一种用于治疗唐氏综合征的化合物及其药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种用于治疗唐氏综合征的化合物及其药物 组合物。
【背景技术】
[0002] 唐氏综合征是遗传病，导致必脏、骨骼和认知损害。唐氏综合征在几乎每800个活 产中出现一个并且是大部分遗传导致的智力迟纯的原因。患有唐氏综合征的大部分个体具 有温和至中等的症状，使得10%至20%的认知改善可能为个体提供更独立的生存能力（参 见DownSyndromeResearchandTreatmentFoundation,www.dsrtf.org)。目前，不存在 用于对于送种疾病所观察到的认知缺陷的疗法，表示大量未满足的医疗需求。人中的染色 体21的一个区域，即唐氏综合征判别区域值SCR)，被认为是造成对导致神经发育损害的神 经发生的抑制作用的原因。特别地，Dyrkla基因在患有该疾病的动物模型中的超量表达已 被显示出抑制神经分化并抑制记忆和学习（参见Park等人，2009)。抑制除了别的活性W 外的Dyrkla基因的绿茶已显示出改善唐氏综合征的鼠科动物模型中的记忆（Guedj等人， 2009)〇
[0003]Dyrkla超量表达被认为在出生后的脑发育期间抑制导致细胞减少的海马及认知 损害的神经发生中起到核必作用。抑制过量产生的基因产物的疗法能够潜在地改善唐氏综 合征中的认知。
[0004]目前，针对Dyrkla的抑制剂有一些公开的例子，比如美国临时申请第61/244, 851 号公开了一种Dyrkla的抑制剂，但是其对Dyrkla的抑制作用有待提高，W满足对唐氏综合 征的改善作用。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了一种用于治疗唐氏综合征的化合物，其具有较强的抑制Dyrkla活 性的能力，可作为改善唐氏综合征的药物活性成分。
[0006] 本发明包括W下内容：
[0007] 在第一方面，本发明提供式（I)所示的化合物，其异构体、药学上可接受的盐、水 合物、溶剂合物或前药；
[0008]
[0009] 其中，每个Ri独立地选自由Η、F、Cl、Br、Re和-0-Re组成的组，其中Re是取代的 1-6个碳的烷基或6-14个碳的芳基或芳烷基；
[0010] R2选自由H、F、C1和化组成的组；
[0011] Rs选自由甲烷基、己烷基和丙烷基组成的组；
[001引R4选自由-CH-和-CH-CH2-组成的组；
[001引 每个Rs独立地选自由-X、-Re、-ORe、-SRe、-N002、-CN、-N02、-NC做Re、-c(0)Re、-C做N(Re)2、-S做zRe、-S(0)zNRe、-S做Re、-C(0)Re、-C(0)ORe或C做N化)2组成的组， 其中，每个X独立地是因素，且每个Re独立地是-Η、烷基、帰基、快基、芳基、杂环、保护基或 前药部分。
[0014] 优选地，至少一个Ri不是Η。
[0015] 优选地，其中一个Ri是F。
[001引优选地，Rz是H。
[0017] 优选地，R3是甲烷基。
[001引优选地，R4是-CH-。
[001引优选地，至少一个Rs是-ORe，其中Re烷基。
[0020] 优选地，其中一个Rs是-OCH2CH3。
[0021] 优选地，所述化合物抑制Dyrkla活性。
[0022] 优选地，所述化合物具有式（II)所示的结构式，
[0023]
[0024] 在第二方面，本发明提供一种药物组合物，包括上述的化合物作为活性成分，任选 地，还包括药学上可接受的载体。
[00巧]在第Η方面，本发明提供上述的化合物在制备治疗唐氏综合征的药物中的应用。
[0026] 本发明还提供了用于治疗哺乳动物中的唐氏综合征的方法。所述方法可包括将包 含根据本文所述的式I或式II的化合物的药物组合物施用于哺乳动物。包含本文所述的 化合物的组合物可W有效抑制哺乳动物中的Dyrkla活性的量被施用。
