丙酰胺类化合物的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及一类丙酰胺类化合物的应用。
【背景技术】
[0002] 胰岛素抵抗（Insulin Resistant, IR)是指单位浓度的胰岛素的生物作用低于正 常水平的一种状态，即组织或器官，如肝脏、脂肪和骨骼肌等对胰岛素的敏感性及反应性降 低。胰岛素抵抗导致机体对一定量（一定浓度）胰岛素的生物效应减低，主要指机体胰岛 素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减弱。胰岛素抵抗的本质为胰岛素介导的细胞糖脂代谢能 力下降。研究表明胰岛素抵抗会引起空腹血糖及糖耐量受损，血脂紊乱（表现为TG，TC及 LDL-C显著升高及HDL-C降低），及炎性反应。与胰岛素抵抗相关的疾病包括糖尿病，肥胖 症，血脂紊乱，炎症及高血压等（祝之明，胰岛素抵抗综合征与代谢综合征的异同及临床意 义.J Diagn Concepts PractPract, 2009,8 (3) :244-247.苏嘉，修玲玲等，炎性反应-肥胖 和胰岛素抵抗的重要特征[J].国际内分泌代谢杂志，2008,6:410-412.)。II型糖尿病患 者胰岛素抵抗发病率超过80%，胰岛素抵抗被认为是引发II型糖尿病的始动因素。因此改 善IR对于改善糖尿病患者的的血糖，糖耐量受损及血脂紊乱有着重要的作用；同时改善机 体的胰岛素抵抗对于改善肥胖症，血脂紊乱，炎症及高血压等疾病也有积极的作用。
[0003] 目前，胰岛素增敏剂药物开发的一个重要的靶点就是过氧物酶体增殖子激活受体 (PPAR)。PPAR属核激素受体超家族成员，是调节脂肪细胞分化和能量代谢的关键性转录因 子。PPARy是人类PPARs三种异构形式中的一种。目前PPARy已经作为一个重要的药物 筛选靶标用于治疗糖尿病、肥胖症、炎症、坏脂血、高血压和癌症等（马晶晶，章涛.PPARy 功能与疾病关系研究进展[J].中国药理学通报.2012, 05.)。PPARy蛋白被激活后可以调 节多种与能量代谢、细胞分化、炎症相关的基因表达，包括：瘦素、胰岛素受体、葡萄糖转运 蛋白（GLUT4)。增加机体靶器官如肝、脂肪和肌肉对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，增加 脂肪合成，刺激脂肪细胞分化。
[0004] 针对胰岛素抵抗，人们已经开发出数种胰岛素化学增敏剂，以增加组织细胞对胰 岛素的敏感性，使血中葡萄糖进入细胞内，从而减少胰岛素的需要量。，使现有的胰岛素 (包括自己分泌的和注射的）发挥更大的作用，并减少高胰岛素血症的副作用。噻唑烷二酮 类（thiazolidinediones，TZDs)是上世纪末上市的胰岛素增敏剂类治疗糖尿病的药物，为 PPARy的激活剂。这类药物包括吡格列酮（pioglitazone)、罗格列酮（Rosiglitazone)、环 格列酮（ciglitazone)、恩格列酮（englitazone)和曲格列酮（troglitazone)等一系列化 合物。TZDs的不良反应有增加体重，水肿和水潴留，诱发和加重心功能不全及肺水肿，其中 曲格列酮因严重肝毒性已经退出市场。因此胰岛素增敏剂药物在市场上已经留下了空白， 迫切需要开发新型的有效治疗胰岛素抵抗的药物。
【发明内容】
[0005] 为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了丙酰胺类化合物在制备治疗与胰 岛素抵抗相关的疾病的药物中的应用，所述丙酰胺类化合物具有以下结构通式：
[0007] ，其中，Rl选自氢、乙酰基、甲基、乙基、苯基、苄基、苯乙基、苯甲酰基；R2选自氢、 C1-C4烷基、苄基、苯乙基、4-羟基苯乙基、4-甲氧基苯乙基、4-乙氧基苯乙基、3, 4-甲氧基 苯乙基、4-乙酯基苯乙基、呋喃-2-甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基或2-(噻吩-2)-乙基；R3选 自氢、C1-C4烷基、苄基、苯乙基、4-羟基苯乙基、4-甲氧基苯乙基、4-乙氧基苯乙基、3, 4-甲 氧基苯乙基、4-乙酯基苯乙基、呋喃-2-甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基或2-(噻吩-2)-乙基。
[0008] 在上述应用中，所述丙烯酰胺类化合物包括以下化合物：
