达比加群酯乙醇酸盐及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种达比加群醋的酸加成盐，具体涉及一种达比加群醋己醇酸盐及其 制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 达比加群值油igatran)是一种创新的抗凝血剂，即新一代薄血药，在药物分类学 上，属于"直接凝血酶抑制剂"值irect化rombinInhibitors,DTI)。目前医学界已研究 证实"达比加群"在多项临床适应症中所发挥的作用，它有可能取代属旧式薄血药的"华法 林"（warfarin)，成为大多数病例中用于抗凝血的首选药物。
[0003]"达比加群"W其前驱药"达比加群醋"（d油igatranetexilate)的形态经口服进 入人体。"达比加群醋"由德国Boe虹ingerInge化eim研发，于2008年在欧洲上市，商品名 为"Pradaxa"，加拿大的商品名为"Pradax"。"Pradaxa"的香港中文商品则名为"百达生"， 而中国大陆及台湾的中文商品名称正于申请审核中。目前，已有75个国家和地区批准其W "Pradaxa"为商品名上市销售。美国食品药品管理局（FDA)于2010年9月20日批准将达 比加群醋（一种口服直接凝血酶抑制剂）用于非瓣膜性必房纤颤患者（AF)，W降低其发生 卒中和全身性血管栓塞的风险。
[0004] 达比加群醋（DABIGATRANETEXILATC)是一种取代的苯并咪哇类化合物，化学名 3-[[巧-[[[4-[[[(己氧基）撰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯 并咪哇-5-基]撰基](化巧-2-基）氨基]丙酸己醋，其分子结构式如下：
[0005]
[0006]分子式；C34H41N7O5,分子量：627. 74。
[0007] 达比加群醋在水中的溶解度较小，在药用辅料的影响和阻抑下，其在药物制剂中 不易于溶出，使药物制剂的制备受到诸多限巧||。另外，已经上市的达比加群醋甲礙酸盐（请 参见中国专利CN1675193A)具有稳定性较差、生物利用度低、毒副作用大等缺陷，因此需要 寻找更适合药用的达比加群醋的化合物，W满足市场和相关疾病防治工作的需求。
【发明内容】
[0008] 因此，本发明的目的在于克服达比加群醋及其现有化合物的稳定性差、生物利用 度低、毒副作用大等缺陷，提供一种稳定性更好、水溶性更大、生物利用度更高、低毒副作用 的达比加群醋己醇酸盐及其水合物和/或溶剂化物，W及它们的制备方法和应用。
[0009] 本文所使用的术语"溶剂化物"，指的是在周期性Η维排列中包含一个或多个有机 溶剂分子的结晶形式。
[0010] 本文所使用的短语"药学上可接受的"，指的是在合理医学判断的范围内适用于与 人类或动物的组织接触同时没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症并具 有合理的效益/风险比的化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0011] 本发明提供了一种通式如下的达比加群醋己醇酸盐、其水合物和/或溶剂化物：
[0012]
[001引 其中，η为1、2或3。
[0014] 根据本发明的达比加群醋己醇酸盐、其水合物和/或溶剂化物，其中，每分子所述 达比加群醋己醇酸盐的水合物中可W含有0. 5~10分子的水，可W优选为含有0. 5~2分 子的水。每分子所述达比加群醋己醇酸盐的溶剂化物中可W含有0. 5~10分子的溶剂，可 W优选为含有0. 5~2分子的溶剂。
[0015] 例如，本发明的达比加群醋己醇酸盐的水合物可W是半水合物、一水合物、一倍半 水合物、二水合物、二倍半水合物、Η水合物、Η倍半水合物、四水合物、四倍半水合物、五水 合物、五倍半水合物、六水合物、六倍半水合物、走水合物、走倍半水合物、八水合物、八倍半 水合物、九水合物、九倍半水合物或十水合物。又例如，每分子的达比加群醋己醇酸盐的溶 剂化物可W含有半分子、1分子、1. 5分子、2分子、2. 5分子、3分子、3. 5分子、4分子、4. 5分 子、5分子、5. 5分子、6分子、6. 5分子、7分子、7. 5分子、8分子、8. 5分子、9分子、9. 5分子 或10分子的溶剂。
[0016] 应当说明，上述罗列的本发明的达比加群醋己醇酸盐的水合物或溶剂化物，主要 是本发明的达比加群醋己醇酸盐在结晶或纯化过程中产生的一种存在形式，其所含有的结 晶水或结晶有机溶剂通常是可W控制或去除的，例如可W通过加热灼烧或般烧等方式使结 晶水或结晶有机溶剂脱除。因此，本发明的达比加群醋己醇酸盐的水合物和溶剂化物仍然 属于本发明的技术方案内容和专利保护范围的内容。
