嘧啶衍生物在预防和治疗脑缺血中的应用的制作方法

专利名称：嘧啶衍生物在预防和治疗脑缺血中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及嘧啶衍生物在预防和治疗脑缺血中的应用。
DE 19636769.7描述了式I 3-取代的3，4，5，6，7，8-六氢吡啶并[4′，3′，4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物 其中R1是氢、C1-C4-烷基、乙酰基或苯甲酰基、苯基C1-C4烷基，其中的芳族部分可任选被卤素、或C1-C4-烷基、三氟甲基、羟基、C1-C4-烷氧基、氨基、氰基或硝基取代；或者R1是萘基C1-C3烷基、苯基C2-C3链烷酮基团或苯基氨基甲酰基C2烷基，其中苯基可被卤素取代，R2是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，这些基团可任选被卤素原子、C1-C4-烷基或三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、C1-C4-烷氧基、氨基、一甲基氨基、二甲基氨基、氰基或硝基单取代、二取代或三取代，并且这些基团可任选稠合到苯核上，所述苯核可任选被卤素原子、C1-C4-烷基或羟基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基、氨基、氰基或硝基单取代或二取代，并且可任选含有1个氮原子，或者可稠合到可含有1-2个氧原子的5元或6元环上，或者可任选被苯基-C1-C2-烷基-或-烷氧基取代，其中该苯基可以被卤素、或甲基、三氟甲基或甲氧基取代，A是NH或氧，B是氢或甲基，C是氢、甲基或羟基，X是氮，Y是CH2、CH2-CH2、CH2-CH2-CH2、或CH2-CH，Z是氮、碳或CH，并且Y与Z之间的键还可以是双键，以及n是2、3或4。
这些式I化合物可通过将式II化合物 其中R1具有上述含义，R3是氰基或C1-3-烷基羧酸酯基，R4是C1-3-烷基，以及C是氢、甲基或羟基，与式III伯胺反应而制得， 其中R2和B具有上述含义，以及如果合适的话，可将所得化合物转化成生理可接受酸的酸加成盐。
该反应在惰性有机溶剂，特别是低级醇例如甲醇或乙醇，或环状饱和醚、尤其是四氢呋喃或二氧杂环己烷中，或者不使用任何溶剂情况下方便地进行。
该反应一般在20-190℃、特别是60-90℃进行，并且通常在1-10小时内完成。
或者，将式II化合物 其中R1具有上述含义，R3是氰基或C1-3烷基羧酸酯基，R4是C1-3-烷基，以及C是氢、甲基或羟基，与式IV伯胺在惰性溶剂、优选醇例如乙醇中于60-120℃反应， 其中B具有上述含义，以生成环化产物V(D＝OH) 然后在有机溶剂例如卤代烃中，或者不使用任何溶剂，在室温-100℃，用卤化剂例如亚硫酰氯或氢溴酸将产物V转化成相应的卤化衍生物V(D＝Cl、Br)。最后，将式V卤化衍生物(D＝Cl、Br)与式VI胺反应 其中X、Y、Z和R2具有上述含义，以生成式I新的终产物。该反应在惰性有机溶剂，优选甲苯或二甲苯中，在碱例如碳酸钾或氢氧化钾存在下，于60-150℃最有效率地进行。
式I新化合物可通过从常规有机溶剂，优选低级醇例如乙醇中重结晶来纯化，或者通过柱色谱法纯化。
可通过常规方法，使用化学计算量的相应酸，将游离的式I 3-取代的吡啶并[4′，3′，4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物转化成酸加成盐。可药用酸的实例有盐酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、氨基磺酸(amidosulfuricacid)、马来酸、富马酸、草酸、酒石酸、或柠檬酸。
使用下述实施例来举例说明本发明。
A 制备式II、V和VI原料用作原料的在6-位具有甲基、苄基、乙酰基或苯甲酰基，或者在6-位未取代的2-氨基-3-乙氧羰基(氰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶在文献中有记载(K.Gewald等人)。a)2-乙氧基亚甲基氨基-3-氰基-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶将3.5ml乙酸酐加到在250ml原甲酸三乙酯内的46.0g(238mmol)2-氨基-3-氰基-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶中，并将该混合物在氮气氛下沸腾回流4小时。然后将该混合物经由抽滤器趁热抽滤，将滤液在旋转蒸发仪中于80℃蒸发。把残余物置于300ml甲基叔丁基醚中，将该混合物加热至沸。抽滤出不溶性固体后，在搅拌下在冰浴中结晶出45.4g(77％)产物。从母液中又获得了1.7g(3％)产物(第二部分)。熔点88-89℃b)2-乙氧基亚甲基氨基-3-乙氧羰基-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶将3.2ml乙酸酐加到在250ml原甲酸三乙酯内的40.0g(167mmol)2-氨基-3-乙氧羰基-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶中，并将该混合物在氮气氛下沸腾回流3小时。然后将该混合物在旋转蒸发仪中于80℃蒸发。分离到了48.0g(97％)粗产物，为深色油状物，其纯度足以进行随后的反应。c)2-氨基-3-乙氧羰基-6-(4-氯)苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶将25.6g(204mmol)4-氯苄基氯和12.4g(90mmol)细的碳酸钾粉末加到在250ml四氢呋喃内的20.4g(90.2mmol)2-氨基-3-乙氧羰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶中，并将该混合物沸腾回流3小时。然后将该混合物在旋转蒸发仪中蒸发。将残余物在甲基叔丁基醚和水之间分配，用氢氧化钠将各相碱化，然后用水洗涤有机相并蒸发。将粗产物溶于100ml热乙醇中，并在搅拌下放置结晶。获得了20.5g(65％)产物，熔点为134-135℃。d)2-乙氧基亚甲基氨基-3-乙氧羰基-6-(4-氯)苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶将2.0ml乙酸酐加到在125ml原甲酸三乙酯内的19.3g(55.0mmol)2-氨基-3-乙氧羰基-6-(对氯苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶中，并将该混合物在氮气氛下沸腾回流1小时。然后将该混合物在旋转蒸发仪中于80℃蒸发。分离到了21.9g(98％)粗产物，为深色油状物，其纯度足以进行随后的反应。e)2-氨基-3-乙氧羰基-6-(3-苯基)丙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶将9.0g(45mmol)1-苯基-3-溴丙烷、400mg碘化钾和6.1g(44.2mmol)细的碳酸钾粉末加到在100ml二甲苯内的10.0g(44.2mmol)2-氨基-3-乙氧羰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶中，并将该混合物沸腾回流6小时。将该混合物在旋转蒸发仪中蒸发，把残余物置于水中，将该混合物调节至pH＝10，并用二氯甲烷萃取2次。将有机相干燥并蒸发后，把粗产物在50ml异丙醇中充分搅拌。抽滤出灰白色固体，并再用异丙醇洗涤。分离到了7.8g(51％)产物，熔点为108-110℃。
以类似于c)和e)的方法制得了其它在6-位被取代的-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶衍生物，例如2-氨基-3-乙氧羰基-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶，熔点74-76℃2-氨基-3-乙氧羰基-6-异丙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶2-氨基-3-乙氧羰基-6-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶，熔点116-118℃2-氨基-3-乙氧羰基-6-(4-甲基)苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶2-氨基-3-乙氧羰基-6-(4-硝基)苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶，熔点170-172℃2-氨基-3-乙氧羰基-6-(4-甲氧基)苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶，熔点154-156℃2-氨基-3-乙氧羰基-6-(2-苯基)乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶，熔点80-83℃2-氨基-3-乙氧羰基-6-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶，熔点76-78℃2-氨基-3-乙氧羰基-6-(2-(4-氯苯基)乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶，熔点102-105℃2-氨基-3-乙氧羰基-6-(3-(4-氯)苯基)丙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶2-氨基-3-乙氧羰基-6-(4-苯基)丁基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶2-氨基-3-乙氧羰基-6-(3-苯甲酰基)丙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶2-氨基-3-乙氧羰基-6-(2-苯甲酰基氨基)乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶，熔点190-192℃2-氨基-3-乙氧羰基-6-(2-(N-苯甲酰基)氨基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶2-氨基-3-乙氧羰基-6-(3-苯甲酰基氨基)丙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶f)N-(3-乙氧羰基-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)乙亚胺酸乙酯将0.8ml乙酸酐加到在25ml原甲酸三乙酯内的3.0g(12.5mmol)2-氨基-3-乙氧羰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶中，并将该混合物在氮气氛下沸腾回流2小时。然后将该混合物在旋转蒸发仪中于80℃蒸发。分离到了3.6g(93％)粗产物，为深色油状物，其纯度足以进行随后的反应。g)2-乙氧羰基氨基-3-乙氧羰基-6-乙酰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶将3.0g(28mmol)氯甲酸乙酯和2.6g(18.6mmol)细的碳酸钾粉末加到在50ml甲苯内的5.0g(18.6mmol)2-氨基-3-乙氧羰基-6-乙酰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶中，并将该混合物沸腾回流2小时。然后将该反应混合物置于冰/水中，分离出甲苯相，用甲苯反萃取水相。干燥后，将合并的有机相蒸发，分离到了5.8g(92％)产物，为油状物，其会缓慢地发生一定程度的结晶。h)3，4，5，6，7，8-六氢-3-(2-羟基)乙基-7-甲基吡啶并[4′，3′，4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮将17.6ml(292mmol)乙醇胺加到86.4g(292mmol)在200ml乙醇内的2-乙氧基亚甲基氨基-3-乙氧羰基-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶中，将该混合物沸腾回流2小时。然后将该混合物真空蒸发，在搅拌下把残余物用30ml乙酸乙酯处理。抽滤出过夜沉淀的固体，并用少量乙酸乙酯再洗涤。从乙醇中重结晶后，分离到了48.0g(62％)产物，熔点为163-165℃。i)3，4，5，6，7，8-六氢-3-(2-氯)乙基-7-甲基吡啶并[4′，3′，4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮将在240ml 1，2-二氯乙烷中的42.0g(158mmol)3，4，5，6，7，8-六氢-3-(2-羟基)乙基-7-甲基吡啶并[4′，3′，4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮加热至回流，然后滴加在20ml 1，2-二氯乙烷中的12.7ml(175mmol)亚硫酰氯。沸腾回流2小时后，将该反应混合物冷却，并倒入冰/水中。将该混合物在二氯甲烷和水之间于pH＝10分配，再用二氯甲烷反萃取水相。干燥后，将合并的有机相蒸发。用400ml异丙醇将粗产物(40g)重结晶。分离到了30.5g(68％)产物，熔点为159-161℃。
以类似于h)和i)的方法制得了下述化合物3，4，5，6，7，8-六氢-3-(1-羟基)丙-2-基-7-甲基吡啶并[4′，3′，4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮3，4，5，6，7，8-六氢-3-(1-氯)丙-2-基-7-甲基吡啶并[4′，3′，4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮3，4，5，6，7，8-六氢-3-(2-羟基)丙基-7-甲基吡啶并[4′，3′，4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点158-160℃3，4，5，6，7，8-六氢-3-(2-氯)丙基-7-甲基吡啶并[4′，3′，4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮k)N-(1-萘基)哌嗪将83.2g(966mmol)哌嗪、38.0g(339mmol)叔丁醇钾和50.0g(241mmol)1-溴萘加到5.4g(24.2mmol)乙酸钯与14.7g(48.3mmol)三(邻甲苯基)膦在500ml二甲苯内的混合物中，将该反应混合物在氮气氛以及充分搅拌下加热回流10小时。然后用二氯甲烷将该混合物稀释，过滤出不溶残余物，并将滤液蒸发。通过柱色谱法(硅胶，洗脱剂THF/甲醇/氨，85/13/2)纯化粗产物。分离到了21.5g(42％)产物，熔点为84-86℃。l)N-(2-甲基-1-萘基)哌嗪将14.7g(82.7mmol)二(2-氯乙基)胺×HCl加到在100ml氯苯内的13.0g(82.7mmol)1-氨基-2-甲基萘中，将该混合物在氮气氛下沸腾回流90小时。然后将该混合物蒸发，把残余物在二氯甲烷与水之间在pH＝9下分配，将有机相干燥，然后蒸发。通过柱色谱法(硅胶，洗脱剂THF/甲醇/氨，85/13/2)纯化粗产物。分离到了11.6g(62％)产物。m)4-哌嗪-1-基异喹啉将4.51g(21.7mmol)4-溴异喹啉、4.65g(25.0mmol)哌嗪-N-羧酸叔丁酯、0.1g(0.11mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯、0.11g(0.18mmol)2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘和2.92g(30.4mmol)叔丁醇钠一起加到50ml甲苯中，将该混合物在75℃搅拌2小时。将该反应混合物加到冰/氯化钠中，用乙酸乙酯萃取该混合物；用硫酸钠将有机相干燥，在旋转蒸发仪中除去溶剂。产物结晶出来，抽滤出产物并用戊烷洗涤。获得了5.5g(81％)Boc-保护的哌嗪(熔点111℃)。将5.2g(16.6mmol)该产物置于17ml二氯甲烷中，然后在0℃向其中缓慢地加入17ml(0.22mmol)三氟乙酸。将该混合物在0℃搅拌4小时，然后倒入冰水中，用二氯甲烷萃取该混合物。将水相过滤，碱化，并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥并在很大程度上除去溶剂后，用乙醚稀释，并用氯化氢乙醚溶液沉淀出盐酸盐。获得了3.2g(67％)产物，熔点为293-294℃。
