的化合物可通过在合适的溶剂中还原通式VI中E代表NO2的化合物制备。合适的还原剂包括在催化剂，例如5-10％钯/碳，氧化铂，或铑/碳存在下的氢。优选的还原剂是10％钯/碳存在下的氢。合适的惰性溶剂包括水，甲醇或乙醇。优选的溶剂是甲醇。反应通常在0℃至65℃，优选15℃至30℃进行。
通式VI中E代表NO2的化合物可通过通式V化合物与硝化剂在合适的溶剂中反应制备。优选的硝化剂是发烟硝酸；优选的溶剂是硫酸。反应通常在-10℃至100℃，优选在50℃至80℃进行。
通式VI中E代表卤素的化合物可通过通式V化合物与卤化剂在合适的溶剂中反应制备，例如在乙酸中与溴反应。反应通常在0℃至110℃，优选在60℃至110℃进行。
化合物V可通过在碱存在下在惰性溶剂中环化化合物IV，然后使用酸在合适的溶剂中将环化的化合物脱保护制备。合适的碱包括氢化钠，氨基化钠，氢化钾，叔戊酸钾(potassium t-amylate)，叔丁醇钾，和双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾。优选的碱是氢化钠。合适的惰性溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷-2-酮，醚如乙醚，四氢呋喃，和1，4-二噁烷，和二甲基亚砜。优选的惰性溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。反应通常在-10℃至100℃，优选在20℃至66℃进行。
用于环化化合物脱保护的合适的酸包括无机酸，有机酸和路易斯酸，例如，盐酸和氢溴酸，硫酸，triflic acid，甲磺酸，和三氟化硼乙醚合物。优选的酸是氢溴酸。合适的溶剂包括丙酮，丁酮，ethanone，频哪酮。优选的溶剂是丙酮。反应通常在-10℃至100℃，优选在0℃至60℃进行。另外，可通过在醇溶剂中加热硼烷配合物进行脱保护。优选的方法是回流配合物的乙醇溶液。
化合物IV可通过化合物III使用锂碱和质子转移试剂在惰性溶剂中制备。合适的锂碱包括二异丙基氨基化锂，正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂，和苯基锂。优选的锂碱是苯基锂。合适的质子转移试剂包括有位阻的仲胺如二异丙基胺和2，2，6，6-四甲基哌啶。优选的质子转移试剂是二异丙基胺。合适的惰性溶剂包括乙醚，四氢呋喃和1，4-二噁烷。优选的惰性溶剂是四氢呋喃。反应通常在-100℃至0℃，优选-78℃至-25℃进行。
化合物III可通过化合物II与本域与已知的从酮制备环氧乙烷的阴离子试剂之间的反应(参见例如，J.March，″Advanced organicChemistry″(1992)4th Edition，pages 974-975的相关反应)，然后与硼烷(BH3或B2H6)在惰性溶剂中反应制备，优选在四氢呋喃中的硼烷。合适的惰性溶剂包括乙醚，四氢呋喃和1，4-二噁烷。优选的惰性溶剂是四氢呋喃。反应通常在-10℃至66℃，优选在0℃至20℃进行。合适的环氧化试剂包括碘化三甲基氧化锍，三甲基碘化锍和重氮甲烷。优选的试剂是碘化三甲基氧化锍。合适的惰性溶剂包括偶极非质子溶剂。优选的溶剂是二甲基亚砜。反应通常在-10℃至100℃，优选在50℃至75℃进行。
如果需要，羟基，氨基或其它反应基团可使用Greene和Wuts，″Protecting groups in Organic Synthesis″，2nd Edition(1991)正文中描述的保护基被保护。
上述反应，除非另有说明，通常在1-3个大气压，优选环境压力(约一个大气压)下进行。除非另有说明，上述反应在惰性气氛下进行，优选在氮气氛围下进行。
本发明化合物和中间体可用标准技术从它们的反应混合物中分离出来。
可提及的通式I化合物的酸加成盐包括无机酸盐，例如盐酸盐和氢溴酸盐；和与有机酸形成的盐如甲酸盐，乙酸盐，马来酸盐，苯甲酸盐，酒石酸盐，和延胡索酸盐。
通式I化合物的酸加成盐可通过游离碱或盐，对映体或其被保护的衍生物与1当量或更多当量的合适的酸反应形成。反应可在盐不溶的溶剂或介质中或盐可溶的溶剂中进行，例如，在水，二噁烷，乙醇，四氢呋喃或乙醚，或溶剂混合物中进行，所述溶剂或介质可通过真空干燥或冷冻干燥除去。反应可以是一个复分解过程或它可在离子交换树脂上进行。
通式I化合物以互变异构或对映体异构形式存在，所有这些都包括在本发明范围内。可使用常规技术，例如，分步结晶，或手性HPLC将各种光学异构体从化合物的外消旋混合物中分离出来。另外，单个的旋光对映体可通过使用合适的光学活性起始物在不会引起外消旋的反应条件下反应制备。
中间体本发明的另一方面涉及新的中间体。在这些新中间体中特别值得注意的是流程I中的通式VI和VII化合物。这些中间体可用于合成通式I化合物，但是它们的用途并不限于合成所述化合物。它们的结构如下通式VI化合物 其中E是NO2，NHR或卤素；通式VII化合物 中间体化合物也可以对映体形式存在，且可以以纯化的对映体，外消旋体或混合物的形式应用。
