专利名称：P－糖蛋白抑制剂,其制备方法和包括该抑制剂的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及有效的p-糖蛋白抑制剂及其药用盐，其制备方法和包含它们作为活性成分的药物组合物。
背景技术：
已知许多抗癌剂，如长春生物碱(vinca alkaloid)、蒽环类药(anthracycline)、鬼臼乙叉甙(epipodophilotoxin)、紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)，当对具有多种抗药性(MDR)的患者给药时是有效的，该多种抗药性由在患者中的过量表达p-糖蛋白引起。P-糖蛋白通过将药剂送出细胞抑制给予的抗癌剂的细胞内累积(D.W.Shen等人，Science(1986)，232，643-645；和Schinkel等人，Cell(1994)，77，491-502)。因此，进行许多尝试以通过向其中引入p-糖蛋白的抑制剂提高上述药剂的生物利用度。
由于常规p-糖蛋白抑制剂，如维拉帕米和环孢菌素A引起严重的不利效应，如血压下降和免疫抑制，开发了新多新p-糖蛋白抑制剂如哌啶-2-羧酸酯，吖啶，哌嗪-2，5-二酮，邻氨基苯甲酸和亚甲基二苯并环庚烷(methanodibenzosuberan)衍生物。然而，报导这样新引入的p-糖蛋白抑制剂具有毒性和其它问题(参见PCT公开No.WO94/07858；WO92/12132；WO96/20180和98/17648；和WO98/22112)。
因此，本发明人努力开发没有以上问题的p-糖蛋白抑制剂，并发现通过抑制p-糖蛋白显著提高抗癌剂生物利用度的新颖化合物。
发明概述因此，本发明的目的是提供化合物，该化合物可以用作有效的p-糖蛋白抑制剂用于提高抗癌剂的生物利用度同时最小化不利效应。
本发明的另一个目的是提供制备这样化合物的方法。
本发明的进一步目的是提供包含这样化合物的药物组合物。
发明详述根据本发明的一个方面，提供通式(I)的化合物及其药用盐 其中，R1是芳基、杂芳基、丙烯酰基芳基、丙烯酰基杂芳基、杂环烯基或碳环，它非必要地由一个或多个选自如下的取代基取代C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基和氨基；R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10和R11每个独立地是氢、羟基、卤素、硝基、C1-5烷基或烷氧基，R6和R11非必要地一起稠合以形成4-8元环；m和n每个独立地是0-4的整数；和X是CH2、O或S。
不象常规p-糖蛋白抑制剂，如环孢菌素A，金鸡宁和维拉帕米，通式(I)的化合物自身不具有药理学活性，因此，不引起副作用，同时通过抑制p-糖蛋白的活性而提高抗癌剂的生物利用度。
在本发明的通式(I)的化合物中，优选的R1是未取代或取代苯基、吡啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吡唑、咪唑、三唑、唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、苯并噻唑、苯并噁唑、色酮、喹诺酮、肉桂类或喹啉丙烯酰基。
通式(I)的化合物的代表性例子包括喹啉-3-羧酸[2-(2-4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；喹啉-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；异喹啉-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；喹啉-8-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；异喹啉-1-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；喹啉-4-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；4-甲氧基-喹啉-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；喹喔啉-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-烟酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-异烟酰胺；吡嗪-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-苯甲酰胺；萘-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-2-氟-苯甲酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-3-氟-苯甲酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-4-氟-苯甲酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-3，4-二氟-苯甲酰胺；噻吩-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；
呋喃-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；6-甲基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；5-羟基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；5-甲氧基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；6-氟-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；6-溴-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；噌啉-4-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；4-氧代-4H-色烯-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；喹啉-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二氟-苯基]-酰胺；喹啉-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基硫烷基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；喹啉-3-羧酸2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基-乙基)-2H-四唑-5-基]-4，5-二甲氧基-苯基-酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-3-苯基-丙烯酰胺；
N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-3-喹啉-3-基-丙烯酰胺；和4-氧代-4H-色烯-2-羧酸(2-{2-[4-(2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-苯基]-2H-四唑-5-基}-4，5-二甲氧基-苯基)-酰胺。
通式(I)的化合物可以由如下反应方案A制备反应方案A
其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，m，n和X具有通式(I)中定义的相同意义；R′和R″每个独立地是OH、Cl或Br；和L是苄基或甲苯基。
在反应方案A中，通式(I)的化合物可以由如下方式制备(i)在碱的存在下环化通式(V)的化合物与通式(VI)的化合物以获得通式(IV)的化合物；(ii)在催化剂存在下氢化通式(IV)的化合物以获得通式(II)的化合物；和(iii)在碱或缩合剂存在下采用通式(III)的化合物酰化步骤(ii)中获得的通式(II)的化合物。
用于步骤(i)的碱可以选自吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺。步骤(i)可以在溶剂如甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、乙基醚、己烷和甲苯中进行，通式(VI)的化合物采用的数量的范围可以为1到2当量，以1当量的通式(V)的化合物计。
步骤(ii)可以在溶剂，如甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、乙基醚、己烷和甲苯中，在0-50℃的温度下进行；用于步骤(ii)的催化剂可以选自钯、铂和锌催化剂。
在步骤(iii)中，通式(III)的化合物可以采用的数量的范围为1到1.5当量，相对于1当量通式(II)的化合物。步骤(iii)的碱可以使用的数量为1到2当量每1当量的通式(II)的化合物，而缩合剂可以存在的数量为1到5当量，优选1到2当量每1当量的通式(II)的化合物。用于步骤(iii)的碱包括三乙胺、二丙基乙胺和吡啶；步骤(iii)中的缩合剂可以选自1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N，N′-二环己基碳二亚胺、N，N′-二异丙基碳二亚胺和1-环己基-3-(2-(吗啉代乙基)碳二亚胺)甲基-对甲苯磺酸酯，优选1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺。在缩合剂用于步骤(iii)的情况下，4-(二甲基氨基)吡啶可以作为催化剂以0.05到0.3当量的数量加入，以1当量的通式(II)的化合物计。通式(II)的化合物的酰化可以在选自二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和1，4-二噁烷，优选二氯甲烷和氯仿的溶剂中，在从-20℃到采用的溶剂的沸点，优选10到40℃的温度下进行。
