专利名称：凝血酶抑制剂2-氧代-1,2,5,6-四氢吡啶衍生物的制作方法
凝血酶抑制剂2-氧代-l，2,5，6-四氢喊咬衍生物 发明领域本发明涉及新的药学有效化合物，特别是本身是胰蛋白酶样丝氨 酸蛋白酶、尤其是凝血酶的竟争性抑制剂的化合物，和/或代谢为胰 蛋白酶样丝氨酸蛋白酶、尤其是凝血酶的竟争性抑制剂的化合物，其 作为药物的应用，含有它们的药物组合物和其制备的合成途径。技术背景血液凝固是涉及止血(即防止损伤血管的血液损失)和血栓形成 (即血管内血栓的形成，有时导致血管阻塞)的关键过程。凝血是一 系列复杂酶反应的结果。此系列反应中的最终步骤之一 是酶原凝血酶原转化为活性酶;疑血酶。已知凝血酶在凝血中起核心作用。它激活血小板，导致血小板凝 集，使血纤蛋白原转化为血纤蛋白单体，血纤蛋白单体自发聚合为血 纤蛋白聚合物，并激活因子XIII，它随后与聚合物交联以形成不可溶 血纤蛋白。此外，凝血酶激活因子V、因子VIII和FXI，导致由凝血 酶原"正性反^f"生成凝血酶。通过抑制血小板的聚集和血纤蛋白的形成和交联，凝血酶的有效 抑制剂被认为具有抗血栓形成活性。此外，抗血栓形成的活性被认为 是通过有效抑制正性反馈机制得以提高。实际上，最近S.Schulman 等在N. Engl. J. Med. 349， 1713-1721(2003)中已经描述了凝血酶抑 制剂在人体中的令人信服的抗血栓形成作用。现有技术早期开发的低分子量凝血酶抑制剂已经由Claesson公开在Blood Coagul. Fibrinol. 5, 411(1994)中。Bomback等(在J. Clin. Lab. Invest. 24， suppl. 107， 59(1969)中) 报导基于位于血纤蛋白原Aa链解离位点周围的JL&酸序列的凝血酶 抑制剂。所讨论的氨基酸序列中，这些作者指出三肽序列 Phe-Val-Arg(P9-P2-Pl,下文称作P3-P2-P1序歹'J)应是最有效的抑制 剂。在Pl-位具有环状或无环碱性基团(例如含有氨基、脒基或胍基官 能团的基团)的基于肽基衍生物的凝血酶抑制剂公开在，例如，国际 专利申请号WO 93/11152、 WO 93/18060、 WO 94/29336、 WO 95/23609、 WO 95/35309、 WO 96/03374、 WO 96/25426、 WO 96/31504、 WO 96/32110、 WO 97/02284、 WO 97/23499、 WO 97/46577、 WO 97/49404、 WO 98/06740、 WO 98/57932、 WO 99/29664、 WO 00/35869、 WO 00/42059、 WO 01/87879、 WO 02/14270、 WO 02/44145和WO 03/018551,欧洲专利申请号185 390、 468 231、 526 877、 542 525、 559 046和641 779、 648 780、 669 317和美国专利号4,346,078中。基于PI-位的亲电性酮类化合物的丝氨酸蛋白酶(例如凝血酶)抑 制剂也已知，例如欧洲专利申请号195 212、 362 002、 364 344和530 167中公开的化合物。基于精氨酸的C-末端硼酸衍生物(和其异硫脲翁l类似物)的胰蛋 白酶样丝氨酸蛋白酶抑制剂可以从欧洲专利申请号293 881中获知。在分子的P2-位带有苯基并且在P3-位具有环状或无环磁羞的非 手性凝血酶抑制剂公开在国际专利申请号WO 94/20467 、 WO 96/06832、 WO 96/06849、 WO 97/11693、 WO 97/24135、 WO 98/01422 和WO 01/68605,以及在BioorgMed. Chem. Lett. 7, 1283(1997)中。国际专利申请号WO 99/26920和WO 01/79155公开了在P2-位分 别带有基于2-氨基笨酚和1,4-笨醌的基团的凝血酶抑制剂。同样地， 基于酚的化合物也7>开在国际专利申请号WO 01/68605和WO 02/28825中。凝血酶和其他胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的其他已知抑制剂基于(在分子的P2-位)的3-氨基-2-吡啶酮结构单元。例如，基于3-氨基-2-吡啶酮、3-氨基-2-吡。秦酮、5-氨基-6-嘧啶酮、5-氨基-2,6-嘧啶二酮和 5-氨基-l,3,4-三嗪-6-酮的化合物公开在国际专利申请号WO 96/18644、 WO 97/01338、 WO 97/30708、 WO 98/16547、 WO 99/26926、 WO 00/73302、 WO 00/75134、 WO 01/38323、 WO 01/04117、 WO 01/70229、 WO 01/79262、 WO 02/057225、 WO 02/064140和WO 03/29224, US专利号5,668,289和5,792，779，以及Bioorg. Med. Chem. Lett. 8,817(1998)和J. Med. Chem. 41, 4466(1998)中。在国际专利申请WO 02/042272和US专利申请号US 2003/158218中公开了基于吡咬-2-胺1-氧化物结构单元的凝血酶抑制 剂。在国际专利申请号WO 95/35313中公开了基于2-氧代-3-氨基-取 代的饱和氮杂杂环的凝血酶抑制剂。最近，已经公开了基于4-氨基-3-吗啉酮的凝血酶抑制剂(参见J. Med. Chem. 46, 1165(2003))。此外， 在未公布的国际专利申请号 PCT/SE2004/001878 和 PCT/SE2005/000124中介绍的基于l-氨基-2-吡啶酮结构单位的化合 物及其二-和四氢化类似物的化合物。上述文献无一具体公开或提示在Pl-位具有2，4-二烷基-6-M吡 啶-3-基(其中一个或两个烷基取代基均带有O-连接的取代基)的基于 l-氨基-2-氧代-l,2，5，6-四氢吡啶的化合物。此外，仍然需要胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶例如凝血酶的有效抑制 剂。还需要具有适宜药动学特点和/或提高口服生物利用度的化合物。 可期望此类化合物用作抗凝剂并且由此应用在血栓形成和相关疾病 的治疗中。发明公开本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的衍生物，<formula>formula see original document page 14</formula>其中A表示C(O)、 S(0)2、 C(O)O(其中后一基团中O与Ri连接)、 C(O)NH、 S(0)2NH(其中后两个基团中NH与W连接)、化学键或d-6 亚烷基(其中后一基团在与NH连接的碳原子上任选被qpX)RA或 C(O)N(H)RA取代)；RA表示H或Cw烷基； W表示(a) Cw。烷基、C趨链烯基、C詣炔基(其中后三个基团任选被一 个或多个选自以下的取代基取代卣素、CN、 Cwo环烷基(任选被一 个或多个选自以下的取代基取代囟素、OH、 =0、 Cw烷基、Cw 烷氧基和芳基)、OR9a、 S(0)nR9b、 S(0)2N(R9c)(R9d)、 N(R9e)S(0)2R9f、 N(R9g)(R9h)、 B'画C(0)-B2-R91、芳基和Het1)，(b) C3-0环烷基或C4-!o环蹄基，其中后两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、=0、 CN、 C烷基、Cwo环烷基(任 选被一个或多个选自以下的取代基取代卣素、OH、 =0、 d—6烷基、 Cw烷氧基和芳基)、OR9a、 S(0)nR9b、 S(0)2N(R9c)(R9d)、 N(R9e)S(0)2R9f、 N(R9g)(R9h)、 B3-C(0)-B4-R9i、芳基和Het2,(c) 芳基，或 ,et3;j^a至R"每次出现时独立地表示(a) H,个或多个选自以下的取代基取代囟素、OH、 Cw烷氧基、芳基和 Het4),(c) C3-10环烷基、C4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个 选自以下的取代基取代由素、OH、 =0、 d—6烷基、Cw烷氧基、芳 基和Het5)，(d) 芳基，或(e) Het6，前提条件是当n为1或2时，R^不表示H;R2a、 R2b、 R3a和R3b独立地表示H、 F、 C,-3烷基或(CH2V30(d-3烷基)(其中后两个基团任选被一个OH基团或一个或多个F原子取 代)，或R"和R2b中的一个与R"a和R3b中的一个一起表示C"正亚烷 基；W表示任选被一个或多个卣素取代基取代的Cw烷基；R5a和RSb独立地表示H、 F或曱基(其中后一基团任选被一个或多个F原子取代)；W表示H或Cw烷基(其中后一基团任选被一个或多个选自卤素 和OH的取代基取代)，G表示C^亚烷基；117和RS独立地表示任选纟支OR^取代的CM烷基，前提条件是 117和R8中至少一个被OR^取代；R^表示H、 -C(0)-X-R"或Cw烷基(其中后一基团任选被一个或 多个选自卣素和Cw烷氧基的取代基取代)；X表示化学4建、O、 S或NH;R"表示(a)d-H)烷基、(32-10链烯基、Cwo炔基(其中后三个基团任选被一 个或多个选自以下的取代基取代卤素、CN、 Cwo环烷基、d-u)环 烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自卣素和C"烷基的取代 基取代)、OR12a、 C(0)OR12b、 C(0)N(R12c)(R12d)、芳基和Het7)，(b) C3-10环烷基、C4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个 选自以下的取代基取代卤素、OH、 =0、 d-6烷基、d-6烷氧基、芳 基和Het8)，(c) 芳基，或(d) Het9;R化至R^独立地表示H或Cw烷基；芳基各自独立地表示C6-k)碳环芳基，所述基团可包括一个或两 个环并可被一个或多个选自以下的基团取代(a) 卤素，(b) CN,(c) Cwo烷基、Cwo链烯基、Cwo炔基(其中后三个基团任选被一 个或多个选自以下的取代基取代卤素、OH、 Cwo环烷基、C4-,o环 烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自囟素和Cm烷基的取代 基取代)、Cw烷氧基、C(O)OH、 C(0)0-d-6烷基、C(0)NH2、苯基(其 中后一基团任选被面素取代)和Het1G),(d) C3—10环烷基、C4—10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个 选自以下的取代基取代卤素、OH、 =0、 Cw烷基、C"烷氧基、苯 基(其中后一基团任选被卣素取代)和Het11)，(e) OR13a，(f) S(0)pR"b，(g) S(0)2N(R13c)(R13d)，(h) N(R13e)S(0)2R13f，(i) N(R13g)(R13h)， (j)B5-C(0)-B6-R13i，(k)苯基(其中后 一基团任选被卤素取代)， (l)Het12，和(m)Si(R14a)(R14b)(R14c);R"a至Ri"每次出现时独立地表示(a) H,(b) d-H)烷基、Cwo链烯基、Cwo炔基(其中后三个基团任选被一 个或多个选自以下的取代基取代卣素、0H、 C3—K)环烷基、QM()环 烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自卣素和CM烷基的取代 基取代)、Cw烷氧基、苯基(其中后一基团任选被卣素取代)和Het13)，(c)C3-h)环烷基、C4_10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个 选自以下的取代基取代卣素、OH、 =0、 Cw烷基、d—6烷氧基、苯 基(其中后一基团任选被卣素取代)和Het14),(d) 苯基(其中后一基团任选被卤素取代)，或(e) Het15，前提条件是当p为1或2时，R"b不表示H，Het1至Het"独立地表示含一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原 子的4-至14-元杂环基团，所述杂环基团可包含一个、两个或三个环 并可被一个或多个选自以下的取代基取代(a) 卤素，(b) CN,(c) Cwo烷基、C詣链烯基、Cwo炔基(其中后三个基团任选被一 个或多个选自以下的取代基取代卤素、0H、 Cwo环烷基、Gmo坏 烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自卤素和Cm烷基的取代 基取代)、C]—6烷氧基、C(0)OH、 C(0)0-Q-6烷基、C(0)NH2、苯基(其 中后一基团任选被卣素取代)和Hef)，(d) C3-10环烷基、C4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个 选自以下的取代基取代卣素、OH、 =0、 d—6烷基、C"6烷氧基、苯 基(其中后一基团任选被卣素取代)和Hetb)，(e) =0，(f) OR5a，(g) S(0)qR15b，(h) S(0)2N(R15c)(R15d)，(i)N(Rl5e)S(0)2R15t,(j)N(R15g)(R15h),(k)B7-C(0)-B8-R15l，(l)苯基(其中后 一基团任选被卣素取代)，(m)Hetc,和(n)Si(R16a)(R16b)(R6c);RlSa至R^每次出现时独立地表示(a) H，(b) Cwo烷基、C2-u)链烯基、Cwo炔基(其中后三个基团任选被一 个或多个选自以下的取代基取代卤素、OH、 C3-u)环烷基、C^o环 烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自卣素和C14烷基的取代 基取代)、d—6烷氧基、苯基(其中后一基团任选被卤素取代)和Hetd)，(c) Cw。环烷基、C4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个 选自以下的取代基取代卣素、OH、 =0、 C,-6烷基、C-6烷氧基、苯 基(其中后一基团任选被囟素取代)和Hef)，(d) 苯基(其中后一基团任选被面素取代)，或(e) Hetf，前提条件是当q为1或2时，R15b不表示H;Hef至Hetf独立地表示含1-4个选自氧、氮和/或硫的杂原子的 5-或6-元杂环基团，所述杂环基团可被一个或多个选自卤素、=0和 Cw烷基的取代基取代；Bi至B8独立地表示化学键、O、 S、 NH或N-CM烷基；n、 p和q独立地表示O、 1或2;R14a、 R14b、 R14c、 R16a、 R励和R^独立地表示Cw烷基或苯基(其 中后一基团任选被囟素或Cw烷基取代)； 除非另有说明，否则(i)烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、亚烷基和亚烯基以及 烷氧基的烷基部分可被一个或多个卤素原子取代，和(ii)环烷基和环烯基可包含一个或多个环并还可与一个或多个苯 基环稠合。该化合物下文称作"本发明的化合物"。术语"药学可接受衍生物"包括药学上可接受盐(例如酸加成盐)。 为了避免疑问，除非另外说明，以上提供的术语芳基、烷基、链 烯基、炔基、环烷基、环烯基、亚烷基、亚烯基和烷氧基的定义用于 本文中该术语每次使用中。文中使用的术语"囟素"包括氟、氯、溴和碘。 杂环(HeP-Het"和Heta-Hetf)基团在特性上可为完全饱和、部分不 饱和、具有完全芳香性或具有部分芳香性。可以提及的杂环 (Het'-Het5、 Hef-Hetf)基团包括l-氮杂双环[2.2.2辛烷基、苯并咪唑 基、苯并[c]异噁唑烷基、苯并异嗯唑基、苯并二噁烷基、苯并二氧杂 环庚烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吗 啉基、2,1,3-苯并噁二唑基、苯并噁唑烷基、苯并嗨唑基、苯并吡唑 基、苯并[e]嘧咬基、2,1,3-苯并p羞二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、 苯并三唑基、色满基、色烯基、噌啉基、2,3-二氢苯并咪唑基、2，3-二氢苯并[b]呋喃基、1,3-二氢苯并[c]呋喃基、1,3-二氢-2,1-苯并异噁 唑基、2,3-二氢吡咯并[2，3-b]吡咬基、二噁烷基、呋喃基、六氢嘧啶 基、乙内酰脲基(hydantoinyl)、咪唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、咪 唑并[2,3-b〗噻唑基、"l咪基、异喹啉基、异噁唑烷基、异嗯唑基、马 来酰亚胺基、吗啉基、萘并[l，2-b]呋喃基、嗨二唑基、1,2-或1,3-噁嗪 基、噁唑基、酞溱基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、 吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯 并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[5,l-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡咬基、。