来那替尼马来酸盐的新晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学医药领域，特别是涉及（2巧-N-{4-[3-氯-4-(2-化巧基甲氧基） 苯胺基]-3-氯基-7-己氧基-6-哇晰基} -4-(二甲基氨基）-2- 了帰醜胺的马来酸盐新晶 型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 来郝替尼（Neratinib)是由美国辉瑞（Pfizer)制药旗下惠氏（wyeth)制药公司 研发，后由彪马生物技术公司（Puma)从辉瑞获得开发许可的抗乳腺癌药物。是一种口服、 不可逆、泛化bB受体酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制化bBl和化bB2络氨酸激酶活性。来 郝替尼的化学名称为（2巧-N-{4-[3-氯-4-(2-化巧基甲氧基）苯胺基]-3-氯基-7-己氧 基-6-哇晰基}-4-(二甲基氨基）-2-了帰醜胺，其结构如式（I)所示：
[0003]
[0004] 目前，专利CN101918390B公开了式（I)化合物的多种盐，包括其马来酸盐、富马 酸盐、甲礙酸盐、对甲苯礙酸盐、玻巧酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫酸盐和巧樣酸盐。专利中评 价了多种盐的物化性质，其中马来酸盐表现出了最佳的物化性质。但专利CN101918390B仅 公开了马来酸盐的Η种晶型，其中晶型III是部分水合物（包括晶型I和晶型II的混晶）； 晶型I是无水合物，但其在空气中易吸水转化为晶型II，不利于长期储存。仅晶型II是药 学上可用的晶型。
[0005] 因此有必要进一步开发出溶解度高、稳定性好、引湿性低、适合储存和工业化生产 的新的晶型，为药物的后续开发提供更多更好的选择。
[0006] 本发明提供的马来酸盐的新晶型具有比专利CN101918390B中晶型II更高的溶解 度，有助于药物在体内的吸收利用，提高药效。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了式（I)化合物的马来酸盐的Η种新晶型及其制备方法。本发明提 供的马来酸盐新晶型适于药物研究和工业化生产。
[0008] 本发明的一个目的是提供式（I)化合物马来酸盐的一种新晶型，本发明中命名 为晶型A。
[0009] 本发明提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为 6. 9。±0.2。、13. 2。±0.2。、22. 5。±0.2。处具有特征峰。
[0010] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 5.Γ±0.2。、18. 3。±0.2。、13. 9。±0.2。处具有特征峰。
[0011] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 17.Γ±0.2°、15. 2° ±0.2°、21.6° ±0.2° 处具有特征峰。
[0012] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所 /J、- 〇
[0013] 本发明提供的晶型A，其特征在于，在加热至149°C附近开始出现吸热峰，其差示 扫描量热分析图基本如图2所示。
[0014] 本发明提供的晶型A，其特征在于，在加热至12(TC时，具有约1. 3%的重量损失梯 度，其热重分析图基本如图3所示。
[0015] 本发明提供的晶型A，其特征在于，晶型A是无水合物。
[0016] 本发明的另一个目的是提供式（I)化合物马来酸盐晶型A的制备方法，其特征 在于，其制备方法包括使式（I)化合物与马来酸在单一有机溶剂或多种有机溶剂的混合 体系中反应，揽拌析晶得到。
[0017] 更进一步的，所述的有机溶剂优选为丙丽、己醇、甲苯、二氯甲焼、己腊、四氨巧喃、 正庚焼。
[001引更进一步的，所述的多种有机溶剂的混合溶剂，可任意比例混合。
[0019] 更进一步的，所述式（I)化合物与马来酸的反应摩尔比介于1:3到1:5。
[0020] 本发明的另一个目的是提供式（I)化合物马来酸盐的另一种新晶型，本发明中 命名为晶型B。
[0021] 本发明提供的晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为 13. 5。±0.2。、19.6。±0.2。、9. 9。±0.2。处具有特征峰。
[0022] 更进一步的，本发明提供的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 12.Γ±0.2°、23.8° ±0.2°、5. 4° ±0.2° 处具有特征峰。
[0023] 更进一步的，本发明提供的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 22.2。±0. 2。、17.6。±0. 2。、16.Γ±0. 2。处具有特征峰。
[0024] 更进一步的，本发明提供的晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图4所 /J、- 〇
[00巧]本发明提供的晶型B，其特征在于，在加热至64°C附近开始出现吸热峰，其差示扫 描量热分析图基本如图5所示。
[0026] 本发明提供的晶型B，其特征在于，在加热至13(TC时，具有约4.0%的重量损失梯 度，其热重分析图基本如图6所示。
[0027] 本发明提供的晶型B，其特征在于，晶型B是水合物。
[0028] 本发明的另一个目的是提供式（I)化合物马来酸盐晶型B的制备方法，其特征 在于，其制备方法包括将本发明中制备得到的马来酸盐的晶型A在水或含水溶剂中揽拌析 晶得到，或将本发明中制备得到的马来酸盐的晶型A放置在高湿度条件下得到。
[0029] 更进一步的，所述高湿度条件为90 %相对湿度或W上湿度。
[0030] 本发明的另一个目的是提供式（I)化合物马来酸盐的另一种新晶型，本发明中 命名为晶型C。
