芳基取代的酰胺类化合物及其制备方法、包含其的药物组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及芳基取代的醜胺类化合物或其药用盐、其制备方法、包含其的药物组 合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 动脉粥样硬化（Atherosclerosis,A巧是冠必病、必肌梗塞、脑卒中、高血压等多 种必脑血管疾病的共同的病理生理基础。每年由该病导致的死亡人数占全球死亡总人数的 1/3。
[0003]AS的发病机制比较复杂，其与脂质浸润、血管内皮损伤、炎症等密切相关。巨瞻 细胞通过其表面的SR-A和CD36受体无限制地摄取脂质、胆固醇及变性的低密度脂蛋白 (m-LDL)形成巨瞻细胞的泡沫化。大量脂质（主要是胆固醇和胆固醇醋）在血管内膜泡沫 化细胞内的蓄积形成动脉粥样斑块，并随着炎症反应的加剧、纤维帽的溶解，最终导致动脉 粥样硬化和血栓等的形成，并进一步发展成为冠必病、必梗等必血管疾病。
[0004]目前，临床应用的降脂药物主要有烟酸、贝特类、胆酸莖合剂和他汀类等药物。烟 酸的作用机制是增强脂蛋白酶的作用，降低游离脂肪酸水平，但其不良反应较多，所W很少 使用。贝特类调脂药的作用机制是激动alpha型过氧化酶体激活型增殖受体（PPARa)，增 强脂蛋白酶的作用，该类药物的非必血管疾病致死危险性比较高，因此限制了此类药物的 应用。胆酸莖合剂类药物通过结合胆汁酸、增加其排泄，从而加速胆固醇向胆汁酸的转化。 胆酸莖合剂类药物存在服用剂量大、胃肠道反应明显、患者耐受性差等缺点。他汀类是治疗 高血脂疾病的一线药物，其作用机制是抑制体内居甲戊二醜辅酶A还原酶活性，降低低密 度脂蛋白（LDL)水平，但长期服用会导致横纹肌溶解、胃肠功能奈乱综合症、皮疹W及肝脏 损伤等严重不良反应。因此，临床迫切需要人们发现和发展具有抗AS新祀标的药物。人们 在寻找研发具有其他作用机制的抗AS药物方面作了大量工作。
[0005] 近年来，随着人们对动脉粥样硬化形成机理的认识不断深入，发现促进胆固 醇的逆转运巧eversecholesteroltransport,RCT)过程可W减缓动脉粥样硬化的 发生和发展，并对已经形成的动脉粥样硬化具有逆转作用，从根本上减少由动脉粥样 硬化导致的必脑血管疾病的发生。胆固醇逆转运是高密度脂蛋白（皿L)将外周组织 中的胆固醇转运到肝脏再次代谢或W胆酸的形式排泄的过程，是预防和治疗AS的有 效手段，介导巨瞻细胞胆固醇流出的主要分子包括H磯酸腺巧结合盒转运体蛋白家族 (ATPbindingcassettetransporter,ABC)中的ABCA1、ABCG1,高密度脂蛋白受体家族 的SR-BI(ScavengerreceptortypeBclassI)/CLA-1,过氧化物酶体增殖物激活受体 (PeroxisomeProliferator-ActivatedReceptor,PPARs)、月干X受体（liverXreceptor, LXRs)等(A.R.Tall.Cholesteroleffluxpathwaysandotherpotentialmechanisms involvedinthe曰thero-protectiveeffectofhighdensitylipoproteins.JIntern Med. 2008,263(3) ;256-73.)。而皿L的重要功能包括抗炎、抗血栓、血管保护、促胆固 醇流出、抗氧化、增加NO生成等（化V油M,ReddyST,VanLentenBJ,FogelmanAM.皿L andcardiovasculardisease：atherogenicandatheroprotectivemechanisms.NatRev Cardiol. 2011，8 (4) ;222-32.)。研究发现送些相关受体、跨膜蛋白及相关核受体，并不是孤 立地起作用，实际上是存在着各受体之间的相互协调和细胞信号转导网络调节机制。
