吡咯并喹啉醌的钠盐结晶、其制法、功能性食品和医药的制作方法
【专利说明】
[0001] 本案是申请日为2010年6月9日、申请号为201080031945. X、发明名称为"吡咯 并喹啉醌的钠盐结晶"的分案申请
技术领域
[0002] 本发明涉及吡咯并喹啉醌的钠盐的新型结晶及其制造方法。
【背景技术】
[0003] 吡咯并喹啉醌（PQQ)被提出有作为新的维生素的可能性而备受瞩目（例如，参照 非专利文献1)。PQQ不仅在细菌中存在，而且在真核生物的霉菌、酵母中也存在，作为辅酶 进行着重要作用。另外，对于PQQ，近年来，解明了其细胞增殖促进作用、抗白内障作用、肝 脏疾病预防治疗作用、创伤治愈作用、抗过敏作用、逆转录酶抑制作用和乙二醛酶I抑制作 用一抗癌作用、神经纤维再生作用等众多生理活性。
[0004] PQQ能够通过有机化学的合成法（非专利文献2)和发酵法（专利文献1)等制造。 但是，由这些方法得到的PQQ中，水或杂质的含量高，需要得到稳定且纯度高的PQQ的结晶 的技术。
[0005] 到目前为止，通过将PQQ的二钠盐在磷酸缓冲液中蒸发浓缩，可以得到在X射线结 晶结构解析中显示为单晶的PQQ的钠盐结晶（非专利文献3)。但是，该方法不适于大量制 造。另外，通过盐析的方法由于大量使用的NaCl这样的盐析出而混入固体中，因此有需要 将存在的盐除去的操作以及由于该盐而难以进行用于保持稳定的品质的分析的缺点。
[0006] 作为没有这样的缺点的得到PQQ的结晶的方法，报道了通过添加水溶性有机溶剂 进行再结晶的方法（专利文献2)。但是，在该文献中没有结晶形状的信息，另外，本发明的 发明人在对使用乙醇的再结晶进行确认实验时发现，PQQ二钠盐的结晶性低，干燥后容易残 留作为溶剂使用的乙醇，难以提供稳定品质的结晶。而且，在乙醇再结晶法中，还有为了使 固体析出而需要冷却设备，处理费用升高的缺点。
[0007] 另外，对于PQQ三钠盐，与二钠盐不同，目前为止没有关于结晶的报道。
[0008] 现有技术文献
[0009] 专利文献
[0010] 专利文献1 :日本特许第2751183号
[0011] 专利文献2 :日本特公平7-113024号
[0012] 非专利文献
[0013] 非专利文献 I !Nature，vol422,24April，3003, p832
[0014] 非专利文献 2 :JACS，第 103 卷，第 5599 ~5600 页（1981)
[0015] 非专利文献 3 :JACS，第 111 卷，第 6822 ~6828 页（1989)
【发明内容】
[0016] 若考虑PQQ的药学价值，能够再现地以高纯度获得即使不严格控制温度、光、湿度 或氧水平等的保存条件也能够长时间保存的、稳定且具有明确的结晶形态的结晶是重要 的。因此，本发明的课题在于提供PQQ钠盐的稳定的结晶，并且提供其制造法。
[0017] 本发明的发明人为了解决上述课题进行了深入研宄。其结果，通过设计PQQ钠盐 的结晶化的条件，成功地以高纯度得到可以解决上述课题的PQQ的钠盐的新结晶，从而完 成了本发明。
[0018] 本发明如下。
[0019] (1) 一种吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶，作为通过X射线粉末衍射使用Cu K α放射 线得到的 2Θ 的峰，显示 9.Γ、10.3。、13.8°、17.7。、18.3。、24.0°、27.4°、31.2。、 39.5° (均为 ±0.2° )。
[0020] (2) -种吡咯并喹啉醌的三钠盐结晶，其作为通过X射线粉末衍射使用Cu K α 放射线得到的 2Θ 的峰，显示 6.6。、1L4。、13·0°、22·6°、26·9°、27·9°、37·0°、 38. 9°、43· 4° (均为 ±0. 2° )。
[0021] (3) (1)所述的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶的制造方法，包括：准备含有水溶性有机 溶剂10~90 (v/v) %的吡咯并喹啉醌三钠盐的水溶液和/或悬浊液，将该水溶液和/或悬 浊液调整至PH2~5的范围，使吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶化的步骤。
[0022] (4) (3)所述的方法，其特征在于，水溶性有机溶剂为醇。
