吡嗪酮凝血酶抑制剂的制作方法

专利名称：吡嗪酮凝血酶抑制剂的制作方法
背景技术：
凝血酶是丝氨酸蛋白酶，以其前体形式，凝血酶原的形式存在于血浆中。凝血酶在血液凝结机制中扮演重要角色，它将血浆蛋白溶液、血纤维蛋白原转变成不溶性血纤维蛋白。
Edwards等人在J.Amer.Chem.Soc.(1992)第114卷第1854-1863页中描述了肽基a-氧代苯并噁唑，这是一类包括人白细胞弹性蛋白酶和猪胰弹性蛋白酶的丝氨酸蛋白酶的可逆抑制剂。
欧洲公开专利363284描述了肽酶底物的类似物，其中肽底物易断开的酰胺基的氮原子被H或取代的羰基代替。
澳大利亚公开专利86245677还描述了有活化的亲电子酮基部分如氟代亚甲酮或a-氧代羧基衍生物的肽酶抑制剂。
R.J.Brown等人在J.Med.Chem.(1994)第37卷第1259-1261页中描述了具有口服活性的人白细胞弹性蛋白酶的非肽抑制剂，它含有三氟甲酮和吡啶酮部分。
H.Mack等人在J.Enzyme Inhibition(1995)第9卷第73-86页中描述了刚性脒基-苯丙氨酸凝血酶抑制剂，它含有作为重要的核心结构的吡啶酮部分。
本发明还包括预防或治疗哺乳动物不稳定心绞痛、顽固性心绞痛、心肌梗塞、短暂性局部缺血发作、心房纤维性颤动、血栓形成发作、栓塞发作、深静脉血栓形成、血管内血凝结散布、眼的血纤维蛋白形成和再造血管中的再闭塞或再狭窄的组合物，该组合物包括在可药用载体中的本发明化合物。这些化合物可以任选包括抗凝血剂、抗血小板剂和溶血栓剂。
本发明还包括一种通过共价地或非共价地缚本发明化合物于体表(Surface)以减少哺乳动物体表血栓形成的方法。发明详述和优选实施方式本发明化合物作为凝血酶抑制剂是有用的，并且在例如预防冠状动脉疾病方面具有治疗价值，其为结构式如下的化合物或其可药用盐 其中W选自1)H，2)具有碳环原子和杂环原子的5-7元单环或者9-10元稠合二环的杂环，该环可以为饱和或不饱和的，其中该环含有a)1-4个选自以下的杂原子N、O和S，并且其中环未被取代，或者b)1-4个氮原子，并且其中一个或多个环原子被一个或多个以下基团取代i)C1-4烷基，ii)羟基，iii)COOR’，其中R’是H或C1-4烷基，iv)CONH2，v)CH2OH，vi)SO2NH2，vii)卤素，viii)氨基，ix)芳基，
x)C3-7环烷基，xi)CF3，xii)OCF3xiii)N(CH3)2，xiv)-C1-3烷基芳基，xv)杂环，xvi)C1-4烷氧基，xvii)FwHxC(CH2)0-1O-，其中w和x是1或2，条件是当w是1时，x是2，并且当w是2时，x是1，xviii)C1-4硫代烷氧基(thioalkoxy)，或xix)氰基，3)未被取代或者被以下一个或多个基团取代的5-7元单环或者9-10元稠合二环的非杂环饱和环a)C1-4烷基，b)羟基，c)COOR’，其中R’是H或C1-4烷基，d)CONH2，e)CH2OH，f)SO2NH2，g)卤素，h)氨基，i)芳基，j)C3-7环烷基，k)CF3，l)OCF3m)N(CH3)2，n)-C1-3烷基芳基，o)杂环，p)C1-4烷氧基，q)FwHxC(CH2)0-1O-，其中w和x是1或2，条件是当w是1时，x是2，并且当w是2时，x是1，r)C1-4硫代烷氧基，或
s)氰基，4)未被取代或者被以下一个或多个基团取代的六元单环或者9-10元稠合二环的非杂环不饱和环a)C1-4烷基，b)羟基，c)COOR’，其中R’是H或C1-4烷基，d)CONH2，e)CH2OH，f)SO2NH2，g)卤素，h)氨基，i)芳基，j)C3-7环烷基，k)CF3，l)OCF3m)N(CH3)2，n)-C1-3烷基芳基，o)杂环，p)C1-4烷氧基，q)FwHxC(CH2)0-1O-，其中w和x是1或2，条件是当w是1时，x是2，并且当w是2时，x是1，r)C1-4硫代烷氧基，或s)氰基，5)CF3，6)未被取代、被卤素或芳基单取代或者被卤素二取代的C3-7环烷基，7)C7-12二环烷基，8)C10-16三环烷基，
9) 其中m是0-3，并且各R12可以相同或不同，10) 其中p是1-4，11) 其中m是0-3，12) 13) 其中m是0或1，
14) 15) 其中m是0-3，并且各R12可以相同或不同，其中两个R12取代基可以与它们键合的C一起形成一用C3-7环烷基表示的环，16) 其中q是0-2，并且各R12可以相同或不同，其中两个R12取代基可以与它们键合的C一起形成一用C3-7环烷基表示的环，17) 其中r是0-4，，并且各R2可以相同或不同，其中两个R2取代基可以与它们键合的C一起形成一用以下表示的环C3-7环烷基、C7-12二环烷基、C10-16三环烷基、或者一5-7元单环或9-10元稠合二环的杂环，该杂环可以为饱和或不饱和的，并且含有1-3个选自以下的杂原子N、O和S，18) 其中n和p独立地是1-4，19) 其中各R12可以相同或不同，20) 和21) 其中t是1-4，并且q独立地是0-2；R2选自1)H，2)具有碳环原子和杂环原子的5-7元单环或者9-10元稠合二环的杂环，该环可以为饱和或不饱和的，其中该环含有
a)1-4个选自以下的杂原子N、O和S，并且其中环未被取代，或者b)1-4个氮原子，并且其中一个或多个环原子用一个或多个以下基团取代i)C1-4烷基，ii)羟基，iii)COOR’，其中R’是H或C1-4烷基，iv)CONH2，v)CH2OH，vi)SO2NH2，vii)卤素，viii)氨基，ix)芳基，x)C3-7环烷基，xi)CF3，xii)OCF3xiii)N(CH3)2，xiv)-C1-3烷基芳基，xv)杂环，xvi)C1-4烷氧基，xvii)FwHxC(CH2)0-1O-，其中w和x是1或2，条件是当w是1时，x是2，并且当w是2时，x是1，xviii)C1-4硫代烷氧基，或xix)氰基，3)未取代或者被以下一个或多个基团取代的5-7元单环或者9-10元稠合二环的非杂环饱和环a)C1-4烷基，b)羟基，c)COOR’，其中R’是H或C1-4烷基，d)CONH2，e)CH2OH，f)SO2NH2，
g)卤素，h)氨基，i)芳基，j)C3-7环烷基，k)CF3，l)OCF3m)N(CH3)2，n)-C1-3烷基芳基，o)杂环，p)C1-4烷氧基，q)FwHxC(CH2)0-1O-，其中w和x是1或2，条件是当w是1时，x是2，并且当w是2时，x是1，r)C1-4硫代烷氧基，或s)氰基，4)未取代或者被以下一个或多个基团取代的六元单环或者9-10元稠合二环的非杂环不饱和环a)C1-4烷基，b)羟基，c)COOR’，其中R’是H或C1-4烷基，d)CONH2，e)CH2OH，f)SO2NH2，g)卤素，h)氨基，i)芳基，j)C3-7环烷基，(k)CF3，l)OCF3m)N(CH3)2，n)-C1-3烷基芳基，o)杂环，p)C1-4烷氧基，
q)FwHxC(CH2)0-1O-，其中w和x是1或2，条件是当w是1时，x是2，并且当w是2时，x是1，r)C1-4硫代烷氧基，或s)氰基，5)未取代或者被以下一个或多个基团取代的C1-7烷基a)羟基，b)COOH，c)卤素，d)氨基，e)芳基，f)C3-7环烷基，g)CF3，h)N(CH3)2，i)-C1-3烷基芳基，j)杂环，k)C1-4烷氧基，l)C1-4硫代烷氧基，或m)氰基，6)CF3，7)未取代、被卤素或芳基单取代或者被卤素二取代的C3-7环烷基，8)C7-12二环烷基，和9)C10-16三环烷基；R3和X独立地选自1)H，2)卤素，3)氰基，4)C1-4烷硫基，5)C1-4烷基亚磺酰基，6)C1-4烷基磺酰基，7)C1-4烷基，8)C3-7环烷基，和
9)三氟甲基；A是 或 其中Y1和Y2独立地选自1)H，2)C1-4烷基，3)C1-4烷氧基，4)FuHvC(CH2)0-1O-，其中u和v是1或2，条件是当u是1时，v是2，并且当u是2时，v是1，5)C3-7环烷基，6)C1-4烷硫基，7)C1-4烷基亚硫酰基，8)C1-4烷基磺酰基，9)卤素10)氰基，和11)三氟甲基，和其中b是0或1；和R12选自1)H，2)卤素，3)具有碳环原子和杂环原子的5-7元单环或者9-10元稠合二环的杂环，该环可以是饱和或不饱和的，其中该环含有a)1-4个选自以下的杂原子N、O和S，并且其中环未取代，或者b)1-4个氮原子，并且其中一个或多个环原子被一个或多个以下基团取代
i)C1-4烷基，ii)羟基，iii)COOR’，其中R’是H或C1-4烷基，iv)CONH2，v)CH2OH，vi)SO2NH2，vii)卤素，viii)氨基，ix)芳基，x)C3-7环烷基，xi)CF3，xii)OCF3xiii)N(CH3)2，xiv)-C1-3烷基芳基，xv)杂环，xvi)C1-4烷氧基，xvii)FwHxC(CH2)0-1O-，其中w和x是1或2，条件是当w是1时，x是2，并且当w是2时，x是1，xviii)C1-4硫代烷氧基，或xix)氰基，4)未取代或者被以下一个或多个基团取代的5-7元单环或者9-10元稠合二环的非杂环饱和环a)C1-4烷基，b)羟基，c)COOR’，其中R’是H或C1-4烷基，d)CONH2，e)CH2OH，f)SO2NH2，g)卤素，h)氨基，i)芳基，j)C3-7环烷基，
k)CF3，l)OCF3m)N(CH3)2，n)-C1-3烷基芳基，o)杂环，p)C1-4烷氧基，q)FwHxC(CH2)0-1O-，其中w和x是1或2，条件是当w是1时，x是2，并且当w是2时，x是1，r)C1-4硫代烷氧基，或s)氰基，5)未取代或者被以下一个或多个基团取代的六元单环或者9-10元稠合二环的非杂环不饱和环a)C1-4烷基，b)羟基，c)COOR’，其中R’是H或C1-4烷基，d)CONH2，e)CH2OH，f)SO2NH2，g)卤素，h)氨基，i)芳基，j)C3-7环烷基，k)CF3，l)OCF3，m)N(CH3)2，n)-C1-3烷基芳基，o)杂环，p)C1-4烷氧基，q)FwHxC(CH2)0-1O-，其中w和x是1或2，条件是当w是1时，x是2，并且当w是2时，x是1，r)C1-4硫代烷氧基，或s)氰基，
6)联苯基，7)CF3，8)C3-7环烷基，9)C7-12二环烷基，和10)C10-16三环烷基。
在一类化合物中，Y1和Y2独立地选自H、C1-4烷基、卤素、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基和C1-4烷氧基。
在这一类化合物的亚类中，Y1和Y2独立地选自H、F、CH3、SCH3、SOCH3、SO2CH3和OCH3。
在这一亚类化合物的一组化合物中，A选自 和 其中b是0或1。
在这一组化合物的亚组中，X是H，R3是CH3、Cl或CN，并且W是R2CF2C(R12)2或R2CH2C(R12)2。
在这一亚组化合物的系列中，R12是H。
在这一系列化合物的亚系列中，R2选自1)具有碳环原子和杂环原子的5-7元单环或者9-10元稠合二环的杂环，该环可以是饱和或不饱和的，其中该环含有a)1-4个选自以下的杂原子N、O和S，并且其中环未取代，或者b)1-4个氮原子，并且其中一个或多个环原子被一个或多个以下基团取代i)C1-4烷基，ii)羟基，iii)COOR’，其中R’是H或C1-4烷基，iv)CONH2，v)CH2OH，vi)SO2NH2，vii)卤素，viii)氨基，ix)芳基，x)C3-7环烷基，xi)CF3，xii)OCF3xiii)N(CH3)2，xiv)-C1-3烷基芳基，xv)杂环，xvi)C1-4烷氧基，xvii)FwHxC(CH2)0-1O-，其中w和x是1或2，条件是当w是1时，x是2，并且当w是2时，x是1，xviii)C1-4硫代烷氧基，或xix)氰基，和2)未取代或者被以下一个或多个基团取代的5-7元单环或者9-10元稠合二环的非杂环饱和环a)C1-4烷基，
b)羟基，c)COOR’，其中R’是H或C1-4烷基，d)CONH2，e)CH2OH，f)SO2NH2，g)卤素，h)氨基，i)芳基，j)C3-7环烷基，k)CF3，l)OCF3m)N(CH3)2，n)-C1-3烷基芳基，o)杂环，p)C1-4烷氧基，q)FwHxC(CH2)0-1O-，其中w和x是1或2，条件是当w是1时，x是2，并且当w是2时，x是1，r)C1-4硫代烷氧基，或s)氰基。
