一种含有银杏内酯b和非肽类凝血酶抑制剂的药物组合物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种含银杏内醋B的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 达比加群醋是最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂值TIs),化学名 称：e-丙氨酸，N-[[2-[[[4-[[[(己氧基）幾基]氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]甲 基]-1-甲基-IH-苯并咪挫-5-基]幾基]-N-2-喀晚-，乙醋，甲横酸盐。化学分子式： C34H41N7O击H4O3S，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。预防存在W下一个或多 个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞（SEE):先前曾有卒中、短暂性 脑缺血发作或全身性栓塞；左屯、室射血分数<40% ;伴有症状的屯、力衰竭，纽约屯、脏病协会 (NYHA)屯、功能分级> 2级；年龄> 75岁；年龄> 65岁，且伴有W下任一疾病：糖尿病、冠屯、 病或高血压。
[0003] 临床研究表明，应用达比加群醋有不良反应，最常见的不良反应是出血，其他主要 是胃肠反面的副作用，包括消化不良、恶屯、、上腹部疼痛、消化道出血及腹泻等，还有导致屯、 肌梗死的可能性。
[0004] 在一项关于达比加群醋在房颤患者中预防卒中和SEE的效果的关键研究中，共计 12, 042例患者接受达比加群醋治疗。其中6, 059例患者接受达比加群醋每次150mg、每日 两次的治疗，5, 983例患者接受每次llOmg、每日两次的治疗。共有22%接受卒中或沈E预 防的房颤患者（最长治疗时间达3年）出现不良反应。最常报告的不良反应是出血，大约 16. 5%接受卒中和沈E预防治疗的房颤患者发生不同程度的出血。虽然临床试验中发生频 率很低，但大出血或严重出血仍有可能发生，任何位置的出血有可能会导致残疾、危及生命 或致命性结果。
[0005] 因此，如何在保证治疗效果的情况下，减少达比加群醋的使用W降低副作用亟待 解决。
[0006] 银杏内醋B是从天然药物银杏叶中提取的活性成分，其副作用小，活性强，是迄今 发现的最强的血小板活化因子括抗剂，可W用于抗凝血，但是价格高，临床使用的成本太 局。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于克服非肤类凝血酶抑制剂如达比加群醋在单用于抗凝血产生 的副作用而研制出的一种具有协同作用的新的药物组合物。
[0008] 本发明提供了一种含银杏内醋B的药物组合物，其特征在于：它含有银杏内醋B和 凝血酶抑制剂。
[0009] 其中，所述的凝血酶抑制剂为非肤类凝血酶抑制剂。所述的非肤类凝血酶抑制剂 为达比加群醋。
[0010] 优选地，所述原料的重量配比为：银杏内醋Bl-20份和达比加群醋50-500份。进 一步优选地，所述原料的重量配比为：银杏内醋B5-15份和达比加群醋100-400份。更进一 步优选地，所述各原料的重量配比为：银杏内醋B8-12份和达比加群醋150-300份。再进一 步优选地，银杏内醋BlO份和达比加群醋200份。
[0011] 本发明还提供了一种制备前述的药物组合物的方法，它包括W下步骤：
[0012] Sl :按组份及重量比称取原料银杏内醋B和凝血酶抑制剂；
[0013] S2:将原料混合后，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂。
[0014] 其中，所述的药学上可接受的辅料包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、薦糖、滑石粉、糊 精、环糊精、微晶纤维素、交联簇甲基纤维素钢、簇甲基淀粉钢、低取代径丙基纤维素、交联 聚维酬、葡萄糖、葡甲胺、硬脂酸儀、右旋糖酢、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨 醇、木糖醇、纤维植物油、苯甲酸钢、水杨酸钢、盐酸、构祿酸、构祿酸纳、憐酸二氨钢、憐酸氨 二钢、明胶、卵憐脂、维生素 C中的一种或是几种。
[0015] 其中，所述的药物制剂包括：片剂、胶囊剂、软胶囊、口服液、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、 散剂、膏剂、丹剂、注射剂、栓剂、贴剂、滴剂、喷雾剂、霜剂、混悬剂、町剂、乳剂、水针剂、粉针 剂、祀向制剂、缓释制剂、控释制剂。
[0016] 本发明还提供了前所述的药物组合物在制备抗凝血药物中的用途。
[0017] 本发明还提供了银杏内醋B与凝血酶抑制剂联合用药在制备抗凝血药物中的应 用。
[001引其中，所述的凝血酶抑制剂为非肤类凝血酶抑制剂。所述的非肤类凝血酶抑制剂 为达比加群醋。
[0019] 优选地，所述原料的重量配比为：银杏内醋B1-20份和达比加群醋50-500份。进 一步优选地，所述原料的重量配比为：银杏内醋B5-15份和达比加群醋100-400份。更进一 步优选地，所述各原料的重量配比为：银杏内醋B8-12份和达比加群醋150-300份。再进一 步优选地，银杏内醋BlO份和达比加群醋200份。