比咯基、 奮唑啉基、会啉基、环丁砜基、3-环丁烯砜基(sulfolenyl) 、 4,5,6,7-四氢苯并咪唑基、4,5，6,7-四氢苯并吡唑基、5,6,7,8-四氢苯并[e]嘧啶、 四氢呋喃基、四氢吡喃基、3,4,5,6-四氢吡吱基、1,2,3,4-四氢嘧啶基、 3,4,5,6-四氢。密咬基、噻二唑基、p塞唑烷基、噻唑基、噻。分基、噻吩并[5,l-c]-p比吱基、硫代色满基、三唑基、1,3,4-三唑并[2,3-b]嘧咬基、咕p屯基等。可提及的Het3包括吡啶基(如吡啶-2-基)。杂环(Het、Het"和Hef-HeO基团上的取代基可以，如果适宜，位 于含杂原子的环系中的任何原子上。杂环(Het-Het"和Hef-Hetf)基团 上的连接位置可以通过含杂原子(如果适宜)的环系中的任何原子，或 可通过作为环系一部分存在的任何稠合碳环上的原子。为了避免疑惑，环烷基和环烯基可以是单环或，其中C原子的数 目允许的话，为二-或三-环(尽管优选单环环烷基和环烯基为可提及的 特别实施方案)。此外，当环烷基或环烯基与两个苯基稠合时，所述 苯基还可以相互稠合(形成稠合三环系)。式I的化合物可以出现互变异构现象。所有互变异构形式及其混 合物包括在本发明的范围内。式I的化合物还可以含有一个或多个不对称^暖原子并且由此可以 具有旋光和/或非对映异构现象。非对映异构体可以利用常规技术分 离，例如色谱或分级结晶。可以通过用常规的技术(例如分级结晶或 HPLC)分离所述化合物的外消;旋或其他混合物而分离各种立体异构 体。另夕卜，可以通过适当旋光起始原料在不产生外消旋或差向异构现 象的条件下反应，或通过衍生反应，例如与纯手性酸反应随后通过常 规方式(例如HPLC、硅胶色谱)分离非对映异构体酯来制备所需光学 异构体。所有立体异构体均包含在本发明范围内。缩写列于本说明书的结尾。结构片段中价键上的波折线表示那些片段的价键位置。可以提及的式I的化合物的特别值包括如下(1) A表示C"亚烷基；(2) R1表示(a)d—6烷基、C^链烯基、C2—6炔基(其中后三个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、CN、 C3-8环烷基(任选被一个或多个选自卤素、OH、 =0、 d-6烷基、Cw烷氧基和芳基的取代基取代)、OR9a、 SR9b、 S(0)2R9b、 S(0)2N(H)R9c、 N(H)S(0)2R9f、 N(R9g)(R9h)、 C(0)R9i、 OC(0)R9i、 C(O)OR91、 N(H)C(0)R9i、 C(O)N(H)R91、芳基和 Het1),(b) C3-8环烷基或C4-8环烯基，其中后两个基团任选与一个或两个苯基稠合且任选被一个或多个选自以下的取代基取代卣素、=0、 Cw烷基、C4.6环烷基(任选被一个或多个选自卤素、Cw烷基、CM 烷氧基和苯基的取代基取代)、OR9a、 SR9b、 S(0)2R9b、 S(0)2N(H)R9c、 N(H)S(0)2R9f、 N(R9g)(R9h)、 OC(0)R91 、 C(0)OR9i 、 N(H)C(0)R9i、 C(0)N(H)R9i、芳基和Het2，(c) 芳基，或 ,et3;(3) 1193至R"每次出现时独立地表示(a) H，(b) cl6烷基、C2-6链烯基、C2—6炔基(其中后三个基团任选被一个或多个选自卤素、OH、 d-4烷氧基、芳基和He一的取代基取代)，(C)C4.6环烷基、C4-6环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自卣素、-O和Cm坑基的取代基取代)，(d) 芳基，或(e) Het6，前提条件是当n为1或2时，R外不表示H;(4) Rh和R"均表示H、均表示曱基或均表示F;(5) Rh和R化均表示H、均表示甲基或均表示F;(6) R4表示烷基(其中后一基团任选被一个或多个卤素取代基 取代)；(7) R化和R化独立地表示H或F; (8取6表示H; (9)G表示C"3亚烷基；(10) W和rs独立地表示任逸被orw取代的c,-2烷基，前提条件 是R7和R8中至少 一个被OR1Q取代；(11) R化表示H或-C(0)-X-R";(12) X表示0，或特别是化学键；(13) R"表示(a) d—6烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代卣素、c3—6环烷基、<:5.6环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自卣素和甲基的取代基取代)、芳基和Het7,(b) C3-6环烷基、C5_6环烯基(其中后两个基岡任选被一个或多个选 自卣素和甲基的取代基取代)，(c) 芳基，或(d) Het9;(14) R^至R^独立地表示H，或特别是Cm坑基(如甲基或乙基)；(15) 芳基各自独立地表示任选被一个或多个选自以下取代基取代的苯基(a) 卤素，(b) CN，(c) Cw烷基、Cw链烯基、CM炔基(其中后三个基团任选被一个 或多个选自卤素、OH、 C,-2烷氧基、C(O)OH、 C(0)0-C卜2烷基和苯 基的取代基取代)，(d) C3—6环烷基，其任选被一个或多个选自卤素、二O和Cw烷基 的取代基取代，(e) OR13a，(f) SR13b、 S(〇)2R13b，(g) S(0)2N(H)R13c，(h) N(H)S(0)2R13f,(i) N(H)R13g，(j)C(0)R13i、 C(0)OR13i、 OC(O)R131、 C(O)N(H)R131、 N(H)C(0)R13i、N(H)C(0)OR"1,(k)苯基(其中后 一基团任选^皮一 个或多个卣原子取代)，(l)Het12，和Cm)Si(CH3)3;(16) R"a至R"每次出现时独立地表示(a) H，(b) Q_8烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代卣素、 OH、 Cw烷氧基、苯基(其中后一基团任选被一个或多个面原子取代) 和HeP(如一个或多个选自卤素、OH、 d—2烷氧基和苯基(其中后一基 团任选被一个或多个闺原子取代)取代基)，(C)C3—6环烷基，其任选被一个或多个选自卤素、=0和Cw烷基 的取代基取代，(d) 任选被一个或多个卣原子取代的苯基，或(e) Het15，前提条件是R"b不表示H;(17) Het1至Het"独立地表示含1-4个选自^、氮和/或^L的杂原子 的5-至13-元杂环基团，所述杂环基团可包含l、 2或3个环并可被一 个或多个选自以下的取代基取4戈(a) 卤素，(b) CN，(C)d—8烷基、C2—4链烯基、Cw炔基(其中后三个基团任选被一个 或多个选自卣素、OH和Cw烷氧基的取代基取代)，(d) C3-6环烷基，其任选被一个或多个选自卣素、=0和Cw烷基 的取代基取代，(e) =0，(f) OR15a,(g) S(0)2R15b,(h) S(0)2N(H)R15c，(i)N(H)S(0)2R15t, (j)N,15g,①C(0)R151 、 C(O)OR151 、 C(O)N(H)R151 、 N(H)C(O)R151 、 N(H)C(0)OR15i,(l)苯基(其中后一基团任选被卣素取代)，和 (m)Hef;(lS)R"a至R"i每次出现时独立地表示(a) H，(b) Cw烷基，其任选被一个或多个选自卤素、OH、 Cw烷氧基和 苯基的取代基取代，(C)C3-6环烷基，其任选被一个或多个选自面素、M3和CM烷基的取代基取代，(d) 任选被卣素取代的苯基，或(e) Hetf，前提条件是R"b不表示H;(19)Hef至Hetf独立地表示含一个氧或硫原子和/或1-3个氮原子 作为杂原子的5-或6-元杂环基团，所述杂环基团可被一个或多个选自 由素和Cw烷基的取代基取代。可提及的式I化合物包括这样的化合物，其中R5a和R5b具有相同 定义(即其中RSs和R化均表示H、均表示F或均表示曱基、CH2F、CHF2 或CF3的化合物)。本发明另一实施方案涉及式I化合物，其中A表示C(O)或 C(O)NH(其中后 一基团的NH与R1连接)且R表示(a)Cw烷基、C:6烯基、C2-6炔基，其中后三个基团为(i) 被一个选自以下的取代基取代C3.8环烷基(任选被一个或多个 选自卤素、OH、 =0、 C"烷基、Cw烷氧基和芳基的取代基取代)、 芳基和Het1，和(ii) 任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代卣素、CN、C4.6环烷基(任选被一个或多个选自卣素和CM烷基的取代基取代)、OR9a、 SR9b、 S(0)2R9b、 S(0)2N(H)R9c、 N(H)S(0)2R9f、 N(R9g)(R9h)、 OC(O)R91、 C(0)OR9i、 N(H)C(O)R91、 C(0)N(H)R9i、芳基和Het、(b) C3_8环烷基或C4_8环烯基，其中后两个基团(i) 与 一个或两个苯基稠合且任选被一个或多个选自卣素、Cm烷基和c(o)orw的取代基取代，或(ii) 被芳基取代且任选进一步被一个或多个选自卣素和CM烷基 的取代基取代；(c) 芳基；或(d) Het3,其中R^至R化、R^至R"芳基、Het"和HeP如以上或以下定义。 本发明又一实施方案涉及式I化合物，其中A表示S(0)2且R1 表示(a) C,.3烷基或C2.3链烯基，其中后两个基团被芳基取代且任选进 一步被一个或多个卣原子取代；(b) d-6烷基，其任选被一个或多个选自卤素、OR"和S(0)2R9b 的取代基取代；(C)C3-6单环环烷基，其任选被一个或多个选自卣素和Cw烷基的 取代基取代；(d)C6—8二环环烷基，其任选被一个或多个选自卤素、=0和d_6 烷基的取代基取代；(c) 芳基；或 ,et3，其中RSa、 R化和He^如以上或以下定义。在本发明的再一实施方案中涉及式I化合物，其中A表示CN6 亚烷基且W表示(a)d—6烷基或C2—6链烯基，其中后两个基团任选被一个或多个选 自面素和OH的取代基取代；(b) C3-8环烷基或C4-8(> C4-6)环烯基，其中后两个基团任选被卜4个选自以下的取代基取代卤素、=0、 OH、 CM烷基、O-C"烷基(其 中后两个基团任选被一个或多个卣素原子(如F)取代)和芳基，或特别(c) 芳基(如萘基，或特别是苯基)，或(d) Het3，其中HeP如以上或以下定义。可提及的式I化合物的更特别的值包括如下(1) A表示Cw亚烷基；(2) R1表示(a)d-s烷基、Cw链烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代卣素、C6—8二环环烷基、C3-6单环环烷基(其中后两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、O、 CM 烷基、Cw烷氧基和苯基(其中后一基团任选被一个或多个选自卤素、 CM烷基和CM烷氧基的取代基取代))、OR9a、 SR9b、 S(0)2R9b、 C(O)R91、 OC(O)R91、 C(0)OR9i、芳基和Het1)，0 )(:3.6环烷基或Cj-8(如C4-6)环烯基，其中后两个基团任选与一个或两个苯基稠合且任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、 =0、 C"烷基、OR9a、 C(0)OR9i和苯基(其中后一基团任选被一个或 多个选自卣素、CM烷基和d-4烷氧基的取代基取代)，(c) 芳基，或(d) Het3;(3) R9a至R9i每次出现时独立地表示(a) H，(b) Cw烷基、C2_4链歸基(其中后两个基团任选被一个或多个选自 卣素、0H、 CM烷氧基和苯基的取代基取代)，(c) C4-6环烷基(其中后一基团任选被一个或多个选自卤素和 烷基的取代基取代)，或(d)苯基(其中后一基团任选被一个或多个选自卣素、Cw烷基和 Cm烷氧基的取代基取代) 前提条件是R"b不表示H;(4) 112￡1和1121)均表示H;(5) Rh和R化均表示H;(6) R4表示任选被一个或多个F原子取代的C_3烷基；(7) R^和R5b均表示H或均表示F;(8) G表示d—3正亚烷基；(9) 117和RS独立地表示任选-皮OR"取代的甲基，前提条件是R7 和R8中至少一个被OR1G取代；(10) R"表示H或-C(0)R11(11) RU表示(a) CM烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、(:5.6环烷基、苯基(其中后一基团任选被一个或多个选自卣素和甲基的取代基取代)和Het7,(b) C5-6环烷基，其任选被一个或多个选自氯、氟和甲基的取代基 取代，(c) 芳基，或(d) Het9;(12) 芳基各自独立地表示苯基或萘基，所述基团各自可被一个或 多个选自以下的取代基取代(a) F、 Cl、 Br，(b) CN，(c) Cw烷基、C2—3链烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自 F、 Cl、 C(O)OH、 C(0)OCH3和苯基的取代基取代)，(d) C3—5环烷基，(e) OR13a，(f) S-d-2烷基、S(0)2-C^烷基(其中后两个基团的烷基部分任选被一个或多个F原子取代)，(g) S(0)2NH2、 S(0)2N(H)CH3，(h) N(H)S(0)2-d—2烷基(其中后一基团的烷基部分任选被一个或 多个F原子取代)，(i) NH2、 N(H)d.2烷基，(j)CHO、 C(0)-CM烷基(其中后一基团的烷基部分任选被一个或 多个F或Cl原子取代)、C(O)OH、 C(O)O-CM烷基、C(0)NH2、 C(O)N(H)-CM烷基、N(H)C(O)-CM烷基、N(H)C(O)O-d.4烷基，(k)苯基(其中后一基团任选被1-4个选自F、 Cl和Br的取代基取代)，(l)Het12，和 (m)Si(CH3)3;(13) R"a表示(a) H，(b) Cw烷基，其任选被苯基或一个或多个选自F、 Cl和Het"的 取代基取代，(C)C3—5环烷基，或(d)任选被1-4个选自F、 Cl和Br的取代基取代的苯基；(14) Het)表示含1-3个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-至10-元 杂环基团，所述杂环基团可包含一个或两个环且被1-3个选自F、 Cl、 Br、 C"烷基、二O和OH的取代基取代；(15) Het3、 Het 和Het"虫立地表示含l-4个选自氧、氮和/或硫的 杂原子的5-至13-元杂环基团，所述杂环基团可包含l、 2或3个环且 可被1-4个选自以下的取代基取代(a) F、 Cl、 Br，(b) CM烷基(其中后一基团任选被一个或多个选自F、 Cl和OH的 取代基取代)，(c) C3—5环烷基，(d) =0,(e) OH、 O-Cw烷基(其中后一基团任选被一个或多个选自F和C1 的取代基取代)，(g) S(0)2-d-2烷基(其中后一基团任选被一个或多个F原子取代)、S(0)2-苯基(其中后一基团的苯基部分任选被1-4个选自F、 Cl、 Br、 甲基和甲氧基的取代基取代)，(h) S(0)2NH2、 S(0)2N(H)-C"2烷基，(i) N(H)S(0)2-d—2烷基， (j)NH2、 N(H)-d—2烷基，(k)C(0)-CM烷基、C(O)-苯基(其中后一基团的苯基部分任选被 1-4个选自F、 Cl、 Br、甲基和曱氧基的取代基取代)、C(O)OH、 C(O)O-Cm坑基、C(0)NH2、 C(O)N(H)-Cm坑基、N(H)C(O)-Cw烷基、 N(H)C(O)O-C"烷基，(l)苯基(其中后一基团任选被1-4个选自F、 Cl和Br的取代基取 代)，和(m)Hetc;(16) Het^表示含l个硫或氧原子和/或l-3个氮原子作为杂原子的 5-或6-元单环杂环基团，所述杂环基团可包含l、 2或3个环且被一 个或多个选自F、 Cl、 Br、 Cw烷基、二O和OH的取代基取代；(17) Hef表示含1个氧原子和/或1或2个氮原子作为杂原子的5-或6-元杂环基团，所述杂环基团可被一个或多个选自F、 Cl、 Br和曱 基的取代基取代。