18] 在其他方面，本发明的化合物可W通过包含悬浮于聚合物基质中的微粒的生物活 性剂递送系统施用。微粒可w是目前本领域中已知的微胶囊、微球或纳米球。微粒应当能 够不受损地被夹带于聚合物内，该聚合物是凝胶或一旦在生物环境中就变成凝胶。微粒 可W是可生物降解的或不可生物降解的。在本领域中教导了许多用于将生物活性剂并入 微粒载体中的微囊化技术。参见例如，美国专利号4, 652, 441 ;5, 100, 669 ;4, 438, 253 ;和 5,665,428。
[0119] 优选的聚合物基质将是可生物降解的并且在低温下展示水溶性，并且在生理学哺 乳动物体温下经历可逆的热胶凝作用。聚合物基质能够随时间且W控制方式释放在其基质 内夹带的物质。聚合物在含水或生理学环境中通过酶促水解或非酶促水解而逐渐降解。参 见例如，美国专利第6, 287, 588号。
[0120] 5、制备方法：
[0121] 制备具有一定量的活性成分的多种药物组合物的方法对于本领域技术人员是已 知的或根据本公开内容是明显的。制备所述药物组合物的方法可并入其他合适的药物赋形 剂及它们的巧惊U，如REMINGTON'SPHARMACEUTICALSCIENCES,Martin,E.W.，编辑，Mack PublishingCompany,第 19 版（1995)中描述的。
[0122] 本发明的药物制剂W已知的方式制造，包括常规的混合、溶解或冻干过程。因此， 液体药物制剂可通过将活性化合物与固体赋形剂组合，任选地研磨所得混合物并在添加合 适的助剂后（如果期望或必要）处理颗粒的混合物。
[0123] 本领域普通技术人员将认识到，将药学上有效量的本发明的药物组合物施用于需 要其的患者的方法可凭经验确定，或通过医疗领域中当前公认的标准来确定。药剂可作为 与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合的药物组合物施用于患者。应理解，当施用于人 患者时，本发明的药物组合物的药剂的总日用量将在主治医师的合理医学判断的范围内确 定。用于任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素；将获得的细胞响应的 类型和程度；使用的具体药剂或组合物的活性；使用的具体药剂或组合物；患者的年龄、体 重、一般健康、性别和饮食；施用时间、施用途径和药剂的排泄率；治疗的持续时间；与具体 药剂组合使用或同时使用的药物；和医疗领域中众所周知的类似因素。W低于获得所期望 的治疗效果所需的水平开始服用药剂，然后逐渐增加剂量直到获得所期望的效果，送是本 领域中已知的技术。
[0124] 还可W患者特异性的方式施用剂量W在血液中提供预定浓度的药剂，如通过本领 域公认的和常规的技术确定的。
[0125] 6、剂量确定
[0126] 通常，本文公开的化合物可W通过常规测试限定W便获得最佳功效同时最小化任 何可能的毒性的合适剂量单独使用或与其他治疗剂协同使用。利用本发明的化合物的给药 方案可根据多种因素选择，包括患者的类型、人种、年龄、重量、性别、医疗状况；待治疗的病 况的严重性；施用途径；患者的肾功能和肝功能；和使用的特定化合物。具有普通技术的医 师或兽医能够容易地确定并开出预防、抵抗或阻止病况的进程所需的药物的有效量。
[0127] 获得在产生最大功效和最小毒性的范围内的药物浓度的最佳精密度可基于化合 物对于一个或多个祀标位点的可得性的动力学的方案。在确定治疗方案的最佳浓度时可考 虑药物的分布、平衡和排除。本文公开的化合物的剂量可在组合时被调节W获得期望的效 果。在另一方面，送些多种治疗剂的剂量可独立地被最优化并组合W获得协同作用结果，其 中病状比如果单独使用任一种药剂时的病状降低得更多。
