一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗2型糖尿病的药物苯甲酸阿格列汀:(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶 _1(2H)_基)甲基]苄腈苯甲酸的制备工艺。
【背景技术】
[0002]苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate),化学名为(R)-2_[ (6_ (3_氨基哌啶-1-基)-3_甲基_2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1-(2H)_基)甲基]苄腈苯甲酸，其化学结构如图1。
【发明内容】
[0003]苯甲酸阿格列汀是日本武田公司研发的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-1V)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1 (GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准。临床主要用于治疗2型糖尿病，耐受性良好。
[0004]通过检索文献，阿格列汀的合成路线主要有以下三条。
[0005]1.武田公司的中国专利200480042457.3报道的合成路线如图2:
这条路线以6-氯尿嘧啶为起始原料，在氢化钠和溴化锂的作用下与2-溴甲基苄腈发生烷基化反应(收率54%)，继而在氢化钠的作用下与碘甲烷反应得2-(6-氯-3甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(收率72%)。接着在碱性条件下与(R) -3-氨基哌啶二盐酸盐发生取代反应得到阿格列汀游离碱，阿格列汀游离碱与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀。此法用到氢化钠，溶剂需要严格除水，另外总收率20-25%，略低。
2.武田公司的中国专利200680042863改进了路线一的合成方法，报道的合成路线如图3:
该方法直接以3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料，在碱性条件下与2-溴甲基苄腈发生烷基化反应制得2-(6-氯-3甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)_苄腈，回避了收率较低的烷基化反应，继而与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐发生取代反应得阿格列汀游离碱，最后与与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀，此法总收率较高，约为50-55%，原料易得，反应条件温和。
[0006]武田原始的工艺路线一和二都用到了(R)-3_氨基哌啶，由于氨基没有保护，反应过程中会形成二聚体，工艺中需要洗涤除杂，杂质结构式如图4:
3.以色列MAPI医药公司在中国专利CN102361557中报道了下面的合成方法，见图5: 工艺中提到了新的制备中间体2- (6-氯-3甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-1
(2H)-基)甲基)_苄腈的方法，但起始原料不易得到。在后面的合成路线中用到了带保护基的(R)_3-叔丁氧基羰基氨基哌啶反应制备阿格列汀，可以避免二聚体的形成，同时也有较高的收率。
【发明内容】
[0007]本发明针对上述技术问题，对苯甲酸阿格列汀的制备工艺进行了改进，以3-甲基-6-氯尿嘧啶为原料，在N-甲基吡咯烷酮和甲苯混合溶剂中与邻氰基溴苄反应得到2- ((6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1 (2H)-基)甲基)苄腈，回避了路线一种收率较低的烷基化反应，再与(R) -3-叔丁氧羰氨基哌啶反应得到2-[ [6-[ (3R) -3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基]_3，4- 二氢-3-甲基-2，4- 二氧代-1 (2H)-嘧啶基]甲基]苯甲腈，避免了阿格列汀二聚体的形成，再脱Boc保护基成盐得到苯甲酸阿格列汀，得到产物产率更高，产品质量更好。
[0008]为实现上述发明目的，本发明采用如下的技术方案:
一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺，以6-氯-3-甲基尿嘧啶为原料，与2-氰基溴苄反应制得2-出-氯-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)_苄腈，继而与(R)-3-Boc-氨基哌啶发生取代反应，反应完成后，脱去Boc，得到阿格列汀，最后与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀，其特征在于:取代反应中，加入缚酸剂碳酸钾，反应结束后，力口入水使带保护的阿格列汀析出，得到带Boc保护的阿格列汀，脱保护成盐反应中，把带Boc保护的阿格列汀加入到溶有氯化亚砜的乙醇溶液中脱掉保护，然后减压蒸干，加入水和乙酸乙酯，分层，水层用30%的氢氧化钠溶液调PH至9?10，然后用乙酸乙酯萃取，加入苯甲酸回流成盐得到苯甲酸阿格列汀。其合成路线如图6:
发明的有益效果
以下通过具体实施例对本发明进行具体描述，但是本发明并不局限于以下实施例。
[0009]首先，以3-甲基-6-氯尿嘧啶为原料，在N-甲基吡咯烷酮和甲苯混合溶剂中与邻氰基溴苄反应得到2- ((6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1 (2H)-基)甲基)苄腈，回避了路线一种收率较低的烷基化反应。
[0010]其次，取代反应中，2-((6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈与(R) -3-叔丁氧羰氨基哌啶反应得到2-[ [6-[ (3R) -3-叔丁氧羰基氨基_1_哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苯甲腈，避免了阿格列汀二聚体的形成，提高了产品的纯度。
