是限制，淀粉、甲基纤维 素、琼脂、膨润±、黄原胶及类似物。
[0097] 对于口服施用，组合物还任选地包含甜味剂。甜味剂包括但不限于藏糖、果糖、糖 精钢、半乳藏糖（SPLENDA)、山梨醇、甘露醇、阿斯己甜、环氨酸钢及类似物及其组合。除了稀 释剂例如水、甘油及如本文所述的各种组合，用于本发明的口服施用的水性悬浮液、乳液和 /或醜剂还可与多种w下所述组合；甜味剂、调味剂（例如但不限于澄子或巧樣香料）、着色 剂例如染料、天然着色剂或颜料。
[0098] 适于口服施用的本发明的药物组合物可呈现为分立的单元例如胶囊、糖衣丸、扁 囊剂或片剂，每种都包含预定量的化合物；呈现为粉末或颗粒；呈现为在水性液体或非水 液体中的溶液或悬浮液；或呈现为水包油液体乳胶或油包水乳液，W及呈现为大丸药等。
[0099] 片剂可通过压制或模制任选地与一种或多种辅助成分制成。压制片可通过在合适 的机器中压制W自由流动形式（例如粉末或颗粒）的化合物来制备，任选地，所述化合物与 粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片可通过在合适的机 器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状的化合物来制备。片剂可任选地包衣或刻痕并可 配制W便提供其中的化合物的缓慢释放或控制释放。
[0100] 此外，包含化合物的药物组合物可并入生物可降解的聚合物，允许化合物的持续 释放。生物可降解的聚合物及其使用在化em等人，74J.肥UR0SURG. 441-46(1991)中详细描 述。持续释放的药物组合物的合适的实例包括包含本发明的化合物的固体疏水性聚合物的 半透性基质，所述基质是W成形的制品形式，例如，膜或微囊。持续释放的基质的实例包括 聚醋、水凝胶（包括聚（2-居己基-甲基丙帰酸醋）或聚（己帰醇））、聚交醋类化S.专利第 3, 773, 919号）α-谷氨酸和y己基-k谷氨酸醋的共聚物、不可降解的己帰-醋酸己帰醋、 可降解的乳酸-己醇酸共聚物例如LUPR0NDEP0T(TapPharmaceuticals，Inc.，Qiicago, 111)(包含乳酸己醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林的可注射微球）W及聚-0-(-)-3-居基了酸。
[0101] 适于肠胃外施用的药物组合物包括水性或非水无菌注射液，其可包含抗氧化剂、 缓冲液、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶解物；和水性和非水无菌悬浮液，其 可包含悬浮剂和增稠剂。药物组合物可存在于单位剂量或多剂量容器、密封的安無和小瓶 中，并且可储存于冷冻-干燥的（冻干的）条件下，仅需要在临近使用前添加无菌液体载 体、注射用水。即时注射液和悬浮液可由前面所述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
[0102] 对于肠胃外施用，无菌悬浮液和溶液是期望的。当期望静脉内施用时，使用通常 包含合适的防腐剂的等渗制剂。药物组合物可通过注射包含溶解在惰性液体载体中的化 合物的药物组合物而被肠胃外施用。如本文使用的术语"肠胃外"包括但不限于，皮下注 射、静脉内、肌肉内、腹膜内注射或输注技术。可接受的液体载体包括，植物油例如花生油、 棉巧油、芝麻油及类似物，W及有机溶剂例如甘油醇缩丙丽（so化etal)、环亚甲基甘油離 (glycerol化rmal)及类似物。药物组合物可通过将化合物溶解或悬浮于液体载体中使得最 终的配方包含按重量计约0. 005%至30%的化合物。
[0103] 本发明的组合物还可包含另外的治疗剂，例如但不限于，亲水性药物、疏水性药 物、亲水性大分子、细胞因子、多肤模拟物、肤、蛋白、类毒素、血浆、抗体、疫苗、核巧、核巧 酸、核巧类似物、遗传物质和/或其组合。