本发明的另一方面是化合物VI和VII作为中间体在合成烟碱乙酰胆碱受体的配体中的应用。
药物组合物本发明的另一方面涉及治疗或预防如下例举的由于烟碱乙酰胆碱受体在哺乳动物，特别是人中神经传递功能障碍引起的疾病的药物组合物，它包括治疗或预防这样的疾病有效量的通式I化合物，其对映体，和其药学上可接受的盐和药学上可接受的惰性载体。
用于上述用途的给药剂量，当然，应根据所用化合物，给药方式和治疗目的进行变化。但是，通常使用本发明化合物给药日剂量为每公斤哺乳动物体重0.1mg至20mg，优选分1-4次给药或以缓释形式给药可达到满意的结果。对于人，总的日剂量在5mg至1400mg，更优选在10mg至100mg，且适合口服给药的单位剂量形式包括2mg至1400mg与固体或液体药物载体或稀释剂混合的化合物。
通式I化合物，或其对映体，以及其药学上可接受的盐，可以它们本身或适于肠内，胃肠外，口服，直肠或鼻给药的药物制剂形式使用。按照本发明的另一方面，提供了药物组合物，优选含有少于80％且更优选含有少于50％重量的本发明化合物和药学上可接受的惰性稀释剂或载体。
合适的稀释剂和载体的例子有用于片剂和糖衣丸的乳糖，淀粉，滑石，硬脂酸；用于胶囊的；酒石酸或乳糖；用于注射溶液的水，醇，甘油，植物油；用于栓剂的天然或硬化的油或蜡。
本发明还提供制备这些药物组合物的方法，包括将组分同时或依次混合。实用性本发明的另一方面是本发明化合物，或其对映体，及其药学上可接受的盐，在制备治疗或预防下述疾病之一的药物方面的应用，以及治疗或预防下述疾病之一的方法，包括给患者使用治疗有效量的本发明化合物，或其对映体，及其药学上可接受的盐。
本发明的化合物是烟碱乙酰胆碱受体的激动剂。不限于理论，据信α7 nAChR(烟碱乙酰胆碱受体)亚型的激动剂在治疗和预防精神病和智力损伤疾病方面是有用的，且优于或也是α4 nAChR亚型的激动剂。因此，对于α7 nAChR亚型具有选择性的化合物是优选的。本发明化合物对于α7 nAChR亚型具有选择性。本发明化合物打算用作药物，特别是用于治疗或预防精神病和智力损伤疾病的药物。精神病分例子包括精神分裂症，躁狂，或躁狂抑郁，和焦虑。智力损伤疾病的例子包括阿耳茨海默氏病(Alzheimer’s disease)，学习能力缺失，认知缺陷，注意力缺陷，记忆力损失，雷维小体性痴呆(Lewy BodyDementia)，和注意力不集中的过度反应症(Attention DeficitHyperactivity Disorder)。本发明化合物也可在治疗疼痛(包括慢性疼痛)中用作止痛剂并可用于治疗或预防帕金森氏病(Parkinson’s disease)，杭廷顿氏舞蹈病(Huntington’sdisease)，图雷特氏综合征(Tourette’s syndrome)，和其中缺失胆碱能突触的神经变性病症。该化合物还可进一步用于治疗或预防jetlag，用于诱导戒烟，和用于治疗或预防烟碱成瘾(包括由置身于含有烟碱的产物的环境中所致的烟碱成瘾)。
也可相信本发明化合物可用于治疗和预防溃疡性结肠炎。药理学本发明化合物的药理学活性可用下述试验测定试验A-测定与α7 nAChR亚型的亲和力将125I-α-金环蛇毒(BTX)结合到大鼠海马膜上。将大鼠海马在20倍体积的冷的匀化缓冲液(HB组分浓度(mM)三(羟甲基)氨基甲烷50；MgCl21；NaCI 120；KCl 5pH 7.4)中匀化。将匀浆在1000xg离心5分钟。将上清液保存且将颗粒状物再提取。将合并的上清液在12,000xg离心20分钟，洗涤，并在HB中再悬浮。将膜(30-80μg)与5nM[125I]α-BTX，1mg/mL BSA(牛血清白蛋白)，试验药物，和2mM CaCl2或0.5mM EGTA[乙二醇-双(β-氨基乙基醚)]一起在21℃孵化2小时，然后通过Whatman玻璃纤维过滤器(厚度C)使用Brandel细胞收集器过滤和洗涤4次。用1％(BSA/0.01％PEI(聚乙烯亚胺))在水中预处理过滤器3小时作为低过滤器空白(总计每分钟0.07％)。非特异性结合为100μM(-)-烟碱，且特异性结合一般为75％。
试验B-测定与α4 nAChR亚型的亲和力[3H]-(-)烟碱结合。使用Martino-Barrows和Kellar(Mol Pharm(1987)31169-174)的改进方法，将大鼠脑(皮层和海马)如[125I]-α-BTX结合测定中一样进行匀化，在12,000xg离心20分钟，洗涤2次，然后再悬浮于含有100μM氟磷酸二异丙基酯的HB中。在4℃20分钟后，将膜(约0.5mg)与3nM[3H]-(-)-烟碱，试验药物，1μM阿托品，和2mM CaCl2或0.5mM EGTA一起在4℃孵化1小时，然后通过Whatman玻璃纤维过滤器(厚度C)(用0.5％PEI预处理1小时)使用Brandel细胞收集器过滤。非特异性结合为100μM卡巴胆碱，且特异性结合一般为84％。
