专利名称：用作凝血酶抑制剂的新型杂环甲酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的药学上有用的化合物，尤其为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶特别是凝 血酶的竞争性抑制剂的化合物，它们作为药物的用途，包含它们的药物组合物及制备它们 的合成路线。
背景技术：
血液凝结是既参与止血(即防止血液从损坏的血管损失)又参与血栓形成(即血 管中血块的形成，有时导致血管阻塞)的关键过程。凝血是一复杂系列的酶反应的结果。该系列反应的最终步骤之一是酶原凝血酶原 转化成活性酶凝血酶。已知凝血酶在凝血中起主要作用。它激活血小板，导致血小板聚集，将纤维蛋白原 转化成纤维蛋白单体，所述纤维蛋白单体自发聚合成纤维蛋白聚合物，并激活XIII因子， 所述XIII因子反过来使所述聚合物交联形成不可溶的纤维蛋白。此外，凝血酶激活V因子、 VIII因子和XI因子，导致从凝血酶原“正反馈”产生凝血酶。通过抑制血小板的聚集和纤维蛋白的形成与交联，预期凝血酶的有效抑制剂显示 抗血栓形成活性。此外，预期抗血栓形成活性可通过对正反馈机理的有效抑制而提高。实际 上，凝血酶抑制剂在人内的具有说服力的抗血栓形成效果已由S. Schulman等人在N. Engl. J. Med. 349，1713-1721 (2003)，L. Wallentin 等人在 Lancet 362，789-97 (2003)和 H. -C. Diener 等人在 Cerebrovasc. Dis. 21，279-293 (2006)中描述。凝血酶的低分子量抑制剂的早期开发已由Claesson在Blood Coagu 1. Fibrinol. 5,411(1994)中描述。BlombSck等人(在 J. Clin. Lab. Invest. 24, suppl. 107,59(1969)中)报道了 基于位于纤维蛋白原Aα链的断裂位点附近的氨基酸序列的凝血酶抑制剂。讨论的氨基酸 序列中，这些作者提出了三肽序列Phe-Val-Arg (Ρ9-Ρ2-Ρ1，下文中称为Ρ3-Ρ2-Ρ1序列)会 是最有效的抑制剂。基于2-杂芳基取代的1-基苄胺结构单元的凝血酶抑制剂(位于分子的Pl-位 置)已在 US 7，144，899 和 W02004032834 中公开。基于1-乙酰基-吡咯烷-2-甲酰胺、1-乙酰基-哌啶-2-甲酰胺或1-乙酰基-氮 杂环庚烷-2-甲酰胺结构单元的凝血酶抑制剂(位于分子的Ρ2-位置)已在US 7，144，899 中公开。基于1-乙酰基-吡咯烷-2-甲酰胺或1-乙酰基-二氢吡咯-2-甲酰胺结构单元 的凝血酶抑制剂(位于分子的Ρ2-位置)已在US 6，515，011和W0200403^34中公开。基于1-乙酰基-氮杂环庚烷-2-甲酰胺结构单元的凝血酶抑制剂(位于分子的 P2-位置)已在US 6，5 , 503中公开。基于氮杂-双环[3. 1. 0]己烷-1-甲酰胺结构单元的凝血酶抑制剂(位于分子的 P2-位置)已在US 6，288，077中公开。
1，3-噻唑烷-2-甲酰胺、1，3-噻唑烷-4-甲酰胺、吡唑烷_3_甲酰胺和4， 5-二氢-IH-吡唑-5-甲酰胺结构单元的凝血酶抑制剂(位于分子的P2-位置)已在 US6, 740，647 中公开且也由 Lange 等人在 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16,2648-2653(2006)中描述。基于芳基杂环的凝血酶抑制剂的定量结构活性关系研究已由Roy等人在 European Journal of Medicinal Chemistry 41,1339-1346(2006)中描述。基于4-氟脯氨酸的凝血酶抑制剂(位于分子的P2-位置)已由Staas等人在 Bioorganic & Medicinal Chemistry 14，6900-6916 (2006)中描述。基于位于分子Pl-位置的带有各种芳基杂环的吡嗪酮(pyrazinone)的凝血酶抑 制剂(位于分子的P2-位置)已由^ung等人在Journal of Medicinal Chemistry 47， 2995-3008(2004)中描述。仍需要胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶如凝血酶的有效抑制剂。也还需要具有有利的药 物动力学性能的化合物。希望这种化合物可用作抗凝血剂并因此可用于血栓形成和相关病 症的治疗性治疗中。
发明内容
本发明的一个方面提供式(I)化合物或药学上可接受的盐或对映体或所述对映 体的药学上可接受的盐