在反应方案A中，通式(V)的化合物可以通过反应通式(VII)的化合物与甲苯磺酰氯或苯磺酰氯根据Bulletin of Chemical Society of JapanVol.49(7)，1920-1923(1976)中描述的方法制备。在此反应中，甲苯磺酰氯或苯磺酰氯可以使用的数量范围为0.5到5当量，优选1到2当量，每1当量的通式(VII)的化合物，反应可以在选自氯仿、四氢呋喃、乙醇、甲醇和水的溶剂中，在从-10到20℃，优选0到5℃的温度下进行。
同样，通式(VI)的化合物可以由如下方式制备在碱，如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺的存在下反应通式(X)的化合物与通式(XI)的化合物，以获得通式(IX)的化合物；在催化剂的存在下氢化通式(IX)的化合物以形成通式(VIII)的化合物；和反应通式(VIII)的化合物与亚硝酸钠和HCl(参见Bulletin of Chemical Society of Japan Vol.49(7)，1920-1923(1976))。
在此制备中，在通式(X)的化合物和通式(XI)的化合物之间的反应可以在选自甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、乙基醚、己烷和甲苯的溶剂中在0-50℃的温度下进行。
适于此制备的催化剂是金属催化剂如钯、铂或锌催化剂，和通式(IX)的化合物的氢化可以在溶剂如甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、乙基醚、己烷或甲苯中，在0-50℃的温度下进行。
用于此制备的亚硝酸钠的数量范围可以为1到5当量，优选1到3当量，每1当量的通式(VIII)的化合物，而HCl可以采用的数量范围为0.5到1当量，以1当量的通式(VIII)的化合物计。将通式(VIII)的化合物转化成通式(VI)的化合物的反应可以在溶剂如乙醇、甲醇或水中在从-10到20℃，优选0到5℃的温度下进行。
此外，本发明在它的范围内包括由无机酸或有机酸衍生的通式(I)的p-糖蛋白抑制剂的药用盐。优选的无机酸或有机酸可以选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、乙酸(glycolic acid)、乳酸、三聚氰酸(pyrubic acid)、丙二酸、琥珀酸、谷氨酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸。
本发明的p-糖蛋白抑制剂可以与由于p-糖蛋白的抑制作用而不容易在消化道中吸收的抗癌剂结合给药。因此，在进一步的方面，本发明提供包括通式(I)的p-糖蛋白抑制剂或其药用盐以及抗癌剂的组合物，该组合物在如下方面中是有效的(a)改进或增加抗癌剂的效力；(b)增加或恢复肿瘤对抗癌剂的敏感性；或(c)降低或换向肿瘤对抗癌剂的MDR而不管MDR是获得的，诱导的或天生的。
抗癌剂的优选例子包括紫杉烷类(taxan)(如紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel))，长春生物碱(vinca alkaloid)(如长春新碱(vincristine)，长春碱(vinblastine)和长春瑞滨(vinorelbine))，蒽环类药(如道诺霉素(daunomycin)，柔红霉素(daunorubicin)，多柔比星(doxorubicin)和阿柔比星(aclarubicin))，喜树碱(camptothecin)(如托泊替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan))，鬼臼毒素(podophyllotoxin)(如依托泊苷(etoposide)和VP16)，米托蒽酯(mitoxantrone)，放线菌素(actinomycin)，秋水仙碱(colchicine)，短杆菌肽D(gramicidineD)和安吖啶(amsacrine)。
在进一步的方面，本发明提供包括作为有效成分的通式(I)的化合物或其药用盐以及药用载体，赋形剂，或其它添加剂的药物组合物，该药物组合物用于患癌症的哺乳动物的治疗(a)以改进或增加抗癌剂的效力；(b)以增加或恢复肿瘤对抗癌剂的敏感性；或(c)以降低或转向肿瘤对抗癌剂的MDR而不管MDR是获得的，诱导的或天生的。
可以配制本发明的药物组合物用于口服给药，或胃肠外给药如肌内，静脉内或经皮给药。
对于口服给药，本发明的药物组合物的形式可以为采用常规方式与至少一种如下药用赋形剂结合制备的片剂、包衣片剂、粉剂、刚性或软明胶胶囊、溶液、乳液、微乳液、或含水分散体该赋形剂如结合剂(如预胶凝化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素)；填料(如乳糖、微晶纤维素和磷酸氢钙)；润滑剂(如硬脂酸镁、滑石和二氧化硅)；崩解剂(如十二烷基硫酸钠和羟基乙酸淀粉钠)。这些片剂可以由本领域公知的方法包衣。用于口服给药的液体制剂采用的形式可以为，例如溶液、糖浆或悬浮液，或它们可以作为干燥产品用于在使用之前与水或其它合适载体构造。这样的液体制剂可以由常规措施与至少一种药用添加剂如悬浮剂(如山梨醇糖浆，纤维素衍生物和氢化可食用脂肪)；乳化剂(如卵磷脂和金合欢)；非含水载体(如杏仁油，油性酯，乙醇和分级植物油)；和防腐剂(如甲基或丙基-对羟基苯甲酸酯和山梨酸)一起制备。适当地这些制剂也可包含至少一种缓冲盐或至少一种增香剂，着色剂或增甜剂。
本发明的药物组合物可以配制成用于通过大丸药注射或连续输注的胃肠外给药。用于注射的配制剂可以采用单位剂型如，在安瓿瓶或在多剂量容器中，并加入防腐剂。药物组合物可以采用的形式为在油性，含水或醇类载体中的悬浮液、溶液或乳液，并可包含表面活性剂，悬浮液或乳化剂，它们可以选自水、盐水溶液、葡萄糖溶液，糖状溶液、醇、二醇、醚(如聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯和甘油酯。
本发明的药物组合物可以单独，在抗癌剂的给药之前或之后，或与抗癌剂结合给药。
用于对人(大约70kg体重)给药的本发明的化合物的建议每日剂量是约0.1mg/kg-100mg/kg，更优选约1mg/kg-20mg/kg。应当理解每日剂量应当按照各种相关因素确定，该因素包括要治疗的病症，患者症状的严重性，给药途径，或抗癌剂的生理学形式；因此，以上建议的剂量不应当解释为以任何方式限制本发明的范围。
如下实施例是要进一步说明本发明而不限制它的范围。
实施例1合成喹啉-3-羧酸[2-(2-4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺步骤14-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基胺的制备将2.30g的2-(4-硝基苯基)溴乙烷和2.29g的6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢氯化物溶于150ml的N，N′-二甲基甲酰胺，向其中加入4.15g碳酸钾和1.80g碘化钠，将混合物在100℃下反应12小时。在混入150ml水之后，将反应混合物采用200ml部分乙酸乙酯萃取三次，将结合的有机层采用饱和NaCl洗涤和通过硫酸镁干燥。将获得的溶液经受减压以除去溶剂，将残余物使用乙酸乙酯再结晶，以获得2.40g硝基衍生物。将硝基衍生物加入150ml四氢呋喃和150ml甲醇的混合物中，向其中加入0.24gPd/C，在大气氢压力下还原18小时。将获得的溶液过滤并在减压下浓缩以获得残余物，它得到2.03g标题化合物(收率65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ6.97(d，2H)，6.57(d，2H)，6.53(s，1H)，6.47(s，1H)，3.77(s，6H)，3.57(s，2H)，3.50(s，2H)，2.71(m，8H)步骤2制备4，5-二甲氧基-2-硝基-对甲苯磺酰腙将6.90g对甲苯磺酰肼溶于40ml乙醇，将溶于少量乙醇的7.90g 6-硝基藜芦醛加入其中。将混合物在80℃下搅拌30min，冷却到室温并与100ml水混合。将其中形成的固体过滤，采用100ml乙醇洗涤，在减压下干燥，以获得12.0g标题化合物(收率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.47(s，1H)，8.00(s，1H)，7.87(d，2H)，7.61(s，1H)，7.41(s，1H)，7.32(d，2H)，3.99(d，6H)，2.42(s，3H)步骤3制备2-(2-4-[5-(4，5-二甲氧基-2-硝基-苯基)-四唑-2-基]-苯基-乙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉将7.4g在步骤1中获得的化合物加入40ml 50％乙醇，冷却到5℃。将6.32ml 35％HCl和通过在10ml水中溶解1.8g硝酸钠获得的溶液加入其中，将混合物冷却到-15℃。将9g在步骤2中获得的化合物溶于140ml吡啶，并缓慢加入其中。将获得的溶液搅拌14小时，采用1N HCl洗涤。将其有机层分离，通过硫酸镁干燥，过滤，并在减压下蒸馏。