试验A和B的结合数据分析使用非线性曲线拟合程序ALLFIT(DeLean A，Munson P J和Rodbard D(1977)Am.J.Physiol.，235E97-E102)计算IC50值和假希尔(Hill)系数(nH)。饱和曲线拟定为一点模型，使用非线性回归程序ENZFITTER(Leatherbarrow，R.J.(1987))，得到125I-α-BTX和[3H]-(-)烟碱配体的KD值分别为1.67和1.70nM。Ki值使用通用的Cheng-Prusoff方程评价Ki-[IC50]/((2+([配体]/[KD])n)1/n-1)其中当nH＜1.5时使用n＝1的值，当nH≥1.5时使用n＝2的值。被测定的样品一式三份，且一般±5％。使用6个或更多的药物浓度测定Ki。在试验A或试验B中，本发明化合物的结合亲和力(Ki)小于1000nM，表明它们具有有用的治疗活性。
实施例使用商品化试剂不需进一步纯化。使用Hewlett Packard 5988A或MicroMass Quattro-1质谱仪记录质谱并且以m/z记录母体分子离子峰的相对强度。室温是指20-25℃。
下列实施例是具体表达本发明的优选方面的优选的非限制性实施例。制备1螺[1-氮杂双环[2.2.21]辛烷-3.2’-环氧乙烷]N-硼烷配合物(化合物III)将碘化三甲基氧化锍(16.10g，73.2mmol)和氢化钠分散液(60％油中，3.00g，75.0mmol)在无水二甲基亚砜中的混合物在室温氮气氛围下搅拌30分钟。分批加入固体奎宁环-3-酮(II)(7.05g，56.3mmol)，将所得混合物在65-70℃在氮气氛围下搅拌1小时。将反应混合物冷却，加入水(200ml)，所得溶液用氯仿(3×200ml)萃取。合并氯仿萃取物，用水反萃取(4×200ml)。将氯仿层干燥(MgSO4)，过滤，并减压蒸发得到螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-环氧乙烷](6.51g，46.8mmol，83％)为澄清无色液体。向搅拌着的螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-环氧乙烷](5.3g，38.1mmol)在无水四氢呋喃(100ml)中的溶液中在0℃滴加硼烷在四氢呋喃(1.0M，38.1ml，38.1mmol)中的溶液，将所得溶液在0℃在氮气氛围下搅拌30分钟。向反应溶液中小心加入盐水(100ml)，将所得含水混合物用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发得到标题化合物(III)(4.3g，28.1mmol，74％)为白色固体电雾化(electrospray)MS 152([M-H]+，15)。制备23-(2-氯吡啶-3-基甲基)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷N-硼烷配合物(化合物IV)在-60℃氮气氛围下通过套管将苯基锂(1.8M在环己烷/乙醚[7∶3]中，167ml，0.3mol，3eq.)加入无水四氢呋喃(350ml)中。然后，滴加入二异丙基胺(0.7ml，5mmol)，然后用10分钟滴加入2-氯吡啶(28.4ml，0.3mol，3eq.)。将所得溶液在-40℃氮气氛围下搅拌1.5小时。然后将所得溶液冷却至-60℃，并滴加入螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-环氧乙烷]N-硼烷配合物(15.3g，0.1mol)在四氢呋喃(75ml)中的溶液。将所得反应混合物在-40℃氮气氛围下搅拌。3小时后慢慢加入碳酸氢钠饱和溶液(150ml)，然后加入水(400ml)，并允许所得含水混合物升温至室温。分层，并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取水相。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并减压蒸发。使用硅胶柱色谱并用乙酸乙酯/己烷[3∶2]洗脱，得到标题化合物IV，为黄褐色固体(17.5g，65.6mmol，66％)电雾化MS 269([MH]+带有37C1，10)，267([MH]+带有35C1，26)。