可提及的式I化合物再更特别的值包括其中 A表示任选被一个或多个F原子取代的Cw链烯基； W表示(a)d-3烷基，其被苯基(其中后一基团任选被一个或多个选自以下 的取代基取代卣素、Cw烷基和CM烷氧基(其中后两个基团任选被 一个或多个F原子取代))取代，(b) 苯基或萘基(其中后两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代CN、卤素、C"烷基、CM烷氧基(其中后两个基团任选被 一个或多个F原子取代)、O-苯基、0-CH2-Het"和Het12,(c) 含一个氧或硫原子和/或1-3个氮原子作为杂原子的5-或6-元 单环(如芳族)杂环基团，所述杂环基团任选被1-4个选自以下的取代 基取代F、 Cl、 Br、 =0、 OH、 CM烷基(其中后一基团任选被一个 或多个卤原子取代或被OH取代)、CM烷氧基、S(0)2-苯基、C(O)-苯基、苯基和Hef,(d) 含1-3个选自氧、氮和/或硫的杂原子(如两个氧原子)的9-或 10-元二环(如部分芳族的)杂环基团，所述杂环基团任选被1-4个选自 F、 Cl、 Br、 Cw烷基和CM烷氧基的取代基取代，(e) C—5烷基，或(f) C)-7环烷基或Cw环烯基，其中后两个基团任选被一个或多个 曱基取代；Het12表示含一个硫或氧原子和/或一个或两个氮原子作为杂原子 的5-或6-元单环杂环基团，所迷杂环基团可被l-3个选自F、 Cl和甲 基的取代基取代；Het13表示含一个硫或氧原子和/或 一个或两个氮原子作为杂原子 的5-或6-元单环芳族杂环基团，所述杂环基团可被1-3个F、 Cl、甲 基和曱氧基的取代基取代；Hef表示含一个氧或硫原子和/或一个或两个氮原子作为杂原子 的5-或6-元单环杂环基团，所述杂环基团任选被1-4个选自F、 Cl、 Br、 CM烷基和Cw烷氧基的取代基取代；R2aR2bR3aR3b均表示h;W表示任选被一个或多个F原子取代的甲基；R5a和R5b均表示H;G表示CH2或(CH2)2; R7表示CH2OR10;Rs表示甲基；R11表示Cw烷基(任选被一个或多个囟原子取代)或苯基(其中后 一基团任选被一个或多个选自卣素、甲基和甲氧基的取代基取代)。 可提及的式I化合物进一步更特别的值包括其中 A表示Cw(如Cw)亚烷基(任选被两个F原子偕位取代)； W表示(a) d—2烷基，其被苯基(其中后一基团任选被一个或多个选自F、 Cl和Br的取代基取代)取代，或(b) 苯基(其中后 一基团任选被一个或多个选自以下的取代基取 代F、 Cl、 Br、 CN、 d.3烷基、d.3烷氧基(其中后两基团任选被一 个或多个F原子取代(从而形成例如Cw烷基、CF3、 d-2烷氧基或 OCF3))、 O-苯基、0-CH2-Het'3和Het12)，(c) 萘基(如l-萘基)，或(d) 吡口定基(如吡啶-2-基或吡啶-3-基)，其任选被一个或两个选自以 下的取代基取代F、 Cl、 (N-)氧代基、OH、 C"烷基(如甲基，所述 CM烷基任选被一个或多个卣原子取代或被OH取代)或特别是CM烷 氧基(如叔丁氧基或曱氧基)或Hef,(e) 吡咬酮基(如2-吡啶S同-3-基)，其任选被一个或两个选自F、 Cl和Cm坑基(如甲基)的取代基取代；(f) 吡溱基(如吡嗪-2-基)，其任选被一个或两个选自F、 Cl和曱基的取代基取代；(g) 含一个氧或硫原子和/或1-3个氮原子作为杂原子的5-元芳族 杂环基团(如咪哇基、异嚼唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基)， 所述杂环基团任选被1-4个(如1-3个)选自以下的取代基取代F、 Cl、CM烷基(如甲基或乙基)、CM烷氧基(如甲氧基)、S(0)2-苯基、C(O)-苯基、苯基、吗啉基(如吗啉-4-基)、1,3,4-三唑基(如1,3,4-三唑-1-基)、 噻吩基(如2-噻吩基)和吡啶基(如吡啶-2-基)，(h) 2,3-二氢苯并呋喃基、苯并吗啉基、苯并二氧杂环己烷基、2,1,3-苯并嗯二唑基，或特别是苯并二氧杂环戊烯基或喹琳基，所有这些基 团任选被一个或多个(如1-3个)选自F、 Cl、 Cw烷基和d—2烷氧基的 取代基取代，(i)Cw烷基(如异丙基或叔丁基)，或(j)环戊基、环己基或C7二环环烯基(如二环[2.2.1]庚烯)，其中后 三个基团任选被1-4个曱基取代；HetU表示含一个氧原子和/或一个或两个氮原子作为杂原子的6-元饱和单环杂环基团，所述杂环基团可被一个或两个甲基取代基取代；Het13表示含一个硫或氧原子和/或一个或两个氮原子作为杂原子 的5-元单环芳族杂环基团，所述杂环基团可被1-3个选自Cl和曱基 的取代基取代；Hete表示含一个氧原子和/或一个或两个氮原子作为杂原子的6 元饱和单环杂环基团，所述杂环基团可被一个或两个甲基取代基取代。可提及的式I化合物的其他特别值包括其中 A表示CH(CH3)CH2(其中后一基团的CH(CH3)单元连接R1),或 特别是CH2、 (CH2)2或CF2CH2(其中后一基团的CF2单元连接R1》 W表示(a) 异丙基或叔丁基，(b) 环戊基、环己基或二环[2.2.1]庚-5-烯，(c) 苯基，其任选被一个或两个选自卤素(如F或C1)、 CN、甲基、 CF3、曱氧基或OCF3的取代基取代，(d) 咪峻基，其任选被1-3个选自卤素(如F或Cl)和曱基的取代基 取代，(e) 异噁唑基(如异噁唑-3-基或异噁唑-4-基)，其任选被一个或两个 甲基取代，(f) 任选被一个或两个曱基lf又代的噻唑基(如噻唑-5-基)，(g) 任选被囟素(如F或Cl)取代的噻吩基(如噻吩-2-基)，(h) 任选被1-3个选自卣素(如F成Cl)、甲基和乙基的取代基取代 的吡峻基(如吡唑-4-基)，(i) 任选被1-3个甲基取代的吡咯基(如吡咯-2-基或吡咯-3-基)， (j)任选被卣素(如F或Cl)或甲基取代的吡啶(如吡啶-2-基或吡啶-3-基)，且任选为氮氧化物的形式， (k)吡啶酮基(如2-吡啶酮-3-基)， (1)吡嗪基(如吡嗪-2-基)，(m)任选被卣素(如Cl)取代的苯并二氧杂环戊烯基(如5-苯并二氧 杂环戊烯基)，(n)任选被曱基取代的苯并吗啉基(如7-苯并吗啉基)； (0)2,1,3-苯并噁二唑基(如2,1,3-苯并噁二唑-5-基)， (p)2,3-二氢苯并呋喃基(如2,3-二氢苯并呋喃-5-基)，或 (q)唾啉基(如8-喹琳基)；在本发明的另一实施方案中，式I化合物为式Ia化合物，<formula>formula see original document page 33</formula>其中Rh表示芳基或Het3; R"和R^独立地表示H、卤素或曱基； r表示0或1;和R2a、 R2b、 R3a、 R3b、 R4、 R5a、 R5b、 R6至R8、 G、芳基和Het:如前文定义。可提及的式Ia化合物的特别的值包括其中 R化和Rk均表示H，或当r表示l时，均表示F; R"和Feb均表示H;R3a和R3b均表示H;W表示甲基；RSa和R化均表示H;R6表示H;G表示C^正亚烷基(如CH2)。可提及的式Ia化合物的更特别的值包括其中R"表示苯基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代卣素(如 F或Cl)、 d_3烷基(如甲基)和d-3烷氧基(如曱氧基)(其中烷基和烷氧 基任选^f皮一个或多个F原子取^))或Het3;Rb和Rk均表示F;r表示1;Het3表示含一个氧原子或石克原子和/或一个或两个氮原子作为杂 原子的5-或6-元杂环基团，所述杂环基团可被一个或多个选自卤素 (如Cl)、 d-3烷基(如甲基)和d-3烷氧基(如甲llJO的取代基取代，所 述烷基和烷氧基任选被一个或多个F原子取代；117表示CH2OR10;R8表示曱基；R11表示Cw烷基(任选被一个或多个Cl或F原子取代)或苯基(其 中后一基团任选被一个或多个选自Cl、 F和甲基的取代基取代)。为了避免疑惑，与式Ia化合物有关的以上所给基团的具体定义， 如果有关，也是式I化合物之等同基团的具体定义(如基团Rh的定义 可认为是基团R1的具体定义)。而且，文中式I化合物的参考还包括， 如果有关，式Ia化合物的参考。本发明的一实施方案涉及式I和Ia化合物，其中R^表示H。但 是本发明另一实施方案涉及式I和Ia化合物，其中R1Q表示-C(O)-X-R11。本发明的又一实施方案涉及式I和Ia化合物，其中f被OR"取 代和R8不纟皮如此取代。可提及的本发明的具体实施方案包括下文公开的实施例的化合 物。就此而言，可提及的本发明的化合物包括N-{[6-氨基-2-(羟基曱基)-4-曱基吡啶-3-基]甲基}-2-{1-[(2,2-二氟 -2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-曱基-2-氧代-1，2,5,6-四氢吡啶-3-基}乙酰 胺；乙酸(6-氨基-3-{[({1-[(2,2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}-4-甲基吡啶-2-基)甲基酯；和苯曱酸(6-氨基-3-{[({1-[(2,2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基 -2-氧代-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基}乙酰基)氨墓]甲基}-4-曱基吡啶-2-基)甲酯。命j备式I化合物(包括式Ia化合物)可按照本领域技术人员众所周知的 技术制备，例如下文所述。本发明的另 一方面提供了制备式I化合物的方法，所述方法包括:(a)使式n化合物，其中R1、 R2a、 R2b、 R3a、 R3b、 R4、 R5a、 R化和A如前文定义， 与式III化合物或吡啶环的2-氛基取代羞受保护的其衍生物(其中R6至R8和G如 前文定义)偶联，例如在偶联剂(如在DMF、EDC、DCC、HBTU、HATU、 PyBOP、 HOBt或TBTU中的草酰氯)、适当的碱(如吡啶、DMAP、 TEA、 2，4,6-甲基吡啶或DIPEA)和适宜的有机溶剂(如DCM、 MeCN、 EtOAc或DMF)的存在下；
(b)使式IV化合物，<formula>formula see original document page 36</formula>
IV
或吡啶环的2-MJ^代基受保护的其衍生物(其中R2a、 R 、 R 、 R3b、 R4、 R5a、 R5b、 J^至R8和G如前文定义)与式V化合物反应， R、A-Lg1 V
其中Lg1表示适宜的离去基团(如卤素、三氟甲磧酸根或OH)且 R1和A如前文定义，例如在本领域技术人员已知的条件下(如在适当 的碱(如K2C03、吡啶或2,6-二-叔丁基-4-曱基吡咬)和适宜的溶剂(如 DCM或1,2-二氯乙烷)的存在下)；
(c)对于其中A表示C(O)NH的式I化合物，可通过如前文定义的 式IV化合物或吡啶环的2-氨基取代基受保护的其衍生物与式VI化合 物反应来制备，<formula>formula see original document page 36</formula>
其中W如前文定义，例如在本领域技术人员已知的条件下(如在 环境温度(如15-25。C)下、在适宜的溶剂(如DCM)存在下)；(d) 对于其中A表示Ci-6亚烷基的式I化合物，可通过如前文定义
的式IV化合物或吡啶环的2-氨基取代基受保护的其衍生物与式VII 化合物反应来制备，
R-Co-5亚烷基-CHO VII
其中W如前文定义，例如在本领域技术人员已知的条件下(如在 回流、适宜的溶剂(如乙醇)存在下)，随后在还原剂(如NaBH3CN)存在 下还原，例如在本领域技术人员已知的条件下(如在环境温度(如15-25 。C)下、在适宜的溶剂(如乙醇)存在下)；或
(e) 对于其中117和/或rS表示被-0-C(0)-X-R"取代的C"烷基的 式I化合物，可通过其中117和/或rs表示被-OH取代的C^烷基的相 应的式I化合物与式VIII化合物反应来制备，
R"-X-C(0)-Lg2 VIII
其中1^2表示适宜的离去基团(如卤素，或当如果X表示化学键 时为OH或OC(O)R")且R11和X如前文定义，例如在本领域技水人 员已知的条件下(如在适当的溶剂(如DCM、 MeCN、 EtOAc或DMF) 存在下和任选在适宜的碱(如TEA或吡啶)存在下和/或，当X表示化 学键且Lg2表示OH时，偶联剂(如在DMF、 EDC、 DCC、 HBTU、 HATU、 PyBOP或TBTU中的草酰氯)存在下反应)。
式II化合物可由式IX化合物水解来制备，
其中R1、 R2a、 R2b、 R3a、 R3b、 R4、 R5a、 R化和A如前文定义, 例如在本领域技术人员已知的条件下(如在碱土金属氢氧化物(如 NaOH，或特别是LiOH)和适宜的溶剂(如水、THF或其混合物)的存在下水解)。
通过水解其中R7和/或RS(在适当的情况下)表示被OC(O)R11取代 的Cw烷基的相应的式III化合物可制备其中117和/或RS表示被OH 取代的Cw烷基的式III化合物，例如在本领域扶术人员已知的条件 下(如在上述制备式II化合物的类似条件下水解)。
其中117表示CH20C(0)R11且118表示Cw烷基的式III化合物可 通过相应的式X化合物
或N-保护的或N,N，-二保护的其衍生物(其中R&表示C"烷基 且W如前文定义)与式XI化合物反应来制备， [R"C(0)]20 XI
其中R"如前文定义，随后与胺碱(如伯胺，或特别是N，N-二烷 基化亚烷基二胺如N,N-二乙基亚乙基二胺)反应，例如在本领域技术 人员已知的条件下(如在高温(如50-8(TC)下与式XI化合物反应，随后 在环境温度下、任选在适宜的溶剂(如MeCN)存在下与胺碱反应)。
式IV化合物可通过还原式XII化合物，
<formula>formula see original document page 38</formula>
或吡咬环的2-氨基取代基受保护的其衍生物(其中R2a、 R2b、 R3a、 R3b、 R4、 R5a、 R5b、 116至118和G如前文定义)来制备，例如在本领域 技术人员众所周知的条件下(如在适当的酸(如乙酸或盐酸)存在下和 任选在适宜的溶剂(如甲醇)存在下通过与金属锌(如锌粉或铁金属粉)反应)。
式VII化合物可通过氧化式XIII的醇来制备， R1-0).5亚烷基-CH20H XIII
其中Ri如前文定义，例如在本领域技术人员已知的条件下，如 在适宜的溶剂(如DCM)存在下与PCC、草酰氯和DMSO(Swern氧化) 或特另'J是Dess-Martin periodinane反应。
式IX化合物可通过式XIV化合物，
其中R2a、 R2b、 R3a、 R3b、 R4、 1153和R5b如前文定义，与如前文 定义的式V、式VI或式VII化合物反应来制备，例如在本领域技术 人员已知的条件下(例如以上式I化合物的方法的步骤(b)、 (c)和(d)中 所述的条件)。
式X化合物可通过氧化相应的式XV化合物<formula>formula see original document page 39</formula>
或N-保护的或N,N，-二保护的其衍生物(其中W和R"a如前文定 义)来制备，在适宜的氧化剂(如mCPBA)存在下，例如在本领域技术 人员已知的条件下(如在低于温度环境(如(TC)、适宜的溶剂(如DCM)
存在下)。
用于制备式III化合物的式X和XV化合物的适宜的受保护的衍 生物包括N，N，-二(叔丁氧基羰基)-保护的(二-Boc-保护的)化合物。 式XII化合物可通过亚硝基化相应的式XVI化合物<formula>formula see original document page 40</formula>或吡啶环的2-氨基取代基受保护的其衍生物(其中R2a、 R2b、 R3a、 R3b、 R4、 R5a、 R5b、 W至RS和G如前文定义)来制备，例如在本领域 技术人员众所周知的条件下如在适宜的溶剂(如乙醚)存在下和任选在 适当的碱(如吡啶)存在下与亚硝基化试剂(如亚硝酸、NOCl、 N203、 N204或特别是亚硝酸d-6烷基酯(如亚硝酸叔丁酯))反应。
式XIII化合物可通过还原式XVII的羧酸来制备，
<formula>formula see original document page 40</formula>其中R1如前文定义，例如在本领域技术人员已知的条件下，如 在适宜的溶剂(如THF)存在下与LiAlH4或特别是硼烷反应。 式XIV化合物可通过还原式XVIII化合物来制备，
