专利名称：治疗胃肠疾病的吡喃并[2,3－c]咪唑并[－1,2－a]吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明的应用领域本发明涉及新化合物，所述化合物用于制药工业作为生产药物的活性化合物。
已知技术背景国际专利申请WO 95/27714公开某些取代的三环咪唑并[1，2-a]吡啶，据说它能可逆性抑制胃酸分泌并用于预防和治疗胃肠炎性疾病。国际专利申请WO 98/42707公开适用于预防和治疗胃肠疾病的四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘。WO 98/54188描述稠合的二氢吡喃，据说它适用于治疗消化性溃疡疾病。
式1化合物的适宜的盐特别为所有的酸加成盐。特别提及的盐可以包括通常用于制药的无机和有机酸的药理学上可耐受的盐。那些适宜的盐为与酸所成的水溶性的和水不溶性的酸加成盐，所述酸有如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、反丁烯二酸、丁二酸、草酸、酒石酸、扑酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，其中所述酸以等摩尔量比率或不同的比率用于盐的制备—取决于涉及到单元酸还是多元酸并取决于所需要的盐。
通过本领域技术人员所熟悉的方法，将最初可获得的药理学上不能耐受的盐，例如，作为以工业规模制备按照本发明的化合物中的加工产品，转化为药学上可耐受的盐。
根据专业知识，本发明的化合物以及它们的盐，当分离时，例如以结晶的形式分离时，可以含有不同量的溶剂合物。因此，式1化合物的所有溶剂合物和特别是所有水合物，以及式1化合物的盐的所有溶剂合物和特别是所有水合物也包括在本发明范围内。
式1化合物至少有三个手性中心。本发明涉及以所需的任意混合比率彼此混合的所有八种可以想到的立体异构体，包括纯的对映体，它们是本发明的优选目标。
本发明的优选实施方案为式1*化合物及其盐， 其中R1为甲基，取代基R2a和R2b之一为氢而另外一个为羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b之一为氢而另外一个为羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，其中在一侧的R2a或R2b和在另一侧的R3a或R3b不能同时为羟基。
本发明的一个实施方案(实施方案a)为式1*化合物和它们的盐，其中R1为甲基，取代基R2a和R2b之一为氢而另外一个为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b之一为氢而另外一个为羟基。
本发明的另外一个实施方案(实施方案b)为式1*化合物和它们的盐，其中R1为甲基，取代基R2a和R2b之一为氢而另外一个为羟基，取代基R3a和R3b之一为氢而另外一个为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
本发明的另外一个实施方案(实施方案c)为式1*化合物和它们的盐，其中R1为甲基，取代基R2a和R2b之一为氢而另外一个为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b之一为氢而另外一个为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
实施方案a到c的优选化合物为那些其中R3b为氢的化合物。在以下实施例中，8位和9位的绝对构型“R”已经归属于那些其中R3b为氢的式1*化合物。
实施方案a到c的特别优选化合物为那些其中R2a和R3b为氢的化合物。
在本发明范围内的优选化合物为实施方案a的那些化合物及它们的盐，它们的特征可在于具有式1**的结构 其中取代基Ra和Rb之一为氢而另外一个为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
实施方案a的特别优选化合物为那些式1**化合物及其盐，其中Ra为氢而Rb为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
借助于式1*，通过在下表1中对R1、R2a、R2b、R3a和R3b的取代基含义可以在实际上提及以下按照本发明的示范性优选化合物及其这些化合物的盐(表1)表1
按照对公开于国际专利申请WO 98/54188中的化合物的描述或由这些化合物开始，可以制备按照本发明的化合物。或者，可以按照以下反应方案所述和/或按照在以下实施例中的实例所述制备按照本发明的化合物。方案1 以上方案1表示二醇6的对映选择性合成的实例，随后，按照以下更详细的描述使其醚化。
在以上化合物3中的基团X是一个适宜的离去基团，例如一个卤原子，优选氯原子。在通常的条件下、在所述离去基团为氯原子的情况下，优选用双(三甲基甲硅烷基)-氨化钠或-氨化钾进行酰化作用。
在该酰化作用后，在专业人员已知的条件下，例如用氯醌、氧或二氧化锰作为氧化剂进行氧化。为了随后去保护并环化，必须使用涉及特殊条件的辅助酸。按照本发明优选采用甲酸。