将残余物由柱色谱精制，以获得9.0g标题化合物(收率70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.08(d，2H)，7.66(s，1H)，7.45(d，2H)，7.32(s，1H)，6.59(d，2H)，4.03(s，6H)，3.85(s，6H)，3.68(s，2H)，3.01(m，2H)，2.84(m，6H)步骤4制备2-(2-4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基胺将0.25g在步骤3中获得的化合物与3ml乙醇，3ml二氯甲烷，和0.07gPd/C混合，在氢气气氛下保持12小时。将反应混合物通过cellite垫过滤，将垫采用乙醇洗涤，将滤液和洗涤溶液结合并在减压下蒸馏，以获得0.2g标题化合物(收率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.21(d，2H)，7.81(s，1H)，7.58(d，2H)，6.71(d，2H)，6.48(s，1H)，4.74(bs，2H)，4.02(d，6H)，3.96(d，6H)，3.79(m，2H)，3.51(m，8H)步骤5制备喹啉-3-碳酰氯将10g 3-喹啉羧酸与8.5ml亚硫酰氯和150ml甲苯混合，并在100℃下反应12小时。将反应混合物在减压下缩合，以获得残余物，它得到10g标题化合物(收率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.64(s，1H)，9.36(s，1H)，8.85(d，1H)，8.17(m，2H)，7.92(t，1H)步骤6制备喹啉-3-羧酸[2-(2-4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺将0.2g在步骤4中获得的化合物加入5ml二氯甲烷，将0.07g步骤5中获得的化合物和0.1ml三乙胺加入其中，将混合物在室温下保持12小时。在采用50ml蒸馏水洗涤之后，将有机层通过硫酸镁干燥，过滤和在减压下蒸馏。将残余物经历柱色谱以获得0.18g标题化合物(收率69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.86(s，1H)，9.69(s，1H)，8.95(s，1H)，8.75(s，1H)，8.23(d，1H)，8.12(d，1H)，7.99(d，1H)，7.86(t，2H)，7.66(m，1H)，7.46(d，2H)，6.59(d，2H)，4.06(d，6H)，3.85(s，6H)，3.69(s，2H)，3.04(m，2H)，2.83(m，6H)实施例2合成喹啉-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺将0.15g在实施例1的步骤4中获得的化合物和0.05g喹哪啶酸加入5ml二氯甲烷，将0.1g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物和0.005g的4-(二甲基氨基)吡啶加入其中，将混合物在室温下保持12小时。在采用50ml蒸馏水洗涤之后，将有机层分离和通过硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸馏。将残余物经受柱色谱以获得0.14g标题化合物(收率73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.60(s，1H)，8.71(s，1H)，8.40(d，2H)，8.20(d，2H)，8.13(d，1H)，7.90(s，2H)，7.65(m，2H)，7.37(d，2H)，6.58(d，2H)，4.05(d，6H)，3.85(s，6H)，3.67(s，2H)，3.01(t，2H)，2.83(m，6H)实施例3合成异喹啉-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重复实施例2的过程，区别在于使用3-异喹啉羧酸水合物代替喹哪啶酸以获得0.12g标题化合物(收率62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.67(s，1H)，9.29(s，1H)，8.83(s，1H)，8.73(s，1H)，8.41(d，2H)，8.01(d，2H)，7.93(s，1H)，7.77(m，2H)，7.53(d，2H)，6.62(s，1H)，6.57(s，1H)，4.04(d，6H)，3.85(s，6H)，3.72(s，2H)，3.07(t，2H)，2.86(m，6H)实施例4合成喹啉-8-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重复实施例2的过程，区别在于使用8-喹啉羧酸代替喹哪啶酸，以获得0.13g标题化合物(收率67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ13.69(s，1H)，8.87(d，1H)，8.77(q，1H)，8.37(s，1H)，8.24(d，1H)，8.06(d，1H)，8.00(d，2H)，7.38(m，1H)，7.23(s，1H)，6.58(d，2H)，4.03(d，6H)，3.85(s，6H)，3.65(s，2H)，2.95(m，2H)，2.81(m，6H)实施例5合成异喹啉-1-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重复实施例2的过程，区别在于使用1-异喹啉羧酸代替喹哪啶酸，以获得0.12g标题化合物(收率62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.76(s，1H)，9.76(d，1H)，8.91(s，1H)，8.73(d，1H)，8.37(d，2H)，8.05(s，1H)，8.00(m，1H)，7.93(d，1H)，7.86(m，2H)，7.47(d，2H)，6.70(d，2H)，4.17(d，6H)，3.96(s，6H)，3.80(s，2H)，3.15(t，2H)，2.94(m，6H)实施例6合成喹啉-4-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重复实施例2的过程，区别在于使用4-喹啉羧酸代替喹哪啶酸，以获得0.11g标题化合物(收率57％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.38(s，1H)，9.09(d，1H)，8.74(s，1H)，8.52(d，1H)，8.23(d，1H)，7.89(s，1H)，7.79(m，4H)，7.64(t，1H)，7.36(d，2H)，6.62(s，1H)，6.55(s，1H)，4.08(s，3H)，4.01(s，3H)，3.85(s，6H)，3.67(s，2H)，2.98(t，2H)，2.82(m，6H)实施例7合成4-甲氧基-喹啉-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重复实施例2的过程，区别在于使用0.06g的4-甲氧基-2-喹啉羧酸代替0.05g喹哪啶酸，以获得0.15g标题化合物(收率76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.58(s，1H)，8.70(s，1H)，8.22(m，3H)，8.04(d，1H)，7.90(s，1H)，7.80(s，1H)，7.66(t，1H)，7.56(t，1H)，7.36(d，2H)，6.58(d，2H)，4.16(s，3H)，4.04(d，6H)，3.85(s，6H)，3.00(t，2H)，2.84(m，6H)实施例8合成喹喔啉-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重复实施例2的过程，区别在于使用2-喹喔啉羧酸代替喹哪啶酸，以获得0.14g标题化合物(收率73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.45(s，1H)，9.75(s，1H)，8.65(s，1H)，8.14(m，4H)，7.79(m，3H)，7.37(d，2H)，6.54(d，2H)，4.00(d，2H)，3.81(s，6H)，3.64(s，2H)，2.98(t，2H)，2.79(m，6H)实施例9合成吡啶-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重复实施例2的过程，区别在于使用0.04g吡啶羧酸代替0.05g喹哪啶酸，以获得0.13g标题化合物(收率73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.55(s，1H)，8.77(s，1H)，8.73(d，1H)，8.35(m，3H)，7.94(t，2H)，7.50(m，3H)，6.58(d，2H)，4.03(d，6H)，3.85(d，6H)，3.69(s，2H)，3.05(t，2H)，2.84(m，6H)
