吡啶并吡啶酮及其衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及吡啶并吡啶酮及其衍生物的合成方法 及其作为生物活性药物中间体的用途。
【背景技术】
[0002] 吡啶酮衍生物具有广泛的生物活性，在医药、农药等领域均有重要的应用。近年 来，许多吡啶酮类小分子化合物被作为蛋白激酶抑制剂，广泛用于治疗多种与异常激酶活 性相关的疾病，如肿瘤、牛皮癣、肝硬化、糖尿病、血管发生、眼科疾病、类风湿关节炎和其他 的炎症疾病、免疫疾病、心血管疾病如动脉硬化和多种肾病。
[0003] 吡啶酮衍生物同时也是一类重要的药物中间体，其合成的代表性药物有抗真菌药 环吡酮胺、抗肿瘤药吉莫斯特；用于络氨酸激酶和苏氨酸激酶抑制剂的4-杂芳基-2-酰胺 吡咯类化合物（W02005113541)、3-芳基-2-酰胺吡咯类化合物、4-吡啶基稠环吡咯类化合 物等。2010年，Roche公司在专利W02010100070中公开了一类作为布鲁顿激酶抑制剂的 2-苯基-异喹啉1-酮衍生物。Genetech公司在近期公开的专利W02013067277中公开了 一类三环结构的布鲁顿抑制剂，且Roche和Genetech公司的化合物中均含有异喹啉-1-酮 母核结构，该类化合物可有效的用于治疗有机体中布鲁顿激酶相关的疾炎性和/或自身免 疫病症。
[0004] 由此可见，吡啶酮类化合物具有良好的生物活性，在众多领域均得到了广泛的应 用，但是有关这类化合物及其合成方法的报道非常少，本发明的目的之一在于提供一类吡 啶并吡啶酮及其衍生物，本发明的另一目的在于提供这类化合物的合成方法。
【发明内容】
[0005] 本发明要解决的问题就是提供一类吡啶并吡啶酮及其衍生物并提供一种简便、高 效、条件温和的合成该化合物的方法。
[0006] 该化合物的结构如下：
[0007]
【主权项】
1. 一种具有式（I)结构的中间体：
其中，R选自氢、c3_8环烷基、C3_8杂环烷基、C 5_1(l芳基、C5_1(l杂芳基、C5_ 1(l杂芳基Cp6烷 基、氨基、CV6烷基氨基、Cp6烷基Cp6烷基氨基、甲酰氨基或氨基甲酰基；X、Y独立选自CH或 Ν，当X是N时，Y是CH，且X是CH时，Y为Ν。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物选自：
3. -种式（I)化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
式S3的取代吡啶亚胺类化合物在碱的作用下，反应生成吡啶并吡啶酮类化合物，其 中，R1为甲基时，R2为氢；R1为甲基时，R2为氢，R与X、Y如权利要求1定义；所述碱为叔丁 醇钠、叔丁醇钾或氢氧化钠，反应温度为40°C至70°C，反应时间为1至4小时。
4. 一种式S3化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
式S2与DMF-DM缩合得到S3,其中溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环， 反应温度为75°C至KKTC，反应时间为2至3小时。
5. -种式S2化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
式Sl在碱性条件下水解得到S2,其中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾中任意一 种，溶剂选自甲醇、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中一种溶剂或几种溶剂的混合溶剂，氧 化剂选自H2O2，反应温度0-45°C，反应时间O至2小时。
6. -种式Sl化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
式S通过suzuki偶联或Buchwald - Hartwig偶联反应得到Sl化合物，其中suzuki反 应的溶剂选自甲苯和水的混合物、1，4-二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺和水混合物，催化剂 选自醋酸钯、四（三苯基膦)钯、三（二亚苄基丙酮）二钯或1，1-双（二苯基膦）二茂铁二氯 化钯二氯甲烷络合物，碱选自三乙胺、碳酸钾或碳酸钠，反应时间为3-6小时；Buchwald-Hartwig偶联反应采用的催化剂选自醋酸钯或四（三苯基膦)钯，配体选自4, 5-双（二苯基 膦）-9, 9-二甲基氧杂蒽或2-二环己基磷-2, 4, 6-三异丙基联苯，无机盐选自醋酸钾或磷 酸钾，溶剂选自1，4-二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺和水混合物，反应时间为2至3小时。
7. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于该中间体可用于合成抗肿瘤药物。
8. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于该中间体可用于合成有抗真菌、抗菌或抗 病毒药物。
9. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于该中间体可用于合成治疗炎性和/或自身 免疫病症的药物。
【专利摘要】本文揭示了结构如式（I）所示的吡啶并吡啶酮类化合物及其制备方法，其含有吡啶并吡啶酮母核，是重要的有机合成中间体，该中间体可用于合成治疗多种与异常激酶活性相关的疾病，如肿瘤、牛皮癣、肝硬化、糖尿病、血管发生、眼科疾病、类风湿关节炎和其他的炎症疾病、免疫疾病、心血管疾病等。该化合物以含氰基吡啶的溴代物为起始原料，经过suzuki偶联或者Buchwald–Hartwig偶联反应、水解、缩合、碱性条件下关环而成，其方法简便、高效、条件温和。
【IPC分类】A61P31-10, A61P19-02, A61P3-10, A61P31-12, A61P1-16, A61P37-02, A61P35-00, C07D213-82, A61P27-02, A61P17-06, A61P9-10, A61P13-12, A61P31-04, C07D213-85, A61P29-00, C07D471-04
【公开号】CN104744459
【申请号】CN201310737397
【发明人】向华, 赵兴俄, 金秋, 唐锋, 蔡建锋, 王亚洲, 黄伟
【申请人】中国药科大学, 江苏先声药物研究有限公司, 江苏先声药业有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年12月27日