[0027] 本发明还包括包含本文公开的化合物的药物组合物。还公开了包含所述化合物的 药物组合物的施用途径和有效剂量。本发明的化合物可W与其他药剂W有效治疗疾病的多 种方案组合施用。
[0028] 本发明包括用于一起施用包含本文公开的化合物或多种化合物的药物组合物的 方法，包括所述化合物与治疗唐氏综合征的其他药物和/或细胞疗法联合的使用。本发明 包括施用方法W及包含活性成分的前药形式及它们的过渡形式的药物组合物。
[0029] 本发明还包括包含本发明的化合物和药物组合物的试剂盒，其作为按照现行临床 实践所需而提供标准化的试剂和药剂的装置，如本领域中已知的。本发明的试剂盒包括筛 选和检验的试剂盒及方法，w使专业人员能够测量体液中活性成分的水平。本发明的试剂 盒还包括可由研究实体使用和购买的研究级（research-grade)试剂和试剂盒。
[0030] 本发明的有益效果；本发明提供的化合物及其组合物，具有较强的抑制Dyrkla活 性的能力，其对Dyrkla活性的抑制能力明显强于现有的药物，可作为改善唐氏综合征的药 物使用。
【具体实施方式】
[0031] 下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。本领域技术人员将会理 解，W下实施例仅为本发明的优选实施例，W便于更好地理解本发明，因而不应视为限定本 发明的范围。对于本领域的技术人员来说，本发明可W有各种更改和变化，凡在本发明的精 神和原则之内，所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。 下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所用的实验材料，如无特殊说明， 均为自常规生化试剂厂商购买得到的。
[0032] 除非另外定义，本文中使用的科技术语具有与本发明所属领域中普通技术人员所 普遍理解的相同的含义。描述了优选的方法和药物组合物，但类似于或等价于本文描述的 任何方法和药物组合物可用于本发明的实践和测试中。
[0033] 1、术语定义
[0034] 如本文使用的术语"化合物"是指本文公开的所有重复的结构和式并且还包括其 药学上可接受的盐的含义。本发明的化合物的药学上可接受的盐的实例包括：酸加成盐 (例如盐酸盐、氨漠酸盐、氨贿酸盐、硫酸盐、磯酸盐、硝酸盐送样的无机酸盐，例如己酸盐、 乳酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、巧樣酸盐、甲礙酸盐、己礙酸盐、苯礙酸盐、甲苯礙酸盐、对甲 苯礙酸盐（对甲苯礙酸盐）、居基己礙酸盐、葡糖醒酸盐、葡糖酸盐送样的有机酸盐等）；酸 性天然氨基酸（例如，天冬氨酸、谷氨酸等）的盐；碱金属（例如，钟、钢等）的盐；碱±金属 (例如，巧、镇等）的盐；倭盐；四甲基倭盐；四了基倭盐；药学上可接受的有机胺（例如，焼 基胺（例如，甲基胺、二甲基胺、S甲基胺、；己基胺等）、杂环胺（例如，化巧、甲基化巧、脈 巧等）、焼醇胺（例如，己醇胺、二己醇胺、Η己醇胺等）、二环己基胺、N，Ν' -二予基己二胺、 环戊基胺、予基胺、二予基胺、苯己基胺、Η(居基甲基）甲基胺、Ν-甲基-D-葡糖胺等）的 盐；碱性天然氨基酸（例如，精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、组氨酸等）的盐等。
[003引"烷基"是含有正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的Ci-Cis姪。