在该文献(还参见专利申请DE 19636769.7)中未记载的其它哌嗪衍生物(见实施例)都可以按照类似于k)、l)和m)的方法制得。B.制备终产物将3.5g(18.0mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪、1.4g(10.0mmol)细的碳酸钾粉末、和400mg碘化钾加到在60ml二甲苯内的2.9g(8.9mmol)3，4，5，6，7，8-六氢-3-(2-氯)丙基-7-甲基吡啶并[4′，3′，4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮中，并将该混合物沸腾回流100小时。然后将该混合物在旋转蒸发仪中蒸发，把残余物在二氯甲烷与pH＝10的水之间分配。用二氯甲烷将水相再萃取一次，将合并的有机相干燥，然后蒸发。通过柱色谱法(硅胶，洗脱剂为丙酮)纯化粗产物。分离出来1.0g(25％)产物，将其溶于100ml乙酸乙酯中，并用HCl/乙酸乙酯溶液转化成盐酸盐，其盐酸盐熔点为190-192℃(分解)。
以类似于实施例1-14的方法制备了下述化合物15. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-亚胺，熔点112-114℃16. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-苄基-3-[3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-亚胺×2HCl，熔点258-261℃(分解)17. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-苄基-3-[2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-亚胺，熔点168-170℃18. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-苄基-3-[3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点66-67℃19.3，4，5，6，7，8-六氢-7-苄基-3-[2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点70-71℃20. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-亚胺三酒石酸盐，熔点112-114℃(分解)21. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[3-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-亚胺×3HCl×2H2O，熔点268-270℃(分解)22. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[3-(4-萘-1-基哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-亚胺×3HCl，熔点250-253℃(分解)23. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[3-(4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-亚胺×3HCl×2H2O，熔点271-273℃(分解)24. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[3-(4-(2-甲基)哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-亚胺×3HCl，熔点280-282℃(分解)25. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[3-(4-(2-氨基苯基)哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-亚胺×HCl×4H2O，熔点113-115℃(分解)26. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[3-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-亚胺×3HCl，熔点261-263℃(分解)27. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点146-148℃28. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-亚胺×3HCl，熔点295-297℃(分解)29. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[3-(4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-亚胺，熔点164-166℃30. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-亚胺×HCl×3H2O，熔点272-274℃(分解)31. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[3-(4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-亚胺×3HCl×3H2O，熔点284-286℃(分解)32. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[3-(4-(2-乙基苯基)哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-亚胺×3HCl，熔点303-305℃(分解)33. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[3-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×H2O，熔点136-138℃(分解)34. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[3-(4-苯基哌啶-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-亚胺×3HCl，熔点280-282℃(分解)35. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[3-(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-亚胺×4HCl×H2O，熔点284-286℃(分解)36. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-亚胺，熔点161-163℃37. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[3-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-亚胺，熔点148-150℃38. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-苄基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×H2O，熔点288-290℃(分解)39. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[3-(4-(3，4-亚甲二氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-亚胺×3HCl，熔点288-290℃(分解)40. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×H2O，熔点＞300℃41. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×H2O，熔点＞300℃42. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl，熔点307-310℃43. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl，熔点297-300℃44. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点163-167℃45. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl，熔点300-303℃46. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(3，5-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点97-100℃47. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(2，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl，熔点287-290℃48. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl，熔点309-312℃49. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-萘-1-基哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×H2O，熔点298-300℃(分解)50. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[3-(4-(3-羟基苯基)哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-亚胺×3HCl×2H2O，熔点182-184℃(分解)51. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲氧基-5-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl，熔点170-172℃(分解)52. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(2，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×H2O，熔点176-178℃(分解)53. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲氧基-5-苯基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×H2O，熔点79-80℃54. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)3，4-去氢哌啶-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×2H2O，熔点182-185℃(分解)55. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×H2O，熔点281-283℃(分解)56. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×H2O，熔点272-274℃(分解)57. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-萘-1-基哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-亚胺×3HCl，熔点288-289℃(分解)58. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(4，5-亚甲二氧基苄基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-亚胺×4HCl×2H2O，熔点249-251℃(分解)59. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(6-异丙基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-亚胺×3HCl×2H2O，熔点250-253℃(分解)60. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲氧基萘-1-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×2H2O，熔点241-243℃(分解)61. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×2H2O，熔点299-301℃(分解)62. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点153-154℃63.3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[3-(4-萘-1-基哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×2H2O，熔点206-208℃(分解)64. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[3-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点161-163℃65. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-喹啉-2-基哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点143-145℃66. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲基萘-1-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×2H2O，熔点295-297℃(分解)67. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲氧基-3，5-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×H2O，熔点264-267℃(分解)68. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点162-164℃69. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点165-167℃70. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3 ′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×2H2O，熔点232-234℃(分解)71. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×2H2O，熔点270-272℃(分解)72. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×4H2O，熔点266-268℃(分解)73. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-萘-2-基哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3 ′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点140-141℃74. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×3H2O，熔点170-172℃(分解)75. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-四氢萘-5-基哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×2H2O，熔点285-287℃(分解)76. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(2，3-二氢化茚)-1-基哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×2H2O，熔点300-301℃(分解)77. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲氧基-4-硝基-5-甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×2H2O，熔点210-212℃(分解)78. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-异喹啉-4-基哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×3H2O，熔点290-292℃(分解)79. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲氧基-4-氯-5-甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×2H2O，熔点293-294℃(分解)80. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(2，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×3H2O，熔点290-291℃(分解)81. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-喹唑啉-4-基哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×4H2O，熔点258-260℃(分解)82. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×3H2O，熔点311-312℃(分解)83. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(4-氯苄基)-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×H2O，熔点290-292℃(分解)84. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-乙基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×H2O，熔点295-297℃(分解)85. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-异丙基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×H2O，熔点300-302℃(分解)86. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(4-硝基)苄基-3-[2-(4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×H2O，熔点214-217℃(分解)87. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(4-甲氧基)苄基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×H2O，熔点278-281℃(分解)88. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-苯基)乙基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×H2O，熔点305-306℃(分解)89. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(3-苯甲酰基)丙基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×H2O，熔点124-126℃(分解)90. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(4-氨基)苄基-3-[2-(4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×HCl×3H2O，熔点280-282℃(分解)91. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(3-苯基)丙基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×3H2O，熔点301-302℃(分解)92. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(3-苯基)丙基-3-[2-(4-萘-1-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×2H2O，熔点306-307℃(分解)93. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-(4-甲氧基)苯基)乙基-3-[2-(4-萘-1-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×3H2O，熔点306-308℃(分解)94. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-(4-氯)苯基)乙基-3-[2-(4-萘-1-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×3H2O，熔点300-303℃(分解)95. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-苯基)乙基-3-[2-(4-萘-1-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×3H2O，熔点295-298℃(分解)96. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-(4-羟基)苯基)乙基-3-[2-(4-萘-1-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×2H2O，熔点254-256℃(分解)97. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-(4-氯)苯基)乙基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×2H2O，熔点304-306℃(分解)98. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-萘-1-基)乙基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×2H2O，熔点293-295℃(分解)99. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-苯甲酰基氨基)乙基-3-[2-(4-萘-1-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×2H2O，熔点292-294℃(分解)100. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-苯甲酰基氨基)乙基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×3H2O，熔点202-204℃(分解)101. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(3-苯甲酰基氨基)丙基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×2H2O，熔点182-183℃(分解)102. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(3-苯甲酰基氨基)丙基-3-[2-(4-萘-1-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×H2O，熔点128-130℃(分解)103. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(4-苯基)丁基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×H2O，熔点311-312℃(分解)104. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(4-苯基)丁基-3-[2-(4-萘-1-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×H2O，熔点312-314℃(分解)105. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(4-甲氧基)苄基-3-[2-(4-萘-1-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×H2O，熔点275-277℃(分解)106. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-(4-甲氧基)苯基)乙基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×3H2O，熔点297-298℃(分解)107. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-苯基)乙基-3-[3-(4-萘-1-基)哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点153-155℃(分解)108. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-苯基)乙基-3-[2-(4-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×3H2O，熔点304-305℃(分解)109. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-苯基)乙基-3-[3-(4-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×2H2O，熔点302-303℃(分解)110. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(3-苯甲酰基氨基)丙基-3-[2-(4-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×3H2O，熔点125-127℃(分解)111. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(4-苯基)丁基-3-[2-(4-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×3H2O，熔点317-319℃(分解)112. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-(4-甲氧基)苯基)乙基-3-[2-(4-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点165-167℃(分解)113. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-乙酰基-3-[3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-亚胺×2HCl，熔点265-268℃114. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-乙酰基-3-[3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′∶4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×2H2O，熔点264-267℃115. 