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐或对映体或所述对映体的药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映体或所述对映体的药 学上可接受的盐，其中G为
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映体或所述对映体的药 学上可接受的盐，其中R1为包含2、3或4个选自N、0和S的杂原子的5元杂芳基环，其中至少2个杂原子为 N，并且0或1个杂原子为0或S ； R2为H或卤素;R3为CV6烷基、C3_6环烷基、包含1、2或3个独立选自0、S和N的杂原子的5或6元杂 芳环、包含1或2个独立选自0、S和N的杂原子的4、5或6元环杂烷基环、或R12，其中所述Cp6烷基、所述C3_6环烷基、所述杂芳环和所述环杂烷基环被0或1个选自NH2、NH((V4烷 基)、NOV4烷基)2、C3环烷基、R6或R12的取代基取代；R12为苯基，其中所述苯基被0、1或2个选自卤素和R6的取代基取代；和R4 为 OH、OC (0) R7、OC (0) R8 或 NH2。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映体或所述对映体的药 学上可接受的盐，其中R1为四唑；R2 为 H、Cl 或 F ；R3为C3_6环烷基、R12或Cp6烷基，其中所述Cp6烷基被0或1个选自C3环烷基、N ((V4 烷基)2、R6或R12的取代基取代；和R4 为 OH 或 OC (O)R7。
5.根据权利要求3-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映体或所述 对映体的药学上可接受的盐，其中与羰基共价连接的吡唑烷、二氢吡唑或异噁唑烷即包含X和Y的环中的碳周围的立体 化学构型为(S)，而G中被R3和R4取代的碳周围的立体化学构型为(R)。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映体或所述对映体的药 学上可接受的盐，其中G为
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映体或所述对映体的药 学上可接受的盐，其中R1为包含2、3或4个选自N、0和S的杂原子的5元杂芳基环，其中至少2个杂原子为 N，并且0或1个杂原子为0或S ； R2为H或卤素; Q为0或CH2 ； 各t独立为0或1 ；Rltl为0、1或2个选自氧代、C1^4烷基、R5和R6的取代基；和R5为苯基，其被0、1、2、3、4或5个独立选自C00H、0H、卤素、CF3、氰基、C^6烷基、R6和SO2R7的取代基取代。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映体或所述对映体的药 学上可接受的盐，其中R1为四唑；R2为H、Cl或F ；和Rltl为0、1或2个选自氧代和Cy烷基的取代基。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映体或所述对映体的药 学上可接受的盐，其中G为
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映体或所述对映体的药 学上可接受的盐，其中R1为包含2、3或4个选自N、0和S的杂原子的5元杂芳基环，其中至少2个杂原子为 N，并且0或1个杂原子为0或S ； R2为H或卤素;R4 为 OH、OC (0) R7、OC (0) R8 或 NH2 ； Q为0或CH2 ； u独立为0或1 ；Rltl为0、1或2个选自Cy烷基、卤素和R6的取代基；和 R11为0、1或2个选自Cy烷基、卤素和R6的取代基。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映体或所述对映体的 药学上可接受的盐，其中R1为四唑； R2 为 Cl ；R4 为 OH 或 OC (0) R7 ；Rici为0、1或2个选自Ch烷基、F、Cl、0CH3、OCF3> OCHF2和OCH2F的取代基；禾口 R11为0、1或2个选自Ch烷基、F、Cl、0CH3、OCF3> OCHF2和OCH2F的取代基。
12.根据权利要求7-8、10-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映体 或所述对映体的药学上可接受的盐，其中与羰基共价连接的吡唑烷、二氢吡唑或异噁唑烷即包含X和Y的环中的碳周围的立体 化学构型为(S)。