<formula>formula see original document page 40</formula>其中R2a、 R2b、 R3a、 R3b、 R4、 R&和R化如前文定义，例如在上 述制备式IV化合物的条件下。
或者式XIV化合物可通过式XIX化合物，
<formula>formula see original document page 40</formula>其中R2a、 R2b、 R3aR3b、 R4、 R5&和如前文定义,与Q-(二苯基膦基)羟胺或0-(2,4-二硝基苯基)-羟胺反应来制备，例如在本领域技
术人员已知的条件下(如在环境温度(如15-25。C)下、适当的碱(如
Cs2C03或NaH)和适宜的溶剂(如DMF)存在下)。
式XVI化合物可通过类似于式I与XIX化合物的方法反应制备。 式XVIII化合物可通过亚硝基化如前文定义的相应的式XIX化合
物来制备，例如上述制备式XII化合物的条件下。
式XIX化合物可通过式XX的吡啶酮或其受保护的衍生物上a，|3-
消除(相对吡啶酮环的氧代基)H-Lg3来制备，
其中LgS表示加热能1,2-消除的离去基团(如-Se(0)-苯基)且R23、 R2b、 R3a、 R3b、 R4、 RSa和R化如前文定义，例如在本领域技术人员众 所周知的条件下(如在环境温度(如15-25匸)下、适宜的溶剂(如DCM、 水或其混合物)存在下，当L^表示-Se(0)-苯基时，Ph-Se-OH发生热 消除)。
其中Lg3表示-Se(O)-苯基的式XX化合物可通过氧化式XXI化合 物或其受保护的衍生物来制备，<formula>formula see original document page 41</formula>其中R2a、 R2b、 R3a、 R3b、 R4、 R&和R5b如前文定义，例如在本 领域技术人员众所周知的条件下(如在低温(如0°C)、适宜的溶剂(如 DCM、水或其混合物)存在下与适当的氧化剂(如mCPBA或特别是过如技术人员所理解的，式XXI化合物转变为相应的式XIX化合物可方便地在"单釜，，工艺中进行，其中不分离氧化的中间体(其中L^表示-Se(0)-苯基的式XX化合物)且在氧化反应进行过程中发生 Ph-Se-OH热消除。式XXI化合物可通过式XXII化合物或其受保护的衍生物，其中R2a、 R2b、 R3a、 R3b、 R4 、 R5&和R5b如前文定义，与式观11 化合物反应来制备，其中LgA表示适宜的离去基团(如卣素如Br或-SePh),在适当的 碱(如金属氢化物或特别是金属氨化物(如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)) 存在下，例如在本领域技术人员已知的条件下(如在低温(如-78。C)下)、 适宜的溶剂(如THF)存在下。式XXII化合物可通过式XXIV化合物或其受保护的衍生物，其中Rh、 R2b、 R3a、 RSb和j^如前文定义，与式化合物XXV反应来制备，苯基-Se-Lg'XXIII<formula>formula see original document page 43</formula>其中Lg4、 RSa和RSb如前文定义，在适当的碱(如金属氪化物或特别是金属氨化物(如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂))存在下，例如在本领域技术人员已知的条件下(如在低温(如-78至-10。C))、适宜的溶剂(如 THF)存在下。式XXIV化合物可通过氧化式XXVI化合物或其受保护的衍生物 来制备，<formula>formula see original document page 43</formula>其中R2a、 R2b、 R3a、 R化和I^如前文定义，用适宜的氧化剂(如 H202、 (PhIO)n、 Hg(OAc)2或特别是Ru04，其中后一反应物可通过氧 化Ru02(如通过过量的Nal04)原位形成)，例如在本领域技术人员已 知的条件下(如在环境温度(如15-25。C)下、在适宜的溶剂(如乙酸乙 酯、水或其混合物)存在下)。如技术人员所理解的，式XXVI化合物转变为相应的式XIX化 合物可需要在任何或所有反应步骤中将哌啶酮环系的N-H基团保护。 用于该目的的适宜的保护基团包括苯甲氧基羰基和特别是叔丁氧基 羰基。在本领域技术人员众所周知的条件下可引入和脱除保护基团。 在式XXVI化合物转化为式XXIV化合物(如在本领域技术人员众所 周知的条件下通过式XXVI化合物与二石灰酸二叔丁酯反应)之前，保 护基团可方便地引入。而且， 一旦形成式XIX化合物，在在本领域 技术人员众所周知的条件下(如通过与三氟乙酸反应)保护基团可方便 地除去。式V、 VI、 VIII、 XI、 XV、 XVII、 XXIII、 XXV和XXVI的化合物或者商购，或者由文献中获知的方法制备，或者可以通过类似于本 文所述的方法获得，或者通过常^见合成方法按照标准技术由容易获得 的起始原料利用适当试剂和反应条件来制备。在这方面，文中所述的94/20467、 WO 94/29336、 WO 95/23609、 WO 96/06832、 WO 96/06849、 WO 97/11693、 WO 97/24135、 WO 98/01422、 WO 01/68605、 WO 99/26920、 WO 01/79155、 WO 01/68605、 WO 96/18644、 WO 97/01338、 WO 97/30708、 WO 98/16547、 WO 99/26926、 WO 00/73302、 WO 01/04117、 WO 01/79262、 WO 02/057225、 WO 02/064140、 WO 03/29224、 US 5,668,289、 US 5,792,779和WO 95/35313)中所述的合 成方法来获得。通过标准官能团互相转化，根据标准技术，由易得的原料使用适 当的反应物和反应条件使用本领域技术人员众所周知的技术可31入 和/或互变式I至XXII和XXIII至XXVI化合物中烷基、链烯基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基团上的取代基。例如，羟基可酯化或转 化为烷氧基，酰氧基可水解为羟基，苯基可卣代得到由代苯基，卤素 可被氰基取代等等。团转换和转化得到其他式I化合物。例如，羟基可酯化为乙酰氧基或 苯甲酰氧基。式I的化合物可以从其反应混合物利用常规技术分离。 按照本发明，式I化合物的药学可接受衍生物还包括"受保护的" 衍生物和/或作为式I化合物的前药的化合物。可提及的式I化合物的受保护的衍生物包括其中2,4-二烷基-6-氨 基吡啶-3-基上的氨基(NH2)取代基带有氨基保护基团(如叔丁氧基羰 基、苯曱氧基羰基等)的衍生物。在合成式I化合物中也可使用此等保 护基团(例如其可存在于式III和IV化合物的受保护衍生物中吡吱基的2-氨基取代基上)。可提及的用作某些式i化合物的前药的化合物(例如其中W和/或RS被oh取代的式i化合物)包4舌其中117和/或r8被o-c(o)-x-r"取 代的式i化合物。本发明的化合物可以具有互变异构形式。所有互变异构形式及其 混合物包括在本发明的范围内。本发明的化合物还可以含有一个或多个不对称碳原子并由此可 以存在旋光和/或非对映异构体。非对映异构体可以利用常规技术分 离，例如色谱。不同立体异构体可以通过利用常规如hplc技术分离 该化合物的外消旋或其他混合物来分开。或者所需光学异构体可以通 过适当的旋光起始原料在不引起外消旋或差向异构现象的条件下进 行反应，或者通过衍生化反应，例如与纯手性酸反应随后通过常规方 式分离非对映异构衍生物(例如hplc、硅胶色谱)。所有立体异构体 均包括在本发明的范围内。官能团可能需要用保护基进行保护。需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。适合羟基的保护基包 括任选取代的和/或不饱和烷基(例如曱基、烯丙基、苄基或叔丁基)、 三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二曱基甲硅烷 基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)和四氢吡喃基。适合 的羧酸的保护基包括d—6烷基或千基酯。适合的氨基和脒基的保护基 包括叔丁氧基羰基、千氧基羰基或2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基 (Teoc)。脒基氮还可以用羟基或烷氧基保护，并且可以是一-或二保护 的。官能团的保护和脱保护可以在偶联之前或之后，或者在上述路线 的任何其他反应之前或之后进4亍。保护基可以按照本领域技术人员熟知的技术和下文所述的技术脱除。本领域技术人员应理解，为了以替代方式，和在某些情况下，以 更方便的方式获得本发明的化合物，上述各个工艺步骤可以以不同顺 序进行，和/或各个反应可以在整个过程的不同阶段进行(即取代基可 以加入不同于本文有关特定反应提及的那些的中间体和/或对其进行 化学转化)。这可以不需要或者需要保护基。所涉及的化学类型应限定保护基的需要和类型以及完成合成的 顺序。在"Protective Groups in Organic Chemistry", J V/ F McOmie编， Plenum Press(1973)， 和"Protective Groups in Organic Synthesis", 第3 版，T.W.Greene & P.G.M.Wutz， Wiley-Interscience(1999)中描述了保护基的应用。本发明化合物的受保护的衍生物可以利用标准脱保护技术在化 学上转化为本发明的化合物(例如氢化)。本领域技术人员还应理解某 些式I的化合物(例如其中R7和/或R8被O-C(O)-X-R11取代的化合物) 也可以称作其他式I化合物的"受保护的衍生物"(例如那些其中.R7 和/或rs被OH取代的化合物)。本领域技术人员还应理解某些式I的化合物在某些其他式I化合 物的合成中用作中间体。一些上述中间体是新的。本发明的另一方面，提供了 (a)式III 的化合物，或其受保护的衍生物；(b)式IV化合物，或其受保护的衍 生物；(c)式X的化合物，或其受保护的衍生物；(d)式XII的化合物， 或其受保护的衍生物；和(e)式XVI的化合物，或其受保护的衍生物。医药和药学应用本发明的化合物可以具有所述的药理学活性。然而，本发明的其他化合物(包括式i的化合物，其中W和/或rs被o-c(o)-x-r"取代)不可能具有这样的活性，但可以经胃肠道外或口服给药，此后可以在 体内代谢形成药理学活性的化合物(包括，但不限于相应的式I化合物，其中！^和/或rS被OH取代)。此类化合物(其还包括可能具有某 些药理学活性的化合物，但该活性明显低于那些其代谢形成的"活性" 化合物的活性)，由此可以称作该活性化合物的"前药"。所以，本发明的化合物有效，因为它们具有药理学活性，和/或 经口服或胃肠道外给药后在体内代谢形成具有药理学活性的化合物。 本发明的化合物因此称作药物。因此，按照本发明的另 一方面，提供用作药物的本发明的化合物。特别是，本发明的化合物是凝血酶的有效抑制剂和/或(例如在前 药的情况下)在给药之后代谢形成凝血酶的有效抑制剂，例如可以在 下述试验中证实。所谓"凝血酶抑制剂的前药，，，我们包括经口服或胃肠道外给药 (参见，例如下面的试验E)后或，可供选择地，在肝脏微粒体的存在 下培养(参见，例如下列试验F)后以实验上可检测量并在预定时间(例 如约1小时)内形成凝血酶抑制剂的化合物。本发明的化合物由此期望适用于那些其中凝血酶的抑制是有益 的病症(参考临床有关终点来测定，例如其中需要或希望抑制凝血酶 的病症如血栓-栓塞，和/或需要抗凝疗法的病症)包括下列治疗和/或预防动物(包括人体)的血液和/或组织中血栓形成和高 凝血性。已知高凝血性可以导致血栓栓塞疾病。与高凝血性有关的疾 病和血栓栓塞疾病通常称作血栓形成倾向病症。这些病症包括，但不 限于遗传性或获得性活化蛋白C抗性，例如因子V-突变(因子V Leiden)，抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S、肝素辅因子II的遗传或获 得性缺损，和凝血因子的血浆水平升高的病症，例如凝血酶原 G20210A突变引起的。已知与高凝血性有关的其他病症和血栓栓塞性 疾病包括循环抗磷脂抗体(Lupus抗凝剂)、高半胱氨酸 (homocysteinemi)、肝素诱发的血小板减少症和纤维蛋白溶解的缺损 以及凝血综合征(例如散播性血管内凝集(DIC))和一般性血管损伤(例 如创伤或手术造成的)。另外，低机体活动、低心输出量或高龄被认为增加血栓形成的危险性并且高凝血性可能是导致危险性升高的多种因素之一。这些病症包括，但不限于长期卧床休息、长期航空旅行、 由于急性临床疾病如心肌机能不全或呼吸机能不全的住院。伴随血栓 形成的危险性提高和高凝血性是一种病症的其他病症是妊娠和激素 治疗(例如雌激素)。其中凝血酶的不良过量且无高凝血性征兆的病症的治疗，例如在 神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病。可以提及的特定疾病状态包括治疗和/或预防性处理静脉血栓形 成(例如深静脉血栓形成，DVT)和肺栓塞、动脉血栓形成(例如在心肌 梗塞、不稳定绞痛、基于血栓形成的中风和外周动脉血栓形成)和前 房纤维性颤动过程中(例如非心瓣或房瓣纤维性颤动)前心房或透壁心肌梗塞后左心室常见的系统栓塞，或充血性心衰引起的；血栓溶解后 再闭合(即血栓形成)的预防、经皮穿腔血管成形术(PTA)和冠状旁路手 术；微型手术和一般性血管手术后的血栓形成的预防。其他适应症包括治疗和/或预防治疗由细菌、多重创伤、中毒或 任何其他机理引起的散播性血管内凝集的预防性处理；血液与机体内 的外来物表面例如血管移植物、血管移植物固定模、血管插管、医学 和生物人工瓣膜或任何其他医疗器械接触时的抗凝处理；和血液与机 体外的医疗器械接触时的抗凝处理，例如使用心肺机或血透析中的心 血管手术过程中；自发和成人呼吸窘迫综合征、放射治疗或化疗治疗 后的肺纤维化、'f曼性阻塞性肺病、脓毒性休克、败血症、炎性反应的 治疗和/或预防性处理，其包括，但不限于水肿、急性或慢性动脉粥 样硬化例如冠状动脉疾病和动"永粥样硬化斑的形成、心肌机能不全、 脑动脉疾病、脑梗塞、脑血栓形成、脑栓塞、外周动脉疾病、局部缺 血、绞痛(包括不稳定性绞痛)、再灌注损伤、永久性穿腔成形术(PTA) 后的再狭窄和冠状动脉旁路手术。抑制胰蛋白酶和/或凝血酶的本发明化合物还可以有效治疗胰腺炎。本发明的化合物由此适用于这些疾病的治疗和/或预防性处理。 本发明的另 一方面提供了 一种治疗需要抑制凝血酶的病症的方法，该方法包括给予患有或易患该疾病的人治疗有效量的本发明化合物。本发明的化合物一般以药学可接受剂型经口服、静脉内、皮下、 经颊、直肠、透皮、经鼻、气管、支气管、通过其他胃肠道外途径或 经吸入给药，采取含有本发明化合物的药物制剂的形式，本发明化合 物是游离碱，或者是药学可接受无毒有机或无机酸加成盐。本发明化合物的优选给药途径是口服。根据-波治疗的病症和患者和给药途径，该组合物可以以不同剂量给药。本发明的化合物还可以与^f壬何具有不同作用机理的抗血栓形成药物结合和/或联合给药，例如一种或多种的下列药物抗凝未分级 肝素、低分子量肝素、其他肝素衍生物、合成肝素衍生物(例如 fondaparinux)、维生素K拮抗剂、非凝血酶的其他凝血因子(例如合成 FXa、 FVIIa和FIXa抑制剂和rNAPc2)的合成或生物技术抑制剂、抗 血小板剂(乙酰水杨酸、氯千噻。定和氯吡格雷)；血栓烷受体和/或合成 酶抑制剂；血纤蛋白原受体拮抗剂；前列腺环素模拟物；磷酸二酯酶 抑制剂；ADP-受体(P2X!、P2Y!、 P2Yu[P2T])拮抗剂；和羧肽酶U(CPU 或TAFIa)的抑制剂和纤溶酶原激活物抑制剂-l(PAI-l)的抑制剂。本发明的化合物可以进 一 步与血栓溶解剂例如 一 种或多种组织 纤溶酶原激活物(天然、重组或改性的)、链激酶、尿激酶、尿激酶原、 茴香酰纤溶酶原-链激蜂激活物复合物(APSAC)、动物唾液腺纤溶酶原 激活物等结合和/或联合给药用于治疗血栓疾病，特别是心肌梗塞。按照本发明另一方面提供了一种药物制剂，其中包括本发明化合 物和药学上可接受辅料、稀释剂或载体。本发明化合物在人体的治疗性处理中的适当日剂量在口服给药 时为约0.001-100mg/kg体重并且在非肠道给药时为0.001-50mg/kg体重。为避免疑虑，此处所用的术语"治疗"包括治疗和/或预防性处理。