专利名称：一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪羧酸乙酯的合成方法。
背景技术：
5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪羧酸乙酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前5，6，7，8-四氢-咪唑并[l，5-a]吡嗪羧酸乙酯的合成方法美国专利US2008/318935 Al主要是通过由2，2-二甲氧基乙酸乙酯经过胺酯交换，脱水，关环，脱保护，还原氨化，氯代反应，烷基化，脱苄反应得到5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯。这一条合成方法主要存在以下问题(1)反应路线长，收率较低；(2)纯化困难；(3)实验操作不便；(4)总体收率较低。反应式如下
权利要求
1.一种5，6，7，8-四氢-咪唑并[l，5-a]吡嗪羧酸乙酯的制备方法，包括以下步骤(1)2-甲硫基吡嗪的制备将2-氯吡嗪溶解于四氢呋喃中，然后加入甲硫醇钠水溶液， 反应液在回流状态下反应至原料反应完全，冷却，萃取，水洗，干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到目标产物2-甲硫基吡嗪；(2)甲硫基的氧化反应步骤将2-甲硫基吡嗪溶解于四氢呋喃、甲醇和水的混合溶剂中，然后在0°C -10°C下将的氧化剂过硫酸氢钾分批加入其中，搅拌反应完毕后，过滤，滤液浓缩，在搅拌下，加入乙酸乙酯和水稀释，静置分层，有机相用水洗两次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，浓缩后所得目标化合物2-甲基砜基吡嗪的粗品；(3)甲基砜基的关环反应步骤在0°C -10°C下，将2-甲基砜基吡嗪和异氰乙酸乙酯的乙二醇二甲醚溶液滴加到搅拌下的NaH的乙二醇二甲醚溶液中，滴加完毕后，反应液在氮气保护下，搅拌反应完毕后，向反应混合物中加入适量水，二氯甲烷萃取，静置分层，有机相用水洗两次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，浓缩后所得粗品经柱层析分离纯化得到目标化合物咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯；(4)吡嗪的氢化还原反应步骤将咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯溶解于甲醇中，然后加入催化剂Pd/C或Pd (OH)2,反应液在室温、氢气加压条件下，氢化至原料反应完全， 过滤，滤液减压浓缩后得到目标产物5，6，7，8-四氢-咪唑并[l，5-a]吡嗪羧酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的一种5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的制备方法，其特征是步骤1甲硫醇钠质量百分浓度为21%，回流反应2小时。
3.根据权利要求1所述的一种5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的制备方法，其特征是步骤2四氢呋喃、甲醇和水体积比2:2:1，过硫酸氢钾加入量为1. 5 2.0当量，室温搅拌16小时。
4.根据权利要求1所述的一种5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的制备方法，其特征是步骤3搅拌16小时。
5.根据权利要求1所述的一种5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的制备方法，其特征是步骤4催化剂Pd/C或Pd(OH)2W入量为咪唑并[l，5-a]吡嗪羧酸乙酯重量的10% 50%，氢气压力20Psi 50Psi。
6.权利要求1所述的一种5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪羧酸乙酯衍生物的制备方法，其特征是5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯可以进一步用烷基化，酰基化，酯水解或酸胺缩合进行化学修饰，得到不同的5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a] 吡嗪-1-羧酸乙酯衍生物。
全文摘要
本发明涉及一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯衍生物的制备方法，主要解决现有合成方法存在收率不高，难纯化，实验操作不便等技术问题，本发明包括以下步骤(1)2-甲硫基吡嗪的制备；(2)甲硫基的氧化；(3)甲基砜基的关环；(4)吡嗪的氢化还原。反应式如下，本发明获得的5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯-衍生物为许多药物合成的有用中间体或产品。
文档编号C07D487/04GK102464661SQ20101054501
公开日2012年5月23日 申请日期2010年11月16日 优先权日2010年11月16日
发明者姜鲁勇, 孙继奎, 郭爱新, 陈曙辉, 陈绵绵, 马建义, 马汝建 申请人:上海药明康德新药开发有限公司, 天津药明康德新药开发有限公司