还原二醇6也在标准条件下，例如，用氢硼化钠作为还原剂来进行。当使用氢硼化钠作为还原剂时，获得90％以上非对映体纯的所述7，8-反式二醇。随后按照已知的方法，如按照实施例中所述进行醚化作用，得到其中R2a和R3b为氢的式1*终产物。方案2 在碱性条件下，优选用双(三甲基甲硅烷基)-氨化钠或-氨化钾作为碱，进行2(参见方案1)与环氧化物的缩合(酰化作用和随后的环化作用)。在进行氧化前，最好用适宜的保护基团Y，例如用叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS基团)，在标准条件下，例如通过TBDMSCl与所述醇反应来保护8-OH。
在专业人员已知的条件下，例如用氯醌、氧或二氧化锰作为氧化剂进行以下所述保护化合物的氧化反应。
还原二醇6(参见方案1)也在标准条件下，例如，用氢硼化钠作为还原剂来进行。当使用氢硼化钠作为还原剂时，获得90％以上对映体纯的所述7，8-反式二醇。随后按照已知的方法，如按照实施例中所述进行醚化作用，得到其中R2a和R3b为氢的式1*终产物。
获得式6化合物的另一个反应途径(参见方案1)概述于方案3中。方案3 用乙酰氯使化合物2酰化(参见方案1)必须在强碱性条件下进行，例如用双(三甲基甲硅烷基)-氨化钠或-氨化钾或用二异丙基氨化锂作为碱。对于所述氧化，可以采用如在方案1和2所述的氧化中概述的相同条件进行。为了保护酚的OH基团，苄基是适宜的。
在标准条件下进行3-羟基丁醛与苯甲醛的缩合。用本身已知的方法进行该环氧化反应，在碱性条件下优选使用过氧化氢作为氧化剂。
也用通常的方法进行所述去保护(＝除去苄基)和随后的环化作用，所述环化作用受碱性条件的影响。按照方案1所述进行化合物5的还原(参见方案1)和随后的醚化。
用本身已知的方法，分离与纯化按照本发明的物质，例如通过在真空下蒸馏溶剂并在适宜的溶剂中重结晶所得到的残余物或使其经历一种常规的纯化方法如在适宜的载体物质上的柱层析。
通过将所述游离化合物溶解于含有所需酸的适宜溶剂，例如氯化烃(如二氯甲烷或氯仿)或一种低分子量脂肪醇(乙醇、异丙醇)中或随后向所述溶剂中加入所需酸来获得盐。对于该加成盐通过过滤、再沉淀、用非溶剂沉淀或通过蒸发溶剂获得所述盐。通过碱化或通过酸化可将获得的盐转化为游离的化合物，该化合物可以反过来转化为盐。用该方法，可以将药理学上不能耐受的盐转化为药理学上可耐受的盐。
纯的对映体，特别是本发明优选涉及的式1*的纯对映体可以用本领域技术人员所熟悉的方法获得，例如通过使用中间体的纯对映体，通过对映体选择性合成(例如见所述方案)，通过在手性分离柱上的层析分离，通过与手性辅助试剂的衍生化作用，随后分离非对映体并除去手性辅助基团，通过与手性酸形成盐，随后分离该盐并从该盐中释放所需要的化合物，或通过从一种适宜的溶剂中(分级)结晶获得纯的对映体。在相应的醇R2a-OH中，通过在酸性条件下(如在2当量的酸如硫酸中)放置，可使获得的反式产物(R2a和R3b＝氢)转化为(至少部分)相应的顺式产物(R2b和R3b＝氢)。同样，获得的顺式产物可以转化为相应的反式产物。例如通过层析或通过结晶作用分离顺式和反式产物。
以下实施例是为了进一步阐述本发明而不是限制本发明。同样，没有明确地描述其制备的其它式1化合物可以用类似的方法或用本领域技术人员本身所熟悉的方法，采用常规加工技术制备。缩写mim代表分钟，h代表小时，THF代表四氢呋喃、NaHDMS代表六甲基二硅氮烷钠[双(三甲基甲硅烷基)-氨化钠]，TBDMSCl代表叔丁基二甲基甲硅烷基氯和DMAP代表4-二甲基氨基吡啶。
在以下实施例(终产品)中，每次用两个连续的实施例描述成对的非对映异构体的制备。在7R，8R，9R/7S，8R，9R-对的情形中，所述非对映异构体可以通过柱层析分离，在第一流分含有7R，8R，9R非对映异构体而在第二主要流分含有7S，8R，9R非对映异构体。
实施例终产物1.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶向1.50g(4.83mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶在2-甲氧基乙醇(7.0ml)中的悬浮液中逐滴加入0.51ml(9.67mmol)硫酸。随后在120℃搅拌该混合物6小时。然后用水(100ml)稀释该混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和并用二氯甲烷提取两次。用盐水洗涤合并的有机层、经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过柱层析(乙醚/三乙胺1/1)纯化粗产物，得到0.40g(1.08mmol/22％)标题化合物，为一种熔点155-157℃(乙醚)的无色固体。2.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶向1.50g(4.83mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶在2-甲氧基乙醇(7.0ml)中的悬浮液中逐滴加入0.51ml(9.67mmol)硫酸。