[0036] "帰基"是含有正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的、具有至少一个不 饱和位点的（即碳-碳sp2双键）C2-C1S姪。实例包括但不限于己帰（ethylene)或 己帰基（vinyl) (-CH=邸2)、帰丙基（-邸2邸=邸2)、环戊帰基（-C5H7)和5-己帰基 (-邸2邸2邸2邸2邸=邸2)。
[0037] "快基"是含有正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的、具有至少一个不饱和 位点的（即碳-碳3口立键侣-化姪。实例包括但不限于己快基（-C=CH)和快丙基（-邸2〇 =CH) 〇
[003引术语"亚烷基"和"焼二基（曰化如山如）"每个是指具有1-18个碳的饱和的、支链 或直链的或环状的姪自由基，并具有通过从母焼姪的相同的或两个不同的碳原子除去两个 氨原子获得的两个单价的自由基中必。典型的亚烷基自由基包括但不限于亚甲基（-CH2-)、 1，2-己基（-邸2邸2-)、1，3-丙基（-邸2邸2邸2-)、1，4- 了基（-邸2邸2邸2邸2-)及类似物。
[0039] "亚帰基"是指具有2-18个碳原子的不饱和的、支链或直链的或环状的姪自由基， 并具有通过从母焼姪的相同的或两个不同的碳原子除去两个氨原子获得的两个单价的自 由基中必，即，碳-碳双键部分。典型的亚帰基自由基包括但不限于1,2-己帰基（-CH= CH-)。
[0040] "亚快基"是指具有2-18个碳原子的不饱和的、支链或直链的或环状的姪自由基， 并具有通过从母焼姪的相同的或两个不同的碳原子除去两个氨原子获得的两个单价的自 由基中必，即，碳-碳Η键部分。典型的亚快基自由基包括但不限于己快（-CSC-)、快丙基 (-邸2〇 三C-)和 4-戊快基（-CH2CH2CH2C三CH-)。
[0041] "芳基"是指通过从母芳环体系的单个碳原子除去一个氨原子获得的6-20个碳原 子的单价芳姪自由基。典型的芳基包括但不限于由苯、取代苯、蔡、蔥、联苯基及类似物获得 的自由基。
[0042] "杂芳基"是指通过从母芳环体系的单个原子除去一个氨原子获得的、具有一个或 多个碳原子和一个或多个选自N、0、S、或Ρ的原子的单价芳香自由基。杂芳基可W是具有3 至7个环成员（2至6个碳原子和1至3个选自N、0、P和S的杂原子）的单环或具有7至 10个环成员（4至9个碳原子和1至3个选自N、0、P和S的杂原子）的双环。杂芳基双环 具有W双环[4, 5]、[5, 5]、[5,6]或[6,6]体系排列的7至10个环原子化至9个碳原子 和1至2个选自N、0和S的杂原子）；或W双环[5,6]或[6,6]体系排列的9至10个环原 子（8至9个碳原子和1至2个选自N和S的杂原子）。杂芳基可通过稳定的共价键、经碳、 氮、硫、磯或其他原子键合至药物骨架。杂芳基包括化巧基、二氨化巧基异构体、化嗦基、嚼 巧基、化嗦基、S-Η嗦基、嗯哇基、咪哇基、喔哇基、异嗯哇基、化哇基、异喔哇基、巧喃基、硫 代巧喃基（thio化ran^)、喔吩基和化咯基。
[0043] "芳烷基"是指键合至碳原子（通常是末端碳原子或sp3碳原子）的一个氨原 子被芳基自由基替代的无环的烷基自由基。典型的芳烷基包括但不限于予基、2-苯基 己-1-基、2-苯基己帰-1-基、蔡甲基、2-蔡基己-1-基、2-蔡基己帰-1-基、蔡酪予基 (naphthobenz^)、2-蔡酪苯基己-1-基及类似物。芳烷基包括6至20个碳原子，例如芳焼 基的烷基部分（包括烷基、帰基或快基），是1至6个碳原子，而芳基部分是5至14个碳原 子。
[0044] 取代的取代基例如"取代的烷基"、"取代的芳基"、"取代的杂芳基"和"取代的芳焼 基"分别是指其中一个或多个氨原子各自独立地被取代基替代的烷基、芳基和芳烷基。典型 的取代基包括但不限于-X、-R、-0-、-0R、-SR、-S-、-NR2、-NR3、=NR、-CX3、-CN、-0C