制备3螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3.2’(3’H)-呋喃并[2.3-b]吡啶(化合物V)将3-(2-氯吡啶-3-基甲基)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷N-硼烷配合物(17.4g，65.3mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(500ml)中，并将所得溶液在氮气氛围下冷却至0℃，分批加入氢化钠分散液(60％，在油中，6.55g，163mmol，2.5eq.)。将所得溶液在室温氮气氛围下搅拌16小时。然后在0℃加入饱和氯化铵溶液(50ml)，再加入冰水(500ml)，将所得含水混合物用氯仿(4×125mL)萃取。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)，减压蒸发得到橙色固体。通过一硅胶短柱纯化，用氯仿/丙酮[95∶5至85∶15]洗脱，然后在己烷(100ml)中搅拌并过滤，得到黄色固体(12.7g，55.2mmol，84％)的螺[1-氮杂双环[2.2.0]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]N-硼烷配合物，电雾化MS 231([MH]+，65)。
将螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]N-硼烷配合物(12.2g，53mmol)溶于150ml丙酮，将溶液冷却至0℃，加入HBr水溶液(24％；50mL)。将所得溶液在室温氮气氛围下搅拌24小时。减压浓缩反应物，含水剩余物用饱和碳酸钠水溶液(50ml)处理。用固体碳酸钠使溶液碱化至pH＞10，将所得溶液用氯仿(3×100ml)萃取。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并减压蒸发得到标题化合物VI(11.2g，51.8mmol，98％，总产率54％)为灰白色固体电雾化MS 217([MH]+，72)。
标题化合物可用下列任一方法分离为(R)-和(S)-旋光对映体方法A-用手性HPLC分离250mg标题化合物，使用2cm×25cmCHIRALCEL-OD柱在Waters Delta Prep 3000制备性色谱系统上进行，用2，2，4-三甲基戊烷/乙醇(92∶8至9∶1)洗脱，流速为20ml/分钟。得到111mg(S)-旋光对映体([α]23＝+59.7(c＝1，甲醇))和90mg(R)-旋光对映体([α]23＝-63.9(c＝1，甲醇))。
方法B-将1g(4.62mmol)标题化合物用L-(+)-酒石酸(694mg；4.62mmol)在15％含水乙醇(10ml)中处理并重结晶三次得到(S)-旋光对映体L-(+)-酒石酸盐(650mg；1.77mmol；[α]23＝+57.7(c＝2，H2O))。将滤液减压浓缩并用固体碳酸钠使得含水剩余物碱化至pH＞10。所得混合物用氯仿(3×25ml)萃取，合并萃取物，干燥(MgSO4)，减压蒸发。将剩余物(650mg；3mmol)用D-(-)-酒石酸(452mg；3mmol)处理，并如上述重结晶得到(R)-旋光对映体D-(-)-酒石酸盐(775mg；2.11mmol；[α]23＝-58.2°(c＝2，H2O))。制备4[2，3-b]吡啶](化合物VI，E＝NO2)在-5℃将(R)-(-)-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](3.03g，14mmol)溶于浓硫酸(7ml)中，用10分钟加入发烟硝酸(3.3ml，70.2mmol)，将混合物搅拌1小时，在65-70℃加热24小时，冷却，倒在冰(200g)上，加入300ml水，用碳酸钾固体碱化至pH10，搅拌1小时，过滤并干燥，得到固体标题化合物(3.6g，13.8mmol，98％)电雾化MS 262([MH]+，100)。制备5(R)-(-)-5’-氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3.2’(3’H)-呋喃并[2.3-b]吡啶](化合物VI，E＝NH2)将旋光对映体(R)-(-)-5’-硝基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](3.8g，13.3mmol)和10％钯/碳(48％水润湿，270g)在甲醇(90ml)中的混合物在50psi氢气中氢化1小时。通过celite垫滤除催化剂并减压蒸发溶剂；剩余物用闪式色谱纯化(用含氨的氯仿/甲醇，95∶5至85∶15洗脱)，得到标题化合物(2.5g，10.8mmol，81％)电雾化MS(m/z，相对强度)232([MH]+，100)。