实施例10合成N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-烟酰胺重复实施例2的过程，区别在于使用0.04g烟酸代替0.05g喹哪啶酸，以获得0.12g标题化合物(收率67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.77(s，1H)，9.54(s，1H)，8.92(d，1H)，8.78(s，1H)，8.55(d，1H)，8.20(d，2H)，7.93(s，1H)，7.60(m，3H)，6.69(d，2H)，4.14(d，6H)，3.96(d，6H)，3.79(s，2H)，3.14(t，2H)，2.95(m，6H)实施例11合成N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-异烟酰胺重复实施例2的过程，区别在于使用0.04g异烟酸代替0.05g喹哪啶酸，以获得0.12g标题化合物(收率67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.73(s，1H)，8.86(m，2H)，8.67(s，1H)，8.10(d，2H)，8.00(d，2H)，7.83(s，1H)，7.49(d，2H)，6.58(d，2H)，4.00(d，6H)，3.85(s，6H)，3.68(s，2H)，3.03(t，2H)，2.85(m，6H)实施例12合成吡嗪-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重复实施例2的过程，区别在于使用0.04g的2-吡嗪羧酸代替0.05g喹哪啶酸，以获得0.14g标题化合物(收率78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.47(s，1H)，9.56(d，1H)，8.83(d，1H)，8.73(s，1H)，8.70(m，1H)，8.30(d，2H)，7.93(s，1H)，7.52(d，2H)，6.59(d，2H)，4.05(d，6H)，3.86(d，6H)，3.70(2H)，3.06(t，2H)，2.85(m，6H)实施例13合成N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-苯甲酰胺重复实施例2的过程，区别在于使用苯甲酸代替喹哪啶酸，以获得0.15g标题化合物(收率84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.39(s，1H)，8.68(s，1H)，8.15(d，2H)，8.08(d，2H)，7.78(s，1H)，7.53(m，3H)，7.42(d，2H)，6.59(s，1H)，6.52(s，1H)，3.98(d，6H)，3.82(s，6H)，3.66(s，2H)，2.98(t，2H)，2.83(m，6H)实施例14合成萘-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重复实施例2的过程，区别在于使用0.06g的2-萘甲酸代替0.05g喹哪啶酸，以获得0.15g标题化合物(收率77％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.65(s，1H)，8.79(s，1H)，8.69(s，1H)，8.23(d，1H)，8.11(d，2H)，7.97(m，3H)，7.60(m，2H)，7.44(m，3H)，6.62(s，1H)，6.56(s，1H)，4.08(s，3H)，4.03(s，3H)，3.86(s，6H)，3.69(s，2H)，3.03(t，2H)，2.85(m，6H)实施例15合成N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-2-氟-苯甲酰胺重复实施例2的过程，区别在于使用2-氟苯甲酸代替喹哪啶酸，以获得0.12g标题化合物(收率66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.23(s，1H)，8.58(s，1H)，8.08(m，3H)，7.84(s，1H)，7.52(m，1H)，7.44(d，2H)，7.32(t，1H)，7.23(m，1H)，6.62(s，1H)，6.55(s，1H)，4.03(d，6H)，3.85(s，6H)，3.67(s，2H)，3.01(t，2H)，2.85(m，6H)实施例16合成N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-3-氟-苯甲酰胺重复实施例2的过程，区别在于使用3-氟苯甲酸代替喹哪啶酸，以获得0.02g标题化合物(收率11％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.57(s，1H)，8.76(s，1H)，8.17(d，2H)，8.03(d，1H)，7.94(d，2H)，7.58(m，3H)，7.37(m，1H)，6.69(s，1H)，6.62(s，1H)，4.15(d，6H)，3.92(s，6H)，3.75(s，2H)，3.10(t，2H)，2.91(m，6H)实施例17合成N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-4-氟-苯甲酰胺重复实施例2的过程，区别在于使用4-氟苯甲酸代替喹哪啶酸，以获得0.13g标题化合物(收率70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.41(s，1H)，8.60(s，1H)，8.12(m，2H)，8.06(d，2H)，7.76(s，1H)，7.48(d，2H)，7.19(t，2H)，6.59(s，1H)，6.51(s，1H)，3.98(d，6H)，3.82(s，6H)，3.68(s，2H)，3.03(t，2H)，2.84(m，6H)实施例18合成N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-3，4-二氟-苯甲酰胺重复实施例2的过程，区别在于使用0.06g的3，4-二氟苯甲酸代替0.05g喹哪啶酸，以获得0.12g标题化合物(收率63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.53(s，1H)，8.65(s，1H)，8.10(d，2H)，7.98(m，1H)，7.90(m，1H)，7.84(s，1H)，7.49(d，2H)，7.35(d，1H)，6.62(s，1H)，6.55(s，1H)，4.03(d，6H)，3.85(s，6H)，3.68(s，2H)，3.04(t，2H)，2.85(m，6H)实施例19合成噻吩-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重复实施例2的过程，区别在于使用3-噻吩羧酸代替喹哪啶酸，以获得0.10g标题化合物(收率55％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.43(s，1H)，8.63(s，1H)，8.21(d，1H)，8.08(d，2H)，7.76(s，1H)，7.74(s，1H)，7.48(d，2H)，7.38(m，1H)，6.61(s，1H)，6.54(s，1H)，3.99(d，6H)，3.83(s，6H)，3.67(s，2H)，3.02(t，2H)，2.83(m，6H)实施例20合成呋喃-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重复实施例2的过程，区别在于使用0.04g的3-糠酸代替0.05g喹哪啶酸，以获得0.11g标题化合物(收率62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.32(s，1H)，8.64(s，1H)，8.22(s，1H)，8.11(d，2H)，7.78(s，1H)，7.51(m，3H)，7.03(d，1H)，6.62(s，1H)，6.55(s，1H)，4.01(d，6H)，3.85(s，6H)，3.68(s，2H)，3.04(t，2H)，2.85(m，6H)实施例21合成4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重复实施例2的过程，区别在于使用0.07g色酮-2-羧酸代替0.05g喹哪啶酸，以获得0.16g标题化合物(收率80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.63(s，1H)，8.76(s，1H)，8.37(d，1H)，8.27(d，2H)，7.91(m，3H)，7.60(m，3H)，7.39(s，1H)，6.70(d，2H)，4.13(d，6H)，3.98(s，6H)，3.81(s，2H)，3.16(t，2H)，2.97(m，6H)实施例22合成6-甲基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基)-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重复实施例2的过程，区别在于使用0.08g的6-甲基色酮-2-羧酸代替0.05g喹哪啶酸，以获得0.16g标题化合物(收率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.49(s，1H)，8.62(s，1H)，8.14(d，2H)，8.02(s，1H)，7.78(s，1H)，7.69(d，1H)，7.57(d，1H)，7.47(d，2H)，6.58(d，2H)，4.02(d，6H)，3.85(d，6H)，3.68(s，2H)，3.04(t，2H)，2.82(m，6H)，2.49(s，3H)实施例23合成5-甲氧基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重复实施例2的过程，区别在于分别使用0.3g在实施例1的步骤4中获得的化合物和0.19g的5-甲氧基色酮-2-羧酸代替0.15g在实施例1的步骤4中获得的化合物和0.05g喹