[0020] 本发明提供的药物组合物，因其中含有银杏内醋B和达比加群醋活性成分，可W 通过不同的作用机制抗凝血，银杏内醋B能显著促进达比加群醋的抗凝血功能两者具有 协同增效的作用，临床使用可W减少凝血酶抑制剂药量、增加药效，降低成本，减少副作用， 为临床研究提供了更好的选择。
[0021] 本发明药物组合物配方新颖、组分简单、作用机制明确、且疗效显著、不易产生耐 受性，可实现工业化大生产。
[0022] 本发明将银杏内醋B与达比加群醋联合使用，二者可W发挥协同增效作用，抑制 血小板聚集、抗凝血的效果优良，临床应用时可W降低达比加群醋的用量，进而减少其大量 使用带来的副作用，还可W降低银杏内醋B的使用量，降低成本，临床应用前景优良。
[0023] 显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离 本发明上述基本技术思想前提下，还可W做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0024] W下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本发明的上述内容再作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于W下的实例。凡基于本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。
【具体实施方式】
[0025] 本发明所述的银杏内醋B单体化合物，可W通过购买市售产品得到，或通过将银 杏内醋在现有方法上进行分离纯化制得；达比加群醋亦可通过购买市售产品得到，亦或通 过现有方法合成而得。经检验，所有单体化合物均与相应对照品结构相符，且经HPLC检测 其纯度均在95% W上。 阳0%] 实施例1
[0027] 银杏内醋BlO份 阳02引达比加群醋200份
[0029] 药学上可接受的常规辅料
[0030] 将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成丸剂。 阳0川实施例2 阳0巧银杏内醋B5份 阳03引达比加群醋400份
[0034] 药学上可接受的常规辅料
[0035] 将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成胶囊剂或 软胶囊剂。
[0036] 实施例3
[0037] 银杏内醋B20份 阳03引达比加群醋50份
[0039] 药学上可接受的常规辅料
[0040] 将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成片剂。 W41] 实施例4 阳0创银杏内醋B15份 阳0创达比加群醋100份
[0044] 药学上可接受的常规辅料
[0045] 将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成口服液。
[0046] 实施例5
[0047] 银杏内醋BlO份 W48] 达比加群醋300份
[0049] 药学上可接受的常规辅料
[0050] 将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成滴丸剂。 阳0川 实施例6 阳05引银杏内醋B12份 阳05引达比加群醋150份 [0054] 药学上可接受的常规辅料 阳化5] 将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成喷雾剂。
[0056] 实施例7
[0057] 银杏内醋Bl份 阳05引达比加群醋500份
[0059] 药学上可接受的常规辅料
[0060] 将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成水针剂或 粉针剂。 W61] 实施例8 阳0创银杏内醋BlO份 阳06引达比加群醋200份
[0064] 药学上可接受的常规辅料 阳0化]将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成缓释制剂 或控释制剂。
[0066] 实施例9
[0067] 银杏内醋BlO份 W側达比加群醋200份
[0069] 药学上可接受的常规辅料
[0070] 将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成祀向制 剂。 阳0川 实施例10 阳〇巧银杏内醋Bio份 阳07引达比加群醋200份
[0074] 药学上可接受的常规辅料
[00巧]将上述原料混合后，加入药学上可接受的常规辅料按照常规工艺制备成颗粒剂或 混悬剂。
[0076] W下用试验例的方式来说明本发明的有益效果：
[0077] 试验例1银杏内醋B与非肤类凝血酶抑制剂组合物抑制家兔血小板聚集作用实 验研究
[0078] 1材料与方法 阳0巧]1. 1实验动物
[0080] 日本大耳白兔128只，体重（2. 0 + 0. 2)kg，雌雄各半，由重庆医科大学实验动物中 屯、提供[动物合格证号：XCXK (渝）20020001]。
[0081] 1.2实验药物 阳0間银杏内醋B(自制）、达比加群醋（自制），组合物1(银杏内醋B:达比加群醋= 10:200)、组合物2 (银杏内醋B:达比加群醋=1:50)、组合物3 (银杏内醋B:达比加群醋 =1:500)、组合物4(银杏内醋B:达比加群醋=20:50)、组合物5 (银杏内醋B:达比加群 醋=20:500)、组合物6 (银杏内醋B:达比加群醋=5:100)、组合物7 (银杏内醋B:达比加 群醋=5:400)、组合物8 (银杏内醋B:达比加群醋=1