3，4，5，6，7，8-六氢-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点168-170℃116. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-乙酰基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点170-172℃117. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-苯甲酰基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×2H2O，熔点185-187℃(分解)118. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-苯甲酰基-3-[2-(4-萘-1-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点195-197℃119. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-苯甲酰基-3-[2-(4-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点130-132℃(分解)120. 3，4，5，6，7，8-六氢-2，7-二甲基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点176-178℃121. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-乙酰基-2-羟基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点135-137℃122. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙-2-基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点184-186℃123. 3，4，5，6，7，8-六氢-[1-(4-萘-1-基哌嗪-1-基)丙-2-基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×4H2O，熔点242-244℃(分解)124. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×3H2O，熔点190-192℃125. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(异喹啉-1-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×3H2O，熔点＞250℃126. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点138-140℃127. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点291-292℃128. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)-3，4-去氢哌啶-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点98-100℃129. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×2H2O，熔点212-214℃130. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，1H NMR(CDCl3)δ＝2.5(3H，s)，3.8(3H，s)，7.9(1H，s)131. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，1H NMR(CDCl3)δ＝2.5(3H，s)，3.8(6H，s)，6.1(2H)，7.9(1H，s)132. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[5-(4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)哌嗪-1-基)戊基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.5(3H，s)，7.2(1H，d)，8.5(1H，s)133. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[4-(4-萘-1-基哌嗪-1-基)丁基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，1H NMR(CDCl3)δ＝2.5(3H，s)，4.0(2H，t)，7.1(1H，d)，7.9(1H，s)134. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丁基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，1H NMR(CDCl3)δ＝2.8(2H，t)，3.6(2H，s)，4.0(2H，t)，7.9(1H，s)135. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[4-(4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.5(3H，s)，6.8(1H，d)，8.5(1H，s)136. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[4-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)丁基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.5(3H，s)，8.4(1H，d)，8.5(1H，s)137. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[4-(4-苯基-3，4-去氢哌啶-1-基)丁基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，1H NMR(CDCl3)δ＝2.5(3H，s)，3.6(2H，s)，7.9(1H，s)138. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(4-甲基萘-1-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点139-141℃139. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×H2O，熔点290-295℃140. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(4-氟萘-1-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点157-158℃141. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(4-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点101-102℃142. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×HCl，1H NMR(D2O)δ＝3.1(3H，s)，4.4(2H，t)，7.0(1H，t)，8.4(1H，s)143. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[4-(4-苯基哌啶-1-基)丁基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，1H NMR(CDCl3)δ＝2.5(3H，s)，4.0(2H，t)，7.9(1H，s)144. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点124-125℃145. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点121-123℃146. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-异丙基-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×2H2O，熔点225-227℃147. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(4-三氟甲基-6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×2H2O，熔点280-282℃148. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl，熔点268-270℃149. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl，熔点290-292℃150. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(6-甲基吡啶-2-基)高哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×H2O，熔点212-214℃151. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-苯基高哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×H2O，熔点222-223℃152. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)高哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×H2O，熔点＞280℃153. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(4-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点136-138℃154. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[4-(4-苯基哌啶-1-基)丁基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M＋H]+＝437155. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(3-苯氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M＋H]+＝503156. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-乙基-3-[2-(4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M＋H]+＝439157. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-(3-氯-N-苯甲酰基)氨基乙基)-3-[2-(4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M]+＝592158. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-烟酰氨基乙基)-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESIMS[M＋H]+＝612159. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-(4-氯-N-苯甲酰基)氨基乙基)-3-[2-(4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M＋2H]+＝594160. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl，ESI MS[M＋H]+＝520161. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-(4-氟-N-苯甲酰基)氨基乙基)-3-[2-(4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，1H NMR(270 MHz，CDCl3)2.4(s，3H)，2.6(t，4H)，4.1(t，2H)，6.4(d，1H)，6.5(d，1H)，6.8(br，1H)，7.1(t，2H)，7.4(t，1H)，7.8(m，1H)，8.0(s，1H)162. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-丙基-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl，ESI MS[M＋H]+＝506163. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(4-氯苄基)-3-[2-(4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M]+＝535164. 3，4，5，6，7，8-六氢-3-[2-(4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M＋H]+＝411165. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-乙酰基-3-[2-(4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M＋H]+＝453166. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×HCl，ESI MS[M＋H]+＝425167. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(4-氟苄基)-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M＋H]+＝572168.3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-(4-硝基-N-苯甲酰基)氨基乙基)-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M＋H]+＝656169. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-异丙基-3-[2-(4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M＋H]+＝453170. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-甲基丙基)-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M＋H]+＝520171. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-甲基丙基)-3-[2-(4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M＋H]+＝467172. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-丙基-3-[2-(4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M＋H]+＝453173. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-烟酰氨基乙基)-3-[2-(4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M＋H]+＝559174. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-异烟酰氨基乙基)-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，富马酸盐ESI MS[M＋H]+＝608175. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-环丙基-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M＋H]+＝504176. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-苯氧基乙基)-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×HCl，ESI MS[M＋H]+＝598177. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-苄氧基乙基)-3-[2-(4-(6-甲基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M＋H]+＝545178. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-环丙基-3-[2-(4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，1H NMR(270MHz，CDCl3)0.6(s，4H)，1.9(p，1H)，2.4(s，3H)，2.6(t，4H)，2.7(t，2H)，4.1(t，2H)，6.4(d，1H)，6.5(d，1H)，7.4(t，1H)，8.0(s，1H)179. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[4-(4-(3-甲硫基苯基)哌嗪-1-基)丁基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M＋H]+＝456180. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(4-氯苄基)-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，EI MS[M]+＝587181. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(4-甲氧基苄基)-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×HCl，EI MS[M]+＝583182. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-苄基-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl，ESI MS[M＋H]+＝554183. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-苯基乙基)-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M＋H]+＝568184. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M＋H]+＝598185. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-乙基-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M＋H]+＝492186. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-乙酰基-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M＋H]+＝506187. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-苯甲酰基-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M＋H]+＝568188. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-(4-氯苯基)乙基)-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M]+＝602189. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(3-苯甲酰基丙基)-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl，ESI MS[M＋H]+＝610190. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(4-硝基苄基)-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M＋H]+＝599191. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(3-苯基丙基)-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl，ESI MS[M＋H]+＝582192. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-(2-苯甲酰氨基乙基)-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，1H NMR(270 MHz，CDCl3)2.8-3.0(m，10H)，3.2(m，6H)，4.1(t，2H)，6.8(s，1H)，7.1(m，3H)，7.3-7.6(m，4H)，7.8(d，2H)，8.0(s，1H)193. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[3-(4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M＋H]+＝438194. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[3-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M]+＝458195. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M＋H]+＝424196. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(2-氯-4-三氟甲基吡啶-6-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，1H NMHR(400MHz，CDCl3)2.5(s，3H)，2.8(m，4H)，3.2(m，2H)，3.6(m，6H)，4.1(t，2H)，6.6(s，1H)，6.8(s，1H)，8.0(s，1H)197. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，1H NMR(400MHz，CDCl3)2.5(s，3H)，2.6(t，4H)，2.7-2.9(m，4H)，3.2(m，6H)，3.6(s，2H)，4.1(t，2H)，6.7-6.9(m，3H)，7.2(t，1H)，8.0(s，1H)198. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)丁基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M＋H]+＝472199. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-异丙基-3-[2-(4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×HCl，1HNMR(400MHz，CDCl3)1.1(d，6H)，3.1(m，6H)，3.8(s，2H)，4.1(t，2H)，6.9(dd，1H)，7.1(d，1H)，7.3(d，1H)，7.9(s，1H)200. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M＋H]+＝506201. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[3-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，ESI MS[M＋H]+＝492202. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[3-(4-(异喹啉-1-基)哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮203. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-甲基-3-[4-(4-(异喹啉-1-基)哌嗪-1-基)丁基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮204. 3，4，5，6，7，8-六氢-3-[2-(4-(异喹啉-1-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮205. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-乙酰基-3-[2-(4-(异喹啉-1-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮206. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-乙基-3-[2-(4-(异喹啉-1-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮207. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-丙基-3-[2-(4-(异喹啉-1-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮208. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-环丙基-3-[2-(4-(异喹啉-1-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮209. 3，4，5，6，7，8-六氢-7-环丙基甲基-3-[2-(4-(异喹啉-1-基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮这些化合物适于治疗与中枢神经系统有关的情绪障碍，例如季节性情感障碍和精神抑郁症。这些障碍还包括焦虑状态例如普遍性焦虑、恐慌发作、社交恐惧症、强迫性神经机能病、和创伤后紧张症状，记忆障碍，包括痴呆、健忘症、和老年记忆缺失，以及精神性饮食障碍例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛。
DE 1973444.5描述了式I 3-取代的3，4，5，7-四氢吡咯并[3′，4′，4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物 其中R1是氢、C1-C4-烷基、乙酰基、苯基C1-C4烷基，其中的芳族部分可任选被卤素、或C1-C4-烷基、三氟甲基、羟基、C1-C4-烷氧基、氨基、氰基或硝基取代；或者是羧酸-C1-C3-烷基酯基，R2是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，这些基团可任选被卤素原子、C1-C4-烷基、或三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、C1-C4-烷氧基、氨基、一甲基氨基、二甲基氨基、氰基或硝基单取代或二取代，并且这些基团可任选稠合到苯核上，该苯核可任选被卤素原子、或C1-C4-烷基、羟基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基、氨基、氰基或硝基单取代或二取代，并且可任选含有1个氮原子，或者可稠合到可含有1-2个氧原子的5元或6元环上，A是NH或氧，Y是CH2、CH2-CH2、CH2-CH2-CH2或CH2-CH，Z是氮、碳或CH，并且Y与Z之间的键还可以是双键，以及n是2、3或4。
这些式I化合物可通过将式II化合物 其中R1具有上述含义，R3是氰基或C1-3-烷基羧酸酯基，以及R4是C1-3-烷基，与式III伯胺反应而制得， 其中R2具有上述含义，以及任选将所得化合物转化成生理可接受酸的酸加成盐。
该反应在惰性有机溶剂，特别是低级醇例如甲醇或乙醇，或环状饱和醚、尤其是四氢呋喃或二氧杂环己烷中方便地进行。
该反应一般在20-110℃、特别是60-90℃进行，并且通常在1-10小时内完成。
或者，将式II化合物 其中R1具有上述含义，R3是氰基或C1-3-烷基羧酸酯基，以及R4是C1-3-烷基，与式IV伯氨基醇在惰性溶剂、优选醇例如乙醇中于60-120℃反应， 以生成环化产物V(X＝OH) 然后在有机溶剂例如卤代烃中，或者不使用任何溶剂，在室温-100℃，用卤化剂例如亚硫酰氯或氢溴酸将产物V转化成相应的卤化衍生物V(X＝Cl、Br)。最后，将式V卤化衍生物(X＝Cl、Br)与式VI胺反应 其中Y、Z和R2具有上述含义，以生成式I新的终产物。该反应在惰性有机溶剂，优选甲苯或二甲苯中，在碱例如碳酸钾或氢氧化钾存在下，于60-150℃最有效率地进行。