13.根据权利要求3-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映体或所 述对映体的药学上可接受的盐，其中X为NH，Y为CH2, X和Y通过单键相连。
14.根据权利要求3-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映体或所 述对映体的药学上可接受的盐，其中X为0，Y为CH2, X和Y通过单键相连。
15.根据权利要求3-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映体或所 述对映体的药学上可接受的盐，其中X为N，Y为CH，X和Y通过双键相连。
16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映体或所述对映体的药 学上可接受的盐，所述化合物选自(5S)-N--[5-氯-2--(IH-四唑-1--基)苄基]_1-[(2R) -2.-(4-氟苯基)-2-羟乙酰基]5-二氢-IH-吡唑--5-甲酰胺、(5S)-N--[5-氯-2--(IH-四唑-1--基)苄基]-l-[(2,3-二氟苯基)(羟基)乙酰基]5-二氢-IH-吡唑--5-甲酰胺、(5S)-1-[(2R)--3-叔丁氧基-2-羟丙酰基]_-N-[5-氯_-2-(1Η-四唑-1-基)苄基]5-二氢-IH-吡唑--5-甲酰胺，(5幻4-[5-氯-2-(1!1-四唑-1-基)苄基]-l-[(3，5-二氟苯基)(羟基)乙酰基]_4， 5- 二氢-IH-吡唑-5-甲酰胺、(5S)-N-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基)苄基]-l-[(2R)-2-环戊基 _2_ 羟乙酰基]_4， 5- 二氢-IH-吡唑-5-甲酰胺、(5幻4-[5-氯-2-(1!1-四唑-1-基)苄基]-l-[(2，4-二氟苯基)(羟基)乙酰基]_4， 5- 二氢-IH-吡唑-5-甲酰胺、(5幻4-[5-氯-2-(1!1-四唑-1-基)苄基]-1-[(21 )-2-羟基-2-(3-甲基苯基)乙酰 基]-4，5- 二氢-IH-吡唑-5-甲酰胺、(5S)-N-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基)苄基]-l-[(2R)-2-羟基-5-甲基己酰基]_4， 5- 二氢-IH-吡唑-5-甲酰胺、(5幻4-[5-氯-2-(1!1-四唑-1-基)苄基]-l-[(2-氟苯基)(羟基)乙酰基]_4，5-二 氢-IH-吡唑-5-甲酰胺、(5S) -N- [5-氯-2- (1H-四唑-1-基)苄基]-1-[ (2R) -2-羟己酰基]-4，5- 二氢-IH-吡 唑-5-甲酰胺、(5S) -N- [5-氯-2- (1H-四唑-1-基)苄基]-1- [ (2R) -2-羟基-3-(1-甲基环丙基)丙 酰基]-4，5- 二氢-IH-吡唑-5-甲酰胺、(5S) -N- [5-氯-2- (1H-四唑-1-基)苄基]-1- [ (4-羟基-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基) 羰基]-4，5- 二氢-IH-吡唑-5-甲酰胺、(5S) -N- [5-氯-2- (1H-四唑-1-基)苄基]-1- [ (2R) -2-羟基-2-苯乙酰基]_4，5- 二 氢-IH-吡唑-5-甲酰胺、(5S) -N- [5-氯-2- (1H-四唑-1-基)苄基]-1-[ (2R) -2-羟基-4，4- 二甲基戊酰基]_4， 5- 二氢-IH-吡唑-5-甲酰胺、(5S) -N-[5-氯-2- (1H-四唑-1-基)苄基]-1-[ (2R) _2_ 环己基-2-羟乙酰基]_4， 5- 二氢-IH-吡唑-5-甲酰胺、(55)4-[5-氯-2-(1!1-四唑-1-基)苄基]-l-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基-3-甲基丁 酰基]-4，5- 二氢-IH-吡唑-5-甲酰胺、(5S) -N- [5-氯-2- (1H-四唑-1-基)苄基]-1-[ (2R) -2-羟基-3-苯丙酰基]_4，5- 二 氢-IH-吡唑-5-甲酰胺、(5S) -N- [5-氯-2- (1H-四唑-1-基)苄基]-1-(4-甲基-D-亮氨酰基)-4，5- 二 氢-IH-吡唑-5-甲酰胺、(5S)-N-[5-氯-2-(IH-四唑-1-基)苄基]--l-[(2R)-3-环丙基-2-羟丙酰基]5-二氢-IH-吡唑--5-甲酰胺、(5S)-N-[5-氯-2-(1!1-四唑--1-基)苄基]-1--[(2 -2-羟基-3，3- 