本发明的化合物具有的优点在于它们比现有技术已知的化合物 可更有效，低毒，作用时间更长，具有较宽范围的活性，更加具有选 择性(例如抑制凝血酶胜于其他丝氨酸蛋白酶，特别是胰蛋白酶和那 些参与止血的)，效价更高，产生较小的副作用，更容易吸收，和/或 具有更好的药动学性能(例如较高的口服生物利用度和/或较低的清除 率)，和/或具有其他有效的药理学、物理或化学性质。生物学试验可以采用下列试验方法。试验A凝血酶凝固时间(TT)的测定抑制剂溶液(25nL)在血浆(25fiL)中培养3分钟。随后加入在缓冲 液中的人凝血酶(T 6769 ; Sigma Chem. Co或Hematologic Technologies), pH7.4(25)iL, 4.0Nffl单位/mL),并且在自动设备(KC 10; Amelung)中测定凝固时间。凝血酶凝固时间(TT)表示为绝对值(秒)以及无抑制剂的TT(TT。) 与有抑制剂的TT(TT^)的比率。后述的比率(范围l-0)相对于抑制剂的 浓度(log变换)绘图并且按照下述公式拟合为S形剂量-反应曲线y=a/[l+(x/IC50)s]其中a二最大范围，即1; s-剂量-反应曲线的斜率；和ICs『凝 固时间两倍的抑制剂的浓度。在PC中利用软件程序GraFit Version 3 进行计算，设定公式等于0开始，规定终点^l(Er池acus Software, Robin Leatherbarrow, Imperial College of Science, London,UK)。试验B釆用产色、自动操纵试验测定凝血酶抑制作用凝血酶抑制剂效价用产色底物法，在Plato 3300自动操纵微量平 板处理器(Rosys AG， CH-8634 Hombrechtikon,瑞士)中，使用96孔 半体积微量滴定平板(Costar,Cambridge,MA,USA; Cat No 3690)测定。 将试验底物在DMSO(72|iL) , 0.1-lmmol/L中的储备液连续 1:3(24+48juL)用DMSO稀释得到IO个不同浓度，它们作为样本在试 验中分析。2jxL的试验样本用124pL分析緩沖液稀释，加入12pL在 分析緩冲液中的产色底物溶液(S-2366, Chromogenix,M6lndal，瑞典) 并且最后加入12fiL在分析緩沖液中的oc-凝血酶溶液(人a-凝血酶， Sigma Chemical Co.或Hematologic Technologies), 并且混合样本。最 终的分析浓度是试验物质0.00068-133fxmol/L， S-2366 0.30mmol/L, a-凝血酶0.020 NIH U/mL。在37。C下培养40分钟的线性吸光度增量 用于计算试验样本的抑制百分率，与无抑制剂的空白品比较。由对数 浓度相对于。/。抑制曲线自动计算出ICso值，该值对应于产生50%凝血 酶活性抑制率时的抑制剂浓度。试验C人凝血酶的抑制常数IQ的测定K广测定采用产色底物法，在37。C下在Cobas Bio离心分析仪 (Roche, Basel, Switzerland)上进行。在三个不同底物浓度下测定不同浓 度试验化合物存在下培养人I-凝血酶后的残余酶活性，并且根据 405nm下吸光度的变化进行测定。试验化合物溶液(100pL， 一般在含有BSA 10g/L的緩冲液或盐水 中)与200)iL的人a-凝血酶(Sigma Chemical Co)在含有BSA(10 g/L)的 分析緩冲液(0.05mol/L Tns-Cl pH 7.4，用NaCl调整离子强度为0.15) 中混合，并且作为样本在Cobas Bio.中分析。将60jaL样本与20pL的 水加入到320jiiL在分才斤緩冲液中的底物S國2238(Chromogenix AB, M6lndal，瑞典)，监测吸光度的变化(AA7min)。 S-2238的最终浓度为16、 24和50pmol/L并且凝血酶浓度为0.125 NIHU/mL。稳态反应率用于构建Dixon曲线，即抑制剂浓度相对于1/(AA/min) 的图。对于可逆、竟争性抑制剂，不同底物浓度的数据点一般构成直 线，该直线截距为x=-Id。试验D活化部分促凝血酶原激酶时间(APTT)的测定在合并的正常人含柠檬酸血浆与Stago生产的试剂PTT Automated 5中测定APTT。往血浆中加入抑制剂(10pL抑制剂溶液至 90pL血浆)并且用APTT试剂培养3分钟，随后加入100uL的氯化钙 溶液(0.025M)并利用凝集分析仪KC10(Amelung)按照试剂制造商的说 明测定APTT。凝固时间表示为绝对值(秒)和无抑制剂的APTT(APTT。)与有抑 制剂的APTT(APTTi)的比率。后述的比率(范围1-O)相对于抑制剂的 浓度(log变换)绘图并且按照下述公式拟合为S形剂量-反应曲线y=a/[l+(x/IC50)s]其中3=最大范围，即1; s二剂量-反应曲线的斜率；和lC5f凝 固时间两倍的抑制剂的浓度。在PC中利用软件程序GraFit Version 3 进行计算，设定公式等于0幵始，规定终点二l(Erithacus Software, Robin Leatherbarrow, Imperial College of Science, London,UK)。IC50 APTT定义为使活化部分促凝血酶原激酶时间成倍时人血浆 中抑制剂的浓度。试验E大鼠中的血浆清除率和口 ;i艮生物利用度的测定在雌性Sprague Dawley大鼠中评估大鼠血浆清除率和口服生物 利用度。将化合物溶解在水中或另一适当载体中。为了测定血浆清除 率，将所述的化合物以l-4jimol/kg的剂量皮下(sc)或静脉内(iv)快速浓 注给药。给药后以至多24小时的频率间隔收集血液样本。为了评估生物利用度，所述的化合物经口j]良以10jimol/kg通过詞管给药并且给 药后至多24小时频繁收集血样。将血液收集到肝素化管内并且在30 分钟内离心以分离出血细胞中的血浆。将血浆转移到带有螺旋盖的塑 料瓶内并在-20。C下储存直至分析。分析之前，将血浆解冻并将50pL 血浆样本用150|liL的冷乙腈沉淀。样本在4000rpm下离心20分钟。 将75pL的上清液用75|iL的0.2%甲酸稀释。取10fiL体积的所得溶 液用LC-MS/MS分析并用标准曲线测定凝血酶抑制剂的浓度。所有 药动学计算是用计算机程序WinNonlinTMProfessional(Pharsight Corporation, California, USA)或等同的程序计算。血浆浓度-时间分布 下的面积(AUC)用log/线性梯形规则(trapezoidal rule)评估并且外推至 无限时间。随后根据下式测定化合物的血浆清除率(CL)CL-剂量(iv/sc)/AUC(iv/sc)。口服生物利用度计算为F=CL x AUC(po)/剂量(po)。血浆清除率以mL/分钟/kg计并且口服生物利用度表示为百分率(%)。试验F体外(肝微体)稳定性的测定由Sprague-Dawley大鼠和人肝脏样本按照国内SOPs制备肝微 体。所述的化合物在37。C以在0.1mol/L石舞酸钾緩冲液(pH14)中 0.5mg/mL的总微粒体蛋白浓度、在辅因子NADPH(1.0mmol/L)的存 在下培养。化合物的初始浓度为1.0jimol/L。在开始培养后5个时间 点0、 7、 15、 20和30分钟采集样本。所收集样本中的酶活性立刻通 过加入等体积的含0.8。/。甲酸的乙腈来终止。各收集样本中残留的化 合物的浓度通过LC-MS/MS测定。凝血酶抑制剂的消除率常数(k)计 算为ln[凝血酶抑制剂]相对于培养时间(分钟)的曲线的斜率。随后用 消除率常数计算凝血酶抑制剂的半衰期(Tv2)，其随后用于计算肝微体中凝血酶抑制剂的内在清除率(CLint)，其为 、 (T"2X蛋白浓度)试验G静脉血栓形成模型血管损伤和血流停滞刺激血栓形成。麻醉大鼠并且打开腹部。用 勒除器在静脉和套管四周得到 一个腔静脉上的部分闭合(从尾部到左 肾静脉)，随后除去该器械。将用FeCl3湿透的滤纸置于腔静脉远端部 分的外表面上。将腹腔填满盐水并且封闭。在试验结束时处死大鼠， 除去腔静脉，收获血栓并且测定其重量。实施例通用试-验方法高分辨质谱在装有电喷雾界面(LC-HRMS)的Micromass LCT质 镨仪上记录。^NMR测定在Varian UNITY plus 400、 500和600光 谱仪上进行，'H工作频率分别为400、 500和600MHz。化学位移以 ppm给出，溶剂作为内标。使用Merck Silica gel 60 (0.063-0.200mm) 进行快速层析分离。以下命名的化合物4吏用ACD/name version 8.05 (2004年4月13日，得自Advanced Chemistry Development Inc.,加拿 大)命名。中间体的制备 制备例10-氨基-4-曱基-2-氣代-l丄5,6-四氢吡啶-3-基)乙酸乙酯 &)4-曱基哌啶-1 -曱酸叔丁酯将4-甲基哌啶(5.0g， 50mmol)和二碳酸二叔丁酯(13g, 60mmol) 溶解在DCM(50mL)中。加入TEA(7.65mL, l.lmol当量)并将该反应混合物于35。C下搅拌3小时。将溶剂真空除去，随后残余物经快速 层析纯化(Si02,己烷)，得到子标题化合物(7.29g, 73%)。'H NMR (400 MHz， CDCfe) 5 0.81 (d, 3H), 0.86 - 1.00 (m, 2H), 1.33 (s, 9H),1.13 — 1.49 (m, 3H), 2.55 (m, 2H), 3.93 (m， 2H)(b) 4-曱基-2-氧代哌啶-l -曱酸叔丁酯将4-甲基-哌啶-l-曱酸叔丁酯(l.lg, 5.5mmol;参见以上步骤(a)) 溶解在乙酸乙酯(70mL)中，随后将其加入至溶解在水(215mL)中的氧 化钌(0.020g， 0.15mmol)和高碘酸钠(4.5g， 21mmol)溶液中。在空气 中将该反应剧烈搅拌18小时。分离层，随后水相用乙酸乙酯萃取。 将合并的有机萃取物干燥，随后经Celite⑧过滤。将溶剂真空除去， 随后残余物(副标题化合物一0.98g， 83。/。)无需进一步纯化直接使用。 'H NMR (400 MHz, CDQ) 5 1.02 (d, 3H), 1.43 - 1.57 (m, 1H), 1.53 (s， 9H)， 1.90 — 2.03 (m, 2H), 2.04 — 2.30 (m, 1H), 2.56 — 2.62 (m， 1H)， 3.46 — 3.53 (m, 1H), 3.78-3.82 (m， 1H)(c) 3-乙氧基羰基甲基-4-曱基-2-氧代哌啶-1-曱酸叔丁酯 在-78。C下往4-甲基-2-氧代哌啶-l-曱酸叔丁酯(0.40g， 1.87mmol;参见以上步骤(b))在THF(7mL)中的溶液中緩慢加入双(三甲基曱硅烷 基)氨基锂(2.1mL， 1M，在THF中，2.1mmo1)。将该溶液搅拌40分 钟。在-78。C下加入溴乙酸乙酯(0.31mL， 2.8mmol， 1.5mol当量)，随 后将该反应混合物经2小时升温至-20。C 。该反应通过加入氯化铵(饱 和，10mL)猝灭。该混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，随后分离层。水 相用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2S04)，过滤， 随后减压浓缩。经快速层析纯化(Si02,在己烷中的10-20%乙酸乙酯)， 得到无色油状的副标题化合物(0.387g， 69%)。!HNMR (400 MHz, CDC13) 5 0.95 (d, 3H) U5 (t， 3H), 1.33 - 1.47 (m, 1H)， 1.41 (s, 9H)， 1-79 一 1.93 (m， 2H), 2.29 — 2.34 (m， 1H), 2.59 (dd, 1H)， 2,69 (dd， 1H), 3.51 — 3.56 (m, 1H), 3.57 — 3.67 (m, 1H), 4.03 (q, 2H)(d) 5-乙氧基羰基曱基-4-曱基-6-氧代-3,6-二氢-2H-吡啶-l-曱酸叔丁酯在-78。C下往3-乙氧基羰基曱基-4-甲基-2-氧代-哌口定-l-甲酸叔丁 酯(6.77g， 2.6mmol;参见以上步骤(c))在THF(26mL)中的溶液中緩慢 加入双(三甲基曱硅烷基)氨基锂(3.1niL， 1M，在THF中，3.1mmo1)。 将该溶液搅拌90分钟，随后在-78。C下加入在THF(2x3mL)中的溴化 苯基硒锚(0.80g, 3.4mmo1)。将该反应混合物于-78。C下搅拌90分钟， 随后经2小时将其升温至-20'C，随后通过加入氯化铵(饱和，60mL) 猝灭。该混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，随后分离层。水相用乙酸乙 酯(3x25mL)萃取。将合并的有机层千燥(Na2S04)，过滤，随后减压浓 缩。将残余物溶解在DCM(10mL)中并冷却至0"C。加入过氧化氢 (30%， 10mL)并用吡啶调节pH至约7。将该反应混合物升至室温。 在10分钟后该反应混合物于O'C下用氯化铵(饱和，60mL)猝灭，随 后该反应用DCM(50mL)萃取。有机相用盐水洗涤，干燥，随后真空 除去溶剂。经快速层析纯化和分离(Si02， 20-60%乙酸乙S旨/己烷)，得 到内环化合物(副标题化合物一0.387g， 69%)和无色油状的外环化合， 物(endocycllic compound)。将该外环化合物用于下一步。外环化合物lHNMR (400 MHz, CDQ) 5 1.24 (t, 3H), 1,52 (s, 9H)， 1.93 (s, 3H)， 2,41 (t, 2H), 3.40 (br s， 2H)' 3,81 (t, 2H)， 4.12 (q, 2H)(eV4-曱基-2-氧代-l,2，5,6-四氢吡啶-3-基)乙酸乙酯 往5-乙氧基-羰基甲基-4-甲基-6-氧代-3,6-二氢-2H-吡啶-l-甲酸叔 丁酯(0.025g, 0.084mmol;参见以上步骤(d))在DCM(lmL)中的溶液 中力。入TFA(0.1mL， 0.1体积当量)并将该反应于室温下搅拌4小时。 在减压下与苯(3x20mL)共沸除去TFA，得到副标题化合物(脱保护胺)， 其无需进一步纯化用于下一步骤。ffl(4-曱基-1-亚硝基-2-氣代-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)乙酸乙酯采用以下两种方法中的一种由以上步骤(e)的化合物制备副标题 化合物。 方法A往粗制胺(由以上步骤(e)得到)在无水乙醚(lmL)中的溶液中加入 亚硝酸叔丁基酯(0.015mL， 0.13mmol, 1.5mo1当量)和吡咬(0.020mL， 0.25mmol, 3mo1当量)。将该反应混合物加热回流16小时。加入另外 部分的亚硝酸叔丁基酯(0.010mL, 0.084mmol， lmol当量)并继续回流 16小时。减压除去溶剂，随后经快速层析纯化(Si02，在己烷中的50% 乙酸乙酯)，得到黄色油状的副标题化合物(0.0174g， 91%)。方法B将粗制的胺(738mg, 3.74mmol;得自以上步骤(e))溶解在水(7mL) 和二曱氧基乙烷(3.5mL)中。加入盐酸(0.7mL，浓)，随后将该混合物 冷却至0°C。以每次600mL分批加入溶解在水(3.5mL)中的亚硝酸钠 (309mg， 4.49mmo1)，随后在搅拌的同时将反应混合物升至室温。在 2.5小时后，加入另一部分在水(lmL)中的亚硝酸钠(36mg)并持续搅拌 45分钟。该反应混合物用DCM萃取，随后有机相经分相器千燥。减 压蒸发溶剂，随后经快速层析纯化(Si02，己烷:乙酸乙酯2:1),得到 副标题化合物(535mg， 63%)。lH NMR (400 MHz, CDCfe) 5 1.30 (t， 3H), 2.08 (s， 3H), 2.57 (t, 2H)， 3.59 (s, 2H)' 3.89 (t,2H), 4.20 (q,2H)-氨基-4-曱基-2-氧代-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)乙酸乙酯 在(TC下往(4-甲基-l-亚硝基-2-氧代-l,2,5,6-四氢吡啶-3^基)乙酸 乙酯(0.016g， 0.071mmol;参见以上步骤(f))在甲醇和乙酸(2mL， 1:1) 的混合物中的溶液中加入锌粉(0.014g， 0.21mmo1， 3mol当量)。除去 水浴，在约5-10分钟后黄色消失。该反应混合物经Celite⑧过滤，随 后用甲醇(3x5mL)洗涤滤饼。