随后在120℃搅拌该混合物6小时。然后用水(100ml)稀释该混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和并用二氯甲烷提取两次。用盐水洗涤合并的有机层、经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过柱层析(乙醚/三乙胺1/1)纯化粗产物，得到0.61g(1.66mmol/34％)标题化合物，为一种熔点197-199℃(乙醚)的无色固体。3.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-乙氧基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶向2.00g(6.44mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶在乙醇(7.0ml)中的悬浮液中逐滴加入0.69ml(12.8mmol)硫酸。随后在100℃搅拌该混合物8小时。然后用水(100ml)稀释该混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和并用二氯甲烷提取两次。用盐水洗涤合并的有机层、经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过柱层析(乙醚/三乙胺7/2)纯化粗产物，得到0.15g(0.44mmol/7.0％)标题化合物，为一种熔点249℃(乙醚)的无色固体。4.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-乙氧基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶向2.00g(6.44mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶的乙醇(7.0ml)悬浮液中逐滴加入0.69ml(12.8mmol)硫酸。随后于100℃在一密封试管中搅拌该混合物8小时。然后用水(100ml)稀释该混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和并用二氯甲烷提取两次。用盐水洗涤合并的有机层、经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过柱层析(乙醚/三乙胺7/2)纯化该粗产物，得到0.41g(1.21mmol/19％)标题化合物，为一种熔点223℃(乙醚)的无色固体。5.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基丙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶向2.00g(6.44mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶的2-甲氧基丙醇(10.0ml)悬浮液中逐滴加入0.69ml(12.8mmol)硫酸。随后在140℃搅拌该混合物7小时。然后用水(100ml)稀释该混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和并用二氯甲烷提取两次。用盐水洗涤合并的有机相、经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过柱层析(乙醚/三乙胺7/2)纯化粗产物，得到0.15g(0.39mmol/6.5％)标题化合物，为一种无色固体。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.92(m，2H)，2.36(s，3H)，2.38(s，3H)，3.34(s，3H)，3.54(dd，2H)，3.95(dd，2H)，4.21(dd，1H)，4.76(d，1H)，5.06(d，1H)，6.83(d，1H)，7.30-7.57(m，6H)。6.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基丙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶向2.00g(6.44mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶的2-甲氧基乙醇(10.0ml)悬浮液中逐滴加入0.69ml(12.8mmol)硫酸。随后在140℃搅拌该混合物7小时。然后用水(100ml)稀释该混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和并用二氯甲烷提取两次。用盐水洗涤合并的有机层、经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过柱层析(乙醚/三乙胺7/2)纯化粗产物，得到0.32g(0.84mmol/13％)标题化合物，为一种熔点209℃(乙醚)的无色固体。