一种3-呋喃[2,3-b]并吡啶-4-吲哚马来酰亚胺衍生物及其制备和应用
【技术领域】
[0001] 本发涉及一种3_呋喃[名并吡啶_4_ Π 引噪马来酰亚胺衍生物及其制备和应 用。
【背景技术】
[0002] 糖原合成酶激酶_3 (glycogen synthas kinase-3, GSK-3)是一种多功能的丝 氨酸/苏氨酸类蛋白激酶，在所有真核生物中都有分布。在哺乳动物中主要有2种亚型： GSK-3a和GSK-3 0。其中GSK-3 0通过参与胰岛素 、Wnt / β-连环蛋白、Hedgehog以及 Notch等信号传导通路，在调控细胞的分化、代谢、凋亡及基因表达等方面都起着重要作用。 这些信号传导途径的失调与2型糖尿病、阿尔茨海默病、癌症等疾病密切相关。例如在2型 糖尿病中，过度表达的GSK-3I3可以通过磷酸化糖原合成酶（GS)而抑制其活性，降低细胞 外葡萄糖向糖原转化的能力；另外过度表达的GSK-30也会使胰岛素受体底物-I (IRS-I) 中多个丝氨酸残基磷酸化，消弱胰岛素信号的传导，导致靶组织对胰岛素的反应性降低，主 要表现为脂肪和肌肉组织对葡萄糖的摄取减少。上述原因均会导致血糖浓度的上升。在阿 尔茨海默尔氏病中，过表达的GSK-3 β会导致Tau蛋白过度磷酸化，引起神经元纤维缠结， 并会导致神经元死亡。因此，GSK-3 0抑制剂可用于预防和治疗糖尿病和阿尔茨海默尔氏 病等疾病。开发具有高活性和选择性的GSK-3 0抑制剂已成为当前新药开发的热点。
[0003] 迄今为止，已发现了多种类型的GSK-30抑制剂，以小分子抑制剂居多，如 paullones类化合物、靛玉红类化合物、氨基嘧啶类化合物、Li离子和TDZD等。其中Li离 子、TDZD为非ATP竞争型抑制剂，其余为ATP竞争型抑制剂。这些小分子抑制剂与ATP竞 争活性口袋的作用方式大多为与催化区的Aspl33和Val 135形成2至3个氢键，另外结构 水也可作为水桥连接蛋白残基和小分子形成氢键。然而目前已开发的GSK-30的抑制剂在 抑制活性和选择性方面有待于进一步提尚，开发具有新型结构的尚效特异性GSK-3 β抑制 剂已成为当务之急。
【发明内容】
[0004] 针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的是提供一种3-呋喃[名况并吡 啶_4_ Π 引噪马来酰亚胺衍生物及其制备和应用，可用于治疗GSK-3 β介导的疾病如糖尿病、 双向精神障碍、阿尔茨海默病、癌症、炎性疾病、抑郁症、神经保护和精神分裂症等。
[0005] 所述的一种3-呋喃[名况并吡啶-4-吲哚马来酰亚胺衍生物，其特征在于该衍 生物的结构通式如下： 其中：
【主权项】
1. 一种3-呋喃[名J-况并吡啶-4-吲哚马来酰亚胺衍生物，其特征在于该衍生物的结 构通式如下：
其中： R1, R3为一取代或二取代基，取代基独立的选自：氢；碳原子数为1-3的直链烷基、支链 烷基和环烷基或碳原子数为1-3的直链烷氧基、支链烷氧基和环烷氧基或卤素； R2为氢；碳原子数为1-5的直链烷基、支链烷基和环烷基或（CH2)nR 4，其中n=l-5, &为 吡咯、咪唑、三氮唑、吗啉、四氢吡咯、哌啶或二甲氨基。
2. 根据权利要求1所述的3-呋喃[名并吡啶-4- Π 引噪马来酰亚胺衍生物，其特征 在于札为H、5-F、5-Br或5-C1，η为3, R 3为H，1?4为咪唑或吗啉。
3. -种根据权利要求1所述的3-呋喃[名况并吡啶-4-吲哚马来酰亚胺衍生物的 制备方法，其特征在于，以如式（1)所示的取代吲哚为起始原料，依次经酰化、醇解得到如式 (2 )所示的中间体2、中间体2经N-烷基化得到如式（3 )所示的中间体3，中间体3与如式 (4)所示的取代的2-(呋喃[2, 3-b]并吡啶-3-基）乙酰胺在叔丁醇钾的作用下缩合得到 如式（5)所示的目标产物3-呋喃[名况并吡啶-4-吲哚马来酰亚胺衍生物，反应式如下：
4. 根据权利要求2所述的一种3-呋喃[名况并吡啶-4-吲哚马来酰亚胺衍生物的 制备方法，其特征在于包括如下步骤： 1) 中间体2的制备 将取代吲哚加入溶剂无水乙醚中搅拌溶解，控制温度0-5°C，缓慢滴加草酰氯的乙醚 溶液，滴完后保温反应lh，然后降温至-30 ~ -20°C，滴加甲醇钠的甲醇溶液，滴完后搅拌 30min，然后将反应液倒入冰水中，过滤，水洗，二氯甲烷洗，干燥后得到淡黄色中间体2 ; 2) 中间体3的制备 将步骤1)得到的中间体2加入无水DMF中搅拌溶解，将反应液降温至0~5 °C，分批加 入70%的NaH，加完后升至室温反应30 min，然后在O °C加入卤代烃，加完后将反应液升至室 温反应lh，冷却后将反应液倒入水中，后处理得到淡黄色中间体3 ; 3)目标产物5的制备 中间体4和步骤2)得到的中间体3在无水THF中搅拌溶解，控制温度-5 ~ 0°C，缓慢 滴入叔丁醇钾的叔丁醇溶液，滴完后升至室温反应2h，然后加入浓盐酸搅拌30 min，再将反 应液倒入10%碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干 燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析提纯，得到目标产物5。
5. -种根据权利要求1所述的3-呋喃[名况并吡啶-4-吲哚马来酰亚胺衍生物及 其药学上能接受的盐在制备GSK-3 0介导疾病治疗药物中的应用。
【专利摘要】本发明提供一类具有新型结构的3-呋喃[2,3-b]并吡啶-4-吲哚马来酰亚胺衍生物及其制备和应用。该类化合物以取代吲哚为起始原料，依次经酰化、醇解、N-烷基化得到中间体，中间体与取代的2-(呋喃[2,3-b]并吡啶-3-基)乙酰胺在叔丁醇钾的作用下缩合得到目标产物3-呋喃[2,3-b]并吡啶-4-吲哚马来酰亚胺衍生物，该类化合物具有高效选择性的GSK-3β抑制活性，可用于治疗GSK-3β介导疾病如糖尿病、双向精神障碍、阿尔茨海默病、癌症、炎性疾病、抑郁症、神经保护和精神分裂症。本发明设计合理，制备方法简单实用。
【IPC分类】C07D491-048, A61P25-28, A61P35-00, A61P25-24, A61P3-10, A61P25-00, A61P25-18, A61P29-00
【公开号】CN104744484
【申请号】CN201510133472
【发明人】叶青, 高建荣, 李秋, 张力
【申请人】浙江工业大学
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年3月25日