[0104] 可用于本发明的药物组合物的治疗剂的实例包括但不限于，抗肿瘤剂、止痛剂和 抗炎剂、防必绞痛剂、驱肠虫药、抗必律失常药、抗关节炎药、抗哮喘药物、抗菌剂、抗病毒 剂、抗生素、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药物、抗癒痛药物、止呕剂、抗真菌剂、抗痛风剂、 抗高血压药物、抗追疾药、抗偏头痛药物、抗-毒覃碱剂、抗帕金森氏剂、抗-原虫药、抗甲 状腺剂、甲状腺治疗剂、止咳药、抗焦虑剂、催眠剂、精神抑制剂、目-阻断剂、必脏正性肌力 药、皮质类固醇、利尿剂、胃肠剂、组胺H-受体枯抗剂、免疫抑制剂、角质层分离剂、脂质调 节剂、肌肉松弛剂、营养剂、细胞因子、肤模拟物、肤、蛋白、类毒素、血清、镇静剂、性激素、性 激素枯抗剂或激动剂、兴奋剂抗体、疫苗、核巧、核巧类似物和遗传物质。还可包含两亲的治 疗剂和营养剂。
[0105] 另外的治疗剂可被溶解于或悬浮于预浓缩物（在用稀释剂稀释前）、在稀释前添 加到预浓缩物、添加到稀释的预浓缩物或在与预浓缩物混合前添加到稀释剂。所述另外的 治疗剂还可作为独立剂型的一部分而被共施用，用于治疗作用。任选地，所述另外的治疗剂 可W第一溶解量和第二非溶解（悬浮）量存在。送样的另外的治疗剂可W是在施用于动物 (特别是人）时具有治疗价值或其他价值的任何药剂，例如药物、营养物和诊断剂。
[0106]除了本发明的化合物和药物组合物W及另外的药学上的活性剂W外，药物配方还 可包含合适的药学上可接受的载体，包括促进将活性化合物处理成可施用于动物的制剂的 赋形剂和助剂，如本文所述。
[0107] 可用于本发明的药物配方可包含W有效治疗正被治疗的受治疗者的病况、病症或 疾病的量的、根据本发明的化合物的量。
[010引本发明还涉及可用于施用于需要其的患者的试剂盒形式。该试剂盒可具有载体装 置，该载体装置W封闭式被分区W便在其中容纳两个或更多个容器装置，具有包含治疗有 效量的本发明的药物组合物和载体、赋形剂或稀释剂的第一容器装置。任选地，试剂盒可具 有包含治疗有效量的另外的药剂的另外的容器装置。
[0109] 试剂盒包括用于单独的药物组合物的容器例如分开的瓶子或分开的巧包装，然而 单独的药物组合物还可包含在单个的未分开的容器中。通常，试剂盒包括施用单独的组分 的说明书。当单独的组分优选地W不同剂量间隔施用时，或当开处方的医师期望组合物的 单个组分的滴定（titration)时，送样的试剂盒形式是特别有利的。本发明的试剂盒包括 检验和筛选的试剂盒及方法，W使专业人员能够测量体液中活性成分的水平。本发明的试 剂盒还包括可由研究实体使用和购买的研究级试剂和试剂盒。
[0110] 4、药物组合物的施用途径
[0111] 本发明还涉及通过W下途径施用至少一种本文公开的化合物，所述途径包括但不 限于口服、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔 内、小脑内（intracelebellar)、侧脑室、结肠内、宫颈内、胃内、肝内、必肌内、骨内、骨盆内、 必包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜内、胸内、子宫内、膀 脫内、大丸药、阴道、直肠、口腔、舌下、鼻内、离子电渗装置或透皮装置。
[0112] 有时可能期望经延长的时期将本发明的化合物递送至受治疗者，单次施用持续一 周至一年的时间。可使用某些医疗器械W提供连续的、间歇的或在需要时对患者给药。器 械可W是扩散设备的泉，或包含药物及任选的诊断或监测组分W调节药物的递送的储器的 其他器械。可利用各种缓慢释放的、长效的或植入剂型（implantdosage化rm)。