减压除去溶剂，随后与苯(3x5mL)共沸除 去过量的乙酸，得到标题化合物，其无需进一步纯化直接使用。'H NMR (500 MHz, CDQ): d 4.49 (broad s, 1.4H), 4.17 (q, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.43 (s, 2H)， 2.51 (t， 2H), 1.92 (s, 3H), 1.29 (t, 3H).制备例2{1-『(2,2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基1-4-曱基-2-氣代-1丄5,6-四氢 吡咬-3-基}乙酸乙酯三氟甲磺酸2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙酯(1.235g, 4.24mmol;按照 Organic Process & Development, 2004,8(2),192-200所述方法制备)、(1-氨基-4-曱基-2-氧代-l,2,5，6-四氢吡啶-3-基)乙酸乙酯1.50g的60。/。纯物 质，4.24mmol)和2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(1.306g， 6.36mmol)溶解在 1,2-二氯乙烷(17mL)中。将该反应混合物在微波炉(U0。C)中加热20分 钟后，减压浓缩。经快速层析纯化(庚烷/EtOAc， 20-100%EtOAc),得 到0.858g(57Q/o)标题化合物。制备例3H-『a2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基l-4-曱基-2-氧代-l丄5,6-四氢 吡啶-3-基}乙酸将{1 -[(2,2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-l ,2,5,6-四 氬吡啶-3-基》乙酸乙酯(0.858g, 2.43mmol;参见以上制备例2)溶解在 30mL THF和水(4:1)的混合物中。加入LiOH(3.6mL, 1M的水溶液， 3.6mmol)并将该溶液于室温下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，随后 加入几毫升的水。用2M HCl将水酸化至pH为约4，随后用乙醚 /DCM(1:2)萃取四次。将有机相蒸发，得到0.696g标题化合物(860/。)。制备例4a6-『(叔丁氣基羰基)氨基l-2,4-二曱基-l-氣化(oxidoV比啶-3-基卜甲基)氨基曱酸叔丁酯制备mCPBA(2.71g, 11.0mmol)在DCM(15mL)中的溶液并将其冷 却至0°C。往该冷却的溶液中緩慢加入({6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2,4-二曱基吡啶-3-基)曱基)氨基曱酸叔丁酯(3.514g, 10.0mmol;可如WO 97/01338中所述得到)在DCM(15mL)中的溶液。将该反应混合物过夜 至室溫，随后加入DCM稀释。该溶液用NaHC03(3x)洗涤，随后将 有机相干燥并蒸发，得到3.696g(97。/。)标题化合物。制备例5乙酸(6-『(叔丁氣基羰基)氨基l-3" f(叔丁氧基羰基)氨基l甲基卜4-曱基吡啶-2-基)曱酯将({6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2,4-二甲基-1-氧化吡啶-3-基}-曱基) 氨基甲酸叔丁酯(3.676g， 10.0mmol;参见以上制备例4)溶解在乙酸酐 (40mL)中并升温至70。C保持3小时。将该反应混合物减压浓缩，再溶 解在EtOH中，随后再减压浓缩。将得到的二-乙酰化中间体溶解在无 水MeCN(35mL)中并用N,N-二乙基乙二胺(1.904mL， 13.55mmol)处理， 随后于室温下搅拌2小时。减压蒸发得到半固体残余物，将其在乙醚 和10。/oKHSO4间分配。有机相用10。/。KHSO4(3x)、 NaHC03(2x)和盐水 (2乂)充分洗涤，千燥并减压浓缩。经快速层析纯化(己烷船0八"10-60% EtOAc),得到1.931g(47。/。)标题化合物。制备例6『6_氨泉_34氨基曱基)—4-甲基吡啶-2-基l甲醇 〖a)n6-f〖叔丁氣基羰基〗氨基l-2"羟基曱基V4-曱基-吡啶-3-基l甲基l氨基甲酸叔丁酯于室温下往乙酸(6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{[(叔丁氧基羰基)氨 基]甲基)-4-甲基-p比啶-2-基)甲酯(1.851g， 4.52mmol;参见以上制备例 5)在MeOH(30mL)中的溶液中加入K2CO3(lM, 9mL， 9mmol)水溶液。 将该反应混合物于室温下搅拌l小时，随后减压除去溶剂，将残余物 溶解在DCM中，用盐水洗涤后。有机相用分相器分离，随后减压浓 缩，得到1.58g(95。/。)副标题化合物。(b)f6-氨基-3-(氨基甲基)-4-曱基吡啶-2-基l甲醇往{[6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(羟基甲基)-4-曱基吡啶-3-基]曱 基)-氨基甲酸叔丁酯(0.400g， 1.09mmol;参见以上步骤(a))在 THF(25mL)中的溶液中加入浓盐酸水溶液(12mL)并将该反应混合物 于室温下搅拌过夜。将该混合物减压浓缩，随后残余物用乙醚 /EtOH(3:l)洗涤，得到标题化合物的盐酸盐(0.248g， 95%)。制备例7乙酸『6-氨基-3-(絲甲基)-4-甲基吡啶-2-基l曱酯 将乙酸(6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲 基)-4-甲基吡啶-2-基)甲酯(0.098g, 0.24mmol;参见以上制备例5)在 DCM/TFA(4:1， 2mL)中的溶液于室温下搅拌3小时。将该反应混合 物减压浓缩后，将其再溶解在THF中的4MHC1中。减压浓缩，得到 副标题化合物的盐酸盐(0.054g， 80%)。制'备例8苯曱酸『6-氨基-3-(氨基曱基V4-曱基吡啶-2-基l曱酯 往三乙基胺(0.03mL , 0.22mmol)和{[6-[(叔丁氧基羰基)氨 基]-2-(羟基曱基)-4-曱基吡啶-3-基]曱基}氨基甲酸叔丁酯(0.068g， 0.19mmol;参见以上制备例6(a))在DCM(4mL)中的溶液中滴加苯甲 酰氯(0.026g， 0.19mmol)在DCM(lmL)中的溶液。将该反应混合物于 室温下搅拌2天。得到的溶液用硫酸(0.5M)洗涤两次，随后用饱和的 Na2C03水溶液洗涤。有机层用Na2S04干燥，过滤，随后蒸发。由此 得到的粗制产物溶解在THF(5mL)中。往得到的溶液中加入浓盐酸水 溶液(2mL)并将该反应混合物于室温下搅拌过夜，随后减压浓缩得到 残余物，残余物用乙醚/EtOH(3:l)洗涤。得到标题化合物的盐酸盐 (0.050g, 79%)。制备例92-[l-[(l-乙基-2-氧代-3-吡p定基)甲基tt]-4-甲基-2-氧代-5,6-二氢 吡啶-3-基]乙酸乙酯(a)l-乙基-2-氧代-吡啶-3-甲醛往2-甲氧基烟碱醛(2.00g， 14.58mmol)在无水CHCl3(15mL)中的 溶液中加入碘代三曱基甲硅烷(1.99mL， 14.0mmo1)。将该溶液于60 。C下加热1小时，随后用无水MeOH(2.5mL)猝灭。在浓缩后，固体 残余物用TBME/EtOH重结晶。将剩下的白色固体溶解在无水DME(25mL)中并加入 K2C03(1.89g， 13.70mmol)。在将反应加热至回流的同时滴加乙基碘 (0.62mL， 7.70mmol)。在8小时后，将该反应混合物冷却至室温，过 滤，随后蒸发。经快速层析纯化(EtOAc)，得到1.154g(52。/。)l-乙基-2-氧代-败啶-3-甲醛。(^)2-『1-[(1-乙基-2-氣代-3-吡啶基)甲基氨基1-4-曱基-2-氣代-5,6-二氢吡啶-3-基l乙酸乙酯往(1-氨基-4-甲基-2-氧代-1,2,5,6-四氢吡啶-3_基)乙酸乙酯 (0.355g， 1.674mmol)在MeOH(4mL)中的悬浮液中加入l-乙基-2-氧代 -吡啶-3-甲醛(0.211g， 1.395mmol)在MeOH(6mL)中的溶液。加入 AcOH(0.4mL)。将该反应搅拌30分钟，随后加入氰基硼氢化钠 (0.438g， 6.975mmol)在MeOH/AcOH(5mL/0.6mL)中的溶液。将该反 应混合物于室温下搅拌过夜。在蒸发后，将残余物溶解在EtOAc/水 中。有机相用饱和的NaHC03、水和盐水洗涤。合并的水相用EtOAc 萃取，随后有机相用水和盐水洗涤。合并的有机相经MgS04干燥， 过滤，随后蒸发得到0.393g粗料。经快速层析纯化(EtOAc)，得到 0.165g(34Q/。)标题化合物。制备例10采用与制备例9类似的方法制备以下化合物，不同之处在于使用 适合的醛(得自市售或制备例12、 13或14)代替1-乙基-2-氧代-他啶-3-曱醛。(3)2-[1-[(1-乙基-4-氧代-3-吡啶基)甲基氨基]-4-甲基-2-氧代-5,6-二氢吡咬-3-基]乙酸乙酯(b) 2-[l-[(l-乙基-5-氟-2-氧代-3-吡啶基)甲基氨基]-4-曱基-2-氧代 -5,6-二氢吡啶-3-基]乙酸乙酯(c) 2-[4-甲基-l-
-2-氧代-S,6-二氢吡 啶-3-基]乙酸乙酯(d) 2-[l-[(l-乙基-3-甲基-吡唑-4-基)曱基氨基]-4-甲基-2-氧代-5,6-二氢吡咬-3-基]乙酸乙酯(e) 2-[l-[(5-氯-l,3-二甲基-吡唑-4-基)曱基氨基-4-甲基-2-氧代 -5,6-二氬吡咬-3-基]乙酸乙酯(f) 2-[l-[[2,2-二氟-2-(6-甲氧基-p比啶-2-基)乙基]氨基]-4-甲基-2-氧 代-5,6-二氢吡咬-3-基]乙酸乙酯。制备例11釆用与制备例3所述类似的方法制备以下化合物，不同之处在于 使用适合的酯(得自制备例9、 10或15)代替{1-[(2,2-二氟-2-吡啶-2-基 乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-l ,2,5，6-四氢吡啶-3-基}乙酸乙酯。(a)2-[l-[(l-乙基-2-氧代-3-吡啶基)曱基氨基]-4-曱基-2-氧代-5,6-二氢吡啶-3-基]乙酸0)2-[1-[(1-乙基-4-氧代-3-吡啶基)曱基氨基]-4-甲基-2-氧代-5,6-二氢吡啶-3-基]乙酸(c)2-[l-[(l-乙基-5-氟-2-氧代-3-吡啶基)甲基氨基]-4-曱基-2-氧代 -5,6-二氢吡啶-3-基]乙酸((1)2-[4-曱基-1-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基氨基]-2-氧代-5,6-二氢吡 啶-3-基]乙酸(e)2-[l-[(l-乙基-3-甲基-吡唑-4-基)曱基氨基]-4-甲基-2-氧代-5,6-二氢吡啶-3-基]乙酸(e) 2-[l-[(5-氯-l,3-二曱基-吡唑-4-基)甲基氨基]-4-甲基-2-氧代 -5,6-二氢吡啶-3-基]乙酸(f) 2-[l-[[2,2-二氟-2-(6-氧代-lH-吡啶-2-基)乙基]氨基]-4-甲基-2-氧代-5,6-二氢吡啶-3-基] 乙酸制备例121-乙基-5-氟-2-氣代-吡咬-3-甲醛 (^)5-氟-2-氧代-吡啶-3-甲醛将装有5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-曱醛(1.551g， 10.0mmol)和盐酸吡 啶(6.9g， 60.0mmol)的烧瓶于145。C下加热10分钟。将熔化的混合物 冷却冷凝。加入水和EtOAc，随后用水相除去盐酸吡。定。水相用 EtOAc(3x)萃取，随后合并的有机相经MgS04干燥。蒸发，得到 0.592g(42o/o)5-氟-2-氧代-p比啶-3-曱醛。(b)l -乙基-5-氟-2-氧代-吡啶-3-曱醛往5-氟-2-氧代-吡啶-3-甲醛(0.424，3.00mmol)在无水DME(10raL) 中的溶液中加入K2CO3(0.830g, 6.00tnmo1)。在将该反应加热至回流 的同时滴加乙基碘(0.303mL， 3.75mmo1)。 8小时后，将该反应冷却至 室温，过滤，随后蒸发。经快速层析纯化(己烷/EtOAc, 10-100%)， 得到0.249g(49。/。)标题化合物。制备例13采用与制备例12所述类似的方法制备以下化合物，不同之处在 于使用适合的醛代替5-氟-2-氧代-吡啶-3-甲醛。 (a)1 -乙基-4-氧代-他啶-3-甲醛制备例146-(1,1 -二氟-2,2-二羟基-乙基V2-甲氧基-吡啶 (a)2,2-二氟-2-(6-曱氧基-外匕啶-2-基)乙酸乙酯 往溴二氟乙酸乙酯(6.39g, 31.5mmo1)和2-溴-6-曱氧基-吡啶(5.64g， 30.0mmol)在DMSO(24mL)中的溶液中加入铜青铜(Copper bronze) (4.19g, 66.0mmol)。将该混合物加热至50。C并于该温度下搅 拌2小时。将该反应混合物冷却至室温并用乙酸异丙酯(45mL)稀释。 加入磷酸二氢钾溶液(1.27M; 69mL)，在将该混合物搅拌30分钟后过 滤。该铜盐用乙酸异丙酯(45mL)洗涤。分离滤液层，随后有机层用水 (2x45mL)洗涤。将有机层蒸发至橙色油状物。经快速层析純化(己烷 /TBME， 5-30%),得到3.27g(47。/o)2,2-二氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)乙 酸乙酯。(b)6-n. 1 -二氟-2.2-二羟基-乙基V2-曱氣基-吡啶 在0 。C下往2，2-二氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)乙酸乙酯(2.95g， 12.78mmo1，采用与制备例14(a)中所述类似的方法制备)和LiCl(2.71g， 63.88mmo1)在MeOH(40mL)中的溶液中分批加入NaBH4(0.493g ， D.03mmo1)。在搅拌30分钟后移去冷浴并继续搅拌1小时。该反应用 2MHCl(20mL)猝灭，随后将该;容液浓缩。将残余物悬浮在少量EtOH 中，随后在1MHC1和MTBE间分配。水层用MTBE萃取，随后合并的 有机层用盐水洗涤并蒸发。经快速层析纯化(己烷/丙酮，10-60%),得 到0.663g(25。/。)标题化合物。制备例15采用与制备例12(a)所述类似的方法制备以下化合物，不同之处 在于使用2-[1 -[[2,2-二氟-2-(6-曱氧基-吡啶-2-基)乙基]氨基]-4-曱基-2-氧代-5,6-二氢吡啶-3-基]乙酸乙酯代替5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛。(a)2-n-『f2,2-二氟-2-(6-氣代-l-吡啶-2-基)乙基l氨基l-4-曱基-2-氣 代-5,6-二氢吡啶-3-基l乙酸乙酯制备例16N-r5-(氨基甲基V6-(羟基甲基)-4-甲基-2-吡啶基l氨基曱酸叔丁酯— (a)N-『5-『(9H-芴-9-基曱氧基羰基氨基)曱基l-4,6-二曱基-2-吡啶基l氨基甲酸叔丁酯往N-[5-(氨基甲基)-4,6-二曱基-2-吡咬基]氨基曱酸叔丁酯(2.93g， 11.67mmol)在水(80mL)中的溶液中加入,友酸9-氟甲酯琥珀酰亚氨基 酯(4.33g, 12.83mmol)和丙酮(80mL)。加入碳酸钠(1.24g， 11.67mmo1)， 随后将该反应混合物于室溫下〗觉拌过夜。将该溶液浓缩，随后用乙醚 萃取。水相用10。/。KHS04溶液酸化并用EtOAc萃取。合并的有机相 用盐水洗涤，经MgS04千燥并浓缩，得到5.42g(98。/o)N-[5-[(9H-药-9-基甲氧基羰基氨基)甲基]-4,6-二甲基-2-吡咬基]氨基甲酸叔丁酯。(b) N-『5-『(9H-芴-9-基曱氣基羰基氨基)曱基l-6-(羟基甲基)-4-曱基 -2-吡咬基1氨基曱酸叔丁酯采用与制备例4、 5和6a类似的方法制备N-[5-[(9H-芴-9-基甲氧 基羰基氨基)甲基]-6-(羟基甲基)-4-甲基-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯，不 同之处在于使用N-[5-[(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)甲基]-4,6-二甲基 -2-吡啶基]氨基曱酸叔丁酯代替({6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，4-二甲基 吡啶-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯。(c) N-f 5-(氨基甲基V6-(羟基曱基V4-曱基-2-吡啶基l氨基曱酸叔丁往N-[5-[(9H-药-9-基甲氧基羰基氨基)曱基]-6-(羟基甲基)-4-甲基 -2-p比咬基]氨基曱酸叔丁酯(1.053g，2.15mmol)在DMF(20mL)中的溶液 中加入旅咬(1.075mL)。将得到的溶液于室温下搅拌l小时。蒸发除去 溶剂，随后残余物经快速层析纯化(DCM/MeOH， 10:l+2%Et3N)，得 到0.459g(80。/。)标题化合物。式I化合物的合成实施例1N4『6-氨基-2-(羟基曱基V4-曱基吡啶-3-基l曱基卜2-U-『(Z2-二氟 -2-吡啶-2-基乙基)氨基1-4-甲基-2-氧代-1丄5,6-四氢吡啶-3-基}乙酰胺 往[6-氨基-3-(氨基甲基)-4-曱基-吡啶-2-基]曱醇(0.041 g ，0,171mmol;参见以上制备例6)和HOBT-水合物(0.026g, 0.171mmo1) 中加入{1 -[(2,2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基H-甲基-2-氧代-1,2,5,6-四 氢吡啶-3-基}乙酸(0.037g, 0.114mmol;参见以上制备例3)在DMF(2mL) 中的溶液。加入三乙胺(0.023mL, 0.171mmo1)，随后加入EDC(0.033g， 0.171mmo1),并将该反应混合物于室温下搅拌两天。从而得到的粗品 经制备HPLC纯化(C8柱，300x50.8mm， 50mL/分钟，乙腈/0.1M NH40Ac的水溶液，梯度洗脱20分钟内由20%乙腈变为100%乙腈)， 得到0.020g(37。/o)标题化合物。NMR (400 MHz, CEbOD): d 8.66 (d, /- 4.6 Hz， 1H), 7.98 (t， / - 7.9 Hz, 1H)， 7.75 (d, J - 7,9 Hz， 1H), 7.55-7.52 (m， 1H)， 6.64 (s, 1H)， 4.84 (s， 2H), 4.28 (s， 2H), 3.71 (t, 14.1 Hz， 2H), 3.38 (t' /= 7.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.42-2.37 (m, 5H), 1.91 (s， 3H),C23H29N6O3F2:HRMS (ESI)计算值475.2269 (M+H)+; HRMS(ESI)实测值475.228。实施例2乙酸〖6-氨基-3-H" l-『(2,2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基1-4-甲基-2-氣代-U，5、6-四氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基l曱基卜4-曱基吡啶-2-基)-甲采用实施例1中所迷的方法制备标题化合物，不同之处在于使用 乙酸[6-氨基-3-(氨基甲基)-4-曱基吡啶-2-基]甲酯(参见以上制备例7) 代替[6-氨基-3-(氨基曱基)-4-甲基吡啶-2-基]曱醇。 'H NMR (400 MHz， CD3OD): d 8.66 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.97 (t， J= 1.2， 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d' J== 7.8 Hz， 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 6.45 (s， 1H), 5.11 (s， 2H), 4.35 (s, 2H), 3.71 (t, /= 14.1 Hz, 2H)' 3.38 (t' 7.3 Hz' 2H), 3.26 (s， 2H), 2.39 (t' 7.3 Hz, 2H)， 2.29 (s， 3H), 2.11 (s， 3H), 1.92 (s， 3H).C25H31N604F2:HRMS(ESI)计算值517.2375 (M+H)+;HRMS (ESI)实测值517.2331。 实施例3苯曱酸(6-氨基-3"『(M-『a2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基1-4-甲基 -2-氧代-1丄5,6-四氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基l曱基卜4-曱基吡啶-2-基) 曱酯采用实施例1中所述的方法制备标题化合物，不同之处在于使用 苯甲酸[6-氨基-3-(氨基甲基)-4-甲基吡啶-2-基]甲酯(参见以上制备例8) 代替[6-絲-3-(絲甲基)-4-甲基吡啶-2-基]曱醇。'H NMR (400 MHz, CD3OD): d 8.65 (d， 4.4 Hz， 1H)， 8.06 (d, /= 7.3 H2， 2H), 7.96 (t， / - 1.4, 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, 7.9 Hz, 1H), 7.62 (t, /- 7.5 Hz， 1H)， 7.53-7.47 (m, 3H)， 6.49 (s, 1H), 5.36 (s， 2H)， 4.43 (s， 2H), 3.70 (t， 14.1 Hz, 2H), 3.37 (t, / - 7.3 Hz， 2H)' 3.17 (s， 2H)， 2.37 (t, / = 7.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H)，1.86(s， 3H). C30H33N6O4F2:HRMS (ESI)计算值579.2531 (M+H)+; HRMS(ESI)实测值579.2569。 C30H33N6O4F2:HRMS (ESI)计算值579.2531 (M+H)+; HRMS (ESI)实测值579.2569。实施例4采用与实施例1中所述类似的方法使用以上制备例11的酸反应 物制备以下化合物。N-rf6-氨基-2-f羟基甲基)-4-曱基-3-吡啶基l曱基l-2-n-fn-乙基-4-氣代-3-吡啶基)曱基氨基1-4-甲基-2-氧代-5,6-二氢吡啶-3-基l乙酰胺'H NMR (400MHz, CD3OD): 7.85 (d, 1H), 7.74-7.7:1 (dd，lH), 6.56 (s,lH), 6.39-6.37 (d，lH), 4.76 (s， 2H), 4.20 (s, 2H)， 4.01-3.95 (q, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.48 3.46 (dd， 2H), 3.16 (s， 2H)， 2.46-2.43 (dd, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.39-135(t,3H)1^-『[6-氨基-2-(羟基甲基)-4-曱基-3-吡啶基1曱基1-2-「1-『(5-氯-1、3-二曱基-吡唑-4-基)甲基氨基1-4-曱基-2-氧代-5,6-二氢吡啶-3-基l乙酰旌'HNMR (400MHz， CD3OD): 6.46 (s， 1H), 4.66 (s， 2H), 4,26 (s， 2H)， 3.75 (s， 2H), 3.71 (s， 3H), 3.36-3.32 (t， 2H)， 2.36 (t， 2H), 2.29 (s, 2H), 2.19 (s， 2H), 1.91(s, 3H), 1.88(s,3H).G22H30N7O3:HRMS(ESI)计算值475.98 (M+H)+; HRMS(ESI)实测值476.2171。N-r『6-氨基-2-後基曱基V4-曱基-3 -吡啶基l曱基1-2-『4-曱基-14(2-吗啉代-3-p比咬基)曱基氨基l-2-氧代-5,6-二氢吡啶-3-基l乙酰胺NMR (400MHz， CAOD): 8.17-8.15 (dd, 1H), 7.74-7.72 (d, l印，7.03-7.01 (dd， 1H), 6.41 (s， 1H), 4.63 (s, 2H)， 4,27 (s， 2H), 3.97 (s， 2H), 3.97-3.80 (m， 4H), 3.43-3.40 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.17-3.14 (t， 4H), 2.42-2.38 (t， 2H), 2.27 (s, 3H), 1.92 (s， 3H)， 1.88 (s' 3H)^『『6-氨基-2-(羟基曱基)-4-曱基-3-吡啶基1甲基1-2-『1-『(1-乙基-3-甲基-吡唑-4-基)曱基氨基l-4-曱基-2-氧代-5,6-二氢吡啶-3-基l乙酰胺'HNMR (400MHz, CD3OD): 7.46 (s, 1H), 6.40 (s, 1H)， 4.62'(s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.75 (s， 2H)， 3.39-3.35 (t, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.38-2.35 (t， 2H), 2.27 (s， 3H), 2.20 (s， 3H), 1,91 (s, 3H)， 1.38-1.32 (m, 3H)C23H33N703:HRMS (ESI)计算值455.56 (M+H)+; HRMS (ESI)实测值456.2739。实施例5N-『6-氨基-2-(羟基甲基V4-甲基-3-吡啶基l曱基l-2-『l-『n-乙基-2-氣代-3-吡啶基)甲基Ml-4-甲基-2-氣代-5,6-二氢吡啶-3-基l乙酰胺(a)N-『5-f『『2-『l-fn-乙基-2-氧代-3-吡啶基)甲基氨基l-4-曱基-2-氣 代-5,6-二氢吡啶-3-基l乙酰基l氨泰l甲基卜6-f羟基甲基)-4-甲基-2-吡啶 基l氨基甲酸叔丁酯在(TC下往2-[l-[(l-乙基-2-氧代-3-吡啶基)甲基氨基]-4-甲基-2-氧 代-5，6-二氢吡咬-3-基]乙酸(0.050g， 0.157mmol)在无水DCM(lmL)中 的溶液中加入TEA(0.066mL ， 0.47mmo1)。滴加PyBOP(0,081g , 0.157mmol)在无水DCM(lmL)中的溶液。5分钟后，加入N-[5-(氨基甲 基)-6-(羟基曱基)-4-甲基-2-吡啶基]氨基曱酸叔丁酯(0.042g , 0.157mmol)在无水DCM(lmL)中的溶液，随后让反应达到室温。在搅 拌过夜后，加入水并通过分相器分离相。有机相用水洗涤，经分相器 干燥并蒸发得到0.071g(80。/。)N-[5-[[[2-[l-[(l-乙基-2-氧代-3-吡啶基)甲 基氨基]-4-曱基-2-氧代-5,6-二氢吡啶-3-基]乙酰基]氨基]甲基]-6-(羟基 曱基)-4-甲基-2-吡咬基]氨基甲酸叔丁酯。粗制产品无需进一步纯化在 下一步使用。d))N-r『6-氨臬-2-r羟基曱基V4-曱基-3-吡啶基i甲基i-2-n-fn-乙基-2-氣代-3-吡啶基)曱基氨基1-4-曱基-2-氧代-5、6-二氢吡啶-3-基1乙酰胺 往N-[5-[[[2-[l-[(l-乙基-2-氧代-3-p比啶基)甲基氨基]-4-甲基-2-氧 代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酰基]氨基]甲基]-6-(羟基甲基)-4-甲基-2-吡啶 基]氨基甲酸叔丁酯(0.085g， 0.150mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入 浓盐酸水溶液(2mL)，并将该反应混合物于室温下搅拌过夜。在蒸发 后，残余物用乙醚/EtOH(3:l)洗涤，随后收集盐酸盐形式的粗制产物。 粗制产物经制备HPLC纯化(C8柱，300x5Q.8mm， ^mL/分钟， MeCN/0.1M NTHUOAc的水溶液，梯度洗脱在25分钟内5% MeCN 变为60。/。MeCN)，得到0.014g(19。/。)标题化合物。'H NMR (400 MHz, DfeO): d 7.61 (d, /- 6.9 Hz， 1H), 7.50 (d, / = 6,9 Hz, 1H)， 6.66 (s， 1H), 6.42 (t， J- 6.9 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H)， 4.28 (s, 2H), 4.04 (q， /= 7.3 Hz， 2H)， 3.86 (s， 2H), 3.50 (t, /- 7.3 Hz, 2H)' 3.21 (s, 2H), 2.49 (t, ■/= 7.3 Hz， 2H), 2.31 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)， 1.31 (t, /= 7.3 Hz， 3H).C24H32N604:HRMS(ESI)计算值469.2563 (M+H)+; HRMS(ESI)实测值469.2556。^『『6-氨基-2"羟基曱基)-4-曱基-3-吡啶基1甲基1-2-『1-『(1-乙基-5-氟-2-氧代-3-吡。纽)曱基氨基l-4-甲基-2-氧代-5,6-二氢吡啶-3-基l乙酰整釆用实施例5中所述的方法制备标题化合物，不同之处在于使用 2-[l-[(l-乙基-5-氟-2-氧代-3-吡啶基)甲基氨基]-4-甲基-2-氣代-5,6-二 氢吡啶-3-基]乙酸代替2-[1-[(1-乙基-2-氧代-3-吡啶基)曱基氨基]-4-曱 基-2-氧代-5,6-二氢吡啶-3-基]乙酸。'HNMR (400 MHz， d 7.68 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.85 (s， 2H), 4,25 (s, 2H)， 4.03 (q， J= 7,3 Hz, 2H), 3.88 (s， 2H), 3.53 (t， /= 7.1 Hz, 2H), 3.22 (s， 2H)' 2.53 (t, /= 7.1 Hz, 2H)， 2.37 (s, 3H), 1.90 (s， 3H), 1,32 (t， /= 7.3 Hz, 3H).C24H32N604F:HRMS (ESI)计算值487.2469 (M+H)+; HRMS(ESI)实测值487.2481。N-『『6-氨基K羟基甲基)-4-甲基-3-吡啶基l甲基1-2-n-『「2,2-二氟 -2-(6-氧代-1^吡啶-2-基)乙基1氨基1-4-曱基-2-氧代-5,6-二氢吡啶-3-基l乙酰胺采用实施例5中所述的方法制备标题化合物，不同之处在于使用 2-[l-[[2,2-二氟-2-(6-氧代-lH-吡啶-2-基)乙基氨基]-4-甲基-2-氧代 -5，6-二氢吡啶-3-基]乙酸代替2-[1-[(1-乙基-2_氧代-3-吡啶基)甲基氨 基]_4-甲基-2-氧代-5,6-二氢吡啶-3-基]乙酸。'HNMR (400 MHz， MeOD): d 7.68 (t， J- 8.9 Hz， 1H)， 6,78 (d' /= 8.9 Hz, 1H), 6.70 (d, /- 8.9 Hz' 1H)， 6.43 (s， 1H)， 4.68, (s> 2H), 4.33 (s， 2H)' 3.57(t, /= 13.3 Hz, 2H)， 3.48 (t, / = 7.3 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.47 (t; J - 7.3 Hz， 2H)， 2.30 (s, 3H), 1.96 (s， 3H)C23H29N6O4F2:HRMS (ESI)计算值491.2218 (M+H)+; HRMS(ESI)实测值491.2227。实施例6在以上试验B中测定实施例化合物并发现所述化合物的IC50TT 值小于50pM。事实上，实施例1的化合物的IC5Q值为4.7nM。实施例7在试验F中测定实施例2和实施例3的标题化合物并发现所述化 合物在人和鼠的肝微管中转化为相应的活性抑制剂(实施例1的标题 化合物)。缩写AcOH^乙酸 aq.二含水AUO曲线下面积Boc-叔丁氧基羰基BSA二牛血清白蛋白dK有关NMR)双重峰DCC二二环己基碳化二再胺DCE4,2-二氯乙烷DCM二二氯甲烷DIPEA == 二异丙基乙基胺DMAP-4-(N,N-二甲基#^)吡啶DME-l，2-二甲氧基乙烷DMF-二甲基甲酰胺 DMSO-二甲基亚砜 DVT4果静脉血栓形成EDC= l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐ES卜电喷雾电离Et二乙基酸=乙酸Et3N -三乙胺EtOAc二乙S臾乙酉旨EtO^乙醇Et20=乙醚h—、时HATU = O-(氮杂苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四曱基脲阳离子 (tetramethyluronium)六氟碌酸盐HBTU=[N，N，N',N，-四甲基-O-(苯并三唑-1 -基)脲阳离子六氟磷酸盐]HCl-盐酸、氯化氢气体或盐酸盐(根据上下文)HOAt-l-羟基-7-氮杂苯并三唑HOBt^-羟基苯并三唑HPLC-高效液相色谱HRMS-高分辨质谱1X喊相色谱mCPBA—'司氯过苯曱酸MeCN-乙腈 MeOH二曱醇 min^分钟 MS-质谱NADH-烟酰胺腺噪呤二核每酸，还原形式NADPEH烟酰胺腺噪呤二核香酸-岸酸盐，还原形式NBS = N-溴代琥珀酰亚胺NIH = National Institute of Health(US)NIHLNNational Institute of Health unitsOAc二乙酸酯PCO氯曱酸吡啶镜Ph4基Pr=丙基PyBOP-(苯并三唑-l-基氧基)三吡咯烷基辚六氟磷酸盐11/11丁=室温SOPs二标准处理过程TBME-叔丁基甲基醚TBTLM[N,N,N',N'-四曱基-O-(苯并三唑-l-基)四氟硼酸脲阳离子]TEA =三乙基胺TFA二三氟乙酸THF-四氲吹喃前缀仏s、 /和r具有其一般含义，即正、仲、异和叔。前缀c 是指环状。
