专利名称：4-硝基-哌啶衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及4-硝基-哌啶衍生物新的合成方法。
背景技术：
螺环化合物在药物化学及有机合成中具有广泛应用，而4-硝基-哌啶衍生物是合成螺环类化合物的重要起始原料，研究其制备方法和工艺具有重要意义。目前此化合物的合成方法报道文献较少，主要是以哌啶酮为起始原料，通过UHP氧化的方法得到硝基化合物。在此方法中，反应收率低、纯化困难，且反应易发生爆炸，实现工艺放大较为困难。其反应式如下
权利要求
1.4-硝基-哌啶衍生物的制备方法，包括以下步骤第一步4-Boc-哌啶酮为起始原料，用碳酸钾做碱，乙醇作溶剂，加热条件下，与盐酸羟胺反应得到4-肟基-哌啶衍生物； 第二步，上一步产品在甲醇溶液中，室温下，与氰基硼氢化钠反应，将肟还原为羟基胺；第三步，将上一步产品与对硝基苯甲醛和氯化钙在氯仿中回流生成中间体，然后用甲醇和二氯甲烷做溶剂，在_78°C下通臭氧至反应结束，得到目标产物，反应式如下
2.根据权利要求1所述的4-硝基-哌啶衍生物的制备方法，其特征是第一步反应 碳酸钾用量为2. O当量，盐酸羟胺用量为2. 5当量。
3.根据权利要求1所述的4-硝基-哌啶衍生物的制备方法，其特征是第一步反应温度为50°C，反应时间为0.5小时。
4.根据权利要求1所述的4-硝基-哌啶衍生物的制备方法，其特征是第二步反应氰基硼氢化钠用量为1. 2当量。
5.根据权利要求1所述的4-硝基-哌啶衍生物的制备方法，其特征是第二步反应用 IN盐酸保持溶液pH=3，反应时间为3小时。
6.根据权利要求1所述的4-硝基-哌啶衍生物的制备方法，其特征是第三步反应对硝基苯甲醛用量为1.0当量，氯化钙用量为催化量，甲醇和二氯甲烷做溶剂体积比=1:1，中间体溶液浓度为15g/L-55g/L。
7.根据权利要求1所述的4-硝基-哌啶衍生物的制备方法，其特征是第三步反应在氯仿中回流18小时，在_78°C下通臭氧3-6小时。
全文摘要
本发明涉及一种制备4-硝基-哌啶衍生物的新方法，主要解决目前合成工艺存在的收率低、易爆炸、不能实现工艺放大、难以纯化等技术问题。本发明以4-Boc-哌啶酮为起始原料，用臭氧氧化的方法得到硝基化合物。第一步4-Boc-哌啶酮为起始原料，用碳酸钾做碱，乙醇作溶剂，加热条件下，与盐酸羟胺反应得到4-肟基-哌啶衍生物；第二步，上一步产品在甲醇溶液中，室温下，与氰基硼氢化钠反应，将肟还原为羟基胺；第三步，将上一步产品与对硝基苯甲醛和氯化钙在氯仿中回流生成中间体，然后用甲醇和二氯甲烷做溶剂，在-78℃下通臭氧至反应结束，得到目标产物，本发明获得的4-硝基-哌啶衍生物为许多药物合成和螺环化合物的有用中间体或产品。
文档编号C07D211/38GK102464605SQ201010544778
公开日2012年5月23日 申请日期2010年11月16日 优先权日2010年11月16日
发明者姜鲁勇, 宋艳民, 薛明明, 陈曙辉, 马建义, 马汝建 申请人:上海药明康德新药开发有限公司, 天津药明康德新药开发有限公司