哪啶酸，以获得0.23g标题化合物(收率55％)1H-NMR(CDCl3)δ12.39(s，1H)，8.62(s，1H)，8.15(d，2H)，7.78(s，1H)，7.64(t，1H)，7.48(d，2H)，7.36(d，1H)，7.15(s，1H)，6.84(d，1H)，6.63(s，1H)，6.56(s，1H)，4.02(m，9H)，3.85(s，6H)，3.76(s，2H)，3.09(m，2H)，2.91(m，6H)实施例24合成6-氟-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重复实施例2的过程，区别在于分别使用0.3g在实施例1的步骤4中获得的化合物和0.16g的6-氟色酮-2-羧酸代替0.15g在实施例1的步骤4中获得的化合物和0.05g喹哪啶酸，以获得0.27g标题化合物(收率66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.600，1H)，8.66(s，1H)，8.17(d，2H)，7.92(dd，1H)，7.87(dd，1H)，7.82(s，1H)，7.56(m，3H)，7.29(s，1H)，6.65(s，1H)，6.58(s，1H)，4.06(d，6H)，3.88(s，6H)，3.72(s，2H)，3.08(m，2H)，2.88(m，6H)实施例25合成6-溴-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重复实施例2的过程，区别在于分别使用0.25g在实施例1的步骤4中获得的化合物和0.20g的6-溴色酮-2-羧酸代替0.15g在实施例1的步骤4中获得的化合物和0.05g喹哪啶酸，以获得0.22g标题化合物(收率60％)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.55(s，1H)，8.59(s，1H)，8.35(s，1H)，8.12(d，2H)，7.86(d，1H)，7.75(s，1H)，7.67(d，1H)，7.48(d，2H)，7.26(s，1H)，6.62(s，1H)，6.56(s，1H)，4.01(s，6H)，3.85(s，6H)，3.70(s，2H)，3.07(m，2H)，2.86(m，6H)实施例26合成噌啉(cinoline)-4-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重复实施例2的过程，区别在于分别使用0.3g在实施例1的步骤4中获得的化合物和0.13g噌啉-4-羧酸代替0.15g在实施例1的步骤4中获得的化合物和0.05g喹哪啶酸，以获得0.16g标题化合物(收率41％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.64(s，1H)，9.79(s，1H)，8.73(s，1H)，8.67(dd，2H)，7.95(m，5H)，7.44(d，2H)，6.65(s，1H)，6.58(s，1H)，4.13(s，3H)，4.07(s，3H)，3.88(s，6H)，3.70(s，2H)，3.02(m，2H)，2.86(m，6H)实施例27合成4-氧代-4H-色烯-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重复实施例2的过程，区别在于使用0.06g色酮-3-羧酸代替0.05g喹哪啶酸，以获得0.08g标题化合物(收率40％)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.15(s，1H)，9.04(s，1H)，8.89(d，1H)，8.50(d，2H)，7.60(m，3H)，7.49(m，3H)，7.04(s，1H)，6.55(s，1H)，6.54(s，1H)，4.04(d，6H)，3.84(s，6H)，3.67(s，2H)，3.03(m，2H)，2.84(m，6H)实施例28合成喹啉-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二氟-苯基]-酰胺步骤1制备4，5-二氟-2-硝基-对甲苯砜腙将17.7g对甲苯砜酰肼加入100ml乙醇，将17.7g的4，5-二氟-2-硝基-苯甲醛溶于少量乙醇，将它们加入其中，将混合物在80℃下搅拌30min。将反应混合物冷却到室温，与150ml水混合。将沉淀的固体过滤，采用100ml乙醇洗涤，在减压下干燥，以获得31.6g标题化合物(收率94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.78(s，1H)，8.66(s，1H)，7.81(d，2H)，7.64(s，1H)，7.45(d，2H)，7.17(s，1H)，2.54(s，3H)步骤2制备2-(2-{4-[5-(4，5-二氟-2-硝基-苯基)-四唑-2-基]-苯基}-乙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉将28.9g在实施例1的步骤1中制备的化合物加入100ml的50％乙醇，冷却到0℃。将25ml 35％HCl和6.6g硝酸钠加入其中，冷却到-15℃，将31.6g在步骤1中获得溶于500ml吡啶的化合物缓慢加入其中。将反应混合物搅拌20小时，和采用1N HCl洗涤。将从其获得的有机层分离，通过硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸馏，和使用乙酸乙酯再结晶，以获得28g标题化合物(收率60％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.10(d，2H)，7.67(s，1H)，7.48(d，2H)，7.42(s，1H)，6.61(d，2H)，3.98(s，6H)，3.77(s，2H)，3.00(m，2H)，2.85(m，6H)步骤3制备2-(2-4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基-2H-四唑-5-基)-4，5-二氟-苯基胺将28g在步骤2中获得的化合物与360ml乙醇和360ml二氯甲烷的混合物混合，将8.4g Pd/C加入其中，和将混合物在氢气氛下保持18小时。将还原混合物通过cellite垫过滤，将垫采用乙醇洗涤，将滤液和洗涤的溶液结合并在减压下缩合，以获得残余物，它得到22g标题化合物(收率84％)。
1H-NMR(CDCl3)℃8.24(d，2H)，7.88(s，1H)，7.61(d，2H)，6.75(d，2H)，6.49(s，1H)，4.79(bs，2H)，3.99(d，6H)，3.81(m，2H)，3.54(m，8H)步骤4制备喹啉-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二氟-苯基]-酰胺将1.0g在步骤3中获得的化合物与15ml二氯甲烷混合，将0.47g在实施例1的步骤5中获得的化合物和0.4ml三乙胺加入其中，将混合物在室温下搅拌20小时。在采用100ml蒸馏水洗涤之后，将获得的有机层通过硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸馏。将这样获得的残余物经受柱色谱以获得0.8g标题化合物(收率61％)。
1H-NMR(CDCl3)℃11.84(S，1H)，9.70(s，1H)，8.97(s，1H)，8.81(s，1H)，8.22(d，1H)，8.19(d，1H)，7.97(d，1H)，7.89(t，2H)，7.68(m，1H)，7.48(d，2H)，6.61(d，2H)，4.01(d，6H)，3.68(s，2H)，3.08(m，2H)，2.85(m，6H)实施例29合成喹啉-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基硫烷基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺步骤1制备1-(2-溴-乙基硫烷基)-4-硝基-苯将6.94ml的1，2-二溴乙烷采用100ml乙腈稀释，与11.2g碳酸钾和5.0g的4-硝基-苯硫醇混合，在80℃下搅拌18小时。在采用300ml蒸馏水和采用300ml含水NaCl洗涤之后，将获得的有机层通过硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸馏。将这样获得的残余物经受柱色谱以获得6.9g标题化合物(收率82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.60(s，2H)，7.42(s，2H)，2.92(m，4H)步骤2制备4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基硫烷基]苯基胺将6.9g在步骤1中获得的化合物，6.1g的6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢氯化物和7.7g碳酸钾加入80ml腈，和在80℃下搅拌14小时。在采用250ml蒸馏水和采用300ml含水NaCl洗涤之后，将获得的有机层通过MgSO4干燥，过滤，和在减压下蒸馏以获得5.3g的6，7-二甲氧基-2-[2-(4-硝基-苯基硫烷基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉。将化合物与3.4g铁，6.74ml的35％HCl和35ml甲醇在1个大气压氮气气氛下搅拌20小时。