甲礙酸盐高剂量组大鼠肝转 氨酶（谷丙转氨酶（ALT)和谷草转氨酶（AST))与达比加群醋己醇酸盐组相比明显降低 (p<0. 05);④各组凝血功能检查，与达比加群醋甲礙酸盐给药组相比较，达比加群醋己醇酸 盐给药组的中、高剂量组外源性凝血PT均明显延长，PT率（PTR)和国际标准化比率（INR) 明显升高，PT活动度（PT% )明显减少；达比加群醋己醇酸盐给药组的中、高剂量组的内源 性凝血APTT明显延长（表8)，送些指标的改变是药效作用所致，并具有剂量依赖性，同时凝 血功能的改变停药30天后能够恢复正常，均不会产生延迟毒性（表9);⑤脏器重量和组织 病理学检查发现，与溶剂对照组相比，达比加群醋甲礙酸盐高剂量给药组肝、肾、胸腺等脏 器重量明显降低（表10);并且，达比加群醋甲礙酸盐高剂量给药组的大鼠可见消化道，甲 状腺和膜腺出血，达比加群醋甲礙酸盐的最大无毒剂量（NOAEL)为40mg/kg;而达比加群醋 己醇酸盐并无W上出血风险，最大无毒剂量（N0AEL)为160mg/kg。
[017引表7各组灌胃给药前5周大鼠体重的变化（.叫SD，邑）
[0177]
[0178] 注；η表示动物只数，采用组间t检验，*与溶剂对照组比较P<0. 05
[0179] 表8各组灌胃给药90天对大鼠凝血功能的影响（
[0180]
[0181] 注；η表示动物只数，采用组间t检验，与同剂量甲礙酸盐组比较，冲〈0.05, *冲 〈0.01
[0182] 表9各组停药恢复30天对大鼠凝血功能的影响（；上ga)
[0183]
[0184] 注；η表示动物只数
[0185] 表10各组灌胃给药90天对大鼠脏器重量的影响（；忠SD，g)
[0186]
[0187] 注；η表示动物只数，采用组间t检验，与溶剂对照组比较冲〈0.05
[0188] W上研究表明，本发明实施例1所示的3-[(2-{4-(己氧基撰基氨基-亚氨基-甲 基）-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H苯并咪哇-5-撰基）-化巧-2-基-氨基]-丙酸己 醋-己醇酸盐的3个月重复给药的长期毒性对比评价数据优于3-[(2-{4-(己氧基撰基氨 基-亚氨基-甲基）-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H苯并咪哇-5-撰基）-化巧-2-基-氨 基]-丙酸己醋-甲礙酸盐，出血风险明显降低。
[018引连施例η
[0190] 本实施例用于说明本发明的达比加群醋己醇酸盐的药物组合物的制备。
[0191] 处方： 10㈱舞 实施例！的达化加群驗乙醇酸.盐 75雌 潭-辕 80.0g 徵蔚奸绛素 30.0经 交联聚维闕 4.0g 搔巧甲纤维素 2.0g 硬脂酸摸 适量
[0192] 将达比加群醋己醇酸盐过80目筛，辅料过60目筛。按处方量称取达比加群醋己 醇酸、微晶纤维素和乳糖充分混合均匀，加入1% (重量/体积）居丙甲纤维素水溶液混合， 制软材，过筛，制湿颗粒，于55°C干燥。将交联聚维丽和硬脂酸镇加到上述的颗粒中，测定中 间体含量，压片，包装。 阳19引 连施例12
[0194] 本实施例用于说明本发明的达比加群醋己醇酸盐的药物组合物的制备。
[0195] 处方： ！ 000粒殷囊 实施巧2的达化加群醋乙蹲釀盐 75雌 乳糖 60,0g 预胶化旅翰 微晶坪维素 20,0g 叛甲淀粉销 4,0g 硬赌釀緩 适量
[0196] 将达比加群醋己醇酸盐过80目筛，辅料过60目筛。按处方量称取达比加群醋己 醇酸、微晶纤维素、预胶化淀粉和乳糖充分混合均匀，加入1% (重量/体积）居丙甲纤维素 水溶液混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于55°C干燥。将硬脂酸镇加到上述的颗粒中，测定中 间体含量，装胶囊，包装。 阳197] 连施例13
[019引本实施例用于说明本发明的达比加群醋己醇酸盐的药物组合物的制备。
[0199] 处方： wo繁顯聽 实施例3的达比加齊黯乙醇證盐 ！i.0g 賓4蕾 67.0g 甘露蹲 20.0g 朽司'姆坦 0.05島 香轉 0.05g 2 %孩巧甲坪絳素《純米恥制） 适量
[0200] 将达比加群醋己醇酸盐过80目筛，辅料过60目筛。按处方量称取达比加群醋己 醇酸盐、乳糖、甘露醇、阿司帕坦、香精充分混合，再加入2% (重量/体积）居丙甲纤维素 水溶液制软材，16目筛制粒，55°C干燥，14目筛整粒，测定中间体含量及水分，包装，共制得 100袋颗粒剂。 阳20。 连施例14
[0202] 本实施例用于说明本发明的达比加群醋己醇酸盐的药物组合物的制备。
[0203] 化方 ！ 000蜡嚼片
[0204] 实施例4的达於加群聽已醇酸盗 75,0寡 甘露醇 80,0g 微晶坪维索 20.0g 說搪 別).0g 聚维闕 6.0g 阿司巾白坦 5.0g 香精 2,0g 硬脂敵键 适量