[0023] (5)⑷所述的方法，其特征在于，醇为乙醇。
[0024] (6)⑶~（5)中任一项所述的方法，其特征在于，以悬浊状态进行结晶化。
[0025] (7)⑵所述的吡咯并喹啉醌三钠盐结晶的制造方法，包括：在吡咯并喹啉醌三钠 盐的水溶液和/或悬浊液中添加水溶性有机溶剂使其达到10~90 (v/v) %的浓度，将所得 到的水溶液和/或悬浊液保持在PH6~10的范围，使吡咯并喹啉醌三钠盐结晶化的步骤。
[0026] (8) (7)所述的方法，其特征在于：水溶性有机溶剂为醇。
[0027] (9)⑶所述的方法，其特征在于：醇为乙醇。
[0028] (10)⑵所述的吡咯并喹啉醌三钠盐结晶的制造方法，包括：通过将吡咯并喹啉 醌钠盐的水溶液和/或悬浊液保持在PH6~10的范围进行盐析，使吡咯并喹啉醌三钠盐结 晶化的步骤。
[0029] (11) -种含有⑴或⑵所述的吡咯并喹啉醌的钠盐结晶的功能性食品。
[0030] (12) -种含有⑴或⑵所述的吡咯并喹啉醌的钠盐结晶的医药。
[0031] 通过本发明，能够提供高纯度且稳定的PQQ钠盐的结晶，还能够提供其稳定的制 造方法。
【附图说明】
[0032] 图1是表示实施例1中得到的结晶的X射线粉末衍射谱图的图。
[0033] 图2是表示实施例1中得到的结晶的热分析数据的图。
[0034] 图3是表示实施例3中得到的结晶的X射线粉末衍射谱图的图。
[0035] 图4是表示比较例1中由再结晶法得到的固体的X射线粉末衍射谱图的图。
[0036] 图5是表示比较例2中在甲醇中结晶化得到的固体的X射线粉末衍射谱图的图。
[0037] 图6是表示比较例3中从单晶数据模拟得到的X射线粉末衍射谱图的图。
【具体实施方式】
[0038] 在本发明中，吡咯并喹啉醌（PQQ)是指式1所示的结构的物质。
[0039]
【主权项】
1. 一种吡咯并喹啉醌的三钠盐结晶，其特征在于： 作为通过X射线粉末衍射使用Cu Ka放射线得到的20的峰，显示6.6°、11.4°、 13.0。、22.6。、26.9。、27.9。、37.0。、38.9。、43.4。（均为 ±0.2。）。
2. -种吡咯并喹啉醌的三钠盐结晶的制造方法，用于制造权利要求2所述的吡咯并喹 啉醌的三钠盐结晶，该方法的特征在于，包括： 在吡咯并喹啉醌的三钠盐的水溶液和/或悬浊液中添加水溶性有机溶剂使其达到 10~90 (v/v) %的浓度，将所得到的水溶液和/或悬浊液保持在pH6~10的范围，使吡咯 并喹啉醌的三钠盐结晶化的步骤。
3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于： 水溶性有机溶剂为醇。
4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于： 醇为乙醇。
5. 权利要求1所述的吡咯并喹啉醌的三钠盐结晶的制造方法，其特征在于，包括： 通过将吡咯并喹啉醌的三钠盐的水溶液和/或悬浊液保持在PH6~10的范围进行盐 析，使吡咯并喹啉醌的三钠盐结晶化的步骤。
6. -种含有权利要求1所述的吡咯并喹啉醌的钠盐结晶的功能性食品。
7. -种含有权利要求1所述的吡咯并喹啉醌的钠盐结晶的医药。
【专利摘要】本发明提供一种吡咯并喹啉醌的三钠盐结晶及其制造方法，以及含有上述吡咯并喹啉醌的钠盐结晶的功能性食品、医药。该吡咯并喹啉醌的三钠盐结晶，作为通过X射线粉末衍射使用Cu Kα放射线得到的2θ的峰，显示6.6°、11.4°、13.0°、22.6°、26.9°、27.9°、37.0°、38.9°、43.4°(均为±0.2°)。
【IPC分类】A61P27-12, A61P37-08, C07D471-04, A61P17-02, A61P43-00, A61K31-4745, A61P1-16, A61P35-00, A23L1-30
【公开号】CN104744462
【申请号】CN201510103290
【发明人】枝广纯一, 坂本齐, 池本一人, 清水甫, 长谷川达也, 中野昌彦
【申请人】三菱瓦斯化学株式会社
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2010年6月9日
【公告号】CN102471336A, CN102471336B, EP2455379A1, EP2455379A4, EP2455379B1, US20120116087, WO2011007633A1