二甲基丁酰基]5-二氢-IH-吡唑--5-甲酰胺、(5S)-N-[5-氯-2-(IH-四唑-1-基)苄基]--1- [ (3-氰基苯基)(羟基)乙酰基]5-二氢-IH-吡唑--5-甲酰胺、(5S)-N-[5-氯-2-(1!1-四唑--1-基)苄基]-1--[(2S) -2- (4-氟苯基)-2-羟乙酰基]5-二氢-IH-吡唑--5-甲酰胺、乙酸[(IR)-2-[(5S)-5-[[5-氯-2-(四唑-1--基)苯基]甲基氨基甲酰基]-4，5-氢吡唑-1-基]-1- (4-氟苯基)-2-氧代-乙基]酯、3-甲基丁酸(IR)-2-[(5 -5-{[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基]氨基甲酰基}_4， 5- 二氢-IH-吡唑-1-基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙酯、丁酸(1 -2-[(5幻-5-{[5-氯-2-(1!1-四唑-1-基)苄基]氨基甲酰基}_4，5_ 二 氢-IH-吡唑-1-基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙酯、2-甲基丙酸(IR)-2-[(5 -5-{[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基]氨基甲酰基}_4， 5- 二氢-IH-吡唑-1-基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙酯、戊酸(1幻-2-[(5幻-5-{[5-氯-2-(1!1-四唑-1-基)苄基]氨基甲酰基}_4，5_ 二 氢-IH-吡唑-1-基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙酯、丙酸(1 -2-[(5幻-5-{[5-氯-2-(1!1-四唑-1-基)苄基]氨基甲酰基}_4，5_ 二 氢-IH-吡唑-1-基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙酯、苯甲酸(IR)-2-[(5 -5-{[5-氯-2-(1H-四唑基)苄基]氨基甲酰基}_4，5_ 二 氢-IH-吡唑-1-基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙酯、3-(2,4- 二甲基-6-(丙酰氧基)苯基)-3-甲基丁酸(R) -2- ((S) -5- (5-氯-2- (1H-四 唑-1-基)苄基氨基甲酰基)_4，5- 二氢-IH-吡唑-1-基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙酯、(3S) -N- [5-氯-2- (1H-四唑-1-基)苄基]-2- [ (2R) -2- (4-氟苯基)-2-羟乙酰基] 异噁唑烷-3-甲酰胺、(3S) -2- (0-叔丁基-D-丝氨酰)-N- [5-氯-2- (1H-四唑-1-基)苄基]异噁唑烷-3-甲 酰胺、(3幻4-[5-氯-2-(1!1-四唑-1-基)苄基]-2-[(2，4-二氟苯基)(羟基)乙酰基]异 噁唑烷-3-甲酰胺、(3幻4-[5-氯-2-(1!1-四唑-1-基)苄基]-2-[(2，3-二氟苯基)(羟基)乙酰基]异 噁唑烷-3-甲酰胺、(3S) -N-[5-氯-2- (1H-四唑-1-基)苄基]-2-[(3,5- 二氟苯基)(羟基)乙酰基]异 噁唑烷-3-甲酰胺、(3幻4-[5-氯-2-(1!1-四唑-1-基)苄基]-2-[(2-氟苯基)(羟基)乙酰基]异噁唑 烷-3-甲酰胺、(3S)-N-[5-氯-2-(lH-四唑-l-基)苄基]-2-[羟基(3-甲基苯基)乙酰基]异噁唑 烷-3-甲酰胺、(3S) -N- [5-氯-2- (1H-四唑-1-基)苄基]-2- [ (2R) -2-羟基己酰基]异噁唑烷_3_甲 酰胺、(3幻4-[5-氯-2-(1!1-四唑-1-基)苄基]-2-[(2R)-2-羟基-5-甲基己酰基]异噁 唑烷-3-甲酰胺、(3S) -2- [ (2R) -3-叔丁氧基-2-羟丙酰基]-N- [5-氯_2_ (1H-四唑-1-基)苄基]异 噁唑烷-3-甲酰胺、(3S)-N-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基)苄基]-2-[(2R)-2-环戊基-2-羟乙酰基]异噁 唑烷-3-甲酰胺、(35)4-[5-氯-2-(1!1-四唑-1-基)苄基]-2-[(2R)-2-环己基_2_羟乙酰基]异噁 唑烷-3-甲酰胺、(3S) -N- [5-氯-2- (1H-四唑-1-基)苄基]-2- [ (2R) -2-羟基-3-(1-甲基环丙基)丙 酰基]异噁唑烷-3-甲酰胺、(3S) -N- [5-氯-2- (1H-四唑-1-基)苄基]-2- [ (2R) -2-羟基-2-苯基乙酰基]异噁 唑烷-3-甲酰胺、(3S) -N- [5-氯-2- (1H-四唑-1-基)苄基]-2- [ (2R) -2-羟基-3，3- 二甲基丁酰基] 异噁唑烷-3-甲酰胺、(3S) -N- [5-氯-2- (1H-四唑-1-基)苄基]-2- [ (2R) -2-羟基-4，4- 二甲基戊酰基] 异噁唑烷-3-甲酰胺、(3S) -N- [5-氯-2- (1H-四唑-1-基)苄基]-2- [ (2R) -2-羟基-3-苯基丙酰基]异噁 唑烷-3-甲酰胺、(3S) -N- [5-氯-2- (1H-四唑-1-基)苄基]-2- [ (3-氰基苯基)(羟基)乙酰基]异噁 唑烷-3-甲酰胺、(3S)-N-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基)苄基]-2-[(2R)-2-羟基-2-苯基乙酰基]吡唑 烷-3-甲酰胺、(3幻4-[5-氯-2-(1!1-四唑-1-基)苄基]-2-[(2-氟苯基)(羟基)乙酰基]吡唑 烷-3-甲酰胺、(3幻4-[5-氯-2-(1!1-四唑-1-基)苄基]-2-[(2，4-二氟苯基)(羟基)乙酰基]吡 唑烷-3-甲酰胺、(3S) -N- [5-氯-2- (1H-四唑-1-基)苄基]-2- [ (2R) -2- (4-氟苯基)-2-羟乙酰基] 吡唑烷-3-甲酰胺、(3S) -N- [5-氯-2- (1H-四唑-1-基)苄基]-2- [ (4-羟基-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基) 羰基]吡唑烷-3-甲酰胺、(3S) -N- [5-氯-2- (1H-四唑-1-基)苄基]-2- [ (2R) -2-羟基-4，4- 二甲基戊酰基] 吡唑烷-3-甲酰胺、(3S)-N-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基)苄基]-2-[(2R)-2-环己基-2-羟乙酰基]吡唑 烷-3-甲酰胺、(3S)-N-[5-氯-2-(1Η-四唑-1-基)苄基]-2-[(2R)-2-羟基-3-苯基丙酰基]吡唑 烷-3-甲酰胺或(3S) -N- [5-氯-2- (1H-四唑-1-基)苄基]-2- [ (2R) -2-羟基-3，3- 二甲基丁酰基] 吡唑烷-3-甲酰胺。
17.药物制剂，其包含与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的权利要 求1-16中任一项所述的式(I)化合物。
18.权利要求1-16中任一项所述的式(I)化合物，用于治疗。
19.权利要求1-16中任一项所述的式(I)化合物，用于抗凝血治疗。
20.权利要求1-16中任一项所述的式(I)化合物，用于治疗病症，所述病症中抑制凝血 酶是有益的。
21.权利要求1-16中任一项所述的式(I)化合物，用于血栓栓塞疾病的治疗和预防。
22.权利要求1-16中任一项所述的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于 治疗病症，所述病症中抑制凝血酶是有益的。
23.权利要求1-16中任一项所述的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于 治疗和预防血栓栓塞疾病。
24.治疗病症的方法，所述病症中抑制凝血酶是有益的，所述方法包括给予患有或易患 这种病症的人治疗有效量的权利要求1-16中任一项所述的化合物。
25.治疗和预防血栓栓塞疾病的方法，所述方法包括给予患有或易患血栓形成倾向疾 病的人治疗有效量的权利要求1-16中任一项所述的化合物。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新的药学上有用的化合物，尤其为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶特别是凝血酶的竞争性抑制剂的化合物，它们作为药物的用途，包含它们的药物组合物及制备它们的合成路线。
文档编号C07D413/12GK102131802SQ200980133868
公开日2011年7月20日 申请日期2009年6月22日 优先权日2008年6月23日
发明者D·古斯塔夫松, I·尼尔松, J·布拉纳尔特, M·波拉 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司