[0031] 本发明提供的晶型C，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为 23. 5。±0.2。、21. 4。±0.2。、15. 2。±0.2。处具有特征峰。
[0032] 更进一步的，本发明提供的晶型C，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 24.5° ±0.2°、20. 3° ±0.2°、14. 2° ±0.2° 处具有特征峰。
[0033] 更进一步的，本发明提供的晶型C，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 23.0。±0.2。、18. 2。±0.2。、28.6。±0.2。处具有特征峰。
[0034] 更进一步的，本发明提供的晶型C，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图7所 /J、- 〇
[0035] 本发明提供的晶型C，其特征在于，在加热至142°C附近开始出现吸热峰，其差示 扫描量热分析图基本如图8所示。
[0036] 本发明提供的晶型C，其特征在于，在加热至103°C时，具有约2.0%的重量损失梯 度，其热重分析图基本如图9所示。
[0037] 本发明的另一个目的是提供式（I)化合物马来酸盐晶型C的制备方法，其特征 在于，其制备方法包括使式（I)化合物与马来酸在单一有机溶剂或多种有机溶剂的混合 体系中反应，揽拌析晶得到；或通过将马来酸盐无定形置于单一有机溶剂或多种有机溶剂 的混合体系中揽拌析晶得到。
[003引更进一步的，所述的有机溶剂优选为丙丽、甲醇、甲苯、二氯甲焼、己腊、四氨巧喃、 硝基甲焼、正庚焼。
[0039] 更进一步的，所述的多种有机溶剂的混合溶剂，可任意比例混合。
[0040] 更进一步的，所述式（I)化合物与马来酸的反应摩尔比介于1:1到1:1. 5。
[0041] 本发明提供的马来酸盐的Η种新晶型稳定性好，在制备过程中无需特殊的干燥条 件，简化了药品的制备与后处理工艺，易于工业化生产。与专利CN101918390B中马来酸盐 晶型II相比，本发明中的马来酸盐的晶型A和晶型Β溶解度更高，有利于提高药物的生物 利用度和药物疗效，具有很强的经济价值。
[0042] 本发明提供的式（I)化合物马来酸盐的晶型A、晶型B或晶型C可用于治疗癌症 药物的制备，特别是用于治疗非小细胞肺癌药物的制备。
[0043] 药用组合物，是W式（I)化合物马来酸盐的晶型A、晶型B或晶型C为活性成分， 添加药物常用辅料制备而成。
[0044] 本发明的有益效果：
[0045] 本发明提供的马来酸盐的新晶型稳定性好，能有效避免药物储存W及开发过程中 发生转晶，从而避免药物溶解度、溶出率、生物利用度W及药效的改变，减少多晶型药物由 于转晶导致药物的疗效和安全性的改变。
[0046] 本发明提供的马来酸盐的新晶型比现有技术中的晶型溶解度更高，能够提高药物 在生物体内的溶出速率，提高生物利用度。
【附图说明】
[0047] 图1为马来酸盐晶型A的XRPD图 [004引 图2为马来酸盐晶型A的DSC图
[0049] 图3为马来酸盐晶型A的TGA图
[0050] 图4为马来酸盐晶型B的XRPD图
[0051] 图5为马来酸盐晶型B的DSC图 [005引 图6为马来酸盐晶型B的TGA图 [005引图7为马来酸盐晶型C的XRPD图 [0054] 图8为马来酸盐晶型C的DSC图 [005引图9为马来酸盐晶型C的TGA图
[0056] 图10为马来酸盐晶型A的古NMR图
[0057] 图11为马来酸盐晶型B的古NMR图
[0058] 图12为马来酸盐晶型C的古NMR图
【具体实施方式】
[0059] W下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。 本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，送些改进也应视为 本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应W所附权利要求为准。
[0060] 本发明中所用到的缩写的解释如下：
[0061] XRPD;X射线粉末衍射
[0062] DSC;差示扫描量热分析
[0063] TGA;热重分析
[0064] 电NMR;核磁共振氨谱
[0065] 本发明所述的X射线粉末衍射图在Panal^icalEmpyreanX射线粉末衍射仪上 采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
[0066] X射线反射参数：化，Κα
[0067] Κα?(A)：1. 540598 ；Κα2(A)：1. 544426
[0068] Κα2/Κα1 强度比例；0. 50
[0069] 电压；45斤伏特（kV)
[0070] 电流；40毫安培（mA)
[0071] 扫描范围：自3.0至40.0度
[0072] 本发明所述的差示扫描量热分析值SC)图在TAQ2000上采集。本发明所述的差 示扫描量热分析值SC)的方法参数如下：
[0073] 扫描速率；1(TC/min
[0074] 保护气体；氮气
[00巧]本发明所述的热重分析（TGA)图在TAQ5000上采集。本发明所述的热重分析 灯GA)的方法参数如下：
[0076]扫描速率；1(TC/min
[0077] 保护气体；氮气
[0078] 实施例1
[0079] 式（I)化合物马来酸盐晶型A的制备方法：
[0080] 将101.2mg式（I)化合物溶解于4mL二氯甲焼中，加入73. 3mg的马来酸，室温 条件下揽拌反应12小时。离必收集固体，即可得到。
[0081] 上述方法制备得到的马来酸盐产品，其电NMR鉴定数据如下，数据表明式（I)化 合物与马来酸的摩尔比为1:3。
[0082] 古醒R(400MHz，DMS0-d6)δ9. 81(s, 1田，9. 76(s, 1田，8. 95(s, 1田，8. 60(d,J= 4.IHz,IH)，8. 5