含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是中国发明申请（发明名称：含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因 子的抑制剂；申请日：2002年09月17日；【申请号】200810210432. X(国际【申请号】PCT/ USOV2M9I))的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明总体上涉及含有内酰胺的化合物及其衍生物，其作为胰蛋白酶样的丝氨酸 蛋白酶（trypsin-like serine protease enzymes)的抑制剂，尤其是Xa因子的抑制剂，含 有同样成分的药物组合物，和使用同样成分作为抗凝剂来治疗血栓栓塞病症的方法。
【背景技术】
[0003] W094/20460描述了如下结构式的血管紧张素 II的化合物：
[0004]
【主权项】
Rla是选自 H，CH 3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2F，CH2Cl，Br，CH2Br，-CN，CH2CN，CF 3, CH2CF3， OCH3, CH2OH, C(CH3)2OH, CH2OCH3, NH2, CH2NH2, NHCH3, CH2NHCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2, CO2H, COCH3, CO2CH3, CH2CO2CH3, SCH3, CH2SCH3, S (0) CH3, CH2S (0) CH3, S (0) 2CH3, CH2S (0) 2CH3, C (0) NH2, CH2C (0) NH2, SO2NH2, CH2SO2NH2, NHSO2CH3, CH2NHSO2CH3,吡啶-2-基，啦啶-3-基，啦啶-4-基， 吡啶-2-基-N-氧化物，吡啶-3-基-N-氧化物，吡啶-4-基-N-氧化物，咪唑-1-基， CH2-咪唑-1-基，4-甲基-嗯唑-2-基，4-N，N-二甲基氨基甲基-噁唑-2-基，1，2, 3, 4-四 唑-1-基，1，2, 3, 4-四唑-5-基，CH2-I, 2, 3,4-四唑-1-基，和 CH2-I, 2, 3, 4-四唑-5-基； 只要Rla形成的不是N-卤素，N-S或者N-CN键。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物是选自：
O
3.化合物，其中该化合物是选自： 3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2_氧代-1-哌啶基）苯基]_1，4, 5, 6-四 氢-7-H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮； 1-(4-甲氧基苯基）-3-[(甲氨基）甲基]-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基）苯 基]-1，4, 5, 6-四氢-7H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮； 1- (3-氯-4-氟苯基）-6-[4- (2-氧代-1-哌啶基）苯基]-3-(三氟甲基）-1，4, 5, 6-四 氢-7-H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮； 1-[3_(氨甲基）-4-氟苯基]-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基）苯基]-3-(三氟甲 基）-1，4, 5, 6-四氢-7H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮； 1-(3-氨基-1，2-苯异P恶唑-5-基）-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基）苯基]-3-(三氟甲 基）-1，4, 5, 6-四氢-7H-吡唑[3, 4-c]吡啶-7-酮； 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代-1-哌啶基）苯基]-3-(三氟甲基）-1，4, 5, 6-四 氢-7-H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮； 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2_氧六氢-IH-吖庚因-1-基）苯基]-3-(三氟甲 基）-1，4, 5, 6-四氢-7H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮； 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代-1-哌嗪基）苯基]-3-(三氟甲基）-1，4, 5, 6-四 氢-7H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮； 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代-1-咪唑烷基）苯基]-3-(三氟甲基）-1，4, 5, 6-四 氢-7-H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮； 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2_氧四氢-1(2H)_嘧啶基）苯基]-3-(三氟甲 基）-1，4, 5, 6-四氢-7-H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮； 6-[4-(3_乙基-2-氧代-2, 3-二氢-IH-苯并咪唑-1-基）苯基]-1-(4-甲氧苯 基）-3-(三氟甲基）-1，4,5,6_四氢-7-H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮； 1- (4-甲氧基苯基）-7-氧代-6- [4- (2-氧代-1-哌啶基）苯基]-4, 5, 6, 7-四氢-IH-吡 唑并[3, 4-c]吡啶-3-腈； 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2_氧代-1-哌啶基）苯基]-3-(1Η-四 唑-5-基）-1，4, 5, 6-四氢-7H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮； 1- (4-甲氧基苯基）-7-氧代-6- [4- (2-氧代-1-哌啶基）苯基]-4, 5, 6, 7-四氢-IH-吡 唑-[3, 4-c]吡啶-3-羧酰胺； 