制备6(R)-(-)-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3.2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-N-氧化物](化合物VII)将2.03g(9.38mmol)(R)-(-)-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]在100ml二氯甲烷中的溶液在冰浴中冷却，向其中用5分钟分批加入6.90g(22.8mmol)57-86％间-氯过苯甲酸。允许反应物慢慢升温至环境温度并总共搅拌24小时。真空除去溶剂并将剩余固体溶于100ml绝对乙醇，在冰浴中冷却，通入二氧化硫气体直到溶液变混浊。将反应物搅拌4小时，然后真空除去溶剂。将剩余固体溶于150ml氯仿和甲醇9∶1的混合物中，然后用50ml 10％氢氧化钠水溶液萃取。将有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩，用中性硅胶的闪式色谱纯化，使用氯仿和2.0M甲醇中的氨的9∶1的混合物作为洗脱剂，得到1.30g(60％)标题化合物，随后用乙酸乙酯/己烷(1∶1)重结晶∶[α]23＝-56.82(c＝l.09，EtOH)，电雾化MS 233([MH]+，100)。制备7A5’-溴螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](化合物VI，E＝Br)将螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](100mg，0.462mmol)和乙酸钠(410mg，5mmol)在50％含水乙酸(4ml)中的溶液加热至60℃。通过注射器用10分钟加入溴(0.100ml，1.94mmol)，然后将溶液加热回流1小时。将混合物冷却至环境温度，用碳酸钠使之碱化至pH＞10，用氯仿(3×15ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发得到标题化合物(110mg，0.37mmol，81％)为灰白色固体电雾化MS 295([MH]+，带有79Br，100)，297([MH]+，带有81Br，98)。制备7B(R)-(-)-5’-溴螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3.2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶(化合物VI，E＝Br)用制备7A中的同样方法处理对映体(R)-(-)-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](1.95g，9mmol)得到标题化合物(1.77g，6mmol，67％)([α]23＝-45.5°(c＝1，MeOH))。
将钠球上的溶剂油吸干，称重(100mg，4.3mmol)并慢慢加入到2ml无水甲醇中，同时在氮气氛围下在0℃搅拌。将反应物在0℃搅拌25分钟，这期间剧烈的发泡停止且几乎所有的固体都溶解了。加入5’-氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](230mg，1.0mmol)和苯甲醛(0.23ml，1.0mmol)，除去冰浴，再加入2ml无水甲醇。将溶液在室温搅拌2天，然后加热至50℃2小时。加入硼氢化钠(106mg，2.8mmol)并将反应物加热回流90分钟。冷却至环境温度，真空除去甲醇，剩余物在8ml氯仿和2ml水之间分配。水层再用8ml氯仿萃取2次，合并有机层并用硫酸镁干燥。真空汽提氯仿，粗产物用闪式硅胶柱色谱纯化，用0-10％含氨的甲醇/氯仿进行梯度洗脱，得到0.25g(77％)标题化合物，为白色粉末电雾化MS 322([MH]+，100)。
将(R)-(-)-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-N-氧化物](VII)[970mg(4.20mmol)]溶于10ml磷酰氯，同时在冰浴中搅拌。将悬浮液加热至回流并搅拌5小时。冷却至环境温度后，将反应物倒入100g冰，用100ml水稀释，用碳酸钾使之呈碱性，用氯仿(3×50ml)萃取。合并有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，通过中性硅胶的闪式色谱纯化，使用95∶5的氯仿和2.0N甲醇中的氨的混合物洗脱，得到700mg(R)-(-)-6-氯螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]，为灰白色固体。
将85mg(0.34mmol)的氯在3.0ml苄基胺中的溶液加热至回流，在氮气氛围下回流23小时。冷却至环境温度后，将溶液通过中性硅胶的闪式色谱纯化，使用9∶1的氯仿和2.0N甲醇中的氨的混合物洗脱，得到22mg(20％)标题化合物，电雾化MS 322([MH]+，100)。