剂型可包 含在体液中具有低溶解度的本文公开的化合物的、药学上可接受的无毒的盐，（a)具有诸如 W下的多元酸的酸加成盐；磯酸、硫酸、巧樣酸、酒石酸、躁酸、扑酸、海藻酸、聚谷氨酸、蔡单 礙酸或双礙酸、多聚半乳糖醒酸及类似物；化）具有诸如W下所述的多价金属阳离子的盐 或具有由例如N，Ν'-二予基-己撑二胺或己撑二胺形成的有机阳离子的盐，所述多价金 属阳离子例如锋、巧、银、顿、镇、铅、铜、钻、媒、領及类似物的阳离子；或（C) (a)和化）的组 合，例如躁酸锋盐。此外，本发明的化合物或诸如刚刚描述的郝些相对不可溶的盐可配制为 适于注射的凝胶，与例如芝麻油的单硬脂酸铅凝胶。盐包括但不限于锋盐、躁酸锋盐、扑酸 盐及类似物。另一类用于注射的缓慢释放的长效配方将包含分散于或包囊于缓慢降解的、 无毒的、非抗原性聚合物如聚乳酸/聚己醇酸聚合物，包括如美国专利第3, 773, 919号中 描述的配方。诸如W上所述的郝些化合物或其相对不可溶的盐还可配制在胆固醇基质娃橡 胶小球中，特别是用于动物的。另外的缓慢释放的、长效的或植入剂型，例如气体或液体脂 质体，是文献中已知的。参见例如，美国专利第5,770,222号；SustainedAndControlled ReleaseDrugDeliverySystems(1978)。
[0113] 其他实例包括提供本发明的化合物W通过包含可生物降解的组合物的持续释放 递送系统来施用。可生物降解的组合物可包含可生物降解的、水-可凝结的、非聚合材料和 可混溶W分散在水介质中的、生物相容的、无毒的有机溶剂。该递送系统可被植入植入点， 导致溶剂从组合物中通过所得微孔基质消散、分散或浸出到周围组织液中。
[0114] 术语"植入点"意图包括非聚合的组合物被应用于其中或其上的位点。植入或植 入点还可包括包含至少一种本发明的化合物的药物组合物W及固体器械的并入。药物组合 物可并入被植入受治疗者中的支架上的包衣中。另外，其他固体或生物可降解的材料可用 作药物组合物所应用于的基材。然后，包含药物组合物的包衣材料被植入、插入或靠近受治 疗者或患者。术语"可生物降解的"是指植入物的非聚合的材料和/或基质将通过酶的作 用、通过简单的或酶催化的水解作用和/或通过人体中其他类似的机制而随时间降解。"可 生物蚀解的"是指植入物基质将至少部分地由于与周围组织液中存在的物质的接触、细胞 作用等而随时间蚀解或降解。"可生物吸收的"是指非聚合基质将通过细胞、组织等在人体 内被分解和吸收。
[0115] 可用于组合物中的非聚合材料通常是生物相容的、基本上不溶于水和体液的且可 生物降解的和/或可生物蚀解的非聚合材料。非聚合材料能够至少部分地溶解于水溶性的 有机溶剂中。非聚合材料还能凝结或固化W形成固体植入物基质。非聚合材料与相容的且 合适的有机溶剂组合W使具有从似水的至粘稠的期望稠度的组合物形成为可涂布的灰泥 (putty)或糊状物。
[0116] 合适的有机溶剂是生物相容的、药学上可接受的、且将至少部分地溶解非聚合材 料的郝些。有机溶剂在水中具有从可混溶至可分散的溶解度。任选地，在组合物中可包含 成孔剂W在植入物基质中生成另外的孔。成孔剂可W是W下所述的任何有机或无机的、药 学上可接受的物质，即基本上溶于水或体液并且将从凝结的非聚合材料和/或植入物的固 体基质消散至植入点的体液周围。
[0117] 本发明的化合物能够在动物的身体中提供局部的或全身的生物效应、生理效应或 治疗效应。在配制本文所述的药物组合物中，化合物优选地可溶于或可分散于非聚合组合 物中W形成均匀混合物，并且在植入后变成并入到植入物基质中。随着固体基质随时间降 解，化合物能够从基质中释放到附近的体液中，和释放到邻近或远离植入点的相关的身体 组织或器官中，优选地W控制速度释放。化合物从基质中的释放可通过化合物在水介质中 的溶解度、化合物在基质中的分布、固体基质的尺寸、形状、孔隙率和溶解度W及可生物降 解性来改变。参见例如，美国专利第5,888, 533号。施用于患者的组合物中的成分的量和 浓度通常将是有效实现意图的任务的。
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