3-溴-1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基）苯基]1，4, 5, 6-四氢-7H-吡 唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮； 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代-1-哌啶基）苯基]-3- (4-吡啶基）-1，4, 5, 6-四 氢-7H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮； 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代-1-哌啶基）苯基]-3- (4-吡啶基-N-氧化 物）-1，4, 5, 6-四氢-7H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮； 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代-1-哌啶基）苯基]-3- (3-吡啶基）-1，4, 5, 6-四 氢-7H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮； 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代-1-哌啶基）苯基]-3- (3-吡啶基-N-氧化 物）-1，4, 5, 6-四氢-7H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮； 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代-1-哌啶基）苯基]-3- (2-吡啶基）-1，4, 5, 6-四 氢-7H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮； 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基）苯基]1，4, 5,6-四氢-7H-吡唑并 [3, 4-c]吡啶-7-酮； 1-(4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[5-(2-氧代-1-哌啶基）2-吡啶基]-4, 5, 6, 7-四 氢-1H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-羧酰胺； 1-(4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[4-(2-氧代-I (2H)-吡啶基）苯基]-4, 5, 6, 7-四 氢-1H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-羧酰胺； 1-(4-甲氧基苯基）-3-(甲磺酰）-6-[4-(2_氧代-1-哌啶基）苯基]1，4,5,6-四 氢-7H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮； 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2_氧代-1(2H)_吡啶基）苯基]-3-(2-吡啶 基）-1，4, 5, 6-四氢-7H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮； 1-[3-(氨甲基）苯基]-6-[4- (2-氧代-1-哌啶）苯基]-3-(三氟甲基）-1，4, 5, 6-四 氢-7H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮； 3_ [7-氧代-6- [4- (2-氧代-1-哌啶基）苯基]-3-(三氟甲基）-4, 5, 6, 7-四氢-IH-吡 唑并[3, 4-c]吡啶-1-基]苯甲酰胺； 1- (3-氯苯基）-7-氧代-6- [4- (2-氧-1-哌啶基）苯基]-4, 5, 6, 7-四氢-IH-吡唑并 [3, 4-c]吡啶-3-羧酰胺； 1- (3-氯苯基）-7-氧代-6- [4- (2-氧-I (2H)-吡啶基）苯基]-4, 5, 6, 7-四氢-IH-吡 唑并[3, 4-c]吡啶-3-羧酰胺； 1- (3-氯苯基）-N，N-二甲基-7-氧代-6- [4- (2-氧代-1-哌啶基）苯基]-4, 5, 6, 7-四 氢-1H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-羧酰胺； 1- (3-氯-4-氟苯基）-7-氧代-6- [4- (2-氧代-1-哌啶基）苯基]-4, 5, 6, 7-四 氢-1H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-羧酰胺； 1-(4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[4-(2-氧代-I (2H)-吡啶基）苯基]-4, 5, 6, 7-四 氢-1H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-腈； 1- (3-氨基-IH-吲唑-5-基）-7-氧代-6- [4- (2-氧代-1-哌啶基）苯基]-4, 5, 6, 7-四 氢-1H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-羧酰胺； 1-(3-氨基-1，2-苯异嗯唑-5-基）-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基）苯 基]-4, 5, 6, 7-四氢-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-羧酰胺； 1- (2, 3-二氢-IH-吲哚-6-基）-6- [4- (2-氧代-I (2H)-吡啶基）苯基]-3-(三氟甲 基）-1，4, 5, 6-四氢-7H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮； 1- (2, 3-二氢-IH-吲哚-6-基）-6- [4- (2-氧代-1-哌啶基）苯基]-3-(三氟甲 基）-1，4, 5, 6-四氢-7H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮； 1-(2, 3-二氢-IH-异吲哚-5-基）-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基）苯基]-3-三氟 甲基-1，4, 5, 6-四氢吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮； 1- (4-甲氧苯基）-6- [4- (2-氧代-哌啶-1-基