[0006]ABCA1能介导胆固醇和磯脂从外周细胞流到贫脂或无脂的载脂蛋白 A-I(apolipoproteinA-I，apoA-I)，对脂质代谢、胆固醇代谢、AS、炎症的发生发展具有重要 作用。ABCA1高表达的转基因小鼠可W升高血浆皿L、apoA-I的水平，并且使巨瞻细胞胆固 醇内流出明显增加，从而降低AS的危险。ABCG1可W促进胆固醇从巨瞻细胞中流出，皿L为 其胆固醇的接受体，从而促进胆固醇从肝脏、小肠中排出。SR-BI不仅促进胆固醇从巨瞻细 胞中流出，在肝脏中促进胆固醇醋的选择性摄取。此外，ABCAUABCGUSR-BI的表达还受核 受体超家族（包括LXRs、视黄酸X受体（RXR)、法呢醇X受体（FXR)、和甲状腺激素受体）、 PPARs、转录因子（如AP-1，AP-2，NF-kB和Spl等）等调控。LXR直接调控参与胆固醇代谢 途径中诸多关键祀基因（包括ABCAUABCG1等）的表达，是机体内胆固醇代谢的感受器，对 于维持机体胆固醇内环境稳态起到至关重要的作用。PPARs的作用非常广泛，除参与脂质和 脂蛋白代谢、体内糖平衡外，还涉及脂肪细胞、单核/巨瞻等多种细胞的分化，抑制炎症因 子产生及炎症反应，调节血管舒/缩W及影响动脉粥样硬化形成等，PPARs激动剂对于脂质 代谢、糖代谢、炎症相关疾病（如必血管疾病、炎症、动脉粥样硬化、糖尿病等）有重要作用 及应用前景（TimothyM.Willson,Millard比Lambert,andStevenA.Kliewer.Peroxisome proliferator-activatedreceptor.Annu.Rev.Biochem. 2001，70 ;341_67)。因此，调节（增 加或激动）48〔41、48〔61、53-81、^0?3、？?41?3、皿1^的活性对治疗45等有益。有益于治疗必 血管疾病、炎症、动脉粥样硬化、糖尿病等疾病。
[0007]TRPV1 是瞬时受体电位香草醒亚家族 1(TransientReceptor化tentialca-tion channelsubfamilyVmemberl,TRPVl)。TRPVl主要表达在外周神经细胞，可被高温、质子、 辣椒素、脂代谢产物等内、外源性物质激活，导致WCa2+为主的跨膜离子流动，使细胞内化2+ 浓度改变，进而激活一系列细胞内信号，在功能上主要表现为参与痛觉感受等过程（Rong Xia,KimDekermendiian,ElkeLullau,andNiekDekker.TRPVl：atherapytargetthat attractsthepharmaceuticalinterests.AdvExpMedBiol. 2011，704 :637-65.)。激动 TRPVl可促进降巧素基因相关肤（calcitoningene-relatedpeptide,CGRP)的释放，从而 发挥其必血管保护（如高血压、内皮功能障碍、中风）、抗高血压、镇痛等药理活性。激动 TRPVl产生的必血管保护作用还与ABCA1、ABCG1、PPARs、LXRs相关。TRPVl的激动还与炎 症的发生与抑制相关。TRPVl的激动具有抑制炎症因子的表达和激活作用，同时起到对AS 的防治作用。
[0008] 动脉粥样硬化等必脑血管疾病、糖尿病、炎症、高血压、疼痛、炎症等疾病严重影响 人类的健康，在临床和制药领域迫切需要发现和发展治疗和/或预防上述疾病的新型化合 物。
【发明内容】
[0009] 为此，本发明的目的是提供一类新型的芳基取代的醜胺类化合物或其药用盐、其 制备方法、包含其药物组合物W及它们的用途。本发明的新型化合物针对上述疾病的不同 革己标，能激动TRPVl、激动核受体（LXRs、PPARs、RXR)、调节胆固醇外排相关膜蛋白ABCAl/G1、SR-BI的表达、调节炎症相关蛋白TNF-a等的表达，从而发挥促进胆固醇等脂质的外 排、降糖、调节血脂、抗炎、降低血压等作用，用于治疗或预防动脉粥样硬化、必脑血管疾病、 高脂血症、糖尿病、炎症、高血压或疼痛。
[0010] 在一方面，本发明提供一种式（I)的化合物：
[0011]
[001引其中，
[0013] Ari表不;剛B朵-2-基、剛B朵-3-基或苯基，所述剛B朵-2-基、剛B朵-3-基或苯基任选 被选自由W下各项组成的组中的取代基取代；氨、因素、居基、-CH0、Ci-Ce焼醜基、Ci-Ce烷基 或Q-Ce烷氧基；
