专利名称：7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1h-1-苯并氮杂*的制备方法
技术领域：
本发明属于化学制药技术领域，尤其涉及一种新型的精氨酸加压素V2受体拮抗剂托伐普坦中间体7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法。
背景技术：
7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢_1Η_1_苯并氮杂卓是合成药物托伐普坦的重要中间体。托伐普坦是日本大冢(Otsuka)公司研制开发的一种非肽类选择性V2受体拮抗剂， 能够降低体液负荷而不影响电解质平衡和肾功能，是一种有效的利尿剂，适用于低钠血症等疾病的治疗。该产品的制备国内外已有文献报道，如文献中国医药工业杂志.2009,40(9) 648-650中提供了以下合成方法
权利要求
1.一种7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于 以7-氯-5-氧代-4-烷氧羰基-1-对甲苯磺酰基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓为原料， 于硫酸中反应，反应结束后使用PH调节剂，调节至碱性环境，得到7-氯-5-氧代-2，3，4， 5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓。
2.根据权利要求1所述的7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于所述的7-氯-5-氧代-4-烷氧羰基-1-对甲苯磺酰基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓和硫酸的摩尔比为1 (10-50)，其中优选为1 (35-40)。
3.根据权利要求1所述的7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于所述的硫酸的浓度为50% -98%，其中优选为80% -85%。
4.根据权利要求1所述的7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于所述的反应温度在10-100°C，反应时间为0. 5-5h。
5.根据权利要求1所述的7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法 ，其特征在于所述的PH调节剂为NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3的水溶液。
6.根据权利要求1所述的7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于所述的反应结束调节至碱性环境的PH值为7-12，其中优选为7-8。
全文摘要
本发明涉及一种7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂的制备方法。7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂是制备精氨酸加压素V2受体拮抗剂托伐普坦的重要中间体。此制备方法以7-氯-5-氧代-4-烷氧羰基-1-对甲苯磺酰基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓为原料，在硫酸作用下脱去对甲苯磺酰基及烷氧羰基，以“一锅法”制得目标产物7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓。由于使用硫酸进行“一锅法”反应，减少了反应步骤，使反应时间大幅缩短。本发明操作简便，节约设备和成本，分离和纯化简单易行，反应时间短，收率高，产物纯度好，适用于工业化生产。
文档编号C07D223/16GK102329268SQ201110326759
公开日2012年1月25日 申请日期2011年10月25日 优先权日2011年10月25日
发明者刘冰妮, 刘登科, 刘颖, 张晓凯, 牛端, 王景阳, 穆帅, 陈旭 申请人:天津药物研究院