在这一亚系列化合物和其药用可接受的盐的亚亚系列中，R2是吡啶基、甲氧基吡啶基或苯基。
此系列的实例列于下(注甲基取代基按惯例是以与一原子相连的键表示的)。本发明化合物的抑制活性，用“**”表示的说明Ki大于或等于1nM，用“*”表示的说明Ki小于1nM。这些值是按照本说明书后面所述的体外试验测定的。
本发明的化合物可以有手性中心并以外消旋体、外消旋混合物和单个非对映体存在，或者本发明包括具有所有异构形式的对映体。本发明的化合物也可以具有多形结晶形状，并且本发明包括所有多形结晶形状。
本发明还包括本发明化合物的代谢物，它包括以下化合物 和 当在任何组分或在通式I中任何可变的存在形式超过1次时，相对于每种其它存在的定义，每种存在的定义是独立的。同样，只有当这些组合可导致稳定的化合物时，才允许这样的取代物和/或可变物的组合。
本申请中出现的一些缩写如下。
缩写BH4氢硼化物CH2Cl2二氯甲烷DAST 三氟化二乙基氨基硫DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯DCE 1，2-二氯乙烷DMF 二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亚砜DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物EDC 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐Et2O 二乙醚Et3N 三乙胺EtOH 乙醇HCI 盐酸HOBT 1-羟基苯并三唑水合物HOAT 1-羟基-7-氮杂苯并三唑iPrOH 2-丙醇LDA 二异丙基氨化锂LiAlH4氢化铝锂MeI 碘代甲烷MeOH 甲醇MCPBA 间氯过苯甲酸NaBH4氢硼化钠NaN3叠氮化钠NaSMe 硫代甲醇钠nBuLi正丁基锂NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NMMN-甲基吗啉Pd/C 在活性炭上的钯催化剂PhCH3甲苯Ph3P三苯基膦POBr3三溴氧磷TBAF 氟化四丁铵TBSCI 氯化叔丁基二甲基甲硅烷TEA三乙胺THF四氢呋喃TMSCN 氰化三甲基甲硅烷本文中除特别注明的之外，“烷基”包括具有指定碳原子数的支链和直链的饱和脂族烃基。在整个说明书中烷基常用缩写，例如甲基可以用“Me”或CH3表示，乙基可以用“Et”或CH2CH3表示，丙基可以用“Pr”或CH2CH2CH3表示，丁基可以用“Bu”或CH2CH2CH2CH3表示，等等；“烷氧基”代表通过氧桥相连的指定碳原子数的直链或支链烷基；本文所用的“卤”或“卤素”意思是氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)；并且将“抗衡离子”用于代表小的带单负电荷的离子，例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根、三氟乙酸根、高氯酸根、硝酸根、苯甲酸根、马来酸根、硫酸根、酒石酸根、半酒石酸根、苯磺酸根等。
术语“C3-7环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。
术语“C7-12二环烷基”包括二环[2.2.1]庚基(降冰片基)、二环[2.2.2]辛基、1，1，3-三甲基-二环[2.2.1]庚基(冰片基)等。
在本文中除特别注明之外，术语“芳基”代表稳定的6-10元单环或二环系统如苯基或萘基。该芳环可以是未取代的或者被一个或多个C1-4低级烷基、羟基、烷氧基、卤素或氨基取代。
术语“烷基芳基”，例如C1-3烷基芳基，代表具有烷基取代基的芳基。
术语“联苯基”意思是两个苯环的环组合体，如 在本文中除特别注明之外，术语“杂环”代表稳定的5-7元单环或稳定的9-10元稠合二环的杂环系统，其中任何环可以是饱和的如哌啶基、部分饱和的、或者不饱和的如吡啶基，并且由碳原子和1-4个选自N、O和S的杂原子构成，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化，并且包括上面定义的任意杂环稠合到苯环上的任意二环基团。二环不饱和系统包括可以部分不饱和或者完全不饱和的二环系统。部分不饱和的二环系统包括，例如，环戊烯吡啶基、苯并二噁烷基、亚甲基二氧苯基。特别有用的环含有1个O或S、1-4个N原子，或者与1或2个N原子结合的1个O或S。该杂环可以与任何杂原子或碳原子连接以产生稳定结构。这类杂环基团的实例包括哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂噁基、氮杂噁基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四唑、噻吩基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜和噁二唑基。吗啉代与吗啉基相同。
本文所用的术语“非杂环”，除有说明之外，代表具有碳环原子和零个杂环原子的稳定的5-7元单环、或者稳定的9-10元二环系统，它们可以是饱和的例如环己基、部分饱和的、或不饱和的例如苯基。
这些非杂环的实例包括苯基、亚萘基、茚基和环己基。
本文所用的“环氧合酶-2的抑制剂”、“环氧合酶-2抑制剂”和“COX-2抑制剂”包含选择性地抑制环氧合酶-2超过环氧合酶-1的化合物。
通式I化合物的可药用盐(以水溶性或油溶性或分散性产品的形式存在)包括常规无毒盐，例如由无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等衍生出的盐、或者例如从无机酸或有机酸或碱生成的季铵盐。酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酸式硫酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱性盐包括铵盐、如钠和钾盐的碱金属盐、如钙和镁盐的碱土金属盐、具有例如二环己基铵盐、N-甲基-D-葡糖铵盐的有机碱的盐、和具有例如精氨酸、赖氨酸的氨基酸盐，等等。同样，这些碱性含氮基团可以用例如以下的试剂季铵化低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基硫酸盐；和二戊基硫酸盐，长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物如苯甲基和苯乙基溴化物，等等。
在具有吡啶基N-氧化物部分的本发明化合物中，该吡啶基-N-氧化物部分在结构上使用如下具有等价意义的常规表示法描述 或
在变量“A”的定义中，当变量“b”是0时，A是 或 当变量“b是”1时，A是 或 凝血酶抑制剂-治疗用途-使用方法抗凝血疗法指的是治疗和预防各种血栓形成的疾病，特别是用于治疗和预防冠状动脉和脑血管的疾病。本领域技术人员易于意识到需要抗凝血疗法的情况。本文所用的术语“患者”是指例如灵长类的哺乳动物，包括人、羊、马、牛、猪、狗、猫、大鼠和小鼠。
凝血酶的抑制作用不仅对于有血栓疾病的个体有抗凝血疗效，还可用于无论任何需要抑制血液凝固的情况下，例如在贮存全血过程中预防凝固和防止其它用于实验或贮存的生物制品凝固。因此，可以将这些凝血酶抑制剂加入到含有或怀疑含有凝血酶的介质中或与其接触，使血液凝固作用被抑制，例如使哺乳动物的血与选自以下的材料接触血管移植物、移植片固定模、矫形假体、心脏假体和体外循环系统。
本发明的化合物可用于治疗或预防哺乳动物的静脉血栓栓塞(例如通过分离血栓梗阻或闭塞静脉；通过分离血栓梗阻或闭塞肺动脉)、心原性血栓栓塞(例如通过分离血栓梗阻或闭塞心脏)、动脉血栓形成(例如在动脉中形成血栓，由动脉血栓引起组织梗塞)、动脉粥样硬化(例如以无规律分布类脂类沉积为特征的动脉硬化)，并可用于降低与血液接触的装置使血结块的倾向。
可用本发明化合物治疗或预防静脉血栓栓塞的实例包括静脉梗阻、肺动脉梗阻(肺栓塞)、深部静脉血栓形成、与癌和癌的化学疗法有关的血栓形成、与血栓形成疾病的遗传有关的血栓形成，例如蛋白C缺乏症、蛋白S缺乏症、抗凝血酶III缺乏症和V Leiden因子，和因所患的血栓形成倾向紊乱引起的血栓形成，例如全身红斑狼疮(结缔组织炎症疾病)。同样，就静脉血栓栓塞而言，本发明化合物可用于保持留滞导管开放。
可用本发明化合物治疗或预防的心原性血栓栓塞的实例包括血栓栓塞发作(分离的血栓引起与脑供血不足有关的的神经痛)、与心房纤维性颤动有关的心原性血栓栓塞(上心室的肌原纤维快速、无规律地颤搐)、与假体心脏瓣膜如机械心脏瓣膜有关的心原性血栓栓塞、和与心脏病有关的心原性血栓栓塞。
动脉血栓形成的实例包括不稳定心绞痛(起源于冠状的剧烈胸内狭痛)、心肌梗塞(由于供血不足造成心肌细胞死亡)、心脏局部缺血(由于供血梗阻(例如动脉变窄)导致的局部贫血)、在经皮经腔冠状血管成形术过程中或之后的再闭塞、经皮经腔冠状血管成型术后的再狭窄、冠状动脉旁路的移植物闭塞和脑血管栓塞病。同样，关于动脉血栓形成，本发明化合物可用于保持动静脉套管的开放。
动脉粥样硬化的实例包括动脉硬化。
与血液接触的装置的实例包括血管移植物、移植片固定模、矫形假体、心脏假体和体外循环系统。
本发明的凝血酶抑制剂可以通过口服制剂的形式给药，例如片剂、胶囊(每种胶囊均包括持续释放或定时释放形式)、丸剂、散剂、粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆和乳剂。同样，它们可以通过静脉(大丸剂或输液)、腹腔、皮下或肌肉注射的形式给药。所有给药形式都为制药领域的普通技术人员所公知。可以将有效但无毒量的所需化合物作为抗凝剂使用。为了治疗眼的血纤维蛋白形成，可以将这些化合物通过眼内给药或局部给药以及口服给药或非肠道给药。
凝血酶抑制剂可以通过滴注或植入制剂的形式给药，该制剂以允许活性组分持续释放的方式配制。可以将该活性成分压制成小丸或小圆柱体并经肌肉或皮下滴注或植入。植入物可以使用例如可生物降解的聚合物或合成聚硅氧烷的惰性材料，例如硅橡胶、硅氧橡胶或Dow-Corning公司生产的其它聚合物。
凝血酶抑制剂也可以脂质体释放系统的形式给药，例如小单层囊、大单层囊和多层囊。脂质体可以由各种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂酰胺或卵磷脂。
凝血酶抑制剂还可以通过单克隆抗体作为与化合物分子偶合的单独载体传送。凝血酶抑制剂也可与可溶性聚合物偶合作为靶向药物的载体。此类聚合物可以包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基-天冬酰胺-苯酚或棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。而且，凝血酶抑制剂可以与一类可生物降解的聚合物偶合，以利于获得控释药物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲的水凝胶嵌段共聚物。
凝血酶抑制剂的使用剂量范围根据各种因素选择，包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和患者的用药病症；要治疗疾病的严重程度；给药途径；患者的肾和肝的功能和所用特殊化合物或其盐。有经验的医生或兽医都可以迅速地决定和开出所需药物的有效剂量以防止、对抗或阻止疾病的发展。
当用其指出的作用时，凝血酶抑制剂的口服剂量范围从约0.01mg每公斤体重每天(mg/kg/天)到约30mg/kg/天，优选0.025mg/kg/天-7.5mg/kg/天，更优选0.1mg/kg/天-2.5mg/kg/天，最优选0.1mg/kg/天-0.5mg/kg/天(除非另有规定，活性成分的量以游离碱形式计算)。例如，体重80kg的患者，服药量约从0.8mg/天到2.4g/天，优选2mg/天-600mg/天，更优选8mg/天-200mg/天，最优选8mg/天-40mg/kg/天。适合每天给药一次的药剂，含0.8mg至2.4g的药物，优选2mg-600mg，更优选8mg-200mg，最优选8mg-40mg，例如8mg、10mg、20mg和40mg。有利地，凝血酶抑制剂可以每天分成两次、三次或四次给药。为了每天给药两次，制得的适合的药剂含0.4mg-1.2g药物，优选1mg-300mg，更优选4mg-100mg，最优选4mg-20mg，例如4mg、5mg、10mg和20mg。