式I新化合物可通过从常规有机溶剂，优选低级醇例如乙醇中重结晶来纯化，或者通过柱色谱法纯化。
可通过常规方法，使用化学计算量的相应酸，将游离的I3-取代的吡啶并[3′，4′，4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物转化成酸加成盐。可药用酸的实例有盐酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、氨基磺酸、马来酸、富马酸、草酸、酒石酸和柠檬酸。
使用下述实施例来举例说明本发明。
A制备原料a)2-氨基-3，5-二乙氧羰基-4，6-二氢噻吩并[3，2-c]吡咯将16.1ml(150mmol)氰基乙酸乙酯与4.8g(150mmol)硫粉加到在60ml乙醇内的23.6g(150mmol)吡咯烷-3-酮-1-甲酸乙酯(Kuhn，OsswaldChem.Ber.89，1435(1956))中，然后在氮气氛和剧烈搅拌下向其中滴加15.6ml(112mmol)三乙胺。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物蒸发，把残余物溶于70ml乙酸乙酯中，在搅拌下将溶液放置结晶。冷却后，抽滤出结晶，并用少量冷的乙酸乙酯再次洗涤。分离到了13.2g(31％)产物，熔点为154-156℃。b)2-乙氧基亚甲基氨基-3，5-二乙氧羰基-4，6-二氢噻吩并[3，2-c]吡咯将0.3ml乙酸酐加到在14ml原甲酸三乙酯内的1.4g(4.8mmol)2-氨基-3，5-二乙氧羰基-4，6-二氢噻吩并[3，2-c]吡咯中，并将该混合物在氮气氛下沸腾回流1小时。然后将该混合物在旋转蒸发仪中于80℃蒸发。分离到了1.6g(99％)粗产物，为粘稠油状物，其纯度足以进行随后的反应。c)3-(2-羟基乙基)-6-乙氧羰基-3，4，5，7-四氢吡咯并[3′，4′，4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮将13ml(215mmol)乙醇胺加到在250ml乙醇中的15.5g(46mmol)2-乙氧基亚甲基氨基-3-乙氧羰基-5-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶中，将该混合物沸腾回流3小时。然后在冰浴中冷却并剧烈搅拌。将所沉淀出的细固体抽滤并用冷的乙酸乙酯再次洗涤。分离到了5.5g(36％)浅棕色产物。熔点243-245℃d)3-(2-氯乙基)-6-乙氧羰基-3，4，5，7-四氢吡咯并[3′，4′，4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮将在50ml 1，2-二氯乙烷中的5.5g(17.8mmol)3-(2-羟基乙基)-6-乙基-3，4，5，6，7，8-六氢吡啶并[3′，4′，4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮加热至回流(缓慢溶解)，然后滴加在10ml 1，2-二氯乙烷中的2ml(27mmol)亚硫酰氯。沸腾回流1小时后，将该反应混合物蒸发，然后将残余物在少量二氯甲烷中剧烈搅拌，并抽滤出固体。分离到了5.4g(92％)产物，该产物的纯度足以进行随后的反应，熔点为169-171℃。e)N-(1-萘基)哌嗪将83.2g(966mmol)哌嗪、38.0g(339mmol)叔丁醇钾和50.0g(241mmol)1-溴萘加到5.4g(24.2mmol)乙酸钯与14.7g(48.3mmol)三(邻甲苯基)膦在500ml二甲苯内的混合物中，将该反应混合物在氮气氛以及剧烈搅拌下加热回流10小时。然后用二氯甲烷将该混合物稀释，过滤出不溶残余物，并将滤液蒸发。通过柱色谱法(硅胶，洗脱剂THF/甲醇/氨，85/13/2)纯化粗产物。分离到了21.5g(42％)产物，熔点为84-86℃。f)N-(2-甲基-1-萘基)哌嗪将14.7g(82.7mmol)二(2-氯乙基)胺×HCl加到在100ml氯苯内的13.0g(82.7mmol)1-氨基-2-甲基萘中，将该混合物在氮气氛下回流90小时。然后将该混合物蒸发，把残余物在二氯甲烷与pH＝9的水之间分配，将有机相干燥，然后蒸发。通过柱色谱法(硅胶，洗脱剂THF/甲醇/氨，85/13/2)纯化粗产物。分离到了11.6g(62％)产物。g)4-哌嗪-1-基异喹啉将4.51g(21.7mmol)4-溴异喹啉、4.65g(25.0mmol)哌嗪-N-羧酸叔丁酯、0.1g(0.11mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯、0.11g(0.18mmol)2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘和2.92g(30.4mmol)叔丁醇钠一起加到50ml甲苯中，将该混合物在75℃搅拌2小时。将该反应混合物加到冰/氯化钠中，用乙酸乙酯萃取该混合物；用硫酸钠将有机相干燥，在旋转蒸发仪中除去溶剂。产物结晶出来，抽滤出产物并用戊烷洗涤。获得了5.5g(81％)Boc-保护的哌嗪(熔点111℃)。将5.2g(16.6mmol)该产物置于17ml二氯甲烷中，然后在0℃向其中缓慢地加入17ml(0.22mmol)三氟乙酸。将该混合物在0℃搅拌4小时，然后倒入冰水中，用二氯甲烷萃取该混合物。将水相过滤，碱化，并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥并除去大部分溶剂后，用乙醚稀释，并用氯化氢乙醚溶液沉淀出盐酸盐。获得了3.2g(67％)产物，熔点为293-294℃。
在该文献(还参见专利申请DE 19636769.7)中未记载的其它哌嗪衍生物(见实施例)都可以按照类似于e)、f)和g)的方法制得。B.制备终产物在含有10％胎牛血清(FCS)、2mmol L-谷氨酰胺/l和400mg遗传霉素G 418/l的RPMI 1640培养基(Life Technologies)中生长细胞。将细胞在空气/5％CO2气氛下的恒温箱中于37℃在所谓的“池堆栈(tankstack)”中培养，直至细胞达到融合的单层。然后用具有下述组成的缓冲液将细胞从培养容器中分离下来(值/升)胰蛋白酶，10mg；EDTA，4mg；EGTA，200mg；KCl，200mg；KH2PO4，200mg；Na2HPO4，1.15g；NaCl，8.0g；pH7.4。将细胞悬浮液离心，然后把离心团重悬在Dulbecco′s磷酸盐缓冲盐水(PBS)中；将细胞密度调节至大约108个细胞/ml。将细胞离心成团后，用相同体积的冰冷的裂解缓冲液(5mmol tris/l；10％甘油；pH7.4)替换PBS，并将细胞在4℃培养30分钟。将裂解的细胞(＝“膜”)分成等分试样，并贮存在液氮中直至用于受体结合实验。为了测定蛋白含量，每份制备物使用一个等分试样。
本发明新化合物对在克隆细胞系中表达的人5-HT1A、5-HT1B和5-HT1D受体型表现出高亲和力(Ki≤30nM)。受体结合测定在含有下述组成的1ml大孔管中进行受体结合研究-50μl用于竞争性测定的不同浓度的测试物，或用于测定总的或非特异性结合对照的50μl测定缓冲液或50μ1未标记的血清素(1μmol/l终体积)-200μl蛋白含量为200μg/管的适当受体亚型的膜的悬浮液-250μl放射配体溶液(用于h5-HT1B和h5-HT1D受体的[3H]5-羧酰氨基色胺(5-CT)或用于h5-HT1A受体的[3H]8-羟基二丙基氨基四氢萘(8-OH-DPAT))。将放射配体的终浓度调节至3nmol/l或0.3nmol/l。
测试缓冲液(pH7.4)具有下述组成(每升)tris，6.057g；CaCl2×2H2O＝5.88g；抗坏血酸，1g；优降宁，1.96mg。
将测试混合物在25℃培养30分钟，然后使用细胞收获器具(Skatron)经由玻璃纤维滤器(Whatman GF/B)过滤，之后用5-9ml冷的缓冲液洗涤滤器。对于每一测定，将滤液(filters)与5ml UltimaGoldxR液体闪烁剂(Packard)一起置于闪烁瓶中，将闪烁瓶振摇1小时。然后在β计数器(Wallac)中测定放射活性。使用“Statistical AnalysisSystem(SAS)”与Munson和Rodbard(Anal.Biochem107，220(1980))描述的“LIGAND”程序类似)通过迭代非线性回归分析评价测定数据。以nmol/l作为单位记录竞争常数(Ki)。
这些化合物适于治疗与中枢神经系统有关的情绪障碍，例如季节性情感障碍和精神抑郁症。这些障碍还包括焦虑状态例如普遍性焦虑、恐慌发作、社交恐惧症、强迫性神经机能病、和创伤后紧张症状，记忆障碍，包括痴呆、健忘症、和老年记忆缺失，以及精神性饮食障碍例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛。
DE 19724980.9描述了式I3-取代的3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物 其中R1和R2是氢或C1-C4-烷基，R3是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，这些基团可任选被卤素原子、C1-C4-烷基、或三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、C1-C4-烷氧基、氨基、一甲基氨基、二甲基氨基、氰基或硝基单取代或二取代，并且这些基团可任选稠合到苯核上，该苯核可任选被卤素原子、或C1-C4-烷基、羟基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基、氨基、氰基或硝基单取代或二取代并且可任选含有1个氮原子，或者可稠合到可含有1-2个氧原子的5元或6元环上，A是NH或氧，Y是CH2、CH2-CH2、CH2-CH2-CH2、或CH2-CH，Z是氮、碳或CH，并且Y与Z之间的键还可以是双键，以及n是2、3或4。
这些式I化合物可通过将式II化合物 其中R1具有上述含义，R3是氰基或C1-3-烷基羧酸酯基，以及R4是C1-3-烷基，与式III伯胺反应而制得， 其中R3具有上述含义，并且可任选将所得化合物转化成生理可接受酸的酸加成盐。
该反应在惰性有机溶剂，特别是低级醇例如甲醇或乙醇，或环状饱和醚、尤其是四氢呋喃或二氧杂环己烷中方便地进行。
该反应一般在20-110℃、特别是60-90℃进行，并且通常在1-10小时内完成。
或者，将式II化合物 其中R1具有上述含义，R3是氰基或C1-3-烷基羧酸酯基，以及R4是C1-3-烷基，与式IV伯氨基醇在惰性溶剂、优选醇例如乙醇中于60-120℃反应， 以生成环化产物V(X＝OH) 然后在有机溶剂例如卤代烃中，或者不使用任何溶剂，在室温-100℃，用卤化剂例如亚硫酰氯或氢溴酸将产物V转化成相应的卤化衍生物V(X＝Cl、Br)。最后，将式V卤化衍生物(X＝Cl、Br)与式VI胺反应 其中Y、Z和R2具有上述含义，以生成式I新的终产物。该反应在惰性有机溶剂，优选甲苯或二甲苯中，在碱例如碳酸钾或氢氧化钾存在下，于60-150℃最有效率地进行。
式I新化合物可通过从常规有机溶剂，优选低级醇例如乙醇中重结晶来纯化，或者通过柱色谱法纯化。
可通过常规方法，使用化学计算量的相应酸，将游离的I3-取代的吡啶并[3′，4′，4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物转化成酸加成盐。可药用酸的实例有盐酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、氨基硫酸、马来酸、富马酸、草酸、酒石酸和柠檬酸。
使用下述实施例来举例说明本发明。
A制备原料a)2-氨基-3-乙氧羰基-5-甲基-5-二甲基氨基甲酰基噻吩将82.8ml(775mmol)氰基乙酸乙酯与24.8g(755mmol)硫粉加到在400ml乙醇内的100g(775mmol)二甲基乙酰乙酰胺中，然后在氮气氛和充分搅拌下向其中滴加90ml(647mmol)三乙胺。1小时后，将该混合物加热回流8小时，然后在室温搅拌过夜。将该混合物减压蒸发，把残余物溶于2l水中；将该溶液调节至pH＝9，并用二氯甲烷萃取2次。将有机相干燥并蒸发后，如下所述纯化粗产物(70g)，将其溶于200ml沸腾的乙酸乙酯中。在冰浴中冷却后，在搅拌下让固体过夜沉淀，抽滤出所沉淀的固体，并再用冷的乙酸乙酯洗涤数次。分离到了39.0g(20％)产物，为灰色固体，熔点为122-124℃。b)2-乙氧基亚甲基氨基-3-乙氧羰基-4-甲基-5-二甲基氨基甲酰基噻吩将2.0ml乙酸酐加到在150ml原甲酸三乙酯内的30.6g(119mmol)2-氨基-3-乙氧羰基-4-甲基-5-二甲基氨基甲酰基噻吩中，并将该混合物在氮气氛下沸腾回流2小时。然后将该混合物在旋转蒸发仪中于80℃蒸发。分离到了35.6g(96％)粗产物，为深色油状物，其纯度足以进行随后的反应。c)3-(2-羟基乙基)-5-甲基-6-二甲基氨基甲酰基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮将8.0ml(133mmol)乙醇胺加到在200ml乙醇中的35.6g(114mmol)2-乙氧基亚甲基氨基-3-乙氧羰基-5-甲基-5-二甲基氨基甲酰基噻吩中，将该混合物沸腾回流2小时。将该混合物减压蒸发。分离到了29.9g(93％)深色粘稠油状物。d)3-(2-氯乙基)-5-甲基-6-二甲基氨基甲酰基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮将在200ml 1，2-二氯乙烷中的29.9g(106mmol)3-(2-羟基乙基)-5-甲基-6-二甲基氨基甲酰基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮加热至回流(缓慢溶解)，然后滴加在20ml 1，2-二氯乙烷中的12.7ml(175mmol)亚硫酰氯。沸腾回流1小时后，冷却，将该反应混合物蒸发。将粗产物在二氯甲烷与pH＝9的水之间分配。将有机相干燥并蒸发后，分离到了44.1g(83％)产物，为深色油状物，通过柱色谱法(硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯)纯化。分离到了23.8g(76％)产物，熔点为120-122℃。
可以按照类似于a)-d)的方法制备其它式II和V C1-C4-一或二烷基氨基甲酰基衍生物。e)N-(1-萘基)哌嗪将83.2g(966mmol)哌嗪、38.0g(339mmol)叔丁醇钾和50.0g(241mmol)1-溴萘加到5.4g(24.2mmol)乙酸钯与14.7g(48.3mmol)三(邻甲苯基)膦在500ml二甲苯内的混合物中，将该反应混合物在氮气氛以及充分搅拌下加热回流10小时。然后用二氯甲烷将该混合物稀释，过滤出不溶残余物，并将滤液蒸发。通过柱色谱法(硅胶，洗脱剂THF/甲醇/氨，85/13/2)纯化粗产物。分离到了21.5g(42％)产物，熔点为84-86℃。f)N-(2-甲基-1-萘基)哌嗪将14.7g(82.7mmol)二(2-氯乙基)胺×HCl加到在100ml氯苯内的13.0g(82.7mmol)1-氨基-2-甲基萘中，将该混合物在氮气氛下沸腾回流90小时。然后将该混合物蒸发，在pH＝9的条件下将残余物在二氯甲烷与水之间分配，将有机相干燥，然后蒸发。通过柱色谱法(硅胶，洗脱剂THF/甲醇/氨，85/13/2)纯化粗产物。分离到了11.6g(62％)产物。g)4-哌嗪-1-基异喹啉将4.51g(21.7mmol)4-溴异喹啉、4.65g(25.0mmol)哌嗪-N-羧酸叔丁酯、0.1g(0.11mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯、0.11g(0.18mmol)2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘和2.92g(30.4mmol)叔丁醇钠一起加到50ml甲苯中，将该混合物在75℃搅拌2小时。将该反应混合物加到冰/氯化钠中，用乙酸乙酯萃取该混合物；用硫酸钠将有机相干燥，在旋转蒸发仪中除去溶剂。产物结晶出来，抽滤出产物并用戊烷洗涤。获得了5.5g(81％)Boc-保护的哌嗪(熔点111℃)。将5.2g(16.6mmol)该产物置于17ml二氯甲烷中，然后在0℃向其中缓慢地加入17ml(0.22mmol)三氟乙酸。将该混合物在0℃搅拌4小时，然后倒入冰水中，用二氯甲烷萃取该混合物。将水相过滤，碱化，并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥并除去大部分溶剂后，用乙醚稀释，并用氯化氢乙醚溶液沉淀出盐酸盐。获得了3.2g(67％)产物，熔点为293-294℃。
