高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种化学合成技术领域，尤其涉及一种高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟 基-3 -羟甲基丁基）嘌呤的制备方法。
【背景技术】
[0002] 喷昔洛韦和泛昔洛韦是目前市场上广泛应用的抗病毒药物，主要通过抑制病毒 DNA复制发挥抗病毒作用，适用于严重带状疱瘆患者和原发性生殖器疱瘆等病毒感染的治 疗。泛昔洛韦是第一个在美国获准用于唇疱瘆和生殖器疱瘆的口服药品，也是减少带状疱 瘆后神经痛的惟一抗病毒药物，进一步研宄发现，泛昔洛韦具有广谱抗病毒作用，对疱瘆病 毒、乙肝病毒、巨细胞病毒、EB病毒等均有活性。因喷昔洛韦是泛昔洛韦在人体内的活性代 谢产物，其适应症与泛昔洛韦相同。
[0003] 在目前广泛采用的泛昔洛韦和喷昔洛韦制备方法中，都要先制备得到2-氨 基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基）嘌呤这一关键中间体，由2-氨基-6-氯-9-(4-羟 基-3-羟甲基丁基）嘌呤制备泛昔洛韦还需两步反应，制备喷昔洛韦只需一步反应，因此 2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基）嘌呤的品质对泛昔洛韦和喷昔洛韦的质量有 比较大的影响。
[0004] 目前2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基）嘌呤的制备方法：以2-氨 基-6-氯-9-(3-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基）嘌呤或2-氨基-6-氯-9-(3-甲氧羰基丁酸 乙酯-4-基）嘌呤或2-氨基-6-氯-9-(3-甲氧羰基丁酸甲酯-4-基）嘌呤或者它们的混 合物为起始原料，经硼氢化钠还原，然后加入配量的水淬灭反应，分出水层，用盐酸将水层 调至中性，然后减压浓缩掉甲醇和绝大部分水，接着冷冻结晶析出固体，经过滤得到2-氨 基-6-氯-9-(4-羟基-3 -羟甲基丁基）嘌呤。化学反应式如下：
[0005]
【主权项】
1. 一种高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3 -羟甲基丁基）嘌呤的制备方法，其特征 是：包括以下步骤： (1) 将2-氨基-6-氯-9-(3-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基）嘌呤或2-氨基-6-氯-9-(3-甲 氧羰基丁酸乙酯-4-基）嘌呤或2-氨基-6-氯-9-(3-甲氧羰基丁酸甲酯-4-基）嘌呤投 入反应瓶中，加入二氯甲烷和硼氢化钠，室温下慢慢加入甲醇，搅拌反应4~6小时，加入 水，搅拌15~20分钟，分出水层，得到2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3 -羟甲基丁基）嘌呤 的碱性水溶液； (2) 用盐酸将碱性水溶液调至中性，减压浓缩掉甲醇及部分水，加入氯化钠使浓缩液饱 和； (3) 用正丁醇萃取步骤（2)中水溶液中的2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁 基）嘌呤； (4) 正丁醇萃取液用干燥剂干燥，减压浓缩，得浓缩残留物； (5) 向步骤⑷的浓缩残留物中加入丙酮，0~10°C搅拌析晶3~5小时； (6) 过滤，滤饼减压烘干，得2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基）嘌呤，其 HPLC纯度大于99. 5 %，炽灼残渣小于I. 0 %。
2. 根据权利要求1所述的高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3 -羟甲基丁基）嘌呤 的制备方法，其特征是：所述的步骤（4)中干燥剂为无水硫酸镁、无水硫酸钠，优选无水硫 酸钠。
3. 根据权利要求1所述的高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3 -羟甲基丁基）嘌呤 的制备方法，其特征是：所述的步骤（5)中丙酮的用量为浓缩残留物重量的2~4倍，优选 3倍；析晶温度为5~10°C，析晶时间优选4小时。
【专利摘要】本发明涉及一种高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤的制备方法，包括以下步骤：制备2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤的碱性水溶液；用盐酸调至中性，减压浓缩掉甲醇及部分水，加入氯化钠；用正丁醇萃取；正丁醇萃取液用干燥剂干燥，减压浓缩；向浓缩残留物中加入丙酮，搅拌析晶；过滤，烘干，得2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤。本发明的有益效果是：制备得到的2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤质量好，HPLC纯度在99.5％以上，炽灼残渣小于3.0％，具有操作较为简单、能耗低的特点，适合于大规模工业化生产，为中间体生产泛昔洛韦和喷昔洛韦，可确保产品质量符合欧美药典标准要求。
【IPC分类】C07D473-40
【公开号】CN104744472
【申请号】CN201510108607
【发明人】陈敖, 陈小琴, 李鸣海, 陈静玉, 马立新
【申请人】常州康丽制药有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年3月12日