[012引特别地，本文公开的化合物的毒性和治疗功效可通过在细胞培养或实验动物中的 标准药学程序确定，例如，用于确定LD50 (致死50 %种群的剂量）和邸50 (在50 %种群中治 疗有效的剂量）的。毒性作用和治疗作用之间的剂量比是治疗指数且其可表示为比LD50/ ED50。展示大的治疗指数的化合物是优选的，除了当化合物的细胞毒性是所期望的活性或 治疗结果时。虽然可使用展示毒性副作用的化合物，但递送系统能够将送样的化合物革己向 受感染的组织的位点W便最小化对未感染的细胞的潜在损害，并从而降低副作用。通常，本 发明的化合物可W最大化功效且最小化毒性的方式被施用。
[0129] 从细胞培养实验和动物研究中获得的数据可用于配制用于人的一系列剂量。送样 的化合物的剂量优选地处于一系列循环浓度内，所述循环浓度包括具有很小毒性或无毒性 的邸50。剂量可在此范围内取决于使用的剂型和使用的施用途径而变化。对于本发明的方 法中使用的任何化合物，治疗有效剂量可首先从细胞培养实验估计。可在动物模型中配制 一剂量W获得循环血浆浓度范围，包括IC50 (获得症状的一半最大抑制的测试化合物的浓 度），如在细胞培养中确定的。送样的信息可用于准确确定人中可用的剂量。可通过高效液 相色谱法测量血浆中的水平。
[0130] 此外，本发明的药物组合物的剂量施用可使用药代动力学/药效学模型化系统来 最优化。一种或多种剂量方案可被选择并且药代动力学/药效学模型可被用于确定一种或 多种剂量方案的药代动力学/药效学特征。接着，用于施用的一种或多种剂量方案可基于 特定的药代动力学/药效学特征而被选择为获得期望的药代动力学/药效学响应。参见美 国专利第6, 747, 002号，其全部通过引用明确地并入。
[0131] 用于确定公开的药物组合物或公开的药物组合（不管是否是在相同的组合物中 配制）的治疗目的和预防目的的有效剂量的方法是本领域中已知的。对于治疗目的，如本 文使用的术语"共同的有效量"是指每种活性化合物或药剂单独的或组合的量，该量引起组 织系统（动物或人）中的生物或医学响应，该响应是研究者、兽医、医生或其他临床医师所 寻求的，所述响应包括正被治疗的疾病或病症的症状的减轻。对于预防目的（即，抑制病症 的发作或进程），术语"共同的有效量"是指每种活性化合物或药剂单独的或组合的量，该量 抑制受治疗者中病症的发作或进程，正如研究者、兽医、医生或其他临床医师所寻求的。
[0132] 因此，本发明还提供了两种或更多种治疗剂的组合，其中，（a)每种治疗剂W独立 地治疗有效量或预防有效量施用；化）在该组合中至少一种治疗剂W送样的量施用，即女口 果单独施用，则该量是亚治疗的（sub-therapeutic)或亚预防的（subprophylactic)，但当 与根据本发明的第二治疗剂或另外的治疗剂组合施用时，则该量是治疗性或预防性的；或 (C)两种治疗剂都W送样的量施用，即如果单独施用，则该量是亚治疗的或亚预防的，但当 一起施用时，则该量是治疗性的或预防性的。Η种或更多种治疗剂的组合是类似地可能的。 联合治疗的方法包括共施用包含所有活性剂的单个制剂；基本上同时施用多于一种制剂； 和施用两种或更多种单独配制的活性剂。
[0133] 更具体地，药物组合物可W单次日剂量施用，或总日剂量可W每日2、3或4次的分 剂量施用。剂量可被施用持续一周、一个月或经过若干月、3、6、9或12个月的过程，或本领 域中已知的并且被确定为临床相关的时间。剂量可持续患者的整个寿命，或在临床判断准 许时停止。药物组合物的日剂量可在从约0. 0001至约lOOOmg每位患者每天的宽范围内变 化。对于成年人（W约60kg)，该范围可更具体地是从约0.OOlmg/kg至lOmg/kg体重每天， 约0. 1-lOOmg，约1. 0-50mg或约1. 0-20mg每天。此外，剂量可W是约0. 5-lOmg/kg每天， 约1. 0-5.Omg/kg每天，5.O-lOmg/kg每天，或由专业人员确定W获得临床相关的血清浓度 的等效剂量。