权利要求
1.通式I化合物，或其对映体，及其药学上可接受的盐 其中NRR1连接在呋喃并吡啶环的5-或6-位；R是氢，C1-C4烷基，或COR2；R1是(CH2)nAr，CH2CH＝CHAr，或CH2C≡CAr；n是0-3；A是N或NO；Ar是含有0-4个氮原子，0-1个氧原子，和0-1个硫原子的5-或6-元芳香环或杂芳环；或含有0-4个氮原子，0-1个氧原子，和0-1个硫原子的8-，9-或10-元稠和芳香环或杂芳环体系；它们可任选被独立地选自卤素，三氟甲基，或C1-C4烷基的1-2个取代基取代；R2是氢，C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；或任选被1-3个选自下列的取代基取代的苯环卤素，C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C2-C4炔基，OH；OC1-C4烷基，CO2R5，-CN，-NO2，-NR3R4或-CF3；R3，R4和R5独立地为氢；C1-C4烷基；或任选被1-3个选自下列的取代基取代的苯环卤素，C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C2-C4炔基，OH，OC1-C4烷基，-CN；-NO2，或-CF3。
2.按照权利要求1的化合物，或其对映体，及其药学上可接受的盐，其中A是N。
3.按照权利要求1或2的化合物，或其对映体，及其药学上可接受的盐，其中R1是(CH2)nAr。
4.按照权利要求1或2的化合物，或其对映体，及其药学上可接受的盐，其中R1是CH2CH＝CHAr。
5.按照权利要求1或2的化合物，或其对映体，及其药学上可接受的盐，其中R1是CH2C≡CAr。
6.按照权利要求1至5中任一项的化合物，或其对映体，及其药学上可接受的盐，其中Ar选自下列基团任选被1-3个选自下列取代基的基团取代的苯环卤素，C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C2-C4炔基，OH，OC1-C4烷基，CO2R5，-CN，-NO2，-NR3R4，和-CF3；2-，3-，或4-吡啶基；2-，或3-呋喃基；2-，或3-噻吩基；2-，或4-咪唑基；1，2-，或3-吡咯基；2-，或4-噁唑基；和3-，或4-异噁唑基。
7.按照权利要求1至5中任一项的化合物，或其对映体，及其药学上可接受的盐，其中Ar选自下列基团1-，或2-萘基；2-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-喹啉基；1-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-异喹啉基；2-，4-，5-，6-，或7-苯并噁唑基；和3-，4-，5-，6-，或7-苯并异噁唑基。
8.按照权利要求1至6中任一项的化合物，或其对映体，及其药学上可接受的盐，其中R3，R4和R5独立地为氢，或C1-C4烷基。
9.按照权利要求1至8中任一项的化合物，其中n是1。
10.按照权利要求1至8中任一项的化合物，其中R是氢。
11.按照权利要求1至8中任一项的化合物，其中Ar是杂芳环。
12.按照权利要求1至8中任一项的化合物，其中n是1；R是氢且Ar是杂芳环。
13.按照权利要求1的化合物，所述化合物是R-(-)-5’-N-(苯基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-(2-吡啶基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-(3-吡啶基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-(4-吡啶基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶；R-(-)-5’-(2-呋喃基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-(3-呋喃基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-(2-噻吩基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-(2-咪唑基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(4-甲氧基苯基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(4-氯苯基