7.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-丙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶向2.00g(6.44mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶的丙-2-醇(7.0ml)悬浮液中逐滴加入0.51ml(9.67mmol)硫酸。随后在一个密封的试管中于100℃搅拌该混合物7小时。然后用水(100ml)稀释该混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和并用二氯甲烷提取两次。用盐水洗涤合并的有机层、经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过柱层析(乙醚/三乙胺1/1)纯化粗产物，得到0.25g(0.71mmol/11％)标题化合物，为一种熔点218℃(乙醚)的无色固体。8.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-丙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶向2.00g(6.44mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶的丙-2-醇(7.0ml)悬浮液中逐滴加入0.51ml(9.67mmol)硫酸。随后在一个密封的试管中于100℃搅拌该混合物7小时。然后用水(100ml)稀释该混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和并用二氯甲烷提取两次。用盐水洗涤合并的有机层、经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过柱层析(乙醚/三乙胺1/1)纯化粗产物，得到0.28g(0.79mmol/12％)标题化合物，为一种熔点222℃(乙醚)的无色固体。9.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-丁氧基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶向2.00g(6.44mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶的丁醇(7.0ml)悬浮液中逐滴加入0.51ml(9.67mmol)硫酸。随后在一个密封的试管中于120℃搅拌该混合物7小时。然后用水(100ml)稀释该混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和并用二氯甲烷提取两次。用盐水洗涤合并的有机层、经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过柱层析(乙醚/三乙胺1/1)纯化粗产物，得到0.14g(0.38mmol/6.0％)标题化合物，为一种熔点173℃(乙醚)的无色固体。10.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-丁氧基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶向2.00g(6.44mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶的丁醇(7.0ml)悬浮液中逐滴加入0.51ml(9.67mmol)硫酸。随后在一个密封的试管中于120℃搅拌该混合物7小时。然后用水(100ml)稀释该混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和并用二氯甲烷提取两次。用盐水洗涤合并的有机层、经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过柱层析(乙醚/三乙胺1/1)纯化粗产物，得到0.40g(1.09mmol/17.0％)标题化合物，为一种熔点188℃(乙醚)的无色固体。起始化合物A.2，3-二甲基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮在10巴的氢气压力下，于50℃将悬浮于6N盐酸(5.0L)中的500g(2.35mol)8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(EP-A-299470)和150g披钯碳(10％Pd)搅拌24小时。过滤掉催化剂并在真空下浓缩该反应混合物到2.0L。用二氯甲烷提取该溶液。用浓氨溶液调节该水层到pH4.8-5.0并用二氯甲烷再提取。重复该程序10次。用硫酸钠干燥合并的有机层并蒸发。用异丙醇结晶粗产物，获得334.1g标题化合物，为熔点178.5℃(异丙醇)的浅棕色结晶。