静脉给药，患者得到足量的活性成分，给药量从0.025-7.5mg/kg/天，优选0.1-2.5mg/kg/天，最优选0.1-0.5mg/kg/天。这样的量可通过许多适合的方式给药，例如在持续的一段时间内或一天几次给大体积低浓度的活性组分，在短时间内给小体积高浓度的活性组分，例如每天一次。典型地，常用的静脉制剂可含约0.01-1.0mg/ml浓度的活性组分，例如0.1mg/ml、0.3mg/ml和0.6mg/ml，每天的给药量从0.01ml/kg体重到10.0ml/kg体重，例如0.1ml/kg、0.2ml/kg、0.5ml/kg。举一例，体重80kg的患者，含活性组分浓度为0.5mg/ml的静脉注射制剂每天注射两次，每次注射8ml，即每天注射了8mg的活性组分。静脉给药可接受的葡糖醛酸、L-乳酸、乙酸、柠檬酸或任何可药用酸/在可接受的pH范围具有合适缓冲能力的共轭碱可以用作缓冲液。在选择适合的缓冲液和制剂的pH时，应考虑到药物的溶解性，根据药物的溶解性，本领域技术人员可迅速作出选择。
化合物也可以使用适合的鼻腔给药载体通过鼻腔局部给药，或者通过经皮给药，使用经皮给药制剂的方式是本领域技术人员所公知的。为了以经皮传送系统的形式给药，当然连续给药比间断给药的效果好。
凝血酶抑制剂一般以活性成分与适合的药用稀释剂、赋形剂或载体(本文总称“载体”材料)的混合物给药，根据预定的剂型选择适合的载体，这些剂型有口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆等，并且所选载体要与常用的制药实践一致。
例如，口服给药的剂型如片剂或胶囊剂，药物的活性成分可以与可口服的、无毒的、可药用的惰性载体结合，惰性载体例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨醇等；对于口服给药的液体制剂，口服药物成分可以与任何口服的、无毒的、可药用的惰性载体例如乙醇、甘油、水等结合。此外，当需要或必需时，也可以向混合物中加入适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于，淀粉甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。
本发明还包括一种治疗患者中炎症的方法，包括用含有本发明化合物的组合物治疗该患者。这些疾病包括但不限于肾炎、全身性红斑狼疮、类风湿关节炎、肾小球性肾炎和结节病。
本发明还是一种治疗患者中炎症的方法，包括用含有本发明化合物和例如COX-2抑制剂的NSAID的组合治疗该患者。这些疾病包括但不限于肾炎、全身性狼疮、红斑、类风湿关节炎、肾小球性肾炎和结节病(sacoidosis)。
本发明是一种通过向患者给药治疗有效量的本发明化合物减缓患者中各种病症的疼痛、发烧和发炎的方法，这些病症包括肾炎、全身性红斑狼疮、类风湿关节炎、肾小球性肾炎、结节病、风湿热、与流感或其它病毒性感染有关的症状、普通感冒、背部低下和颈疼、痛经、头痛、牙痛、扭伤和拉伤、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎、包括类风湿关节炎退行性关节病(骨关节炎)、痛风和强直性脊椎炎、粘液囊炎、烧伤、损伤、外科和牙科手术后。凝血酶抑制剂还可用于治疗包括中年和老年痴呆的痴呆，特别是与阿耳茨海默病有关的痴呆。
在血纤维蛋白形成显著的炎症中，血纤维蛋白可能是病状的决定因素。血纤维蛋白用作基质，炎症细胞在其上可以移动和粘附(参见Sherman等人，1977 J.Exp.Med.14576-85；Altieri等人，1986J.Clin.Invest.78968-976；Wright等人，1983 Proc.Natl.Acad.Sci.857734-7738；Altieri等人，1993 J.Biol.Chem.268；1847-1853)。血纤维蛋白还通过人周围血液单核细胞加速发炎细胞因子IL-1β的表达并降低IL-1受体拮抗物的表达(参见Perez 1995 J.Immunol.1541879-1887)。抗凝血剂华法令和肝素使动物中的延迟型过敏反应和实验性肾炎减弱(参见Jasain等人，Immunopathogenesis of Rheumatoid Arthritis Eds.G.S.、Panayi等人，Surrey，UK，Reedbooks，Ltd.和Halpern等人，1965 Nature205257-259)。蛇毒蛋白酶的酶促去纤维蛋白作用使动物的实验性肾炎(Naish等人，1972 Clin.Sci.42643-646)、全身性红斑狼疮(Cole等人，1990 Kidney Int.3729-35)和类风湿关节炎(参见Busso等人，1998 J.Clin.Invest.10241-50)，以及人的肾小球性肾炎(参见Kim等人，1988 Q.J.Med.69879-905)的程度减少。此外，关节内注射血纤维蛋白诱导用血纤维蛋白免疫的兔中的关节炎(Dumonde等人，1961 British Journal of Experimental PathologyXLIII373-383)，并且小鼠中抗原诱导的关节炎在危害纤维蛋白溶解滑液的血纤维蛋白的缺乏尿激酶的小鼠中恶化(参见Busso等人，1998J.Clin.Invest.10241-50)。
在血纤维蛋白沉积显著的疾病中，例如，但不限于，类风湿关节炎、全身红斑狼疮、肾小球性肾炎、结节性脉管炎和结节病，按照本发明，通过给药本发明的化合物降低血纤维蛋白的稳定状态浓度，将使与这些疾病有关的病理炎症反应减少。
类似地，本发明的化合物可用作目前与其它试剂或组分联合使用的制品中的常规NSAID的部分或全部代用品。因此，另一方面，本发明包含了治疗上面定义的炎症的药用组合物，它含有无毒治疗有效量的上面定义的本发明化合物和一种或多种组分如包括对乙酰氨基酚或非那西汀的另一疼痛减轻剂；包括咖啡因的强化因子E；H2-拮抗剂、氢氧化铝或氢氧化镁、二甲硅油、包括苯福林、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、ephinephrine、萘甲唑啉、赛洛唑啉、丙己君或L-脱氧麻黄碱的减充血剂；包括可待因、氢可酮、卡拉美芬、喷托维林或葡聚糖甲吗啉的止咳药；利尿剂；镇定或非镇定抗组胺药。此外本发明包含一种治疗炎症的方法，包括向需要这种治疗的患者给药无毒治疗有效量的本发明化合物，任选联合使用一种或多种例如就在上面所列的组分。
本发明还涉及一种新型组合疗法，包括向哺乳动物，更具体地说是向人，给药治疗有效量的例如COX-2抑制剂的NSAID和治疗有效量的本发明化合物联合。这种组合疗法可用于治疗一种。
含有本发明化合物和例如COX-2抑制剂的NSAID的本药用组合包括给药含有本发明化合物和NSAID的单一药用剂量制剂、以及以各自单独的药用剂量制剂给药每种活性试剂。当使用单独剂量制剂时，本发明化合物和NSAID可以基本上同时给药，即并行地，或者分开交错给药，即顺序地。“本药用组合”应理解为包括所有这些方案。只要患者几乎同时获得本发明化合物和NSAID的有益药效，这些不同方式的给药都适合本发明。优选在每种活性药物的靶血液浓度都几乎同时保持时达到这种药效。优选本发明化合物和NSAID以1天1次的剂量安排并行地联合使用；然而，不同剂量安排，例如1天1次本发明的化合物和1天1次、2次或更多次的NSAID，或者1天1次NSAID和1天1次、2次或更多次的本发明化合物，也包含在本文中。优选含有本发明化合物和NSAID的单一口服剂量制剂。单一剂量制剂给患者带来方便。
本发明还提供了药用组合物，它含有治疗有效量的NSAID或其可药用盐和治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐以及可药用载体。该组合物的一种实施方式为适合口服给药的单一组合物，包括治疗有效量的COX-2抑制剂和治疗有效量的本发明化合物和药用可接受的载体。这种组合还可以单独剂量形式给药，每种具有这些活性试剂中的一种。如果以单独剂量形式给药，给药这些单独剂量形式，以便患者能在几乎同时获得每种活性试剂的有益效果。
常规NSAID包括水杨酸盐如阿斯匹林、水杨酸钠、胆碱水杨酸酯、水杨酰水杨酸、二氟苯尼柳和双水杨酯；吲哚乙酸类如吲哚美辛和舒林酸；吡唑类如保泰松、羟布宗；如托美丁的吡咯链烷酸；苯乙酸类如布洛芬、feroprofen氟比咯芬和酮洛芬；如芬那酸盐类如氨基芬那酸(mefanamic acid)和甲氯芬那酸盐；例如吡罗昔康的氧噻嗪(oxicams)类；和例如萘普生的萘乙酸类。例如COX-1和COX-2抑制剂的环氧合酶也是NSAID。
使用C.Brideau等人，Inflamm.Res.4568-74(1996)中所述的人全血COX-1测定和人全血COX-2测定，将其引入本文作为参考，优选这些化合物在人全血COX-2测定中具有环氧合酶-2的IC50低于约2μM，而且在人全血COX-1测定中具有环氧合酶-1的IC50高于约5μM。同样优选这些化合物对环氧合酶-2抑制作用与环氧合酶-1抑制作用的选择性比为至少10，更优选至少40。所得选择性可以说明其降低常规NSAID-诱导的副作用发生率的能力。
环氧合酶-2的抑制剂可以高至NSAID的常规剂量水平的剂量水平给药。适宜的剂量水平将取决于所选环氧合酶-2抑制剂的消炎效果，但是典型的适宜水平是约0.001-50mg/kg/天，优选0.005-30mg/kg/天，特别是0.05-10mg/kg/天。该化合物可以每天最高6次给药，优选每天1-4次，特别是每天1次。
根据各种因素选择使用本发明化合物和NSAID的剂量方案，包括类型、种类、年龄、体重、性别和患者的用药病症；要治疗疾病的严重程度；给药途径；患者的肾和肝的功能和所用特殊化合物或其盐或酯。由于在组合疗法中将两种不同的活性试剂一起使用，因此还必需考虑每种试剂的药量和它们组合在一起所达到的相互作用的效果。有经验的医生能够充分考虑这些因素，以便决定所需的治疗有效或预防有效剂量以防止、对抗或阻止疾病的发展。
向患者给药这种药物组合包括自己给药和由另一人向患者给药。
可以将其它活性试剂与本发明化合物组合用于单一剂量制剂中，或者可以允许同时或按顺序给药的单独剂量制剂给药到患者。可以使用的其它活性试剂的例子包括HMG-CoA合酶抑制剂；角鲨烯环氧酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂(还称之为角鲨烯合酶抑制剂)、脂酰辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂；普罗布考；烟酸；fibrate类如氯贝丁酯、非诺贝特和吉非贝齐；胆固醇吸收抑制剂；胆汁酸多价螯合剂；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；维生素B6(也称之为吡哆辛)和其可药用盐如HCl盐；维生素B12(也称之为氰钴胺)；β-肾上腺素能受体阻滞剂；叶酸或其可药用盐或酯如钠盐和甲葡糖铵盐；和抗氧化维生素类如维生素C和E和β胡萝卜素。
凝血酶抑制剂也可以与适宜的抗血小板剂联合使用，这些抗血小板剂包括，但不限于，血纤维蛋白原受体拮抗剂(例如用于治疗或预防不稳定心绞痛或用于预防血管成形术之后的再闭塞和再狭窄)、如阿斯匹林的抗凝血剂、如纤维蛋白溶酶原激活剂或链激酶的溶血栓剂，以在治疗各种血管病症时获得协同效果，或脂质降低剂包括抗血胆甾醇过多剂(例如，HMG CoA还原酶抑制剂如洛伐他汀和西伐他汀，HMG CoA合成酶抑制剂等)来治疗和预防动脉粥样硬化。例如，患者患有冠状动脉疾病和患者正接受血管形成术治疗，联合使用纤维蛋白原受体拮抗剂和凝血酶抑制剂会有好处。同样，凝血酶抑制剂可以提高以组织纤维蛋白溶酶原激活剂为介导的溶栓再灌注作用的效率。也可在血栓形成后先给凝血酶抑制剂，然后再给组织纤维蛋白溶酶原激活剂或其它纤维蛋白溶酶原激活剂。
本发明的凝血酶抑制剂与其它适合的抗血小板剂、抗凝血剂和溶血栓剂联合使用的典型剂量可以与单独使用凝血酶抑制剂而不使用其它抗血小板剂、抗凝血剂或溶血栓剂的剂量相同，或者大大低于不联合使用抗血小板剂、抗凝血剂或溶血栓剂时给药的凝血酶抑制剂的剂量，这取决于患者的治疗需要。