[0014] Li表示Ci-Ce亚烷基或不存在；
[0015] Ml和M2彼此不同地表示-C0-或者不存在；
[001引L2表示Ci-Ce亚烷基、Ci-Ce亚烷氧基、-0-、Ci-Ce亚焼硫基、-S-或不存在；并且
[0017] A。表示
其中Ri表示氨、居基、氨 基、因素、Ci-Ce烷基、因代Ci-Ce烷基、Ci-Ce焼胺基、二（Ci-Ce烷基）胺基、氨基Ci-Ce焼 基、氨基Ci-Ce焼醜基、Ci-Ce焼醜胺基、二（Ci-Ce焼醜基）胺基、因代Ci-Ce焼醜胺基、駿基 或-COO(Ci-Ce)烷基；R2表示氨、氨基、居基、Ci-Ce烷基或Ci-Ce焼醜基；Rs表示氨、因素、Ci-Ce 烷基、Ci-Ce因代烷基或Ci-Ce焼醜基；
[0018] 或其药用盐。
[0019] 在一个优选实施方式中，在所述式I中：
[0020] Ari表示巧隙-2-基、巧隙-3-基或苯基，所述巧隙-2-基、巧隙-3-基或苯基任选 被选自由W下各项组成的组中的取代基：氨、-CH0、C1-C4焼醜基或C1-C4烷氧基；
[0021] Li表示C1-C2亚烷基或不存在；
[002引Lz表不亚烷基、Ci-Ca亚烷氧基、-0-或不存在；并且
[0023] Arz表示
其中Ri表示任选被选自由W 下各项组成的组中的取代基取代的苯基；氨、居基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4焼氨基、二（C1-C4烷基）氨基、氨基焼醜基、焼醜氨基、二（C1-C4焼醜基）氨基、因代焼醜氨 基、駿基或-C00(Ci-C3)烷基；R2表示氨、氨基、居基、C1-C4烷基或C1-C4焼醜基斯表示氨、 C1-C4烷基或C1-C4焼醜基。
[0024] 在另一个优选实施方式中，在所述式I中：
[002引 Ari表不苯基、巧隙-2-基、巧隙-3-基、2-位被Ci-Ca焼醜基取代的巧隙-3-基、 2-位被-CHO取代的嘲噪-3-基或5-位被C1-C4烷氧基取代的嘲噪-3-基；
[002引Li表不Ci-Cs亚烷基或不存在；
[0027]Ls表示C1-C4亚烷基、C1-C4亚烷氧基、-0-或不存在；并且
[0028] Ar^表示 其中Ri表示任选被选自由 ， 下各项组成的组中的取代基取代的苯基；氨、居基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4焼氨基、二（C1-C4烷基）氨基、氨基焼醜基、焼醜氨基、二（C1-C4焼醜基）氨基、因代焼醜氨 基、駿基或-C00(Ci-C3)烷基；R2表示氨、氨基、居基或C1-C4烷基；Rs表示氨、或C1-C4烷基。
[0029] 在另一个优选实施方式中，在所述式I中：
[0030]Ari表示苯基、任选地被甲氧基取代的剛巧-3-基或任选地被甲氧基取代的剛 巧-2-基；
[0031 ] Li表不亚甲基、亚己基或不存在；
[0032] Lz表不亚甲基或不存在；并且
[003引A。表示苯基，2-氨基化巧-3-基，化巧-3-基，哇晰-3-基，被氨基、居基、氨甲醜 基、H氣己醜基、丙醜基、駿基或甲基取代的苯基。
[0034] 在另一方面，本发明还涉及一种用于制备上述化合物的方法，所述方法包括；依据 W下反应方案（i)或（ii)，在无水惰性有机溶剂中，W式化）或（C)的胺和式（a)或（d)的 駿酸或醜氯为原料，在缩合剂和碱性催化剂存在下反应，
[0035] 反应方案（i);
[0036]
[0037] 反应方案（i:L):
[0038]
[0039]其中Ar1、L1、Ml、M2、L2 和Ar2 如上所定义。
[0040] 在另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含上述化合物或其 药用盐，W及药用载体。
[0041] 在另一方面，本发明提供上述化合物在制备用于治疗和/或预防W下疾病的药物 中的应用；动脉粥样硬化、必脑血管疾病、高脂血症、糖尿病、炎症、高血压或疼痛。
[0042] 在另一方面，本发明提供上述药物组合物在制备用于治疗和/或预防W下疾病的 药物中的应用；动脉粥样硬化、必脑血管疾病、高脂血症、糖尿病、炎症、高血压或疼痛。