B.2，3-二甲基-7-[(2R，3S)-2，3-O，O-异亚丙基-3-苯基丙-1-酮-1-基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮在0℃向28.50g(118.4mmol)2，3-二甲基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮的THF(180ml)悬浮液中逐滴加入237.0ml(1M在THF中/60.90mmol)NaHDMS。搅拌该反应混合物1小时。随后将该混合物冷却到-78℃并缓慢地加入19.40g(80.60mmol)(2R，3S)-2，3-O，O-异亚丙基-3-苯基-丙酰氯。在-70到-60℃之间搅拌该反应物2小时并温热到25℃并再搅拌4小时。通过加入饱和的氯化铵溶液(2.0ml)淬灭该反应。随后在真空下浓缩该混合物。将该粗混合物溶解于二氯甲烷中并用饱和的氯化铵溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过结晶作用(异丙醇)纯化该粗产物，得到标题化合物，为一种熔点195℃(异丙醇)的浅黄色固体23.50g(63.80mmol/53％)。C.2，3-二甲基-7-[(2R，3S)-2，3-O，O-异亚丙基-3-苯基丙-1-酮-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮在100℃将16.80g(45.60mmol)2，3-二甲基-7-[(2R，3S)-2，3-O，O-异亚丙基-3-苯基丙-1-酮-1-基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮和12.30g(50.20mmol)氯醌在二噁烷(170ml)中的混合物搅拌1小时。蒸发溶剂并与异丙醇一起搅拌该粗混合物。在0℃过滤得到11.40g(31.11mmol/68％)标题化合物，为一种熔点191℃(异丙醇)的浅绿色固体。D.(8R，9R)-2，3-二甲基-8-甲酸基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酮在80℃将0.50g(1.36mmol)2，3-二甲基-7-[(2R，3S)-2，3-O，O-异亚丙基-3-苯基丙-1-酮-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-醇和0.42g(0.68mmol)溶解于甲酸(10ml)中的甲酸铵混合物搅拌2小时。然后在真空下除去所述酸并将残余物溶解于二氯甲烷中。用饱和的碳酸氢钠水溶液中和该溶液，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过柱层析(乙醚/二氯甲烷 8∶2)纯化该粗产物，得到标题化合物，为一种熔点204℃(乙醚/二氯甲烷)的淡黄色固体(0.26g，0.77mmol/57％)。E.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶于-5℃，在乙醇中搅拌1.90g(5.65mmol)(8R，9R)-2，3-二甲基-8-甲酸基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酮。在5分钟内加入0.43g(11.3mmol)NaBH4并将该反应物温热到10℃。随后加入饱和的氯化铵水溶液(50ml)。分离沉淀的固体，用水洗涤并在真空中于50℃干燥，得到标题化合物，为一种熔点130℃(水)的无色固体(1.60g，5.16mmol/91％)。F.(8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酮向悬浮在甲苯(50ml)中的5.00g(30.50mmol)2，3-二甲基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮中加入6.30ml(36.60mmol/20％在乙醇中)乙醇钠并搅拌该混合物30分钟。随后在-5℃加入14.1ml(36.50mmol)3-苯基缩水甘油酸乙酯并搅拌该反应物另外1小时，然后通过加水淬灭。用乙酸乙酯提取该混合物两次并用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过柱层析(乙酸乙酯/乙醚/三乙胺1/9/0.2-5/5/0.2)纯化该粗产物，得到标题化合物，为一种熔点197℃(乙酸乙酯)的淡黄色固体(0.30g，1.00mmol/3％)。G.(8R，9R)-2，3-二甲基-8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酮在25℃下，将4.00g(12.90mmol)(8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酮、5.90g(38.70mmol)TBDMSCl、2.50g(38.70mmol)咪唑和0.20g(1.60mmol)DMAP在二氯甲烷中的溶液搅拌18小时。