具有以下通式的化合物 其中W、X和R3具有上述的含义，并且A是氟吡啶基，可以在酸和胺之间适宜形成酰胺键的条件下通过 与 反应制备。
适宜的羧酸原料 可以按照Sanderson等人在WO 97/40024中所述的以下步骤制备，具体为方法1通过步骤F和相应实施例I、方法2和相应实施例III、方法3通过步骤E和相应实施例V、以及方法5通过步骤E和相应实施例LXXXII，第29-58页和第108-111页其内容在此引入作为参考。或者，它们可以使用3-溴-6-甲基吡嗪-2-酮-1-乙酸乙酯与W-NH2发生缩合反应，接着通过皂化反应获得相应酸来制备(参见Sanderson等人，WO 99/11267，化合物7-4，第34-37页，将其内容在此引入作为参考，称之为化合物“A”)。
然后通过该羧酸与 按照如下所示反应生成化合物 其中 可以是例如2-氨基甲基-3-氟吡啶(称之为化合物“B”)和相关的氟吡啶衍生物，以便形成最终产物。2-氨基甲基-3-氟吡啶的制备如下 2-氨基甲基-3-氟吡啶的合成是使用钯/炭催化还原2-氰基-3-氟吡啶(Sakamoto等人，Chem.Pharm.Bull.33(2)565-571(1985))开始的，从而以二盐酸盐形式提供2-氨基甲基-3-氟吡啶B。
在DMF中使用EDC、HOBT和三乙胺进行2-氨基甲基-3-氟吡啶B和3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙基氨基)-6-甲基吡嗪-2-酮-1-乙酸的偶合。加入水使产物沉淀，然后通过硅胶色谱提纯得到略带颜色的标题化合物固体。通过用2等量的1M HCl乙酸乙酯处理其乙酸乙酯溶液可以转化成其盐酸盐。2-氨基甲基-3-氟吡啶(B)二盐酸盐在40psi下搅拌1.90g10％钯/炭、12.5mL(150mmol)浓HCl和6.11g(50.1mmol)的2-氰基-3-氟吡啶的250mL乙醇溶液的混合物氢化16小时。过滤除去催化剂并在减压下除去溶剂。所得固体用乙腈稀释并过滤，得到8.0g米色固体标题化合物1H NMR(CD3OD)δ8.48(d，1H，4.8 Hz)，7.69(td，1H，9.2，1.1 Hz)，7.68(ddd，1H，8.8，4.4，4.4 Hz)，4.34(s，2 H)。
典型地，尽管可以使用液相酰胺偶联作用形成最终产物，但是可以使用经典Merrifield技术的固相合成代替。通常实践也可以加上和除去一个或多个保护基团。
可以通过使用所述的 与羧酸偶联的方法偶联其它可商购获得的氨基衍生物 其中Y1和Y2如上定义，制备变量A具有不同基团的化合物。其它氨基衍生物和氨基衍生物的制备方法对本领域技术人员来说为已知并描述如下。
1) 可商购获得。
2)
例如 还例如 除非另有说明，所有NMR测定都是使用400MHz场强进行的。
实施例13-氟-2-吡啶基甲基-3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙基氨基)-6-甲基吡嗪-2-酮-1-乙酰胺 2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙胺1-6的合成涉及在醚中由2-溴吡啶产生2-锂吡啶(2-Lithiopyridine)，接着与草酸二乙酯反应获得2-吡啶基酮酯1-1。用过量三氟化二乙基氨基硫处理得到二氟-2-吡啶基乙酸乙酯1-2，其在没有提纯的情况下使用硼氢化钠还原。所得2，2-二氟-2-吡啶基乙醇1-3通过色谱提纯并使用三氟甲基磺酸酐和2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶作为碱转化为相应的三氟甲基磺酸酯1-4。然后在DMF中用叠氮化钠处理三氟甲基磺酸酯粗品，得到2，2-二氟-2-吡啶乙基叠氮化物1-5，同样将其通过硅胶色谱提纯。通过催化氢化作用将该叠氮化物还原得到2，2-二氟-2-吡啶基乙胺1-6。
在甲苯/乙醇中该物料与3-溴-6-甲基吡嗪-2-酮-1-乙酸乙酯A缩合，得到3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙基氨基)-6-甲基吡嗪-2-酮-1-乙酸乙酯1-7。然后皂化得到中间体3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙基氨基)-6-甲基-吡嗪-2-酮-1-乙酸1-8。 在DMF中使用EDC、HOAT和N-甲基吗啉将2-氨基甲基-3-氟吡啶B和3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙基氨基)-6-甲基吡嗪-2-酮-1-乙酸1-8进行偶联。加入水将产物沉淀，然后通过硅胶色谱提纯，得到略带颜色的固体标题化合物。其乙酸乙酯溶液用2等量1M HCl的乙酸乙酯溶液处理可将其转化成盐酸盐。2-吡啶基(pyridinoyl)甲酸乙酯(1-1)在-78℃、Ar气氛、搅拌下，以缓慢流速向20mL(210mmol)2-溴吡啶的500mL无水乙醚溶液中加入85mL 2.5M正丁基锂的己烷溶液。低温下搅拌30分钟之后，在Ar气氛、搅拌下，在5分钟以上通过2个套管将该溶液转移到0℃的100mL(736mmol)草酸二乙酯的1.0L无水乙醚中。低温下搅拌2小时之后，将反应混合物用600mL的饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。将该溶液用MgSO4干燥并在减压下浓缩溶剂，得到一红色油状物，该油状物通过SiO2色谱(10×15cm)使用1∶4-35∶65 EtOAc-己烷纯化。在减压下将含产物的级份浓缩，得到略带红色的油状物1-11H NMR(CDCl3)δ1.42(t，3H)，4.45-4.55(m，2H)，7.55-7.6(m，1H)，7.9-7.95(m，1H)，8.11(d，1H)，8.78(d，1H)。二氟-2-吡啶基乙酸乙酯(1-2)在Ar气氛下，加热搅拌22g(123mmol)的2-吡啶基甲酸乙酯1-1和75g(465mmol)的三氟化二乙基氨基硫(DAST)的溶液至55℃过夜。由于反应没有结束，另外加入5g的DAST，并将该反应物另外加热24小时。将反应混合物冷却到室温，并且在搅拌下非常慢地倒入到1kg冰、400mL乙酸乙酯和500mL饱和NaHCO3的混合物中。加完后，加入固体NaHCO3将该混合物碱化。水层用EtOAc提取，合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压下浓缩溶剂得到棕色油状物1-21H NMR(CDCl3)δ1.35(t，3H)，4.35-4.4(m，2H)，7.4-7.45(m，1H)，7.75(d，1H)，7.95(d，1H)，8.45(d，1H)。2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙醇(1-3)在0℃、搅拌下，向19.5g(97mmol)二氟-2-吡啶基乙酸乙酯1-2的200mL绝对乙醇溶液中以小批量加入4.42g(116mmol)的硼氢化钠。30分钟之后，通过加入50mL饱和的NH4Cl终止反应。减压下将反应混合物浓缩，残余物在500mL乙酸乙酯和饱和NaHCO3之间分配。有机层用水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥，减压下浓缩，得到一棕色油状物，在SiO2(10×17cm)上使用1∶1 EtOAc-己烷纯化，将混合级份再次色谱纯化之后，将所有纯净级分合并，在减压下浓缩，得到米黄色结晶固体1-31H NMR(CDCl3)δ3.6(t，1H)，4.17-4.3(m，2H)，7.4-7.45(m，1H)，7.73(d，1H)，7.84-7.91(m，1H)，8.61(d，1H)。三氟甲基磺酸2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙酯(1-4)在Ar气氛、-78℃、搅拌下，向5g(31.4mmol)的2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙醇1-3和9.69g(47.2mmol)的2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶的110mL二氯甲烷溶液中滴加7.93mL(47.2mmol)的三氟甲基磺酸酐。1小时之后，反应物用100mL戊烷稀释并过滤。滤液经浓缩并再次用戊烷处理并过滤。将滤液浓缩得到含有2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶杂质的棕色油状物1-41H NMR(CDCl3)δ5.12(t，2H)，7.45-7.5(m，1H)，7.75(d，1H)，7.86-7.94(m，1H)，8.65(d，1H)。2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙基叠氮化物(1-5)在Ar气氛下，向5.5g三氟甲基磺酸2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙酯1-4的70mL DMF溶液中加入6.74g(104mmol)的叠氮化钠。将混合物加热到60℃持续过夜。以相同方式制备第二批次，冷却到室温之后，将两个反应物都倒入600mL水中，并用3×500mL乙醚萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压下浓缩得到油状物，通过SiO2(10×6cm)使用己烷1∶3 EtOAc-己烷纯化，减压下将含产品的级份浓缩得到黄色油状物1-51H NMR(CDCl3)δ4.05(t，2H)，7.4-7.45(m，1H)，7.73(d，1H)，7.83-7.89(m，1H)，8.67(d，1H)。2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙胺(1-6)使用氢气囊，搅拌100mg 10％钯/炭和100mg的2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙基叠氮化物1-6的10mL乙酸乙酯溶液氢化1小时。过滤除去催化剂，减压下除去溶剂。使用该步骤还原总量1.8g(9.7mmol)该叠氮化物得到黄色油状物1-61H NMR(CDCl3)δ8.66(d，1H，4.2Hz)，7.82(td，1H，7.7，1.7Hz)，7.68(d，1H，8.1Hz)，7.37-7.40(m，1H)，3.44(t，2H，14.3Hz)，1.41(br s，2H)。3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基乙基氨基)-6-甲基吡嗪(1H)-2-酮-1-乙酸乙酯(1-7)在封管中将7.13g(45.1mmol)2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙胺和12.4g(45.1mmol)3-溴-6-甲基吡嗪(1H)-2-酮-1-乙酸乙酯的15mL甲苯和15mL乙醇溶液加热到125℃持续过夜。将反应物浓缩并用乙酸乙酯稀释残余物，用15％ NaHCO3洗涤，水相用3份乙酸乙酯洗涤。合并的有机层用MgSO4干燥，减压下除去溶剂得到油状物，在SiO2上使用50∶50己烷-EtOAc色谱纯化得到浅黄色固体标题化合物1H NMR(CDCl3)δ8.67(d，1H，4.8Hz)，7.80(t，1H，7.9Hz)，7.68(d，1H，7.9Hz)，7.36-7.39(m，1H)，6.71(s，1H)，6.31(br t，1H)，4.69(s，2H)，4.35(td，2H，14.1，6.6Hz)，4.24(q，2H，7.1Hz)，2.11(s，3H)，1.29(t，3H，6.8Hz)。