将反应混合物通过cellite垫过滤，将垫采用甲醇洗涤，将滤液和洗涤的溶液结合，在减压下蒸馏以获得残余物，它得到3.0g标题化合物(收率33％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.58(s，2H)，7.32(s，2H)，6.61(s，1H)，6.55(s，1H)，4.01(s，6H)，3.84(d，6H)，3.68(s，2H)，3.26(m，2H)，2.83(m，6H)步骤3制备2-(2-{4-[5-(4，5-二甲氧基-2-硝基-苯基)-四唑-2-基]-苯基硫烷基}-乙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉将0.8g在步骤2中获得的化合物加入4ml 50％乙醇。在冷却到0℃之后，将0.6ml的35％HCl和0.16g硝酸钠加入其中，在冷却到-15℃之后，将溶于14ml吡啶的在实施例1的步骤2中获得的0.9g化合物缓慢加入其中。将混合物搅拌20小时，采用1N HCl洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，和在减压下蒸馏。将获得的残余物经受柱色谱以获得0.7g标题化合物(收率52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.08(d，2H)，7.58(s，1H)，7.50(d，2H)，7.32(s，1H)，6.60(s，1H)，6.53(s，1H)，4.04(s，6H)，3.85(d，6H)，3.66(s，2H)，3.25(m，2H)，2.85(m，6H)步骤4制备2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基硫烷基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基胺将0.2g在步骤3中获得的化合物，0.1g铁和0.15ml浓HCl加入3ml甲醇，在1个大气压氢气气氛下搅拌18小时。将反应混合物通过cellite垫过滤，将垫采用甲醇洗涤，将滤液和洗涤溶液结合，在减压下蒸馏以获得残余物，它得到0.15g标题化合物(收率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.14(d，2H)，7.74(s，1H)，7.56(d，2H)，6.65(s，1H)，6.56(s，1H)，6.40(s，1H)，3.96(d，6H)，3.88(s，6H)，3.69(s，2H)，3.30(m，2H)，2.88(m，6H)步骤5制备喹啉-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基硫烷基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重复实施例2的过程，区别在于使用0.15g在步骤4中获得的化合物和0.06g的3-异喹啉羧酸水合物作为开始材料以获得0.10g标题化合物(收率52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.84(s，1H)，9.70(d，1H)，8.96(d，1H)，8.75(s，1H)，8.24(d，1H)，8.12(d，2H)，8.01(d，1H)，7.88(m，2H)，7.70(t，1H)，7.51(d，2H)，6.64(s，1H)，6.56(s，1H)，4.08(d，3H)，4.04(d，3H)，3.86(s，6H)，3.69(s，2H)，3.29(m，2H)，2.88(m，6H)实施例30合成喹啉-3-羧酸2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基-乙基)-2H-四唑-5-基]-4，5-二甲氧基-苯基-酰胺]步骤1制备2-(2-溴-乙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉将1g的6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢氯化物与15ml的N，N-二甲基甲酰胺混合，将1.05g的1，3-二溴乙烷，1.80g碳酸钾和0.6g碘化钾加入其中，将混合物在100℃下搅拌6小时。将反应混合物采用250ml乙酸乙酯萃取和将萃聚物采用250ml蒸馏水洗涤。将获得的有机层通过硫酸镁干燥，在减压下过滤以除去溶剂。将这样获得的残余物经受柱色谱以获得1g标题化合物(收率60％)。
1H-NMR(CDCl3)6.52(d，2H)，3.85(s，6H)，3.59(s，2H)，2.93-2.81(m，4H)，2.77-2.68(m，2H)，2.64-2.56(m，2H)步骤2制备5-(4，5-二甲氧基-2-硝基-苯基)-2H-四唑将2.33g的4，5-二甲氧基-2-硝基-苄腈加入15ml甲苯，将0.28g氧化二丁基锡和2.58g三甲基甲硅烷基叠氮化物(azide)加入其中，将混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下蒸馏以除去溶剂，将获得的固体采用250ml二氯甲烷洗涤以获得2.0g为灰色固体的标题化合物(收率71％)。
1H-NMR(CD3OD)7.90(s，1H)，7.30(s，1H)，4.04(s，3H)，3.99(s，3H)步骤3制备2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基-乙基)-2H-四唑-5-基]-4，5-二甲氧基-苯基胺将0.25g在步骤2中获得的化合物，0.3g在步骤1中获得的化合物和0.17ml三乙胺加入10ml二氯甲烷，搅拌16小时。将反应混合物采用250ml乙酸乙酯萃取并将萃取物采用250ml蒸馏水洗涤。将获得的有机层通过硫酸镁干燥，和在减压下过滤，将它经受柱色谱以获得0.1g硝基衍生物。将硝基衍生物与30ml二氯甲烷，30ml乙醇和0.10g Pd/C混合，和在1个大气压氢气气氛下保持18小时。将还原混合物通过cellite垫在减压下过滤，将垫采用甲醇洗涤，将滤液和洗涤溶液结合，和在减压下蒸馏以获得残余物，它得到0.40g标题化合物(收率91％)。
1H-NMR(CD3OD)7.37(s，1H)，6.59(s，1H)，6.52(s，1H)，6.47(s，1H)，4.00(s，2H)，3.80(s，3H)，3.79(s，3H)，3.77(s，3H)，3.76(s，3H)，2.80-2.70(m，2H)，2.65-3.1(m，6H)步骤4制备喹啉-3-羧酸2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基-乙基)-2H-四唑-5-基]-4，5-二甲氧基-苯基-酰胺]重复实施例2的过程，区别在于使用0.40g在步骤3中获得的化合物和0.22g的3-喹啉羧酸作为开始材料以获得0.30g标题化合物(收率56％)。
1H-NMR(CDCl3)9.30(s，1H)，8.80(s，1H)，8.20(m，1H)，8.15(d，1H)，7.90(t，2H)，7.80(t，1H)，7.53(s，1H)，6.60(s，1H)，6.55(s，1H)，4.01(s，2H)，3.80(s，6H)，3.70(s，6H)，3.7-3.5(m，8H)实施例31合成N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-3-苯基-丙烯酰胺重复实施例2的过程，区别在于使用0.15g在实施例1的步骤4中获得的化合物和0.05g的反式-肉桂酸作为开始材料以获得0.11g标题化合物(收率59％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.07(s，1H)，8.82(s，1H)，8.10(m，4H)，7.83(s，1H)，7.79(s，1H)，7.58(s，1H)，7.50(s，1H)，7.41(s，1H)，7.31(d，1H)，6.71(s，1H)，6.68(s，1H)，6.62(s，1H)，6.55(s，1H)，3.98(d，6H)，3.85(s，6H)，3.69(s，2H)，3.01(t，2H)，2.83(m，6H)实施例32合成N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-3-喹啉-3-基-丙烯酰胺步骤1制备3-喹啉-3-基-丙烯酸将80g的3-喹啉羧基醛(-carboxaldehyde)，85g丙二酸和6.50g哌啶加入350ml吡啶，在100℃下搅拌3小时。在与1000ml蒸馏水混合之后，将浓HCl加入其中直到溶液的pH为4.8，搅拌1小时。将获得的固体在减压下过滤，采用1500ml蒸馏水洗涤，和干燥15-40小时以获得96g作为白色固体的标题化合物(收率95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)9.23(s，1H)，8.67(s，1H)，8.04-7.98(m，2H)，7.82-7.75(m，2H)，7.64(t，1H)，6.85(d，1H)步骤2制备N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-3-喹啉-3-基-丙烯酰胺重复实施例2的过程，区别在于使用0.22g在实施例1的步骤4中获得的化合物和0.10g在步骤1中获得的化合物作为开始材料以获得0.18g标题化合物(收率61％)。