通过加入二氯甲烷稀释该反应混合物。用盐水洗涤分离的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过层析(乙醚/环己烷8/2)纯化该粗产物，得到所需化合物，一种熔点为213℃(乙醚/环己烷)的无色固体(1.20g，2.83mmol/37％)。H.(8R，9R)-2，3-二甲基-8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-9-苯基-7H-8，9-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酮在50℃下，搅拌0.25g(0.59mmol)(8R，9R)-2，3-二甲基-8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酮和2.06g(23.70mmol)二氧化锰在二氯甲烷(10ml)中的悬浮液120小时。将该浓缩的混合物悬浮在乙醚中并经硅胶过滤。通过层析(乙醚/环己烷8/2)纯化该粗产物，得到标题化合物，为一种熔点223℃(乙醚/环己烷)的淡黄色固体(0.22g，0.52mmol/88％)。I.(8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酮在标准条件下，用在吡啶/THF中的HF/吡啶使0.50g(1.18mmol)(8R，9R)-2，3-二甲基-8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酮去保护，得到标题化合物，为一种熔点168℃(乙酸乙酯)的无色固体。
商业用途式1化合物及其盐具有有用的药理学性质，这些性质使得它们在商业上具有可利用性。特别是，在温血动物特别是在人中，它们呈现显著的抑制胃酸分泌作用和极好的胃肠保护作用。在本文中，按照本发明的化合物以作用的高选择性、优良的作用持续时间、特别好的肠活性、没有明显的副作用和大的治疗宽度为特征。
关于“胃和肠的保护作用”这一点，可以理解为预防和治疗胃肠道疾病，特别是预防和治疗包括人类的哺乳动物的胃肠道炎性疾病和损害，和与胃酸有关的疾病(如胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、酸过多或与药物有关的功能性胃病、反流性食管炎、佐-埃二氏综合征、胃灼热)，这些疾病可以由，例如，微生物(如幽门螺杆菌)、细菌毒素、药物(例如某些抗炎药和抗风湿病药)、化学品(如乙醇)、胃酸或紧张状态引起。
在它们的优良性质中，令人惊讶地证实按照本发明的化合物在各种模型中显著地优于先有技术已知的化合物，在所述模型中测定抗致溃疡和抗分泌的性质。由于这些性质，式1化合物和它们的药理学上可耐受的盐是特别适宜用于人医药和兽医药中，特别将它们用于治疗和/或预防胃和/或肠的疾病。
因此，本发明进一步涉及用于治疗和/或预防上述疾病的按照本发明的化合物。
同样，本发明包括按照本发明的化合物在生产用于治疗和/或预防上述疾病的药物中的用途。
另外，本发明包括按照本发明的化合物在治疗和/或预防上述疾病中的用途。
本发明还涉及含有一种或多种式1化合物和/或它们的药理学上可耐受的盐的药物。
通过本领域技术人员熟悉的本身已知的方法制备所述药物，作为药物，按照本发明的药理活性化合物(＝活性化合物)可原样使用，或优选与适宜的药用辅料或赋形剂混合以片剂、包衣片剂、胶囊剂、栓剂、贴剂(如作为TTS)、乳剂、悬浮液或溶液的形式使用，其中活性化合物的量最好在0.1和95％之间并且通过辅料或赋形剂的适宜选择可以获得十分适合所述活性化合物和/或所需的作用开始和作用持续时间的药物给予形式(如一种延缓释放的形式或一种肠溶的形式)。
本领域的技术人员基于他的专业知识熟悉适合所需药物制剂的辅料或赋形剂。除了溶剂，胶凝剂、栓剂基质、片剂辅料和其它的活性化合物载体之外，还可能使用例如，抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、着色剂或特别是渗透促进剂和配位剂(如环糊精)。
可以口服、胃肠外或经皮给予所述活性化合物。
通常，在人类医学中，已经证明在口服给药的情况下，以大约0.01到20mg/kg，优选0.05到5mg/kg，特别是0.1到1.5mg/kg体重的日剂量给予所述活性化合物是有利的，如果适合的话，以多个单剂量的形式，优选1到4个单剂量给药以便获得理想结果。在胃肠外治疗的情形下，可以使用类似或(特别是在静脉给予活性化合物的情形下)，通常是较低的剂量。本领域的任何技术人员在他/她的专业知识的基础上可以容易地确定在每种情形下给予所需活性化合物的最佳剂量和方法。
如果采用按照本发明的化合物和/或它们的盐治疗上述疾病，该药用制剂也可以含有其它药物类的一种或多种药理活性成分。可以提及下列实例镇定剂(例如来自苯并二氮杂类，如地西泮)、解痉药(如比坦维林或卡米罗芬)、抗胆碱能药物(如羟苄利明或phencarbamide)、局麻药(如丁卡因或普鲁卡因)，并且，如果适宜，也包括酶、维生素或氨基酸。