3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基乙基氨基)-6-甲基吡嗪(1H)-2-酮-1-乙酸(1-8)在搅拌下，向9.67g(27.5mmol)3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基乙基氨基)-6-甲基吡嗪(1H)-2-酮-1-乙酸乙酯的100mL甲醇溶液中加入8.58g(153.0mmol)的氢氧化钠的20mL水溶液。1小时之后，在减压下将溶液浓缩，残余物溶于25mL水中。使用1.3M HCl将该溶液酸化至pH＝7，减压下浓缩得到含氯化钾和标题化合物的黄色固体1H NMR(CD3OD)δ8.65(d，1H，4.7Hz)，7.95(td，1H，7.9，1.8Hz)，7.72-7.74(m，1H)，7.50-7.54(m，1H)，6.64(d，1H，1.09Hz)，4.78(s，2H)，4.31(t，2H，14.1Hz)，2.16(s，3H)。3-氟-2-吡啶基甲基-3-(2.2-二氟-2-(2-吡啶基)乙基氨基)-6-甲基吡嗪-2-酮-1-乙酰胺(1-9)搅拌下，向300.1g(0.418mmol)3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基乙基氨基)-6-甲基吡嗪(1H)-2-酮-1-乙酸1-8和99mg(0.501mmol)2-氨基甲基-3-氟吡啶B二盐酸盐的3mL DMF溶液中加入50.0mg(0.26mmol)EDC、35.0mg(0.26mmol)HOBT和304mg(3.0mmol)三乙胺。搅拌1天之后，减压除去挥发物。所得黑色油状物用乙酸乙酯稀释，用5％ NaHCO3洗涤，并用3份乙酸乙酯反洗水层。合并的有机层用MgSO4干燥，减压下除去溶剂，得到油状物，在SiO2上使用95∶5氯仿-MeOH色谱纯化得到淡黄色固体标题化合物1H NMR(CDCl3)δ8.67(dd，1H，0.7，4.8Hz)，8.31(ddd，1H，1.3，1.3，4.6Hz)，7.81(ddd，1H，1.7，7.7，7.7Hz)，7.69(ddd，1H，0.9，0.9，8.1Hz)，7.20(brt，1H)，7.37(m，2H)，7.23(ddd，1H，8.6，4.3，4.3Hz)，6.75(d，1H，0.9Hz)，6.34(br t，1H，6.3Hz)，4.73(s，2H)，4.63(dd，2H，4.7，1.6 Hz)，4.37(td，2H，14.2，6.5Hz)，2.25(d，3H，0.9Hz)。
通过用2等量4.0 M HCl的二噁烷溶液处理其二噁烷溶液，接着浓缩可以将其转化成二盐酸盐1H NMR(CD3OD)δ8.71(br d，1H，4.6Hz)，8.56(dd，1H，0.9，5.3Hz)，8.15(ddd，1H，0.9，8.9，8.9Hz)，8.05(ddd，1H，1.6，7.8，7.8Hz)，7.83(d，1H，8.1Hz)，7.81(m，1H)，7.61(dd，1H，5.1，7.3Hz)，6.68(d，1H，0.9Hz)，4.88(s，2H)，4.74(d，2H，1.3Hz)，4.44(t，2H，14.4Hz)，2.25(d，3H，0.8Hz)。
实施例2按照下述的合成，制备化合物1-9的氯代吡嗪酮衍生物 N-(乙基羧甲基)草氨酸乙酯(2-1)在室温下，向甘氨酸乙酯·HCl(38.4g，275mmol)的1，2-二氯乙烷(360mL)的悬液中加入三乙胺(77.0mL，550mmol)。搅拌30分钟之后，将该异相混合物冷却至0℃，并在1小时以上滴加乙基草酰氯(30.3mL，275mol)。加完后，移去冷却浴，在室温下搅拌反应物过夜。用水(250mL)稀释反应物并将层分离。水层用2份二氯甲烷(250mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩得到油状物2-1，将其直接用于下一步。N-(乙基羧甲基)-N’-(2，2-二甲氧基乙基)草酰胺(2-2)一次向该草酸酯(84.0g，414mmol)2-1的2-丙醇(500mL)溶液中加入氨基乙醛二甲基缩醛(45.7g，435mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物浓缩至稠橙色油。用2-丙醇(300mL)将该稠浆液稀释，固体用刮刀破碎。过滤出固体，再次用另一份2-丙醇洗涤。经过高真空除去残余2-丙醇，得到淡橙色固体2-2。(89.8g)1H NMR(CDCl3)δ7.82(br s，1H)，7.50(br s，1H)，4.41(t，1H，5.3Hz)，4.24(q，2H，7.1Hz)，4.09(d，2H，5.9Hz)，3.47(dd，2H，5.3，6.2Hz)，3.40(s，6H)，1.30(t，3H，7.1Hz)。3-羟基吡嗪(1H)-2-酮-1-乙酸乙酯(2-3)将该草酰胺(89.8g，343mmol)2-2、乙酸(400mL)和浓HCl(2mL)的溶液加热回流。1小时之后将该黑色反应液浓缩至稠状油(使用高真空，以确保完全除去AcOH)，用EtOH(150mL)和MeOH(150mL)稀释。用刮刀将稠状黑色油刮下以诱导产品沉淀。经旋转蒸发将MeOH除去并将剩余浆液过滤，用EtOH(200mL)洗涤，得到一褐色固体。用回流的EtOH(300mL)重结晶得到米色粉末2-31H NMR(CD3OD)δ6.50(d，1H，5.9Hz)，6.36(d，1H，5.9Hz)，4.58(s，2H)，4.23(q，2H，7.1Hz)，1.28(t，3H，7.1Hz)。经母液浓缩可以获得另外的粗品二酮。3-溴吡嗪(1H)-2-酮-1-乙酸乙酯(2-4)加热回流该羟基吡嗪酮(25.0g，126mmol)2-3和三溴氧化磷(37.9g，132mmol)的1，2-二氯乙烷(250mL)溶液。8小时之后，用饱和Na2CO3(250mL)水溶液处理反应混合物并搅拌1小时。混合物用水(100mL)和二氯甲烷(100mL)稀释，将层分离，水层用EtOAc(3×200mL)洗涤。合并的有机相经干燥(MgSO4)，浓缩得到油状物，将其在一高真空系统中贮存过夜，得到棕色固体2-41H NMR(CDCl3)δ7.17(d，IH，4.2Hz)，7.07(d，1H，4.2Hz)，4.65(s，2H)，4.27(q，2H，7.2Hz)，1.31(t，3H，7.2Hz)。3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基乙基氨基)吡嗪(1H)-2-酮-1-乙酸乙酯(2-5)在一封管中将4.80g(30.4mmol)2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙胺、4.24mL(30.4mmol)三乙胺和7.93g(30.4mmol)3-溴吡嗪(1H)-2-酮-1-乙酸乙酯2-4的12mL甲苯和4mL乙醇溶液加热到120℃持续过夜。将反应物浓缩并在二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液中分配。水层用4份二氯甲烷反洗。合并的有机层用MgSO4干燥，减压下将溶剂除去，得到油状物，在SiO2上用60∶40-40∶60己烷-EtOAc经过色谱纯化得到黄色固体2-51H NMR(CDCl3)δ8.67(dd，1H，4.8，0.7Hz)，7.81(ddd，1H，7.8，7.8，1.7Hz)，7.69(dd，1H，7.8，1Hz)，7.38(dd，1H，5.1，7.0Hz)，6.86(d，1H，4.8Hz)，6.54(br t，1H，5.9Hz)，6.40(d，1H，4.6Hz)，4.54(s，2H)，4.38(td，2H，14.0，6.4Hz)，4.24(q，2H，7.1Hz)，1.29(t，3H，7.1Hz)。3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基乙基氨基)-6-氯吡嗪(1H)-2-酮-1-乙酸乙酯(2-6)将6.81g(20.1mmol)3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基乙基氨基)吡嗪(1H)-2-酮-1-乙酸乙酯2-5和2.42g(18.1mmol)N-氯代琥珀酰亚胺的100mL 1，2-二氯乙烷溶液搅拌下加热回流。分别在1小时和1.5小时之后向该反应混合物中再加入242mg(1.81mmol)和75mg(0.56mmol)NCS。总共2.5小时之后，将溶液冷却到室温，并在二氯甲烷(150mL)和饱和NaHCO3(200mL)之间分配。将这些层分离，水相用二氯甲烷(2×200mL)反洗涤。合并的有机层用MgSO4干燥，并将该溶液浓缩至体积10mL。将该液体直接加载到SiO2柱中并用65∶35-55∶45的己烷-EtOAc洗涤，得到黄色固体2-61H NMR(CDCl3)δ8.68(d，1H，4.8，Hz)，7.83(ddd，1H，7.7，7.7，1.6Hz)，7.9(dd，1H，7.9Hz)，7.40(dd，1H，4.9，7.3Hz)，6.96(s，1H)，6.49(br t，1H，5.9Hz)，4.89(s，2H)，4.38(td，2H，13.9，6.5Hz)，4.26(q，2H，7.1Hz)，1.30(t，3H，7.1Hz)。3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基乙基氨基)-6-氯吡嗪(1H)-2-酮-1-乙酸(2-7)搅拌下，向7.27g(19.5mmol)3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基乙基氨基)-6-氯吡嗪(1H)-2-酮-1-乙酸乙酯2-6的200mL甲醇溶液中加入39mL(39.0mmol)1M氢氧化钾水溶液。3小时之后，用浓盐酸将该溶液酸化至pH＝7，减压下浓缩(与PhCH3的共沸蒸馏)得到含氯化钾和2-7的白色固体1H NMR(CD3OD)δ8.64(d，1H，4.8Hz)，7.93(ddd，1H，7.7，7.7，1.5Hz)，7.70(d，1H，8.0Hz)，7.49(dd，1H，5.2，7.4Hz)，6.80(s，1H)，4.67(s，2H)，4.27(t，2H，13.9Hz)。3-氟-2-吡啶基甲基-3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙基氨基)-6-氯吡嗪-2-酮-1-乙酰胺(2-8)搅拌下，向330mg(0.536mmol)3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基乙基氨基)-6-氯吡嗪(1H)-2-酮-1-乙酸2-7和160mg(0.805mmol)2-氨基甲基-3-氟吡啶二盐酸盐的2mL DMF溶液中加入128mg(0.67mmol)EDC、91mg(0.67mmol)HOAT和0.30mL(2.1mmol)三乙胺。搅拌过夜之后，加入80mg 2-氨基甲基-3-氟吡啶二盐酸盐、128mgEDC、91mg HOAT和0.08mL(2.1mmol)三乙胺。将反应物再搅拌24小时并在真空下除去挥发物。残余物用饱和NaHCO3(10mL)水溶液和水(15mL)稀释，并过滤得到褐色固体。该物质在SiO2上用1∶99-5∶95 MeOH-CH2Cl2经色谱纯化得到黄色固体2-81H NMR(CDCl3)δ8.67(d，1H，4.6Hz)，8.32(d，1H，4.6Hz)，7.81(dd，1H，7.8，6.4Hz)，7.69(d，1H，7.8Hz)，7.41-7.37(m，2H)，7.27-7.22(m，2H)，6.97(s，1H)，6.49(br t，1H，6.0Hz)，4.93(s，2H)，4.66(d，2H，4.0Hz)，4.38(td，2H，13.9，6.5Hz)。2-8还命名为2-{3-[(2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙基)氨基]-6-氯-2-氧代氢化吡嗪基}-N-{(3-氟(2-吡啶基))甲基]-乙酰胺。通过用乙酸乙酯(2mL)稀释产物并用1.5M HCl的5mL乙酸乙酯溶液处理，接着过滤，可将其转化成盐酸盐1H NMR(CD3OD)δ8.72(d，1H，4.6Hz)，8.56(dd，1H，0.9，5.3Hz)，8.16-8.11(m，2H)，7.87(d，1H，8.1Hz)，7.80(ddd，1H，4.8，4.8，9.0Hz)，7.68(dd，1H，5.4，7.2Hz)，6.87(s，1H)，4.95(s，2H)，4.74(d，2H，1.1Hz)，4.35(t，2H，13.8Hz)。