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(4-甲基苯基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(3，4-二氯苯基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-乙酰基-N-(苯基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-甲基-N-(苯基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；(R)-(-)-5’-N-(3-吡啶基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；(R)-(-)-6’-N-(苯基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(3-噻吩基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(2-苯基乙基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(3-苯基丙基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(喹啉-3-基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(喹啉-4-基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(咪唑-4-基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(反式-3-苯基丙-2-烯基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(噻唑-2-基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(3-甲基苯基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(2-氯苯基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(3-氯苯基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(3-苯基丙炔基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(3-羟基苯基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(4-羟基苯基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-[反式-3-(4-吡啶基)丙-2-烯基]氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-乙酰基-N-(3-噻吩基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-甲基-N-(4-吡啶基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-N-(2-羟基乙基)-N-(3-噻吩基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；或它们的对映体，以及它们药学上可接受的盐。
14.按照权利要求1的化合物，所述化合物是R-(-)-5’-(3-吡啶基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；R-(-)-5’-(4-吡啶基甲基)氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；或它们的对映体，以及它们药学上可接受的盐。
15.按照权利要求1-14中任一项的化合物用于治疗。
16.药物组合物，含有如权利要求1-14中任一项所定义的化合物和与之混合的药学上可接受的惰性稀释剂或载体。
17.按照权利要求16的药物组合物，用于治疗或预防精神病或智力损伤疾病。
18.按照权利要求16的药物组合物，用于治疗或预防活化α7烟碱受体有利的人类疾病或病症。
19.按照权利要求16的药物组合物，用于治疗或预防阿耳茨海默氏病，学习能力缺失，认知缺陷，注意力缺陷，记忆力损失，注意力不集中的过度反应症，雷维小体性痴呆，焦虑，精神分裂症，躁狂，或躁狂性抑郁，帕金森氏病，杭廷顿氏舞蹈病，图雷特氏综合征，缺失胆碱能突触的神经变性病症，jetlag，戒烟，烟碱成瘾，包括由置身于含有烟碱的产物的环境中所致的烟碱成瘾，疼痛，或溃疡性结肠炎。