关于这点，特别强调的是按照本发明的化合物与抑制酸分泌的药物如H2阻滞剂(如西咪替丁、雷尼替丁)、H+/K+ATP酶抑制剂(如奥美拉唑、泮托拉唑)的联合用药，或另外与所谓的外周抗胆碱能药(如哌仑西平、替仑西平)的联合用药和与胃泌素拮抗剂联合用药，目的是在增加的或过度增加的意义上增强主要作用和/或消除或降低副作用，或另外与控制幽门螺杆菌的抗菌活性物质(如头孢菌素、四环素、青霉素、大环内酯类、硝基咪唑类或替代性的铋盐)联合用药。例如，可提到的抗菌活性组合成分为，例如，美洛西林、氨苄西林、阿莫西林、头孢噻吩、头孢西丁、头孢噻肟、亚胺培南、庆大霉素、阿米卡星、红霉素、环丙沙星、甲硝唑、克拉霉素、阿奇霉素及其组合(如克拉霉素+甲硝唑)。
药理学按照本发明的化合物的优良的胃保护作用和胃酸分泌抑制作用可以在动物试验模型中得到证实。已经提供在下述模型中研究的按照本发明的化合物，其编号对应于这些化合物在实施例中的编号。对灌注的大鼠胃的分泌抑制作用的试验在下表A中，显示了按照本发明的化合物经静脉给药后，对体内由五肽促胃泌素刺激的灌注的大鼠胃的酸分泌的影响。表A
方法学在气管切开术后，通过正中的上腹部切口打开已麻醉大鼠(CD大鼠，雌性，200-250g；1.5g/kg i.m.乌拉坦)腹部并将一个PVC导管经口固定在食道中而另外一个通过幽门以便该管的末端刚好凸出到胃腔中。从幽门引出的导管通过在右腹壁一例的开口通向外面。
在彻底冲洗(大约50-100ml)后，在37℃使温热的生理NaCl溶液连续流过胃(0.5ml/min，pH6.8-6.9；Braun-Unita I)。测定在每次间隔15分钟的情况下收集的流出物的pH(pH计632，玻璃电极EA 147；Φ＝5mm，Metrohm)并通过用新鲜制备的0.01N NaOH溶液滴定到pH7(Dosimat 665 Metrohm)测定分泌的HCl。
在手术结束后约30分钟(即在测定2个初步流分后)，通过静脉连续输注1ug/kg(＝1.65ml/h)的五肽促胃泌素(左股静脉血管)刺激胃分泌。在开始五肽促胃泌素连续输注后，以1ml/kg液体体积静脉给予受试物质60分钟。
通过红外线照射和加热垫(通过一个直肠的温度传感器的自动的，非阶梯式(step-free)控制)保持动物的体温在恒定的37.8-38℃。
权利要求
1.一种式1化合物及其盐 其中R1为甲基或羟基甲基，取代基R2a和R2b之一为氢而另外一个为羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b之一为氢而另外一个为羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，其中在一侧的R2a或R2b和在另一侧的R3a或R3b不能同时为羟基。
2.一种按照权利要求1的化合物及其盐，其特征在于具有式1*的结构， 其中R1为甲基或羟基甲基，取代基R2a和R2b之一为氢而另外一个为羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b之一为氢而另外一个为羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，其中在一侧的R2a或R2b和在另一侧的R3a或R3b不能同时为羟基。
3.按照权利要求2的式1*化合物及其盐，其中R1为甲基，取代基R2a和R2b之一为氢而另外一个为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b之一为氢而另外一个为羟基。
4.按照权利要求2的式1*化合物及其盐，其中R1为甲基，取代基R2a和R2b之一为氢而另外一个为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b之一为氢而另外一个为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
5.按照权利要求2、3或4的式1*化合物，其中R3b为氢。
6.按照权利要求2、3或4的式1*化合物，其中R2a和R3b为氢。
7.按照权利要求1的化合物及其盐，其特征在于具有式1**的结构 其中取代基Ra和Rb之一为氢而另外一个为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
8.按照权利要求1的化合物，它为(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶及其盐。
9.一种包含按照权利要求1的化合物和/或其药理学上可耐受的盐与常规的药用辅助剂和/或赋形剂的药物。
10.按照权利要求1的化合物和其药理学上可耐受的盐在生产预防和治疗胃肠道疾病的药物中的用途。
全文摘要
式(1)化合物适宜用于预防和治疗胃肠道疾病，其中的取代基具有在说明书中所阐述的含义。
文档编号C07D491/14GK1419556SQ01807166
公开日2003年5月21日 申请日期2001年3月28日 优先权日2000年3月29日
发明者W·A·西蒙, S·珀斯蒂斯, W·克罗默, J·森恩－比芬格, W·布赫尔 申请人:奥坦纳医药公司