实施例3按照下述合成，制备化合物2-7的硫代、磺酰基和亚硫酰基衍生物 2-氰基-3-甲基硫基吡啶(3-1)在室温下搅拌1.00g(8.19mmol)2-氰基-3-氟吡啶和0.631g(9.01mmol)硫代甲醇钠的8mL DMF溶液1小时。用水(80mL)稀释反应混合物并搅拌5分钟。将所得固体过滤并在高真空下干燥得到米色固体3-11H NMR(CDCl3)δ8.46(d，1H，4.6Hz)，7.66(d，1H，8.3Hz)，7.44(dd，1H，4.6，8.3Hz)，2.58(s，3H)。2-氨基甲基-3-甲基硫基吡啶二盐酸盐(3-2)在55psi下搅拌659mg(4.39mmol)2-氰基-3-甲基硫代吡啶3-1的25mL甲醇溶液和5mL 6M HCl水溶液和659mg 10％钯/炭氢化5小时。过滤除去催化剂并减压浓缩溶剂。所得物料用甲醇稀释并浓缩(2x)，得到米色固体3-21H NMR(CD3OD)δ2.58(s，3H)，4.28(s，2H)，7.43(m，1H)，7.86(dd，J＝1.3和8.1Hz，1H)，8.43(dd，J＝1.3和4.8Hz，1H)。3-甲基硫基-2-吡啶基甲基-3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙基氨基)-6-氯吡嗪-2-酮-1-乙酰胺(3-3)搅拌下，向545mg(0.886mmol)3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基乙基氨基)-6-氯吡嗪(1H)-2-酮-1-乙酸2-7和144mg(0.930mmol)2-氨基甲基-3-甲基硫基吡啶二盐酸盐3-2的9mL DMF溶液中加入178mg(0.930mmol)的EDC、126mg(0.930mmol)HOBT和179mg(1.77mmol)NMM。搅拌过夜之后，将反应物在EtOAc和10％ NaHCO3水溶液之间分配，将不溶物过滤掉。有机相用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物和滤出的固体合并，在SiO2上使用1∶99-5∶95MeOH-CHCl3色谱纯化。将该物料溶于5mL甲醇，并加入3滴HCl饱和乙醇溶液。浓缩得到淡黄色固体3-31H NMR(D6DMSO)δ2.49(obscured s，3H)，4.22(m，2H)，4.42(d，J＝4.9Hz，2H)，4.82(s，2H)，6.91(s，1H)，7.34(m，2H)，7.57(m，1H)，7.70(m，2H)，7.96(m，1H)，8.32(d，J＝3.9Hz，1H)，8.69(m，2H)；HRMS(FAB)计算值C20H20ClF2N6O2S(M+1)481.1019，实验值481.0999。3-甲基磺酰基-2-吡啶基甲基-3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙基氨基)-6-氯吡嗪-2-酮-1-乙酰胺(3-4)将3-甲基硫基-2-吡啶基甲基-3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙基氨基)-6-氯吡嗪-2-酮-1-乙酰胺(15mg，0.031mmol)3-3悬浮于2.5mL甲醇中并用MCPBA(50-60％，21.5mg，0.062mmol)处理。搅拌3小时之后，再加入等量的MCPBA(50-60％，10.75mg，0.031mmol)。将反应物搅拌过夜，加入饱和NaHCO3水溶液直到溶液为中性。将该混合物浓缩，并将残余物在EtOAc和水之间分配。有机相用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将该物料在SiO2上使用1∶99-3∶97MeOH-CHCl3色谱纯化得到3-41H NMR(CDCl3)δ3.25(s，3H)，4.38(m，2H)，4.91(s，2H)，4.96(d，J＝5.3Hz，2H)，6.50(t，1H)，6.98(s，1H)，7.26(obscured m，1H)，7.45(m，2H)，7.70(dd，1H)，7.84(t，1H)，8.32(d，1H)，8.67(m，2H)，8.74(t，1H)；HRMS(FAB)计算值C20H20ClF2N6O4S(M+1)513.0923，实验值513.0895。[R，S]3-甲基亚硫酰基-2-吡啶基甲基-3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙基氨基)-6-氯吡嗪-2-酮-1-乙酰胺(3-5)将3-甲基硫基-2-吡啶基甲基-3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙基氨基)-6-氯吡嗪-2-酮-1-乙酰胺(50mg，0.104mmol)3-3悬浮于8mL甲醇中并用MCPBA(50-60％，35.9mg，0.104mmol)处理。搅拌1小时之后，加入饱和NaHCO3水溶液直到溶液为中性。然后通过HPLC将混合物提纯得到无色固体3-51H NMR(D6DMSO)δ2.76(s，3H)，4.21(m，2H)，4.45(m，2H)，4.76(s，2H)，6.90(s，1H)，7.36(m，1H)，7.55(m，1H)，7.61(m，1H)，7.69(d，1H)，7.96(t，1H)，8.25(d，1H)，8.69(m，2H)，8.96(t，1H)；HRMS(FAB)计算值C20H20CIF2N6O3S(M+1)497.0969，实验值497.0970。在Chiralpak AD柱上将这些对映体分离，用1∶1的2-丙醇∶己烷/0.1％二乙胺洗脱(得到较快洗脱下来的无色固体对映体)，接着用7∶3的2-丙醇∶己烷/0.1％二乙胺洗涤(得到较慢洗脱下来的无色对映体固体)。
实施例43-氟-2-吡啶基甲基3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙基氨基)-6-氰基吡嗪-2-酮-1-乙酰胺盐酸盐(4-7)的制备 步骤A6-甲酰基-3-羟基吡嗪(1H)-2-酮-1-乙酸乙酯(4-1)加热回流该羟基吡嗪酮(5.0g，23.6mmol)和氧化硒(IV)(2.62g，23.6mmol)的1，4-二噁烷(100mL)的悬浮液24小时。将该黑色反应混合物冷却并通过一个Celite垫过滤用MeOH洗涤。浓缩并且残余物在SiO2柱上用3∶97-10∶90 MeOH∶CH2Cl2纯化得到橙色固体4-11H NMR(CD3OD)δ9.11(s，1H)，7.39(s，1H)，5.12(s，2H)，4.22(q，2H，7.1Hz)，1.29(t，3H，7.1Hz)。 步骤B6-甲肟基-3-羟基吡嗪(1H)-2-酮-1-乙酸乙酯(4-2)向该甲酰基吡嗪酮4-1(5.43g，24.0mmol)和羟胺盐酸盐(1.67g，24.0mmol)的乙醇(100mL)悬液中加入吡啶(1.90mL，24.0mmol)。回流2小时之后，将反应混合物冷却并浓缩。将粗品固体用乙醇(100mL)重结晶得到固体4-2。通过浓缩滤液并用水(50mL)研制又获得一些产物1H NMR(DMSO)δ1.85(d，1H)，11.19(s，1H)，7.82(s，1H)，6.79(d，1H，5.9Hz)，5.05(s，2H)，4.12(q，2H，7.1Hz)，1.20(t，3H，7.1Hz)。 步骤C6-氰基-3-羟基吡嗪(1H)-2-酮-1-乙酸乙酯(4-3)加热该羟基吡嗪酮4-2(2.70g，11.2mmol)和与聚合物结合的三苯基膦(1.55mmol/g树脂15.1g，23.5mmol)的1，2-二氯乙烷(90mL)和四氯化碳(9mL)浆液回流1.5小时。将反应混合物冷却、过滤并用1∶1 MeOH∶CH2Cl2(200mL)洗涤树脂。将滤液浓缩得到褐色固体4-31H NMR(CDCl3)δ7.06(s，1H)，4.73(s，2H)，4.29(q，2H，7.1Hz)，1.33(t，3H，7.1Hz)。 步骤D3-氯-6-氰基吡嗪(1H)-2-酮-1-乙酸乙酯(4-4)加热该羟基吡嗪酮4-3(450mg，2.02mmol)和氯化铵(237mg，4.44mmol)的三氯氧磷(2mL)悬浮液回流1.5小时。将反应混合物冷却，并通过旋转蒸发将挥发物除去。残余物用水终止并加入固体Na2CO3直到混合物为碱性。用二氯甲烷(3x)萃取水混合物，合并的有机层经干燥(Na2SO4)并浓缩得到琥珀色油4-41H NMR(CDCl3)δ7.60(s，1H)，4.87(s，2H)，4.32(q，2H，7.1Hz)，1.31(t，3H，7.1Hz)。
步骤E3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙基氨基)-6-氰基吡嗪(1H)-2-酮-1-乙酸乙酯(4-5)加热0.300g(1.9mmol)2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙胺1-6、0.35mL(2.5mmol)三乙胺和0.42g(1.75mmol)3-氯-6-氰基吡嗪(1H)-2-酮-1-乙酸乙酯4-4的3mL甲苯和0.5mL乙醇中的混合物到60℃持续1小时。将反应物浓缩并将残余物在二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液之间分配。水相用二氯甲烷(2x)反洗涤，干燥并浓缩。在硅胶闪式柱上使用25-50％ EtOAc/己烷纯化得到褐色粉末4-51HNMR(CDCl3)δ8.67(d，1H，4.8Hz)，7.86(ddd，1H，1.6，7.8，7.8Hz)，7.71(dd，1H，0.9，8.0Hz)，7.43(m，2H)，7.35(brt，1H)，4.79(s，2H)，4.62(dt，2H，6.5，13.5Hz)，4.29(q，2H，7.1Hz)，1.32(t，3H，7.1Hz)。 步骤F3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙基氨基)-6-氰基吡嗪(1H)-2-酮-1-乙酸(4-6)搅拌下，向0.38g(1.06mmol)3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙基氨基)-6-氰基吡嗪(1H)-2-酮-1-乙酸乙酯4-5的二甲氧基乙烷(10mL)溶液中加入1.6mL氢氧化锂溶液(1.0M水溶液)。1小时之后，用1M HCl中和。减压下浓缩(与PhCH3的共沸蒸馏)得到含氯化锂和4-6的米色固体，将其直接用于下一步。步骤G3-氟-2-吡啶基甲基3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙基氨基)-6-氰基吡嗪-2-酮-1-乙酰胺盐酸盐(4-7)搅拌下，向0.080mmol 3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基乙基氨基)-6-氰基吡嗪(1H)-2-酮-1-乙酸4-6和24mg(0.12mmol)2-氨基甲基-3-氟吡啶二盐酸盐的1mL DMF溶液中加入23mg(0.12mmol)EDC、16mg(0.12mmol)HOAT和0.056mL(0.40mmol)三乙胺。搅拌24小时之后，加入20mg 2-氨基甲基-3-氟吡啶二盐酸盐、25mg EDC和0.050mL三乙胺。再搅拌反应物72小时并真空下除去挥发物。残余物用饱和NaHCO3(5mL)水溶液和水(5mL)稀释并过滤，得到褐色固体。将该物料在SiO2上使用2∶98-4∶96 MeOH-CH2Cl2进行色谱纯化得到黄色固体4-71H NMR(CDCl3)δ8.66(d，1H，4.8Hz)，8.34(dd，1H，1，4.8Hz)，7.84(ddd，1H，1.5，7.8，7.8Hz)，7.70(dd，1H，1，7.9Hz)，7.44-7.39(m，3H)，7.33(m，2H)，7.26(m，2H)，4.83(s，2H)，4.68(d，2H，4.4Hz)，4.44(dt，2H，6.5，13.1Hz)。