1H-NMR(CDCl3)9.09(s，1H)，8.22(s，1H)，7.89-7.84(m，2H)，7.77-7.71(m、3H)，7.60-7.56(m，3H)，7.26-7.19(m，3H)，6.81(m，2H)，6.61(s，1H)，6.55(s，1H)，3.96(s，6H)，3.88(s，6H)，3.68(s，2H)，2.99-2.77(m，8H)实施例33合成4-氧代-4H-色烯-2-羧酸(2-{2-[4-(2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-苯基]-2H-四唑-5-基}-4，5-二甲氧基-苯基)-酰胺步骤1制备4-(2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-苯基胺将7.0g的2-(4-硝基苯基)溴乙烷，5.94g的[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-胺，8.41g碳酸钾和4.56g碘化钠加入70ml N，N-二甲基甲酰胺，在100℃下保持6小时。在与100ml蒸馏水混合之后，将反应混合物采用200ml部分乙酸乙酯萃取三次，将结合的有机层采用饱和NaCl洗涤，通过硫酸镁干燥，在减压下过滤，蒸馏以除去溶剂。将这样获得的残余从乙酸乙酯再结晶以获得7.86g硝基衍生物。将硝基衍生物与200ml四氢呋喃和200ml甲醇混合，将0.5g的Pd/C加入其中，将混合物在1大气压氢气气氛下保持18小时。将还原混合物通过cellite垫在减压下过滤，将垫采用甲醇洗涤，将滤液和洗涤溶液结合，在减压下蒸馏以获得残余物，它得到6.52g标题化合物(收率68％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.35(d，1H)，6.90(d，2H)，6.67(d，2H)，6.60(d，1H)，6.54(s，1H)，3.90(s，6H)，3.86(s，6H)，2.95-2.71(m，8H)，2.35(s，3H)步骤2制备2-{2-[4-(2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-苯基]-2H-四唑-5-基}-4，5-二甲氧基-苯基胺重复实施例1的步骤3和4，区别在于使用1.2g在实施例1的步骤2中获得的化合物和1g在步骤1中获得的化合物作为开始材料以获得0.98g标题化合物(收率70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.70-7.66(m，1H)，7.62-7.52(m，3H)，7.45-7.20(m，2H)，6.93(d，1H)，6.70(s，1H)，6.55(s，1H)，3.98(s，6H)，3.85(s，6H)，2.93-2.73(m，8H)，2.43(s，3H)步骤3制备4-氧代-4H-色烯-2-羧酸(2-{2-[4-(2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-苯基]-2H-四唑-5-基}-4，5-二甲氧基-苯基)-酰胺重复实施例2的过程，区别在于使用1g在步骤2中获得的化合物和0.97g色酮-2-羧酸作为开始材料以获得0.99g标题化合物(收率75％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.70-7.63(m，1H)，7.62-7.51(m，3H)，7.45-7.18(m，2H)，6.93(d，1H)，6.68(s，1H)，6.53(s，1H)，3.97(s，6H)，3.86(s，6H)，2.95-2.75(m，8H)，2.44(s，3H)
实施例34合成喹啉-3-羧酸[2-(2-4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺甲磺酸盐将1g在实施例1中获得的化合物采用70ml甲醇搅拌30min，将0.1ml甲磺酸和5ml甲醇的混合物在0℃下滴加入其中。将混合物加热到室温下10min，搅拌6小时，它得到0.95g标题化合物(收率83％)。
1H-MR(CD3OD)δ9.71(s，1H)，9.55(s，1H)，8.33(d，1H)，8.31(d，1H)，8.24-8.20(m，3H)，8.10(t，1H)，7.89(s，1H)，7.65(m，3H)，6.86(s，1H)，6.84(s，1H)，4.00(d，6H)，3.86(d，6H)，3.65-3.55(m，4H)，3.37-3.26(m，6H)，2.19(s，3H)实施例35合成4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺甲磺酸盐重复实施例33的过程，区别在于使用1.2g在实施例21中获得的化合物和0.12ml甲磺酸作为开始材料以获得1.1g标题化合物(收率80％)。
1H-NMR(CD3OD)δ8.35(s，1H)，8.18-8.16(m，3H)，7.95(t，1H)，7.79(d，1H)，7.71-7.64(m，4H)，7.08(s，1H)，7.05(s，1H)，7.01(s，1H)，4.05(s，6H)，4.01(s，3H)，3.90(s，3H)，3.90-3.73(m，4H)，3.51-3.41(m，6H)，2.18(s，3H)实施例36合成4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺氢氯化物重复实施例33的过程，区别在于使用1.5g在实施例21中获得的化合物和0.1ml盐酸作为开始材料以获得1.4g标题化合物(收率89％)。
1H-NMR(CD3OD)δ8.37(s，1H)，8.19-8.15(m，3H)，7.97(t，1H)，7.82(d，1H)，7.73-7.65(m，4H)，7.18(s，1H)，7.15(s，1H)，7.11(s，1H)，4.07(s，6H)，4.02(s，3H)，3.98(s，3H)，3.94-3.75(m，2H)，3.52-3.43(m，8H)
制剂实施例1口服给药用的制剂的配制使用如下成分制备片剂，其中活性成分是实施例21的化合物成分数量(mg/片剂)活性成分100玉米淀粉80乳糖80硬脂酸镁5其它片剂也使用相同的方法使用实施例1-20和22-36的本发明四唑衍生物作为活性成分制备。在实施例35的化合物的情况下，使用的数量是114mg。
制剂实施例2口服给药用的制剂的配制使用如下成分制备硬明胶胶囊(hard gelatin capsule)，其中活性成分是实施例21的化合物成分数量(mg/胶囊)活性成分100玉米淀粉40乳糖80晶态纤维素 80硬脂酸镁5其它胶囊也使用相同的方法使用实施例1-20和22-36的本发明四唑衍生物作为活性成分制备。在实施例35的化合物的情况下，使用的数量是114mg。
制剂实施例3注射用制剂的配制使用如下成分制备注射制剂，其中活性成分是实施例21的化合物成分数量(mg/胶囊)活性成分20mg5％葡萄糖溶液 10mlHCl(1N) (数量使获得的溶液的pH为4)其它注射制剂也由相同的方法使用实施例1-20和22-36的本发明四唑衍生物作为活性成分制备。在实施例35的化合物的情况下，使用的数量是23mg且不使用HCl。
制剂实施例4注射用制剂的配制使用如下成分制备注射制剂，其中活性成分是实施例21的化合物成分数量(mg/胶囊)活性成分20mg聚乙二醇400 2ml消毒水 8ml其它注射制剂也由相同的方法使用实施例1-20和22-36的本发明四唑衍生物作为活性成分制备。在实施例35的化合物的情况下，使用的数量是23mg。
测试实施例1本发明的化合物抗p-糖蛋白的抑制活性为研究每种本发明的化合物作为p-糖蛋白抑制剂的生物利用度，使用MCF-7细胞和MCF-7/Dox细胞测量它的细胞毒性，它是表达p-糖蛋白的MCF-7。
将细胞在由谷氨酰胺2mmol，碳酸氢钠3.7g/L和庆大霉素10mg/L补充的5％ FBS(胎牛血清)/RPMI1640培养基中在37℃下在5％ CO2培养箱中在100％湿度下传代培养(subculture)，和使用包含3mM 1，2-环己烷二胺四乙酸的0.25％胰蛋白酶溶液收集。
将收集的细胞在96池平底板上以2×103个细胞/池的密度点板，在相同的培养基中孵育24小时。将紫杉醇，抗癌剂采用相同的培养基稀释以获得10-11～10-6M测试溶液。在除去培养介质之后，将每个池采用100ul测试溶液处理，单独或与50nM的每种实施例1-30的测试化合物结合。在孵育72小时之后，将培养基除去，将每个池采用10％三氯乙酸处理1小时以固定细胞，采用水洗涤，在室温下干燥。在向其中加入包含1％乙酸与0.4％ SRB(硫氰胺B(sulforhodamineB))的染色溶液之后，将池在室温下保持30min，采用1％乙酸洗涤以除去剩余的SRB。将pH 10.3～10.5的10ml Trisma底液(Trisma base solution)加入其中，使用微量培养板测量每个池在520nm下的吸光度以评价ED50，
</claim><claim>3.根据权利要求1或2的式Ib化合物的多晶型半水合物晶形(A型)。</claim><claim>4.根据权利要求1或2的式Ib化合物的多晶型半水合物晶形(A型)，其具有基本如下所示的单晶X射线原子坐标
<p>
如表II所示，与单独处理时相比，紫杉醇在与实施例的化合物结合处理的情况下具有显著高的抗MCF-7/Dx细胞的细胞毒性，可以看出通式(I)的本发明的化合物甚至在50nM的低浓度下有效抑制p-糖蛋白的活性。
测试实施例2口腔给药的紫杉醇的体内吸收为研究在实施例中制备的本发明化合物的活性，体内吸收测试进行如下。
将二十五只14-到15-周大的Sprague-Dawley鼠禁食超过24小时同时允许它们饮水，然后分成每组5-8只鼠的4个组。将前三个测试组用20mg/kg体重的紫杉醇(6mg紫杉醇/0.5ml克列莫佛EL(cremophorEL)+0.5ml乙醇)和每种实施例1，21和22的化合物(12mg实施例的化合物/4ml 5％葡萄糖+1.2mcg甲磺酸)口服给药，将对照组采用载体(4ml5％葡萄糖+1.2mcg甲磺酸)和20mg紫杉醇(组合物在0.5ml克列莫佛EL+0.5ml乙醇中的6mg紫杉醇)给药。将血样直接从每只鼠的心脏在给药之前和在给药之后1，2，4，6，8和24小时取出。