[0134]在注射的情况下，通常W静脉内途径，W约0. 01-30mg，约0.l-20mg或约0. 1-lOmg每天的量给予成年人（W约60kg)是便利的。静脉内给药可包括大丸药或缓慢给药。在其 他动物的情况下，也可W施用W60kg计算的剂量。
[0135]作为非限制性实例，对人或动物的治疗可W本发明的化合物0. 0001至约1，OOOmg每位患者每天的一次或周期性剂量提供。对于成年人（W约60kg)，该范围可W更特别地是 从约 0.OOlmg/kg至lOmg/kg体重每天，约 0. 1-lOOmg，约 1. 0-50mg或约 1. 0-20mg每天。
[0136]此外，剂量可W是约 0. 5-lOmg/kg每天，约 1. 0-5.Omg/kg每天，5.O-lOmg/kg每天， 或由专业人员确定W获得临床相关的血清浓度的等效剂量。
[0137]特别地，本发明的药物组合物可在几周、几个月或甚至几年的过程中每周施用至 少一次。在一方面，药物组合物在若干周至若干个月中每周施用至少一次。在另一方面，药 物组合物在4至8周中每周施用一次。在另一方面，药物组合物在4周中每周施用一次。 [013引 7、本发明的化合物的使用方法
[0139]在另一方面，本发明还涉及在治疗唐氏综合征中有效用的方法。在特定的方面，所 述方法可包括将包含本文所述的化合物的组合物施用于哺乳动物。包含本文所述的化合物 的组合物可W有效抑制哺乳动物中的Dyrkla超量表达的量施用。
[0140]本发明还包括其中包含本文所述的药物组合物中的任一种或其组合的药物被施 用于需要其的患者W治疗唐氏综合征的方法。
[0141]本发明还涉及体外和离体抑制Dyrkla超量表达的方法。体外使用的实例包括但 不限于神经元在诸如W下的培养的细胞和组织中的生长；肌肉、皮肤、骨、软骨、初带、肌膊、 牙、眼、脑、脊髓、必、血管、淋己结、卵巢、输卵管、子宫、阴道、乳腺、睾丸、精囊、阴茎、下丘 脑、垂体、甲状腺、膜腺、肾上腺、肾、输尿管、膀脫、尿道、嘴、食管、胃、小肠、大肠、唾液腺、味 蕾、鼻、气管和肺组织。离体使用的非限制性实例包括抑制器官组织中的Dyrkla超量表达， 所述器官组织包括但不限于未受损的器官和器官系统，例如肌肉、皮肤、骨、软骨、初带、肌 膊、牙、眼、脑、脊髓、心血管、淋己结、卵巢、输卵管、子宫、阴道、乳腺、睾丸、精囊、阴茎、下 丘脑、垂体、甲状腺、膜腺、肾上腺、肾、输尿管、膀脫、尿道、嘴、食管、胃、小肠、大肠、唾液腺、 味蕾、鼻、气管和肺组织。此外，本发明的药物组合物和方法可与多能干细胞（pluripotent stemcell)和多能干细胞（multipotentstemcell)共同使用，包括但不限于成人神经干 细胞，其保持分化为宽范围的神经元和神经胶质的能力。源自送样的神经干细胞的神经元 能够迁移到CNS的多个区域，接收传入的神经分布，形成轴突透射（axonalprojection)， W及表达神经传递素。本发明的药物组合物可单独使用W促进神经干细胞在体外、体内 和离体的神经发生，并且还可有利地与已知的生长因子组合使用，所述已知的生长因子包 括但不限于成纤维细胞生长因子（FGF)、表皮生长因子巧GF)、转化生长因子（TGF)、和/ 或神经营养因子，其非限制性实例包括脑源性神经营养因子度DN巧和睫状神经营养因子 (CNT巧。因此，本发明的药物组合物和方法可用于再生医学，其中干细胞被处理W形成任何 血统的细胞（包括神经细胞），并然后被转移到损伤或恶化的区域W治疗疾病。本发明的 药物组合物和方