实施例53-氟-4-甲基-2-吡啶甲基3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙基氨基)-6-氯吡嗪-2-酮-1-乙酰胺(5-5)的制备 3-氟-4-甲基吡啶(5-1)在-78℃、搅拌下，向LDA(5.5mmol)溶液中滴加3-氟吡啶(486mg，5.0mmol)。在-78℃下搅拌4小时之后，滴加甲基碘(0.343mL，5.5mmol)。在-78℃下搅拌2小时之后，通过加入20mL NH4Cl饱和水溶液终止反应。该反应物用EtOAc(3×25mL)萃取，将合并的有机层干燥并浓缩得到黄色固体产物5-11H NMR(CDCl3)δ8.36(br s，1H)，8.27(d，1H，4.8Hz)，7.15(br dd，1H，5.7，5.7Hz)，2.32(s，3H)。3-氟-4-甲基吡啶-N-氧化物(5-2)搅拌下，向3.17g(28.6mmol)3-氟-4-甲基吡啶5-1的35mL二氯甲烷溶液中加入4.83g NaHCO3(57.5mmol，于10mL水中)。将混合物冷却到0℃，并分三份在15分钟以上加入9.85g MCPBA(57.1mmol)。将反应物温热到室温持续过夜。将二相混合物的层分离并将水相用氯仿洗涤(3×100mL)。合并的有机层用MgSO4干燥，减压下除去溶剂得到油状物，在SiO2上使用95∶5 DCM-MeOH经色谱纯化得到白色固体5-21H NMR(CDCl3)δ8.13(d，1H，4.6Hz)，7.99(d，1H，6.6Hz)，7.09(br dd，1H，7.6，7.6Hz)，2.30(s，3H)。2-氰基-3-氟-4-甲基吡啶(5-3)搅拌下，向0.95g(7.48mmol)3-氟-4-甲基吡啶N-氧化物5-2的20mL乙腈溶液中加入1.14g(11.2mmol)三乙胺，接着加入1.48g(15.0mmol)三甲基甲硅烷基氰化物。加热反应混合物回流48小时，之后在减压下将溶液浓缩。将黑色残余物溶于CHCl3，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，并用氯仿(4x)反洗涤水层。合并的有机层用MgSO4干燥，减压下除去溶剂得到油状物，在SiO2上用75∶25己烷-EtOAc经色谱纯化，得到黄色油状物5-31H NMR(CDCl3)δ8.39(d，1H，4.8Hz)，7.09(br dd，1H，5.8，5.8Hz)，2.41(s，3H)。2-氨基甲基-3-氟-4-甲基吡啶二盐酸盐(5-4)在55psi、搅拌332mg(2.44mmol)2-氰基-3-氟-4-甲基吡啶5-3的15mL乙醇溶液和0.61mL(7.32mmol)浓HCl及175mg的10％钯/炭的混合物氢化16小时。过滤除去催化剂，减压下除去溶剂，得到黄色固体5-41H NMR(CD3OD)δ8.41(d，1H，5.1Hz)，7.54(dd，1H，5.5，5.5Hz)，4.40(s，2H)，2.44(s，3H)。3-氟-4-甲基-2-吡啶甲基3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙基氨基)-6-氯吡嗪-2-酮-1-乙酰胺(5-5)搅拌下，向80mg(0.197mmol，剩余为KCl)3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙基氨基)-6-氯吡嗪(1H)-2-酮-1-乙酸2-7和63mg(0.296mmol)2-氨基甲基-3-氟-4-甲基吡啶二盐酸盐5-4的1mL DMF溶液中加入77mg(0.40mmol)EDC、54mg(0.40mmol)HOAT和0.13mL(0.89mmol)TEA。搅拌过夜之后，在真空下除去挥发物。残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释，过滤并用水洗涤，得到棕色固体。将该物料用2-4％ MeOH∶DCM闪式色谱纯化得到白色固体标题化合物。通过用MeOH(5mL)稀释游离碱，用2.5M HCl(2mL)处理并浓缩将其转化成HCl盐得到固体5-51H NMR(CD3OD)δ8.82(d，1H，4.1Hz)，8.56(d，1H，5.1Hz)，8.33(dd，1H，7.4，7.4Hz)，8.04(d，1H，7.8Hz)，8.00(br t，1H)，7.87(br t，1H，5.6Hz)，6.92(s，1H)，5.0(s，2H)，4.80(s，2H)，4.44(t，2H，13.6Hz)，2.621(s，3H)。
适合给药的凝血酶抑制剂的典型片核包含，但不限于，以下量的标准组分未包衣的片核中赋形剂的建议组成范围赋形剂一般范围(％) 优选范围(％) 最优选范围(％)甘露糖醇 10-90 25-75 30-60微晶纤维素10-90 25-75 30-60硬脂酸镁 0.1-5.0 0.1-2.5 0.5-1.5甘露糖醇、微晶纤维素和硬脂酸镁可以用其它的可药用赋形剂代替。
可以使用以下合成方法制备本发明的化合物体外测定蛋白酶抑制作用人α-凝血酶和人胰蛋白酶的测定基本按S.D.Lewis等人在Thrombosis Research第70卷第173页(1993)中发表的方法进行。
该测定方法在25℃的0.05M TRIS缓冲液pH7.4、0.15M NaCl、0.1％ PEG中进行。胰蛋白酶的测定中还包含1mM CaCl2。在这些测定中是测定对硝基酰苯胺(pna)底物的水解速率，用Thermomax 96孔板读数器测定(在405nm下)对硝基苯胺的时间依赖关系。sar-PR-pna用于测定人α-凝血酶(Km＝125μM)和牛胰蛋白酶(Km＝125μM)。对硝基酰苯胺底物的浓度用8270cm-1M-1的消光系数测定在342nm下的吸光度来确定。
在某些高效凝血酶剂(抑制程度高)(Ki＜10nM)的研究中，采用灵敏活性更大的测定方法，在此测定方法中，由与7-氨基-4-三氟甲基香豆素产生有关的在500nm下的荧光增加(在400nm激发)，来测定荧光底物Z-GPR-afc(Km＝27μM)的凝血酶催化水解速率。Z-GPR-afc原液的浓度由在380nm下测定凝血酶完全水解等分原液而产生的7-氨基-4-三氟甲基香豆素的吸光度来确定。
活性测定通过稀释至少十倍至最终浓度≤0.1Km，将底物原液加到含酶或抑制剂平衡的酶溶液中来进行。在对照试验中测定酶和抑制剂之间达到平衡所需的时间。测定无抑制剂时产物形成的初速率(Vo)和存在抑制剂时产物形成的初速率(Vi)。假定为竞争性抑制且与Km/[S]、[I]/e和[I]/e相比单位忽略(其中[S]、[I]和e分别代表底物总浓度、抑制物总浓度和酶总浓度)，酶抑制剂分解的平衡常数(Ki)可从等式1所示的Vo/Vi与[I]的关系式得到。
Vo/Vi＝1+[I]/Ki(1)由此测定显示的活性表明，本发明的化合物对于治疗不稳定心绞痛、顽固性心绞痛、心肌梗塞、暂时性局部缺血发作、心房纤维性颤动、血栓形成发作、血栓发作、深部静脉血栓、血栓内凝血散布和再穿通血管的再闭塞或再狭窄等各种疾病是有效的。
如上所示，使用上面的试验测定本发明化合物的抑制活性，用“**”表示的说明Ki大于或等于1nM，用“*”表示的说明Ki小于1nM。
实施例6片剂制剂分别含8、10、20和40mg以下活性化合物的片剂由下述说明制备(组合物A-C)。活性化合物I选自1-9(3-氟-2-吡啶甲基-3-(2，2-二氟-2-[2-(吡啶基)乙基氨基)-6-甲基吡嗪-2-酮-1-乙酰胺)、化合物2-8(3-氟-2-吡啶甲基-3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙基氨基)-6-氯吡嗪-2-酮-1-乙酰胺)、3-5([R，S]3-甲基亚硫酰基-2-吡啶基甲基-3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙基氨基)-6-氯吡嗪-2-酮-1-乙酰胺)、4-7(3-氟-2-吡啶甲基3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙基氨基)-6-氰基吡嗪-2-酮-1-乙酰胺盐酸盐)和5-5(3-氟-4-甲基-2-吡啶基甲基3-(2，2-二氟-2-(2-吡啶基)乙基氨基)-6-氯吡嗪-2-酮-1-乙酰胺)。显示的量为游离碱的量。
含8-40mg活性化合物的剂量表mg数成分 A B CD活性化合物I 8 1020 40微晶纤维素 37.25 100 200 200改性的食用玉米淀粉 37.25 4.25 8.5 8.5硬脂酸镁0.5 0.75 1.5 1.5将所有活性化合物、纤维素和部分玉米淀粉混合并造粒成10％的玉米淀粉糊。将所得的颗粒过筛，干燥并与剩余部分的玉米淀粉和硬脂酸镁混合。然后将所得的颗粒压成每片分别含25.0、50.0和100.0mg的活性成分的片剂。
实施例7片剂制剂活性化合物I片剂的实例组成示于下成分 0.25mg 2mg 10mg 50mg活性化合物I 0.500％ 1.000％ 5.000％14.29％甘露糖醇 49.50％ 49.25％ 47.25％42.61％微晶纤维素 49.50％ 49.25％ 47.25％42.61％硬脂酸镁 0.500％ 0.500％ 0.500％0.500％在该片剂中，例如含2mg活性化合物I的片剂包括98.5mg甘露糖醇、98.5mg微晶纤维素和1mg硬脂酸镁。将2、10和50mg片剂用羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和二氧化钛的水分散剂包膜，赋予名义上的重量增加。通过直接压制制备片剂将活性化合物I、甘露糖醇和微晶纤维素通过指定尺寸的筛目(一般为250-750μm)过筛并在适合的掺合机中混合。将混合物大体混合至(典型地为15-30分钟)药物均匀地分布在所得的干粉中。将硬脂酸镁过筛并加到掺合机中，然后再混合(典型地为2-10分钟)成为预压片混合物。该预压片混合物然后在外力下压制，典型压力范围为0.5-2.5千公斤，使得到的片有合适的物理强度和可接受的崩解时间(规格根据压片的尺寸和药量而变)。为2、10和50mg药片时，用水溶性聚合物和颜料的水分散液对片剂除灰和包膜。通过干法造粒制备片剂或者，在合适的压力下压制干粉混合物并再研磨得到指定粒径的颗粒。然后将此颗粒和硬脂酸镁混合并按上述方法压片。
实施例8静脉用制剂按照常规静脉用制剂加工方法制备活性化合物I的静脉用制剂。
成分 预计范围活性化合物I 0.12-0.61mgD-葡糖醛酸*0.5-5mg甘露糖醇NF50-53mg1N氢氧化钠q.s.pH3.9-4.1注射用水 q.s.1.0mL实例组合物A-C如下成分 A B C活性化合物I0.61mg*0.30**0.15***D-葡糖醛酸*1.94mg 1.94mg 1.94mg甘露糖醇NF 51.2mg 51.2mg 51.2mg1N氢氧化钠 q.s.pH4.0q.s.pH4.0 q.s.pH4.0注射用水 q.s.1.0mLq.s.1.0mL q.s.1.0mL*0.50mg游离碱**0.25mg游离碱***0.12mg游离碱在静脉给药可接受的pH范围内具有适当缓冲能力的各种其它缓冲酸，例如L-乳酸、乙酸、柠檬酸或任何可药用酸/共轭碱可代替葡糖醛酸。
权利要求