权利要求
1.式I化合物或其药学上可接受的衍生物，其中A表示C(O)、S(O)2、C(O)O(其中后一基团中O与R1连接)、C(O)NH、S(O)2NH(其中后两个基团中NH与R1连接)、化学键或C1-6亚烷基(其中后一基团在与NH连接的碳原子上任选被C(O)ORA或C(O)N(H)RA取代)；RA表示H或C1-4烷基；R1表示(a)C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基(其中后三个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、CN、C3-10环烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基和芳基)、OR9a、S(O)nR9b、S(O)2N(R9c)(R9d)、N(R9e)S(O)2R9f、N(R9g)(R9h)、B1-C(O)-B2-R9i、芳基和Het1)，(b)C3-10环烷基或C4-10环烯基，其中后两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、＝O、CN、C1-10烷基、C3-10环烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基和芳基)、OR9a、S(O)nR9b、S(O)2N(R9c)(R9d)、N(R9e)S(O)2R9f、N(R9g)(R9h)、B3-C(O)-B4-R9i、芳基和Het2，(c)芳基，或(d)Het3；R9a至R9i每次出现时独立地表示(a)H，(b)C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基(其中后三个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、OH、C1-6烷氧基、芳基和Het4)，(c)C3-10环烷基、C4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基和Het5)，(d)芳基，或(e)Het6，前提条件是当n为1或2时，R9b不表示H；R2a、R2b、R3a和R3b独立地表示H、F、C1-3烷基或(CH2)0-3O(C1-3烷基)(其中后两个基团任选被一个OH基团或一个或多个F原子取代)，或R2a和R2b中的一个与R3a和R3b中的一个一起表示C1-4正亚烷基；R4表示任选被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；R5a和R5b独立地表示H、F或甲基(其中后一基团任选被一个或多个F原子取代)；R6表示H或C1-4烷基(其中后一基团任选被一个或多个选自卤素和OH的取代基取代)，G表示C1-4亚烷基；R7和R8独立地表示任选被OR10取代的C1-4烷基，前提条件是R7和R8中至少一个被OR10取代；R10表示H、-C(O)-X-R11或C1-6烷基(其中后一基团任选被一个或多个选自卤素和C1-3烷氧基的取代基取代)；X表示化学键、O、S或NH；R11表示(a)C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基(其中后三个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、CN、C3-10环烷基、C4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基取代)、OR12a、C(O)OR12b、C(O)N(R12c)(R12d)、芳基和Het7)，(b)C3-10环烷基、C4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基和Het8)，(c)芳基，或(d)Het9；R12a至R12d独立地表示H或C1-6烷基；芳基各自独立地表示C6-10碳环芳基，所述基团可包括一个或两个环并可被一个或多个选自以下的取代基取代(a)卤素，(b)CN，(c)C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基(其中后三个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、OH、C3-10环烷基、C4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基取代、)、C1-6烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-6烷基、C(O)NH2、苯基(其中后一基团任选被卤素取代)和Het10)，(d)C3-10环烷基、C4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基(其中后一基团任选被卤素取代)和Het11)，(e)OR13a，(f)S(O)pR13b，(g)S(O)2N(R13c)(R13d)，(h)N(R13e)S(O)2R13f，(i)N(R13g)(R13h)，(j)B5-C(O)-B6-R13i，(k)苯基(其中后一基团任选被卤素取代)，(l)Het12，和(m)Si(R14a)(R14b)(R14c)；R13a至R13i每次出现时独立地表示(a)H，(b)C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基(其中后三个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、OH、C3-10环烷基、C4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基取代)、C1-6烷氧基、苯基(其中后一基团任选被卤素取代)和Het13)，(c)C3-10环烷基、C4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基(其中后一基团任选被卤素取代)和Het14)，(d)苯基(其中后一基团任选被卤素取代)，或(e)Het15，前提条件是当p为1或2时，R13b不表示H，Het1至Het15独立地表示含一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的4-至14-元杂环基团，所述杂环基团可包含一个、两个或三个环并可被一个或多个选自以下的取代基取代(a)卤素，(b)CN，(c)C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基(其中后三个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、OH、C3-10环烷基、C4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基取代)、C1-6烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-6烷基、C(O)NH2、苯基(其中后一基团任选被卤素取代)和Heta)，(d)C3-10环烷基、C4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基(其中后一基团任选被卤素取代)和Hetb)，(e)＝O，(f)OR15a，(g)S(O)qR15b，(h)S(O)2N(R15c)(R15d)，(i)N(R15e)S(O)2R15f，(j)N(R15g)(R15h)，(k)B7-C(O)-B8-R15i，(l)苯基(其中后一基团任选被卤素取代)，(m)Hetc，和(n)Si(R16a)(R16b)(R16c)；R15a至R15i每次出现时独立地表示(a)H，(b)C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基(其中后三个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、OH、C3-10环烷基、C4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基取代)、C1-6烷氧基、苯基(其中后一基团任选被卤素取代)和Hetd)，(c)C3-10环烷基、C4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基(其中后一基团任选被卤素取代)和Hete)，(d)苯基(其中后一基团任选被卤素取代)，或(e)Hetf，前提条件是当q为1或2时，R15b不表示H；Heta至Hetf独立地表示含1-4个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-或6-元杂环基团，所述杂环基团可被一个或多个选自卤素、＝O和C1-6烷基的取代基取代；B1至B8独立地表示化学键、O、S、NH或N-C1-4烷基；n、p和q独立地表示0、1或2；R14a、R14b、R14c、R16a、R16b和R16c独立地表示C1-6烷基或苯基(其中后一基团任选被卤素或C1-4烷基取代)；除非另有说明，否则(i)烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、亚烷基和亚烯基以及烷氧基的烷基部分可被一个或多个卤素原子取代，和(ii)环烷基和环烯基可包含一个或两个环并还可与一个或两个苯基环稠合。
2.权利要求1的化合物，所述化合物为式Ia化合物<formula>formula see original document page 7</formula>其中R"表示芳基或Het3; R化和Rk独立地表示H、闺素或甲基； r表示0或1;和R2aR2bR3a、 R3b、 R4、 R5a、 R5b、 r6至r8、 g、芳基和Het3 如权利要求1所定义。
3.权利要求2的式Ia化合物，其中R"表示苯基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、 Cw烷基和Cw烷氧基(其中烷基和烷氧基任选被一个或多个F原子取 代))或Het3;Het3表示含一个氧或硫原子和/或一个或两个氮原子作为杂原子 的5-或6-元杂环基团，所述杂环基团可被一个或多个选自卤素、Q—3 烷基和d—3烷氧基的取代基取代，所述烷基和烷氧基任选被一个或多 个F原子取代； ，R化和Rk均表示F;R2a、 R2b、 R3a和R3b均表示H;W表示甲基； R5a和R5b均表示H;R6表示H;G表示Cw正亚烷基； r表示1;R7表示CH2OR10; RS表示曱基；R^表示H或-C(0)R";和R"表示Cw烷基(任选被一个或多个Cl或F原子取代)或苯基(其 中后一基团任选被一个或多个选自Cl、 F和甲基的取代基取代)。
4.一种药物制剂，所述制剂包括权利要求i_3中任一项的化合物 或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
5. 权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物作 为药物的用途。
6. 权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物作 为活性成分在制备用于治疗受益于抑制凝血酶的疾病的药物中的用途。
7. —种治疗受益于抑制凝血酶的疾病的方法，所述方法包括给予 患有或对此等疾病易感的人治疗有效量的权利要求1-3中任一项的化 合物或其药学上可接受的衍生物。
8. —种制备权利要求1的式I化合物的方法，所述方法包括 (a)将式II化合物<formula>formula see original document page 9</formula>其中R'、 R2a、 R2b、 R3a、 R3b、 R4、 R5a、 R"和A如权利要求 定义，与式III化合物<formula>formula see original document page 9</formula>或吡咬环的2-氨基取代基受保护的其衍生物偶联，其中116至R8 和G如权利要求1定义； (b)使式IV化合物<formula>formula see original document page 9</formula>或吡咬环的2-氨基取代基受保护的其衍生物，其中R2a、 R2b、 R3a、 R3b、 R4、 R5a、 R5b、 116至118和G如权利要求1定义，与式V化合物 反应R'-A-Lg1 V 其中Lg'表示离去基团并且I^和A如权利要求1定义； (c)对于其中A表示C(O)NH的式I化合物，如上定义的式IV化 合物或吡啶环的2-氨基取代基受保护的其衍生物与式VI化合物反应，<formula>formula see original document page 9</formula>其中W如权利要求1定义；(d) 对于其中A表示Cw亚烷基的式I化合物，将如上定义的式 IV化合物或在吡啶环的2-氨基取代基上受保护的其衍生物与式VII化 合物反应；R、C。-5亚烷基-CHO VII 其中R如权利要求l定义；(e) 对于其中117和/或RS表示被-0-C(0)-X-R"取代的Cw烷基的 式I化合物，将相应的其中R7和/或R8表示纟皮-OH取代的CM烷基的 式I化合物与式VIII化合物反应，RH-X-C(0)-Lg2 VIII其中LgZ表示离去基团，R"和X如权利要求1中定义；或者(f) 将权利要求1的化合物的受保护的衍生物脱保护。
9. 式III化合物或受保护的其衍生物，所述化合物按照权利要求8 的方法制备。
10. 式IV化合物或受保护的其衍生物，所述化合物按照权利要求 8的方法制备。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物，其中R<sup>1</sup>、R<sup>2a</sup>、R<sup>2b</sup>、R<sup>3a</sup>、R<sup>3b</sup>、R<sup>4</sup>、R<sup>5a</sup>、R<sup>5b</sup>、R<sup>6</sup>至R<sup>8</sup>、A和G具有说明书中给出的含义，该化合物用作胰蛋白酶样蛋白酶例如凝血酶的竞争性抑制剂或用作该抑制剂的前药，由此特别是用于治疗其中受益于抑制凝血酶的病症，例如其中需要或希望抑制凝血酶的病症，例如血栓栓塞，和/或其中需要抗凝治疗的病症。
文档编号C07D401/14GK101243069SQ200680029356
公开日2008年8月13日 申请日期2006年6月14日 优先权日2005年6月17日
发明者I·尼尔森, M·波拉 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司