在该文献(还参见专利申请DE 19636769.7)中未记载的其它哌嗪衍生物(见实施例)都可以按照类似于e)、f)和g)的方法制得。B.制备终产物以类似于实施例1和2的方法制备了下述化合物3. 3，4-二氢-5-甲基-6-二甲基氨基甲酰基-3-[2-(4-(1-萘基)哌嗪-1-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点190-191℃4. 3，4-二氢-5-甲基-6-二甲基氨基甲酰基-3-[2-(4-(2-甲基-1-萘基)哌嗪-1-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点178-180℃5. 3，4-二氢-5-甲基-6-二甲基氨基甲酰基-3-[2-(4-(2-甲氧基-1-萘基)哌嗪-1-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×H2O，熔点153-155℃(分解)6. 3，4-二氢-5-甲基-6-二甲基氨基甲酰基-3-[2-(4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮7. 3，4-二氢-5-甲基-6-二甲基氨基甲酰基-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点146℃8. 3，4-二氢-5-甲基-6-二甲基氨基甲酰基-3-[2-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮9. 3，4-二氢-5-甲基-6-二甲基氨基甲酰基-3-[2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×4H2O，熔点180-182℃(分解)10. 3，4-二氢-5-甲基-6-二甲基氨基甲酰基-3-[2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮11. 3，4-二氢-5-甲基-6-二甲基氨基甲酰基-3-[2-(4-喹啉-2-基哌嗪-1-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮12. 3，4-二氢-5-甲基-6-二甲基氨基甲酰基-3-[2-(4-(3，5-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮13. 3，4-二氢-5-甲基-6-二甲基氨基甲酰基-3-[2-(4-四氢萘-5-基哌嗪-1-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点174℃14. 3，4-二氢-5-甲基-6-二甲基氨基甲酰基-3-[2-(4-(2，3-二氢化茚)-4-基哌嗪-1-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点153℃15. 3，4-二氢-5-甲基-6-二甲基氨基甲酰基-3-[2-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点210℃(盐酸盐)16. 3，4-二氢-5-甲基-6-二甲基氨基甲酰基-3-[2-(4-异喹啉-4-基哌嗪-1-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮17. 3，4-二氢-5-甲基-6-二甲基氨基甲酰基-3-[3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)丙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×2H2O，熔点209-211℃(分解)18. 3，4-二氢-5-甲基-6-二甲基氨基甲酰基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮19. 3，4-二氢-5-甲基-6-二甲基氨基甲酰基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-3，4-二氢哌啶-1-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮20. 3，4-二氢-5-甲基-6-二甲基氨基甲酰基-3-[3-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl，熔点123-125℃21. 3，4-二氢-5-甲基-6-二甲基氨基甲酰基-3-[2-(4-萘-1-基哌啶-1-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮22. 3，4-二氢-5-甲基-6-二甲基氨基甲酰基-3-[2-(4-(2-甲氧基萘-1-基)-3，4-去氢哌啶-1-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮23. 3，4-二氢-5-甲基-6-二甲基氨基甲酰基-3-[2-(4-萘-1-基-1，4-六氢-1，4-二氮杂-1-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点225-230℃(盐酸盐)24. 3，4-二氢-5-甲基-6-氨基甲酰基-3-[2-(4-(1-萘基)哌嗪-1-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮25. 3，4-二氢-5-甲基-6-氨基甲酰基-3-[2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮26. 3，4-二氢-5-甲基-6-二乙基氨基甲酰基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮27. 3，4-二氢-5-甲基-6-二乙基氨基甲酰基-3-[2-(4-(1-萘基)哌嗪-1-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮28. 3，4-二氢-5-甲基-6-二乙基氨基甲酰基-3-[2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮29. 3，4-二氢-5-甲基-6-二甲基氨基甲酰基-3-[2-(4-喹唑啉-4-基哌嗪-1-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点295-300℃(盐酸盐)30. 3，4-二氢-5-甲基-6-二甲基氨基甲酰基-3-[2-(4-(2，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点170-171℃31. 3，4-二氢-5-甲基-6-二甲基氨基甲酰基-3-[2-(4-(2，5-二甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点90-91℃32. 3，4-二氢-5-甲基-6-二甲基氨基甲酰基-3-[2-(4-萘-1-基-3，4-去氢哌啶-1-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，MSm+509.1这些化合物适于治疗与中枢神经系统有关的情绪障碍，例如季节性情感障碍和精神抑郁症。这些障碍还包括焦虑状态例如普遍性焦虑、恐慌发作、社交恐惧症、强迫性神经机能病、和创伤后紧张症状，记忆障碍，包括痴呆、健忘症、和老年记忆缺失，以及精神性饮食障碍例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛。
DE 19724979.5描述了式I 3-取代的3，4，5，6，7，8-六氢吡啶并[3′，4′，4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物 其中R1是氢、C1-C4-烷基、乙酰基、苯基C1-C4烷基，其中的芳族部分可任选被卤素、或C1-C4-烷基、三氟甲基、羟基、C1-C4-烷氧基、氨基、氰基或硝基取代；或者R1是苯基链烷酮基团，其中该苯基可被卤素取代，R2是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，这些基团可任选被卤素原子、C1-C4-烷基、或三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、C1-C4-烷氧基、氨基、一甲基氨基、二甲基氨基、氰基或硝基单取代或二取代，并且这些基团可任选稠合到苯核上，该苯核可任选被卤素原子、或C1-C4-烷基、羟基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基、氨基、氰基或硝基单取代或二取代并且可任选含有1个氮原子，或者可稠合到可含有1-2个氧原子的5元或6元环上，A是NH或氧，Y是CH2、CH2-CH2、CH2-CH2-CH2、或CH2-CH，Z是氮、碳或CH，并且Y与Z之间的键还可以是双键，以及n是2、3或4。
这些式I化合物可通过将式II化合物 其中R1具有上述含义，R3是氰基或C1-3-烷基羧酸酯基，以及R4是C1-3-烷基，与式III伯胺反应而制得， 其中R2具有上述含义，以及如果合适的话，可将所得化合物转化成生理可接受酸的酸加成盐。
该反应在惰性有机溶剂，特别是低级醇例如甲醇或乙醇，或环状饱和醚、尤其是四氢呋喃或二氧杂环己烷中方便地进行。
该反应一般在20-110℃、特别是60-90℃进行，并且通常在1-10小时内完成。
或者，将式II化合物 其中R1具有上述含义，R3是氰基或C1-3-烷基羧酸酯基，且R4是C1-3-烷基，与式IV伯氨基醇在惰性溶剂、优选醇例如乙醇中于60-120℃反应， 以生成环化产物V(X＝OH) 然后在有机溶剂例如卤代烃中，或者不使用任何溶剂，在室温-100℃，用卤化剂例如亚硫酰氯或氢溴酸将产物V转化成相应的卤化衍生物V(X＝Cl、Br)。最后，将式V卤化衍生物(X＝Cl、Br)与式VI胺反应 其中Y、Z和R2具有上述含义，以生成式I新的终产物。该反应在惰性有机溶剂，优选甲苯或二甲苯中，在碱例如碳酸钾或氢氧化钾存在下，于60-150℃最有效率地进行。
式I新化合物可通过从常规有机溶剂，优选低级醇例如乙醇中重结晶来纯化，或者通过柱色谱法纯化。
可通过常规方法，使用化学计算量的相应酸，将游离的I3-取代的吡啶并[3′，4′，4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物转化成酸加成盐。可药用酸的实例有盐酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、氨基磺酸、马来酸、富马酸、草酸、酒石酸和柠檬酸。
使用下述实施例来举例说明本发明。
A制备原料a)2-氨基-3-乙氧羰基-5-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶将62.9ml(588mmol)氰基乙酸乙酯与18.8g(588mmol)硫粉加到在350ml乙醇内的96.1g(588mmol)1-乙基-3-哌啶酮×HCl中，然后在氮气氛和充分搅拌下向其中加入150ml(1080mmol)三乙胺。0.5小时后，将该混合物加热回流6小时，然后在室温搅拌过夜。将该反应混合物倒入3升冰水中，将所得混合物调节至pH＝9，并用二氯甲烷萃取2次。将有机相干燥并蒸发后，通过柱色谱法纯化粗产物(硅胶，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇93/7)。分离到了29.2g(20％)产物，为稍微呈油性的固体。b)2-乙氧基亚甲基氨基-3-乙氧羰基-5-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶将0.5ml乙酸酐加到在40ml原甲酸三乙酯内的3.8g(14.9mmol)2-氨基-3-乙氧羰基-5-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶中，并将该混合物在氮气氛下沸腾回流1小时。将该混合物从在壁上包被着不溶黑色物质的烧瓶中轻轻倒出，然后将该混合物在旋转蒸发仪中于80℃蒸发。分离到了3.5g(94％)粗产物，为深色油状物，其纯度足以进行随后的反应。