将每个血样在12,000rpm下离心以获得血清样品，将它们中的200μl与400μl乙腈(内标)混合并将混合物震动以获得提取物。将提取物在12,000rpm，4℃下离心5min以获得上清液。将50μl上清液在如下条件下经受半-微HPLC-半-微HPLC系统SI-1型号(Shiseido)-分析柱Capcell Pak C18 UG120(5μm，1.5×250mm，Shiseido)-前柱Capcell Pak C18 MF Ph-1(4.6×10mm，Shiseido)-浓缩柱Capcell Pak C18 UG120(5μm，1.5×35mm，Shiseido)-前柱的流动相20％乙腈
-分析柱的流动相55％乙腈-注射体积5μl-流量5μl/min-检测器227nm血液中紫杉醇浓度的时间依赖性变化见表III。
表III
表III中的结果展示本发明的化合物可有利地用于提高自身不容易在消化道中吸收的紫杉醇的生物利用度。
尽管关于以上具体的实施方案描述了本发明，应当认识到可以由本领域技术人员对本发明进行各种变化和改变，它们也在由权利要求定义的本发明范围内。
权利要求
1.通式(I)的化合物或其药用盐 其中，R1是芳基、杂芳基、丙烯酰基芳基、丙烯酰基杂芳基、杂环烯基或碳环，它非必要地由一个或多个选自如下的取代基取代C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基和氨基；R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10和R11每个独立地是氢、羟基、卤素、硝基、C1-5烷基或烷氧基，R6和R11非必要地一起稠合以形成4-8元环；m和n每个独立地是0-4的整数；和X是CH2、O或S。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是未取代或取代苯基、吡啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吡唑、咪唑、三唑、唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、苯并噻唑、苯并噁唑、色酮、喹诺酮、肉桂类或喹啉丙烯酰基。
3.根据权利要求2所述的化合物，它选自喹啉-3-羧酸[2-(2-4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；喹啉-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；异喹啉-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基]-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；喹啉-8-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；异喹啉-1-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；喹啉-4-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；4-甲氧基-喹啉-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；喹喔啉-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-烟酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-异烟酰胺；吡嗪-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-苯甲酰胺；萘-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基]-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-2-氟-苯甲酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-3-氟-苯甲酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-4-氟-苯甲酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-3，4-二氟-苯甲酰胺；噻吩-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；呋喃-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；6-甲基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；5-羟基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；5-甲氧基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；6-氟-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；6-溴-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；噌啉-4-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；4-氧代-4H-色烯-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；喹啉-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二氟-苯基]-酰胺；喹啉-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基硫烷基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；喹啉-3-羧酸2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基-乙基)-2H-四唑-5-基]-4，5-二甲氧基-苯基-酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-3-苯基-丙烯酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-3-喹啉-3-基-丙烯酰胺；和4-氧代-4H-色烯-2-羧酸(2-{2-[4-(2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-苯基)-2H-四唑-5-基]-4，5-二甲氧基-苯基}-酰胺。
4.制备通式(I)的化合物的方法，该方法包括如下步骤(i)在碱存在下环化通式(V)的化合物与通式(VI)的化合物以获得通式(IV)的化合物；(ii)在催化剂存在下氢化通式(IV)的化合物以获得通式(II)的化合物；和(iii)在碱或缩合剂存在下采用通式(III)的化合物酰化通式(II)的化合物 其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，m，n和X具有权利要求1中定义的相同意义；R′是OH、Cl或Br；和L是苄基或甲苯基。
5.根据权利要求4所述的方法，其中通过使通式(VII)的化合物与甲苯磺酰氯或苯磺酰氯反应制备通式(V)的化合物 其中，R2，R3，R4，R5和L具有权利要求4中定义的意义。
6.根据权利要求4所述的方法，其中通式(VI)的化合物由如下方式制备在碱存在下通过使通式(X)的化合物与通式(XI)的化合物反应，以获得通式(IX)的化合物；在催化剂存在下氢化通式(IX)的化合物，以获得通式(VIII)的化合物；和反应通式(VIII)的化合物与亚硝酸钠和HCl； 其中，R6，R7，R8，R9，R10，R11，m，n和X具有权利要求4中定义的相同意义；和R″是OH、Cl或Br。
7.一种抑制p-糖蛋白活性的药物组合物，其包括作为活性成分的通式(I)的化合物或其药用盐，以及药用载体 其中，R1是芳基、杂芳基、丙烯酰基芳基、丙烯酰基杂芳基、杂环烯基或碳环，它非必要地由一个或多个选自如下的取代基取代C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基和氨基；R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10和R11每个独立地是氢、羟基、卤素、硝基、C1-5烷基或烷氧基，R6和R11非必要地一起稠合以形成4-8元环；m和n每个独立地是0-4的整数；和X是CH2、O或S。
8.根据权利要求7所述的组合物，其进一步包括抗癌剂。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中抗癌剂选自紫杉醇、多西紫杉醇、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、道诺霉素、多柔比星、托泊替康、伊立替康、放线菌素和依托泊苷。
全文摘要
当将抗癌剂与包括通式(I)的化合物或其药用盐的药物组合物一起给药时，提高抗癌剂的生物利用度。
文档编号C07D401/14GK1863795SQ200480029356
公开日2006年11月15日 申请日期2004年10月6日 优先权日2003年10月7日
发明者房极赞, 车美英, 安永吉, 咸泳搢, 金孟燮, 李宽淳 申请人:韩美药品株式会社