[0017] 根据本发明的达比加群醋己醇酸盐、其水合物和/或溶剂化物，其中，所述溶剂化 物可W为己醇溶剂化物、甲醇溶剂化物、丙丽溶剂化物、己腊溶剂化物、己酸己醋溶剂化物、 四氨巧喃溶剂化物和己離溶剂化物中的一种或多种。
[0018] 根据本发明的达比加群醋己醇酸盐、其水合物和/或溶剂化物，其中，在所述水 合物中，达比加群醋己醇酸盐可W占95wt%W上，可W优选为98wt%W上，可W更优选为 99wt%W上。在所述溶剂化物中，达比加群醋己醇酸盐可W占95wt%W上，可W优选为 98wt%W上，可W更优选为99wt%W上。
[0019] 本发明还提供了制备本发明的达比加群醋己醇酸盐、其水合物和/或溶剂化物的 方法，该方法可W包括；将达比加群醋和己醇酸在水或第一有机溶剂中混合成盐并析晶，经 过滤、洗涂、干燥后，使用水或第二有机溶剂进行重结晶，制得所述达比加群醋己醇酸盐、其 水合物或溶剂化物。本领域技术人员可w根据需要，通过常用手段，如降低结晶温度或蒸除 部分溶剂等，W加速结晶的形成。
[0020] 根据本发明的方法，其中，所述混合成盐的步骤可W在o°c至水或第一有机溶剂的 回流温度下进行，可W优选为在0~3(TC下进行。作为优选，所述析晶的步骤可W在室温或 低于室温的条件下进行，可W优选为在0~2(TC下进行。所述第一有机溶剂和第二有机溶 剂相同或不同，可W选自己醇、甲醇、丙醇、异丙醇、了醇、甲酸己醋、己酸己醋、己酸异丙醋、 己酸了醋、己離、异丙離、正了離、己二醇二甲離、甲基叔了離、四氨巧喃、石油離、己腊、二氯 甲焼、Η氯甲焼、正己焼、环己焼、丙丽、了丽、戊丽、甲苯、二甲基己醜胺或二甲苯。
[002。 根据本发明的方法，其中，所述达比加群醋与所述己醇酸的摩尔比可W为10:1~ 1:10。该摩尔比可W优选为3:1~1:3。
[0022] 本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本发明的达比加群醋己醇酸 盐、其水合物和/或溶剂化物，或包含按照本发明的方法制得的达比加群醋己醇酸盐、其水 合物和/或溶剂化物，W及药学上可接受的辅料。
[0023] 所述药物组合物可W包含本发明的达比加群醋己醇酸盐作为其中的活性物质，还 可W同时包含其它具有药学活性的物质，W形成一种复方的药物组合物用于联合治疗。
[0024] 本发明的达比加群醋己醇酸盐作为活性成分用于治疗时，一般不直接给予患者单 纯的化学品，通常都是W含有药学上可接受的辅料的药物组合物的形式出现。本发明的达 比加群醋己醇酸盐也可W通过任意合适的途径给药，通常可W是口服或非肠道途径，所W， 本领域技术人员也可W根据所需的给药形式选择药物组合物所包含的药学上可接受的辅 料。
[00巧]应当理解，按照本领域熟知的方法，药学上可接受的辅料可W是保持药物剂型的 基质或辅料，通常根据不同的药剂来选用或组合使用，可选择性的包括赋形剂，例如微晶 纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、糊精、磯酸巧、藏糖、右旋糖酢、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果 糖、水、聚己二醇、丙二醇、甘油、环糊精、环糊精衍生物中的一种或几种等等；还可W包括粘 合剂，例如聚维丽（聚己帰化咯焼丽）、甲基纤维素、居甲基纤维素、居丙甲基纤维素、居丙 基纤维素、居己基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶中的一种或几种等等；还包括润滑剂，例如 硬脂酸镇、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钢、月桂基硫酸钢中的一种或几种等等；还可W包 括崩解剂，例如駿甲基淀粉钢、低取代居丙基纤维素、駿甲基纤维素钢、交联聚己帰化咯焼 丽、交联駿甲基纤维素钢、交联駿甲基淀粉钢、预胶化淀粉中的一种或几种，等等；还包括表 面活性剂，例如十二烷基硫酸钢、聚山梨醋-80的一种或几种，等等；还可W包括抑值调节 剂或缓冲剂，例如磯酸盐缓冲液、巧樣酸、巧樣酸钢、醋酸盐缓冲液、稀盐酸、碳酸钢、氨氧化 钢的一种或几种，等等；还可W包括防腐剂，例如苯甲酸钢、山梨酸钟、对居基苯甲酸甲醋、 对居基苯甲酸丙醋中的一种或几种，等等；还可W包括稳定剂和抗氧剂，例如依地酸巧钢、 亚硫酸钢、维生素C中的一种或几种，等等；还可W包括口味调节剂，例如麦芽糖醇、果糖、 藏糖、糖精钢、橘子香精、草奪香精中的一种或几种，等等；另外还可W包括其他常规的、恰 当的添加剂。
[0026]此外，当药物剂型是片剂或胶囊剂时，药学上可接受的辅料还可W包含膜包衣。用 于膜包衣的材料，包括适合的包衣剂，例如居丙甲基纤维素、居己基纤维素、居丙基纤维素、 居丙甲基纤维素邻苯二甲酸醋，等等；还可W包含增塑剂，例如聚己二醇、巧樣酸Η己醋， 等等；还包括适宜增溶剂，如聚山梨醋-80 ;还可W包括适宜的色素，如二氧化铁、各种氧化 铁、桃红色色素，等等。
[0027]根据本发明的药物组合物，所述药