[0205] 将达比加群醋己醇酸盐过80目筛，辅料过60目筛。按处方量称取达比加群醋己 醇酸、聚维丽、阿司帕坦和香精先混合均匀，再依次与甘露醇、微晶纤维素和乳糖充分混合 均匀，最后加入硬脂酸镇混合均匀，测定中间体含量，压片，包装。
[0206] 尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的 条件下，可进行各个条件的适当变化。可W理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利 要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。
【主权项】
1. 一种具有通式（I)结构的达比加群醋己醇酸盐、其水合物和/或溶剂化物，其中，n为1、2或3。2. 根据权利要求1所述的达比加群醋己醇酸盐、其水合物和/或溶剂化物，其特征 在于，每分子所述达比加群醋己醇酸盐的水合物中含有0. 5~10分子的水，优选为含有 0. 5~2分子的水；每分子所述达比加群醋己醇酸盐的溶剂化物中含有0. 5~10分子的溶 剂，优选为含有0. 5~2分子的溶剂。3. 根据权利要求1或2所述的达比加群醋己醇酸盐、其水合物和/或溶剂化物，其特征 在于，所述溶剂化物为己醇溶剂化物、甲醇溶剂化物、丙丽溶剂化物、己腊溶剂化物、己酸己 醋溶剂化物、四氨巧喃溶剂化物和己離溶剂化物中的一种或多种。4. 根据权利要求1至3中任一项所述的达比加群醋己醇酸盐、其水合物和/或溶剂 化物，其特征在于，在所述水合物中，达比加群醋己醇酸盐占95wt%W上，优选为98wt%W 上，更优选为99wt%W上；在所述溶剂化物中，达比加群醋己醇酸盐占95wt%W上，优选为 98wt%W上，更优选为99wt%W上。5. 根据权利要求1至4中任一项所述的达比加群醋己醇酸盐、其水合物和/或溶剂化 物的制备方法，其特征在于，该方法包括：将达比加群醋和己醇酸在水或第一有机溶剂中混 合成盐并析晶，经过滤、洗涂、干燥后，使用水或第二有机溶剂进行重结晶，制得所述达比加 群醋己醇酸盐、其水合物或溶剂化物。6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述混合成盐在(TC至水或第一有机 溶剂的回流温度下进行，所述第一有机溶剂和第二有机溶剂相同或不同，选自己醇、甲醇、 丙醇、异丙醇、了醇、甲酸己醋、己酸己醋、己酸异丙醋、己酸了醋、己離、异丙離、正了離、己 二醇二甲離、甲基叔了離、四氨巧喃、石油離、己腊、二氯甲焼、S氯甲焼、正己焼、环己焼、丙 丽、了丽、戊丽、甲苯、二甲基己醜胺或二甲苯中的一种或多种。7. 根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述达比加群醋与所述己醇酸的 摩尔比为10:1~1:10,优选为3:1~1:3。8. -种药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含权利要求1至4中任一项所述的达 比加群醋己醇酸盐、其水合物和/或溶剂化物，或按照权利要求5至7中任一项所述的方法 制得的达比加群醋己醇酸盐、其水合物和/或溶剂化物，W及药学上可接受的辅料； 优选地，在所述药物组合物中，所述达比加群醋己醇酸盐与所述药学上可接受的辅料 的重量比为1:1~5,更优选为1:1~2。9. 根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、硬胶囊 剂、软胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、微丸剂或口服液体剂。10. 权利要求1至4中任一项所述的达比加群醋己醇酸盐、其水合物和/或溶剂化物， 或按照权利要求5至7中任一项所述的方法制得的达比加群醋己醇酸盐、其水合物和/或 溶剂化物在制备用于治疗或预防必血管疾病的药物中的应用，优选为在制备用于治疗或预 防静脉血栓或急性冠状动脉综合症的药物中的应用。
【专利摘要】本发明提供了一种通式(I)的达比加群酯乙醇酸盐、其水合物和/或溶剂化物，其中，n为1、2或3。本发明还提供了达比加群酯乙醇酸盐、其水合物和/或溶剂化物的制备方法，以及在制备用于治疗或预防心血管疾病的药物中的应用。本发明的达比加群酯乙醇酸盐具有稳定性更好、水溶性更大、生物利用度更高、低毒副作用的特点
【IPC分类】C07C59/06, C07D401/12, A61P9/10, C07C51/41, A61K31/4439, A61P7/02
【公开号】CN105367551
【申请号】CN201410408463
【发明人】刘长鹰, 张海枝, 任晓文, 刘巍, 李川, 徐为人, 高航, 汤立达, 魏群超
【申请人】天津药物研究院
【公开日】2016年3月2日
【申请日】2014年8月19日