[0009]
[0011] 在上述应用中，所述丙酰胺类化合物通过改善细胞的胰岛素抵抗，提高细胞对葡 萄糖的吸收能力。
[0012] 在上述应用中，所述丙酰胺类化合物通过改善机体的胰岛素抵抗来降低II型糖 尿病患者的血糖，改善患者的糖耐量。
[0013] 在上述应用中，所述丙酰胺类化合物可以通过改善机体的胰岛素抵抗来改善II 型糖尿病患者的血脂紊乱，包括降低甘油三酯（TG)、总胆固醇（TC)和低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)水平，并且提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C)水平。
[0014] 在上述应用中，所述治疗与胰岛素抵抗相关的疾病的药物包含具有上述结构通式 的所述丙酰胺类化合物、所述丙酰胺类化合物在药学上可接受的盐、酯、水合物或它们的组 合以及辅料。
[0015] 在上述应用中，所述治疗与胰岛素抵抗相关的疾病的药物的剂型选自片剂、胶囊 剂、丸剂、栓剂、气雾剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂、膜 剂或它们的组合。
[0016] 在上述应用中，所述治疗与胰岛素抵抗相关的疾病的药物的给药方式包括口服、 注射、植入、外用、喷雾、吸入或它们的组合。
[0017] 在上述应用中，所述与胰岛素抵抗相关的疾病包括II型糖尿病、脂代谢异常、高 血压、血脂紊乱，肥胖症、炎症中的一种或多种。
[0018] 通过实验发现，本发明所筛选出的丙酰胺类化合物1401、1402、1403、1404、 1413、1609、1609-1、1609-2、1635、1635-1、1635-2、1635-3、1636、1636-1、1636-2、1636-3、 1636-4、1636-5、1636-6、1636-7、1636-8、1636-9、1636-10、1636-11、1636-12、1636-13、 1636-14、1636-15、1636-16、1636-17、1636-18、1636-19、1636-20、1636-21、1636-22、1640、 1701可以不同程度的增加胰岛素抵抗细胞的葡萄糖消耗量，改善细胞的胰岛素抵抗状态。
[0019] 此外，本发明提供的丙酰胺类化合物可以有效降低II型糖尿病大鼠空腹血糖，改 善II型糖尿病大鼠的糖耐量、降低II型糖尿病大鼠中糖化血红蛋白百分比、降低II型 糖尿病大鼠血清中甘油三酯（TG)、总胆固醇（CHOL)和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C)水平 (P〈0. 05)，以及显著升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C)的水平的作用。
【附图说明】
[0020] 图1示出了胰岛素抵抗细胞模型建立的最适条件。
[0021] 图2示出了阳性药物匹格列酮验证胰岛素抵抗细胞模型的实验结果。
[0022] 图3示出化合物1636和匹格列酮对大鼠糖耐量的影响。
[0023] 图4示出化合物1636和匹格列酮对大鼠糖化血红蛋白的影响，# :与正常对照 组比较P〈〇. 05 :与模型组比较p〈0. 05，** :与模型组比较p〈0. 01，*** :与模型组比较 p〈0.0 Ol0
[0024] 图5示出化合物1636和匹格列酮对大鼠血脂参数的影响，# :与正常对照组比较 ρ〈0. 05, :与正常对照组比较ρ〈0. 01，### :与正常对照组比较p〈0. 001 :与模型组比较 ρ〈0. 05, # :与模型组比较ρ〈0. 01，:与模型组比较ρ〈0. 001。
【具体实施方式】
[0025] 下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完 整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于 本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的 范围。
[0026] 本发明使用的试验材料及其来源包括：
[0027] !fepG2细胞，购自北京金紫晶生物医药技术有限公司；
[0028] 匹格列酮 piogitazone (ACTOS)，为 sigma 公司产品；
[0029] 高糖DMEM培养基和胎牛血清（G