5-乙酰基衍生物是按照类似于a)和b)的方法由1-乙酰基-3-哌啶酮制得的(P.Krogsgaard-Larsen，H.HjedsActa Chem.Scand B 30，884(1976))。c)3-(2-羟基乙基)-6-乙基-3，4，5，6，7，8-六氢吡啶并[3′，4′，4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮将5.0ml(81mmol)乙醇胺加到17.0g(55mmol)在130ml乙醇内的2-乙氧基亚甲基氨基-3-乙氧羰基-5-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶中，将该混合物沸腾回流2小时。然后将该混合物真空蒸发至大约50ml体积，将其在冰浴中充分搅拌。抽滤出所沉淀的细小固体，然后用冷的乙酸乙酯洗涤。分离到了10.5g(63％)浅棕色产物。d)3-(2-氯乙基)-6-乙基-3，4，5，6，7，8-六氢吡啶并[3′，4′，4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮将在100ml 1，2-二氯乙烷中的10.5g(37.6mmol)3-(2-羟基乙基)-6-乙基-3，4，5，6，7，8-六氢吡啶并[3′，4′，4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮加热至回流(缓慢溶解)，然后滴加在20ml 1，2-二氯乙烷中的3.5ml(48mmol)亚硫酰氯。沸腾回流1小时后，将该反应混合物冷却，抽滤出固体；然后再用1，2-二氯乙烷洗涤。将粗产物在二氯甲烷与pH＝9的水之间分配。将有机相干燥和浓缩后，分离到了9.3g(83％)产物，为深色油状物，其自始至终缓慢地结晶，并且纯度足以进行随后的反应，熔点为94-96℃。e)N-(1-萘基)哌嗪将83.2g(966mmol)哌嗪、38.0g(339mmol)叔丁醇钾和50.0g(241mmol)1-溴萘加到5.4g(24.2mmol)乙酸钯与14.7g(48.3mmol)三(邻甲苯基)膦在500ml二甲苯内的混合物中，将该反应混合物在氮气氛以及充分搅拌下加热回流10小时。然后用二氯甲烷将该混合物稀释，过滤出不溶残余物，并将滤液蒸发。通过柱色谱法(硅胶，洗脱剂THF/甲醇/氨，85/13/2)纯化粗产物。分离到了21.5g(42％)产物，熔点为84-86℃。f)N-(2-甲基-1-萘基)哌嗪将14.7g(82.7mmol)二(2-氯乙基)胺×HCl加到在100ml氯苯内的13.0g(82.7mmol)1-氨基-2-甲基萘中，将该混合物在氮气氛下沸腾回流90小时。然后将该混合物蒸发，把残余物在二氯甲烷与pH＝9的水之间分配，将有机相干燥，然后蒸发。通过柱色谱法(硅胶，洗脱剂THF/甲醇/氨，85/13/2)纯化粗产物。分离到了11.6g(62％)产物。g)4-哌嗪-1-基异喹啉将4.51g(21.7mmol)4-溴异喹啉、4.65g(25.0mmol)哌嗪-N-羧酸叔丁酯、0.1g(0.11mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯、0.11g(0.18mmol)2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘和2.92g(30.4mmol)叔丁醇钠一起加到50ml甲苯中，将该混合物在75℃搅拌2小时。将该反应混合物加到冰/氯化钠中，用乙酸乙酯萃取该混合物；用硫酸钠将有机相干燥，在旋转蒸发仪中除去溶剂。产物结晶出来，抽滤出产物并用戊烷洗涤。获得了5.5g(81％)Boc-保护的哌嗪(熔点111℃)。将5.2g(16.6mmol)该产物置于17ml二氯甲烷中，然后在0℃向其中缓慢地加入17ml(0.22mmol)三氟乙酸。将该混合物在0℃搅拌4小时，然后倒入冰水中，用二氯甲烷萃取该混合物。将水相过滤，碱化，并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥并除去大部分溶剂后，用乙醚稀释，并用氯化氢乙醚溶液沉淀出盐酸盐。获得了3.2g(67％)产物，熔点为293-294℃。
在该文献中未记载的其它哌嗪衍生物(见实施例)都可以按照类似于e)、f)和g)的方法制得(还参见专利申请DE 19636769.7)。B.制备终产物按照类似于实施例1和2的方法制备了下述化合物1. 3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-(2-甲基-1-萘基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×3H2O，熔点238-240℃(分解)2. 3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-(1-萘基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×3H2O，熔点298-300℃(分解)3. 3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮4. 3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮5. 3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点148-150℃6. 3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮7. 3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮8. 3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-喹啉-2-基哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮9. 3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮10. 3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-3，4-去氢哌啶-1-基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮11. 3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×3HCl×4H2O，熔点211-213℃(分解)12. 3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-四氢萘-5-基哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点287℃(盐酸盐)13. 3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-茚满-1-基哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮14. 3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×H2O，熔点138-140℃15. 3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮16. 3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-异喹啉-4-基哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮17. 3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-萘-1-基六氢-1，4-二氮杂-1-基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点276-280℃(盐酸盐)18. 3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-萘-1-基-3，4-去氢哌啶-1-基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，MSm+＝507.119. 3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-萘-1-基哌啶-1-基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮20. 3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[2-(4-(2-甲氧基萘-1-基-3，4-去氢哌啶-1-基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮21. 3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙基-3-[3-(4-苯基哌啶-1-基)丙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，熔点241℃(盐酸盐)22. 3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙酰基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮23. 3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙酰基-3-[2-(4-(2-甲基-1-萘基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮24. 3，4，5，6，7，8-六氢-6-乙酰基-3-[2-(4-(2-甲氧基-1-萘基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮可按照类似于DE 19636769.7所述的方法，使用10％盐酸在沸腾回流条件下将在6-位上的乙酰基除去，以获得相应的仲胺。同样可按照在DE 19636769.7中描述的方法在N-6进行烷基化，以获得6-烷基衍生物。25. 3，4，5，6，7，8-六氢-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮26. 3，4，5，6，7，8-六氢-6-苄基-3-[2-(4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮27. 3，4，5，6，7，8-六氢-6-(4-氯苯基-2-乙基)-3-[2-(4-(1-萘基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮28. 3，4，5，6，7，8-六氢-6-(4-甲氧基苄基)-3-[2-(4-(2-甲基-1-萘基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮29. 3，4，5，6，7，8-六氢-6-苄基-3-[2-(4-(1-萘基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[3′，4′4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮×2HCl×H2O，熔点268-270℃这些化合物适于治疗与中枢神经系统有关的情绪障碍，例如季节性情感障碍和精神抑郁症。这些障碍还包括焦虑状态例如普遍性焦虑、恐慌发作、社交恐惧症、强迫性神经机能病、和创伤后紧张症状，记忆障碍，包括痴呆、健忘症、和老年记忆缺失，以及精神性饮食障碍例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛。
现在已经发现，式I嘧啶衍生物及其生理可耐受盐适于制备用于预防和治疗神经变性、脑创伤和脑缺血、特别是中风，或预防和治疗由这些疾病引起的后遗症的药物 其中A是NH或氧，B是氢或甲基，C是氢、甲基或羟基，D是甲基，E是 或者D和E一起是-CH2-CH2-NR1-CH2-、-CH2-NR1-CH2-或-CH2-NR1-CH2-CH2-，X是氮，Y是CH2、CH2-CH2、CH2-CH2-CH2或CH2-CH，Z是氮、碳或CH，并且Y与Z之间的键还可以是双键，n是2、3或4，R1是氢、C1-C4-烷基、乙酰基或苯甲酰基、苯基C1-C4烷基或苯基C2-C5烷氧基，其中的芳族部分可任选被卤素、或C1-C4-烷基、三氟甲基、羟基、C1-C4-烷氧基、氨基、氰基或硝基取代；或者R1是萘基C1-C3烷基、苯基C2-C4链烷酮基团或苯基-或吡啶基氨基甲酰基C2烷基，其中该苯基或吡啶基可被卤素、C1-C3-烷基、甲氧基和被硝基或氨基取代，R2是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，这些基团可任选被卤素原子、C1-C4-烷基或三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、C1-C4-烷氧基、氨基、一甲基氨基、二甲基氨基、氰基或硝基单取代、二取代或三取代，并且这些基团可任选稠合到苯核上，而该苯核可任选被卤素原子、C1-C4-烷基或羟基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基、氨基、氰基或硝基单取代或二取代并且可任选含有1个氮原子，或者可稠合到可含有1-2个氧原子的5元或6元环上，或者可被苯基-C1-C2-烷基-或-烷氧基取代，其中该苯基可以被卤素、或甲基、三氟甲基或甲氧基取代，R3和R4分别独立地为氢或C1-C4-烷基。
本发明的应用还涉及神经保护。
这些嘧啶衍生物的制备描述在在本文开头所提及的专利说明书中。
使用式I化合物或其可药用盐作为活性化合物与常规赋形剂或稀释剂制备药物。
本发明的应用可以通过常规方式，通过口服或非胃肠道、静脉内或肌内给药来实现。
剂量取决于患者的年龄、身体状况和体重以及给药类型。对于口服给药，活性化合物的日剂量一般为约1-100mg/kg体重，对于非胃肠道给药，一般为0.1-10mg/kg体重。
药物可在固态或液态常规给药剂型中使用，例如片剂、膜包衣片剂、胶囊、粉剂、粒剂、包衣片剂、栓剂、溶液剂、膏剂、霜剂或气雾剂。这些剂型以常规方法制备。为了制备剂型，可用常规药物辅料加工活性化合物，所述药物辅料有例如片剂粘合剂、填充剂、防腐剂、片剂崩解剂、流动调节剂、增塑剂、交联剂、分散剂、乳化剂、溶剂、缓释剂、抗氧化剂和/或抛射剂(参见H.Sucker等人《制药技术》Pharmazeutische Technologie [Pharmaceutical Technology]，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)。所制得的给药剂型一般包含1-99％重量的活性化合物。
权利要求
1.式I嘧啶衍生物及其生理可耐受盐在制备用于预防和治疗脑缺血和中风的药物中的应用 其中A是NH或氧，B是氢或甲基，C是氢、甲基或羟基，D是甲基，E是 或者D和E一起是-CH2-CH2-NR1-CH2-、-CH2-NR1-CH2-或-CH2-NR1-CH2-CH2-，X是氮，Y是CH2、CH2-CH2、CH2-CH2-CH2或CH2-CH，Z是氮、碳或CH，Y与Z之间的键还可以是双键，n是2、3或4，R1是氢、C1-C4-烷基、乙酰基或苯甲酰基、苯基C1-C4烷基或苯基C2-C5烷氧基，其中的芳族部分可任选被卤素、或C1-C4-烷基、三氟甲基、羟基、C1-C4-烷氧基、氨基、氰基或硝基取代；或者R1是萘基C1-C3烷基、苯基C2-C4链烷酮基团或苯基-或吡啶基氨基甲酰基C2烷基，其中该苯基或吡啶基可被卤素、C1-C3-烷基、甲氧基和被硝基或氨基取代，R2是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，这些基团可任选被卤素原子、C1-C4-烷基或三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、C1-C4-烷氧基、氨基、一甲基氨基、二甲基氨基、氰基或硝基单取代、二取代或三取代，并且这些基团可任选稠合到苯核上，该苯核可任选被卤素原子、C1-C4-烷基或羟基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基、氨基、氰基或硝基单取代或二取代并且可任选含有1个氮原子，或者可稠合到可含有1-2个氧原子的5元或6元环上，或者可被苯基-C1-C2-烷基-或-烷氧基取代，其中该苯基可以被卤素、或甲基、三氟甲基或甲氧基取代，R3和R4分别独立地为氢或C1-C4-烷基。
全文摘要
本发明涉及式Ⅰ嘧啶衍生物及其生理可耐受盐在制备用于预防和治疗脑缺血和中风的药物中应用,其中各取代基具有说明书中所述的含义。
文档编号C07D495/00GK1334732SQ99816172
公开日2002年2月6日 申请日期1999年12月24日 优先权日1999年1月11日
发明者G·斯坦纳, K·谢尔哈斯, W·卢毕斯彻, U·霍泽坎普, D·斯塔克, M·克诺普, L·斯扎博, F·伊梅林, F·J·加西亚-拉多纳, H-P·霍夫曼, L·昂格 申请人:巴斯福股份公司