1.一种具有如下通式的化合物或其可药用盐 其中W选自1)H，2)具有碳环原子和杂环原子的5-7元单环或者9-10元稠合二环的杂环，该环可以为饱和或不饱和的，其中该环含有a)1-4个选自以下的杂原子N、O和S，并且其中环未取代，或者b)1-4个氮原子，并且其中一个或多个环原子被一个或多个以下基团取代i)C1-4烷基，ii)羟基，iii)COOR’，其中R’是H或C1-4烷基，iv)CONH2，v)CH2OH，vi)SO2NH2，vii)卤素，viii)氨基，ix)芳基，x)C3-7环烷基，xi)CF3，xii)OCF3xiii)N(CH3)2，xiv)-C1-3烷基芳基，xv)杂环，xvi)C1-4烷氧基，xvii)FwHxC(CH2)0-1O-，其中w和x是1或2，条件是当w是1时，x是2，并且当w是2时，x是1，xviii)C1-4硫代烷氧基，或xix)氰基，3)未被取代或者被以下一个或多个基团取代的5-7元单环或者9-10元稠合二环的非杂环饱和环a)C1-4烷基，b)羟基，c)COOR’，其中R’是H或C1-4烷基，d)CONH2，e)CH2OH，f)SO2NH2，g)卤素，h)氨基，i)芳基，j)C3-7环烷基，k)CF3，l)OCF3m)N(CH3)2，n)-C1-3烷基芳基，o)杂环，p)C1-4烷氧基，q)FwHxC(CH2)0-1O-，其中w和x是1或2，条件是当w是1时，x是2，并且当w是2时，x是1，r)C1-4硫代烷氧基，或s)氰基，4)未被取代或者被以下一个或多个基团取代的6-元单环或者9-10元稠合二环的非杂环不饱和环a)C1-4烷基，b)羟基，c)COOR’，其中R’是H或C1-4烷基，d)CONH2，e)CH2OH，f)SO2NH2，g)卤素，h)氨基，i)芳基，j)C3-7环烷基，k)CF3，l)OCF3m)N(CH3)2，n)-C1-3烷基芳基，o)杂环，p)C1-4烷氧基，q)FwHxC(CH2)0-1O-，其中w和x是1或2，条件是当w是1时，x是2，并且当w是2时，x是1，r)C1-4硫代烷氧基，或s)氰基，5)CF3，6)未被取代、被卤素或芳基单取代或者被卤素二取代的C3-7环烷基，7)C7-12二环烷基，8)C10-16三环烷基，9) 其中m是0-3，并且各R12可以相同或不同，10) 其中p是1-4，11) 其中m是0-3，12) 13) 其中m是0或1，14) 15) 其中m是0-3，并且各R12可以相同或不同，其中两个R12取代基可以与它们键合的C一起形成一用C3-7环烷基表示的环，16) 其中q是0-2，并且各R12可以相同或不同，其中两个R12取代基可以与它们键合的C一起形成一用C3-7环烷基表示的环，17) 其中r是0-4，，并且各R2可以相同或不同，其中两个R2取代基可以与它们键合的C一起形成一用以下表示的环C3-7环烷基、C7-12二环烷基、C10-16三环烷基、或者一5-7元单环或9-10元稠合二环的杂环，该杂环可以为饱和或不饱和的，并且含有1-3个选自以下的杂原子N、O和S，18) 其中n和p独立地是1-4，19) 其中各R12可以相同或不同，20) 和21) 其中t是1-4，并且q独立地是0-2；R2选自1)H，2)具有碳环原子和杂环原子的5-7元单环或者9-10元稠合二环的杂环，该环可以为饱和或不饱和的，其中该环含有a)1-4个选自以下的杂原子N、O和S，并且其中环未被取代，或者b)1-4个氮原子，并且其中一个或多个环原子用一个或多个以下基团取代i)C1-4烷基，ii)羟基，iii)COOR’，其中R’是H或C1-4烷基，iv)CONH2，v)CH2OH，vi)SO2NH2，vii)卤素，viii)氨基，ix)芳基，x)C3-7环烷基，xi)CF3，xii)OCF3xiii)N(CH3)2，xiv)-C1-3烷基芳基，xv)杂环，xvi)C1-4烷氧基，xvii)FwHxC(CH2)0-1O-，其中w和x是1或2，条件是当w是1时，x是2，并且当w是2时，x是1，xviii)C1-4硫代烷氧基，或xix)氰基，3)未被取代或者被以下一个或多个基团取代的5-7元单环或者9-10元稠合二环的非杂环饱和环a)C1-4烷基，b)羟基，c)COOR’，其中R’是H或C1-4烷基，d)CONH2，e)CH2OH，f)SO2NH2，g)卤素，h)氨基，i)芳基，j)C3-7环烷基，k)CF3，l)OCF3m)N(CH3)2，n)-C1-3烷基芳基，o)杂环，p)C1-4烷氧基，q)FwHxC(CH2)0-1O-，其中w和x是1或2，条件是当w是1时，x是2，并且当w是2时，x是1，r)C1-4硫代烷氧基，或s)氰基，4)未被取代或者被以下一个或多个基团取代的6-元单环或者9-10元稠合二环的非杂环不饱和环a)C1-4烷基，b)羟基，c)COOR’，其中R’是H或C1-4烷基，d)CONH2，e)CH2OH，f)SO2NH2，g)卤素，h)氨基，i)芳基，j)C3-7环烷基，k)CF3，l)OCF3m)N(CH3)2，n)-C1-3烷基芳基，o)杂环，p)C1-4烷氧基，q)FwHxC(CH2)0-1O-，其中w和x是1或2，条件是当w是1时，x是2，并且当w是2时，x是1，r)C1-4硫代烷氧基，或s)氰基，5)未被取代或者被以下一个或多个基团取代的C1-7烷基a)羟基，b)COOH，c)卤素，d)氨基，e)芳基，f)C3-7环烷基，g)CF3，h)N(CH3)2，i)-C1-3烷基芳基，j)杂环，k)C1-4烷氧基，l)C1-4硫代烷氧基，或m)氰基，6)CF3，7)未被取代、被卤素或芳基单取代或者被卤素二取代的C3-7环烷基，8)C7-12二环烷基，和9)C10-16三环烷基；R3和X独立地选自1)H，2)卤素，3)氰基，4)C1-4烷硫基，5)C1-4烷基亚硫酰基，6)C1-4烷基磺酰基，7)C1-4烷基，8)C3-7环烷基，和9)三氟甲基；A是 或 其中Y1和Y2独立地选自1)H，2)C1-4烷基，3)C1-4烷氧基，4)FuHvC(CH2)0-1O-，其中u和v是1或2，条件是当u是1时，v是2，并且当u是2时，v是1，5)C3-7环烷基，6)C1-4烷硫基，7)C1-4烷基亚硫酰基，8)C1-4烷基磺酰基，9)卤素10)氰基，和11)三氟甲基，和其中b是0或1；和R12选自1)H，2)卤素，3)具有碳环原子和杂环原子的5-7元单环或者9-10元稠合二环的杂环，该环可以是饱和或不饱和的，其中该环含有a)1-4个选自以下的杂原子N、O和S，并且其中环未被取代，或者b)1-4个氮原子，并且其中一个或多个环原子被一个或多个以下基团取代i)C1-4烷基，ii)羟基，iii)COOR’，其中R’是H或C1-4烷基，iv)CONH2，v)CH2OH，vi)SO2NH2，vii)卤素，viii)氨基，ix)芳基，x)C3-7环烷基，xi)CF3，xii)OCF3xiii)N(CH3)2，xiv)-C1-3烷基芳基，xv)杂环，xvi)C1-4烷氧基，xvii)FwHxC(CH2)0-1O-，其中w和x是1或2，条件是当w是1时，x是2，并且当w是2时，x是1，xviii)C1-4硫代烷氧基，或xix)氰基，4)未被取代或者被以下一个或多个基团取代的5-7元单环或者9-10元稠合二环的非杂环饱和环a)C1-4烷基，b)羟基，c)COOR’，其中R’是H或C1-4烷基，d)CONH2，e)CH2OH，f)SO2NH2，g)卤素，h)氨基，i)芳基，j)C3-7环烷基，k)CF3，l)OCF3m)N(CH3)2，n)-C1-3烷基芳基，o)杂环，p)C1-4烷氧基，q)FwHxC(CH2)0-1O-，其中w和x是1或2，条件是当w是1时，x是2，并且当w是2时，x是1，r)C1-4硫代烷氧基，或s)氰基，5)未被取代或者被以下一个或多个基团取代的六元单环或者9-10元稠合二环的非杂环不饱和环a)C1-4烷基，b)羟基，c)COOR’，其中R’是H或C1-4烷基，d)CONH2，e)CH2OH，f)SO2NH2，g)卤素，h)氨基，i)芳基，j)C3-7环烷基，k)CF3，l)OCF3，m)N(CH3)2，n)-C1-3烷基芳基，o)杂环，p)C1-4烷氧基，q)FwHxC(CH2)0-1O-，其中w和x是1或2，条件是当w是1时，x是2，并且当w是2时，x是1，r)C1-4硫代烷氧基，或s)氰基，6)联苯基，7)CF3，8)C3-7环烷基，9)C7-12二环烷基，和10)C10-16三环烷基。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中Y1和Y2独立地选自氢、C1-4烷基、卤素、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基和C1-4烷氧基。
3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中Y1和Y2独立地选自氢、F、CH3、SCH3、SOCH3、SO2CH3和OCH3。
4.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中A选自 和 其中b是0或1。
5.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中X是氢、R3是CH3、Cl或CN，并且W是R2CF2C(R12)2或R2CH2C(R12)2。
6.权利要求5的化合物或其可药用盐，其中R12是氢。
7.权利要求6的化合物或其可药用盐，其中R2选自1)具有碳环原子和杂环原子的5-7元单环或者9-10元稠合二环的杂环，该环可以是饱和或不饱和的，其中该环含有a)1-4个选自以下的杂原子N、O和S，并且其中环未被取代，或者b)1-4个氮原子，并且其中一个或多个环原子被一个或多个以下基团取代i)C1-4烷基，ii)羟基，iii)COOR’，其中R’是H或C1-4烷基，iv)CONH2，v)CH2OH，vi)SO2NH2，vii)卤素，viii)氨基，ix)芳基，x)C3-7环烷基，xi)CF3，xii)OCF3xiii)N(CH3)2，xiv)-C1-3烷基芳基，xv)杂环，xvi)C1-4烷氧基，xvii)FwHxC(CH2)0-1O-，其中w和x是1或2，条件是当w是1时，x是2，并且当w是2时，x是1，xviii)C1-4硫代烷氧基，或xix)氰基，和2)未被取代或者被以下一个或多个基团取代的6元单环或者9-10元稠合二环的非杂环饱和环a)C1-4烷基，b)羟基，c)COOR’，其中R’是H或C1-4烷基，d)CONH2，e)CH2OH，f)SO2NH2，g)卤素，h)氨基，i)芳基，j)C3-7环烷基，k)CF3，l)OCF3m)N(CH3)2，n)-C1-3烷基芳基，o)杂环，p)C1-4烷氧基，q)FwHxC(CH2)0-1O-，其中w和x是1或2，条件是当w是1时，x是2，并且当w是2时，x是1，r)C1-4硫代烷氧基，或s)氰基。
8.权利要求7的化合物或其可药用盐，其中R2是吡啶基、甲氧基吡啶基或苯基。
9.权利要求8的化合物或其可药用盐，选自 和 或其可药用盐。
10.权利要求9的化合物或其可药用盐，它是
11.权利要求9的化合物或其可药用盐，它是
12.权利要求9的化合物或其可药用盐，它是
13.权利要求9的化合物或其可药用盐，它是
14.权利要求9的化合物或其可药用盐，它是
15.一种口服药用组合物，包括权利要求1的化合物和可药用载体。
16.一种静脉用药用组合物，包括权利要求1的化合物和可药用载体。
17.一种抑制血液中凝血酶的方法，包括向血液中加入 15的组合物。
18.一种抑制血液中形成血小板聚集体的方法，包括向血液中加入权利要求15的组合物。
19.一种抑制血液中血栓形成的方法，包括向血液中加入权利要求15的组合物。
20.一种抑制血液中血栓形成的方法，包括向血液中加入权利要求1的化合物和血纤维蛋白原受体拮抗剂。
21.权利要求1的化合物或其可药用盐在生产在哺乳动物内抑制凝血酶、抑制血栓形成、治疗血栓形成或预防血栓形成的药物中的用途。
22.一种治疗或预防哺乳动物内静脉血栓栓塞和肺栓塞的方法，包括向哺乳动物给药权利要求15的组合物。
23.一种治疗或预防哺乳动物内深部静脉血栓形成的方法，包括向哺乳动物给药权利要求15的组合物。
24.一种治疗或预防哺乳动物内心源性血栓栓塞的方法，包括向哺乳动物给药权利要求15的组合物。
25.一种治疗或预防人和其它哺乳动物内血栓栓塞发作的方法，包括向哺乳动物给药权利要求15的组合物。
26.一种治疗或预防哺乳动物中与癌和癌化疗有关的血栓形成的方法，包括向所述哺乳动物给药权利要求15的组合物。
27.一种治疗或预防哺乳动物内不稳定心绞痛的方法，包括向所述哺乳动物给药权利要求15的组合物。
全文摘要
本发明的化合物可用于抑制凝血酶和相关的血栓形成闭塞,它具有结构式(I):其中A是(II)、(III)或(IV),其中Y
文档编号C07D401/14GK1353705SQ00808497
公开日2002年6月12日 申请日期2000年6月1日 优先权日1999年6月4日
发明者C·S·博盖伊, K·A·罗宾逊, P·D·威廉斯, C·A·科博恩, T·A·莱尔, P·E·桑得森 申请人:麦克公司