[0043] 本发明提供的芳基取代的醜胺类化合物具有可W显著激动TRPV1、激动核受体 (LXRs、PPARs、RXR)、调节胆固醇外排相关膜蛋白ABCA1/G1、皿L受体SR-BI/化A-1的表达、 调节炎症相关蛋白肿瘤坏死因子a(Mousetumornecrosis化ctora,TNF-a)等的表达， 从而发挥促进胆固醇等脂质的外排、降糖、调节血脂、抗炎、降低血压等作用，可W用于治疗 或预防动脉粥样硬化、必脑血管疾病、血脂异常、糖尿病、炎症、高血压或疼痛等疾病。
【附图说明】
[0044] 图1示出了根据本发明的化合物对TRPV1的激动活性效果；
[0045] 图2示出了根据本发明的化合物对ABCA1、SR-BI/CLA-1、ABCG1表达的影响；
[0046] 图3示出了根据本发明的化合物促进胆固醇流出的图示；
[0047] 图4示出了根据本发明的化合物抑制巨瞻细胞泡沫化的结果；
[0048] 图5示出了根据本发明的化合物对主动脉全长动脉粥样硬化斑块的影响；
[0049] 图6示出了根据本发明的化合物对必脏流出道动脉粥样硬化斑块的影响；
[0050] 图7示出了根据本发明的化合物对肝脏中总胆固醇的影响；
[0051] 图8示出了根据本发明的化合物对炎症因子的影响；
[0052] 图9示出了根据本发明的化合物对小鼠血压的影响；
[0053] 图10示出了根据本发明的化合物对血糖的影响。
【具体实施方式】
[0054] 本发明提供涉及一种式（I)的化合物：
[00 巧]
[005引其中，
[0057]Ari表示剛巧-2-基、剛巧-3-基或苯基，所述剛巧-2-基、剛巧-3-基或苯基任选 被选自由W下各项组成的组中的取代基取代；氨、因素、居基、-CH0、Ci-Ce焼醜基、Ci-Ce烷基 或Ci-Ce烷氧基；
[00则 Li表不Ci-Cg亚烷基或不存在；
[0059]Ml和Mz彼此不同地表示-C0-或者不存在；
[0060]Lz表不Ci-Cg亚烷基、Ci-Cg亚烷氧基、-〇-、Ci-Cg亚焼硫基、-S-或不存在；并且
[006。A。表示
其中Ri表示氨、居基、氨 基、因素、Ci-Ce烷基、因代Ci-Ce烷基、Ci-Ce焼胺基、二（Ci-Ce烷基）胺基、氨基Ci-Ce焼 基、氨基Ci-Ce焼醜基、Ci-Ce焼醜胺基、二（Ci-Ce焼醜基）胺基、因代Ci-Ce焼醜胺基、駿基 或-COO(Ci-Ce)烷基；R2表示氨、氨基、居基、Ci-Ce烷基或Ci-Ce焼醜基；Rs表示氨、因素、Ci-Ce烷基、Ci-Ce因代烷基或Ci-Ce焼醜基。
[0062] 本发明还涉及上述化合物的衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐或 其溶剂化物。
[006引本文使用的术语"烷基"包括直链和支链烷基，其前缀例如"Ci-C/表示碳原子数量 为1-6个；术语"亚烷基"表不二价烷基；术语"焼醜基"表不烷基-C0-;术语"烷氧基"表不 烷基-0-;术语"亚烷氧基"表示亚烷基-0-;术语"焼氨基"表示烷基-NH-;术语"焼硫基" 表W烷基-S-;术语"亚焼硫基"表7K亚烷基-S-;术语"氨基焼醜基"表7KNHz-焼醜基；术 语"焼醜氨基"表示焼醜基-NH-;术语"因素"是指F、C1、化或I。本文使用的术语"芳基" 表示芳族的、被取代的（单取代的或多取代的）或未被取代的基团，包括含有一个或多个N 杂原子的杂芳基。此外，在本申请上下文中，术语"醜胺类化合物"表示含有-N(H)-C0-基 团的化合物，其涵盖内醜胺类化合物。
[0064] 在一种优选的式I的化合物中：
[006引Ari表不巧隙-2-基、巧隙-3-基或苯基，所述巧隙-2-基、巧隙-3-基或苯基任选 被选自由W下各项组成的组中的取代基：氨、-CH0、C1-C4焼醜基或C1-C4烷氧基；
[0066]Li表不亚烷基或不存在；
[0067]Lz表示C1-C4亚烷基、C1-C4亚烷氧基、-0-或不存在；并且
[0068]A。表示
其中Ri表示任选被选自由W 下各项组成的组中的取代基取代的苯基；氨、居基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4焼氨基、二（C1-C4烷基）氨基、氨基C1-C