20.按照权利要求19的药物组合物，用于治疗或预防阿耳茨海默氏病，学习能力缺失，认知缺陷，注意力缺陷，雷维小体性痴呆，记忆力损失，或注意力不集中的过度反应症。
21.按照权利要求19的药物组合物，用于治疗或预防焦虑，精神分裂症，躁狂，或躁狂性抑郁。
22.按照权利要求19的药物组合物，用于治疗或预防帕金森氏病，杭廷顿氏舞蹈病，图雷特氏综合征，或缺失胆碱能突触的神经变性病症。
23.按照权利要求19的药物组合物，用于治疗或预防jetlag，烟碱成瘾，包括由置身于含有烟碱的产物的环境中所致的烟碱成瘾，疼痛，或溃疡性结肠炎。
24.按照权利要求19的药物组合物，用于治疗或预防阿耳茨海默氏病。
25.权利要求1-14中任一权利要求定义的化合物在制备治疗或预防精神病或智力损伤疾病的药物方面的应用。
26.权利要求1-14中任一权利要求定义的化合物在制备治疗或预防活化α7烟碱受体有利的人类疾病或病症的药物方面的应用。
27.按照权利要求25或26的应用，其中所述疾病或病症是阿耳茨海默氏病，学习能力缺失，认知缺陷，注意力缺陷，记忆力损失，注意力不集中的过度反应症，雷维小体性痴呆，焦虑，精神分裂症，躁狂，或躁狂性抑郁，帕金森氏病，杭廷顿氏舞蹈病，图雷特氏综合征，缺失胆碱能突触的神经变性病症，jetlag，戒烟，烟碱成瘾，包括由置身于含有烟碱的产物的环境中所致的烟碱成瘾，疼痛，或溃疡性结肠炎。
28.按照权利要求27的应用，其中所述疾病或病症是阿耳茨海默氏病，学习能力缺失，认知缺陷，注意力缺陷，雷维小体性痴呆，记忆力损失，或注意力不集中的过度反应症。
29.按照权利要求27的应用，其中所述疾病或病症是焦虑，精神分裂症，躁狂，或躁狂性抑郁。
30.按照权利要求27的应用，其中所述疾病或病症是帕金森氏病，杭廷顿氏舞蹈病，图雷特氏综合征，或缺失胆碱能突触的神经变性病症。
31.按照权利要求27的应用，其中所述疾病或病症是jetlag，烟碱成瘾，包括由置身于含有烟碱的产物的环境中所致的烟碱成瘾，疼痛，或溃疡性结肠炎。
32.按照权利要求27的应用，其中所述疾病或病症是阿耳茨海默氏病。
33.治疗或预防精神病或智力损伤疾病的方法，包括施用治疗有效量的权利要求1-14中任一项所定义的化合物。
34.治疗或预防活化α7烟碱受体有利的人类疾病或病症的方法，包括施用治疗有效量的权利要求1-14中任一项所定义的化合物。
35.按照权利要求33或34的方法，其中所述疾病或病症是阿耳茨海默氏病，学习能力缺失，认知缺陷，注意力缺陷，记忆力损失，注意力不集中的过度反应症，雷维小体性痴呆，焦虑，精神分裂症，躁狂，或躁狂性抑郁，帕金森氏病，杭廷顿氏舞蹈病，图雷特氏综合征，缺失胆碱能突触的神经变性病症，jetlag，戒烟，烟碱成瘾，包括由置身于含有烟碱的产物的环境中所致的烟碱成瘾，疼痛，或溃疡性结肠炎。
36.按照权利要求33或34的方法，其中所述疾病或病症是阿耳茨海默氏病，学习能力缺失，认知缺陷，注意力缺陷，雷维小体性痴呆，记忆力损失，或注意力不集中的过度反应症。
37.按照权利要求33或34的方法，其中所述疾病或病症是焦虑，精神分裂症，躁狂，或躁狂性抑郁。
38.按照权利要求33或34的方法，其中所述疾病或病症是帕金森氏病，杭廷顿氏舞蹈病，图雷特氏综合征，或缺失胆碱能突触的神经变性病症。
39.按照权利要求33或34的方法，其中所述疾病或病症是jetlag，烟碱成瘾，包括由置身于含有烟碱的产物的环境中所致的烟碱成瘾，疼痛，或溃疡性结肠炎。
40.按照权利要求33或34的方法，其中所述疾病或病症是阿耳茨海默氏病。
41.制备权利要求1-14任一项中定义的通式I化合物，或其对映体，及其药学上可接受的盐的方法，包括a)为制备其中NRR1在5’-位的化合物，在合适的溶剂中烷基化或酰化通式VI化合物，其中E是卤素，NO2，或NHR 或b)为制备其中NRR1在5’-位的化合物，在合适的有机金属催化剂，碱和溶剂存在下，使其中E是卤素，NO2，或NHR的通式VI化合物与胺反应 或c)为制备其中NRR1在6’-位的化合物，使通式VII化合物与卤化试剂反应，然后在惰性溶剂中与胺反应 或d)为制备其中NRR1在6’-位的化合物，用过氧化试剂在合适的溶剂中氧化通式VIII或IX化合物，然后部分还原。
42.下式化合物
43.下列通式化合物 其中E是NO2，NHR，或卤素。
全文摘要
通式I化合物,其中,NRR
文档编号C07D471/14GK1337964SQ9981642
公开日2002年2月27日 申请日期1999年12月23日 优先权日1999年1月15日
发明者J·洛克三世, G·穆伦, E·菲利普斯 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司