[0011]再次，脱保护成盐反应在氯化亚砜的乙醇溶液中进行，反应完成后蒸干得到水溶性较好的阿格列汀的盐酸盐，加入水和乙酸乙酯加热搅拌分层，产品中的有机杂质被乙酸乙酯洗去，然后水层用30%的氢氧化钠调PH至9?10得到阿格列汀游离碱，然后用乙酸乙酯提取，无机盐保留在水相里，通过除去有机杂质和无机杂质得到了纯度很高的阿格列汀游离碱，最后在阿格列汀的乙酸乙酯溶液中加入苯甲酸，通过回流成盐得到了高纯度的苯甲酸阿格列汀。
具体实施例
[0012]下面结合本发明实施例对本发明做进一步说明。有必要在此指出的是以下实施例只用于本发明的进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述
【发明内容】
对本发明做出一些非本质的改进和调整。
[0013]实施例1 步骤一:2-(6-氯-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)_苄腈的制备
在50L反应釜中加入6-氯-3-甲基尿嘧啶1.62Kg，邻氰基溴苄1.98Kg和三乙胺1.98Kg，N-甲基吡咯烷酮和甲苯(4:1)混合溶液12Kg，反应液加热到60?70°C。保温反应2?3小时后，冷却到20?25°C，缓缓加入26.10Kg纯化水，在20?25°C下搅拌1小时，过滤，得到2_ ((6_氣_3_甲基-2,4_ 二氧代-3,4_ 二氧啼唆_1 (2H)-基)甲基)节臆粗品。在50?60°C鼓风干燥20?24小时得到产品2.52Kg，收率90%。
[0014]步骤二:带Boc保护的阿格列汀的制备(取代反应)
在50L反应瓶中加入(R)-3-叔丁氧羰氨基哌啶1.5Kg与2-((6-氯-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4-二氢嘧啶-1 (2H)-基)甲基)苄腈2.5Kg和12.82KgN_甲基-2-吡咯烷酮中，加入1.5Kg碳酸钾，在80?90°C反应5?10小时后，冷却到20?25°C，反应液缓慢倒入39.34Kg水中，20?25°C搅拌1小时，过滤，产品在50?60°C干燥20?24小时，得到2- [ [6- [ (3R) -3-叔丁氧羰氨基-1-哌啶基]_3，4- 二氢-3-甲基-2，4- 二氧代-1 (2H)-嘧啶基]甲基]苯甲腈3.39Kg，产品收率90%。
[0015]步骤三:苯甲酸阿格列汀的制备(脱保护成盐反应)
在50L反应釜中加入15Kg乙醇，开搅拌，在冰浴冷却下，将2.75Kg 二氯亚砜滴加到乙醇中，滴加完毕，加入3.26Kg2-[ [6-[ (3R) -3-叔丁氧羰氨基_1_哌啶基]_3，4- 二氢-3-甲基-2，4- 二氧代-1 (2H)-嘧啶基]甲基]苯甲腈，在0?5°C搅拌4?6小时，减压蒸干溶剂，残余物加入22.58Kg水和10.5L乙酸乙酯中，分出的水层冷至10°C，保持温度20?25°C滴加30%氢氧化钠溶液至溶液至强碱性(pH值为10)，加入乙酸乙酯10.5L搅拌0.5h，静置0.5h，分出的水层用乙酸乙酯10.5LX2萃取，合并有机相，过滤，滤液浓缩至乙酸乙酯溶液体积约为10.5L，加入苯甲酸1.0 Kg,回流1小时，冷至0?15°C，保持1?2小时，过滤，产品在50°C干燥12小时，得到苯甲酸阿格列汀约2.56Kg，收率80%。
【主权项】
1.一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺，以6-氯-3-甲基尿嘧啶为原料，与2-氰基溴苄反应制得2-(6-氯-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)_苄腈，然后与(R)-3-Boc-氨基哌啶发生取代反应，反应完成后，脱去Boc，得到阿格列汀，最后与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀。2.根据权利要求1所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺其特征在于:取代反应中，加入缚酸剂碳酸钾，反应结束后，加入水使带保护的阿格列汀析出，得到带Boc保护的阿格列汀，脱保护成盐反应中，把带Boc保护的阿格列汀加入到溶有氯化亚砜的乙醇溶液中脱掉保护，然后减压蒸干，加入水和乙酸乙酯，分层，水层用30%的氢氧化钠溶液调PH至9?10，然后用乙酸乙酯萃取，加入苯甲酸回流成盐得到苯甲酸阿格列汀。3.根据权利要求2所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺，其特征在于:取代反应中，所述的碳酸钾与所述的2-(6-氯-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)_苄腈的投料摩尔比为1?3:1。4.根据权利要求2所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺，其特征在于:取代反应中，反应完成以后加入水使带Boc保护的阿格列汀析出。5.根据权利要求2所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺，其特征在于:脱保护成盐反应中，所述的氯化亚砜与苯甲酸和带保护的阿格列汀的投料摩尔比为2?6:1?2:1。6.根据权利要求2所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺，其特征在于:所述的脱保护成盐反应，所用的溶剂为无水乙醇，反应温度为0?30°C。
【专利摘要】本发明涉及一种治疗2型糖尿病的药物苯甲酸阿格列汀的制备工艺。工艺以6-氯-3-甲基尿嘧啶为原料，与2-氰基溴苄反应制得2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈，然后与(R)-3-Boc-氨基哌啶发生取代反应，反应完成后，脱去Boc，得到阿格列汀，最后与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀，其特征在于：所述的取代反应中，加入缚酸剂碳酸钾，待反应结束后，加入水使带保护的阿格列汀析出，得到带Boc保护的阿格列汀，脱保护成盐反应中，带Boc保护的阿格列汀在氯化亚砜的乙醇溶液中脱掉保护，最后在阿格列汀的乙酸乙酯溶液中加入苯甲酸回流成盐得到苯甲酸阿格列汀。
【IPC分类】C07D401/04, C07C51/41, C07C63/08
【公开号】CN105367546
【申请号】CN201410402985
【发明人】颜文革, 漆新国, 赵树民, 刘念
【申请人】北京博时安泰科技发展有限公司
【公开日】2016年3月2日
【申请日】2014年8月18日