2h-苯并吡喃类化合物的固相合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属有机化学领域，具体为固相合成如下结构的2H -苯并吡喃类化合物的 方法：
[0003] 式中 R = H、（；_4烷基、一Br、一 F、一 CN、（^_4烷氧基；1^= H、（^_4烷基、苯基、 卤素取代的苯基、Q _ 4烷基取代的苯基、C i _ 4烷氧基取代的苯基；R2 = H、C i _ 4烷基、苯基。
【背景技术】
[0004] 苯并吡喃类化合物属于某些天然产物的结构单元，广泛存在自然界的植物中，具 有多种生理活性和药理活性。这类化合物常被用作一些生物活性物质的前体而备受关注。 其基本结构是一个苯环和一个吡喃环相连，衍生物可以在两个六元环上连接其他基团，如 甲基，羟基，乙酰基，羧基，芳香基等。苯并吡喃类化合物有抗发育不良、治疗过敏性气管 炎、抗菌以及治疗糖尿病的药理性质。而含有苯并吡喃环取代基的黄酮类化合物，经药理 研究显示，也具有止痛，抗癌，抗白血病，抗菌消炎，抑制环腺苷磷酸二酯酶等多种生物活性 作用，是一大类有药用价值的天然产物。在固相合成中，硒是较理想的连接基和聚合物试 剂。由于碳一硒键键能较弱，因而有机硒化合物可作为重要的有机合成中间体使用，而且 可以用多种方法对以硒为连接基的产物分子与聚合物进行"切割"得到高纯度的目标分子。 Nicolaou等（Chem. Commun. 1998，1947)报道了一系列聚合物负载的硒试剂的合成和作为 无痕迹连接桥应用于前列环素的合成。目前，已有较多化学家和药物学家不断采用不同的 方法合成了以苯并吡喃为基本单元的化合物，有较广泛的用途。合成苯并吡喃环的方式有 多种，根据不同的反应方式，可以分成分子间环合、分子内环合及其他方法三种类型。现有 的固相合成技术构建2H -苯并吡喃类化合物的方法极少，并且都在产率、耗时、纯度，操作 简便性等方面存在不足。
【发明内容】
[0005] 本发明目的在于克服现有技术的上述缺点，提供一种新的2H -苯并吡喃类化合 物的固相合成方法。
[0006] 本发明方法的特征在于所说化合物通式为I (下文同）：
[0007]
[0008] 式中 R = H、（；_4烷基、一Br、一 F、一 CN、（^_4烷氧基；1^= H、（^_4烷基、苯基、 卤素取代的苯基、Q_4烷基取代的苯基、Ci_4烷氧基取代的苯基；R2= H、Ci_4烷基、苯基；
[0009] 在氮气保护下，1 %交联聚苯乙烯负载的硒基溴试剂II在有机溶剂中与硼氢化钠 和烯丙基溴反应制备聚苯乙烯负载烯丙基硒醚III;在卤代烃有机溶剂中用氯代丁二酰亚胺 处理化合物III得到聚苯乙烯负载硒基丁二酰亚胺试剂IV ;在三氟甲烷磺酸三甲基硅酯催化 下，试剂IV在卤代烃有机溶剂中，诱导反应物V中苯环的邻位C 一 Η与分子内的碳一碳双键 发生分子内烯烃的硒芳化反应，生成3 -聚苯乙烯负载的硒基一 3,4 一二氢苯并二氢吡喃 化合物VI，不经传统柱层析分离，只需通过过滤和用不同溶剂洗涤中间体树脂VI ;再将中间 体树脂VI用分析纯的有机溶剂浸泡，用氧化剂将VI氧化成硒氧化物，继而发生硒氧化物的 顺式消除，然后通过过滤和溶剂洗涤树脂，合并滤液和洗液，用有机溶剂萃取，干燥有机相， 浓缩直接得到高纯度的产物1;反应物11、111、1￥、￥、讥的结构式如下（下文同）：
[0011] 对本发明方法进一步优化的技术方案是：
[0012] 由化合物II制备化合物III时，化合物II与硼氢化钠的摩尔比为1 :1. 5~10. 0,化 合物II与烯丙基溴的摩尔比为1 :2. 0~12.0,所用的有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲 酰胺、无水乙醇，化合物II与有机溶剂的质量体积比为1 :10~100,反应温度为10~60°C， 反应时间为6~72小时，后处理中洗涤树脂所用的溶剂为四氢呋喃、水、二氯甲烷、乙醇、甲 醇、乙醚、丙酮中的一种或一种以上；
[0013] 由化合物III制备化合物IV时，化合物III与氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1 :3~30， 所用的有机溶剂为干燥的Ci_2脂肪族卤代烃类，化合物III与有机溶剂的质量体积比为1 : 10~100,反应温度为一 10~60°C，反应时间为2~72小时，后处理中洗涤树脂所用的有 机溶剂为干燥的<^_2脂肪族卤代烃类；
[0014] 由化合物V制备化合物VI时，化合物IV与三氟甲烷磺酸三甲基硅酯的摩尔比为1 : 0. 05~1. 5,化合物IV与化合物V的摩尔比为1 :3~50,所用的有机溶剂为干燥的Ci_2脂 肪族卤代烃类，化合物IV与有机溶剂的质量体积比为1 :10~100,反应温度为一 80~0°C， 反应时间为6~48小时，后处理中洗涤树脂所用溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙 醚、丙酮中的一种或一种以上；
[0015] 将化合物VI转化化合物I时，所用的氧化剂为30%过氧化氢水溶液，或间氯过氧 苯甲酸，或高碘酸钠，化合物VI与氧化剂的摩尔比为1 :1〇~40,所用的有机溶剂为四氢呋 喃或(^_2脂肪族卤代烃类，化合物VI与有机溶剂的质量体积比为1 :10~80,反应温度为 0~70°C，反应时间为1~8小时，洗涤树脂所用的有机溶剂为(；_2脂肪族卤代烃类。
[0016] 以下对本发明方法做实质相同的另一种文字表述。
[0017] 本发明合成方法的路线如下：
[0019] 以1 %交联聚苯乙烯负载的硒基溴化物II和丙烯酸苯酯V为原料，合成步骤如 下：
[0020] 1、氮气保护下，1 %交联聚苯乙烯负载的硒基溴化物II先后与硼氢化钠和烯丙基 溴反应制得聚苯乙烯负载的烯丙基硒醚III;
[0021] 2、聚苯乙烯负载的烯丙基硒醚III与N -氯代丁二酰亚胺反应制得聚苯乙烯负载 硒基丁二酰亚胺IV ;
[0022] 3、在三氟甲磺酸三甲基硅酯催化下，1 %交联聚苯乙烯负载的硒基丁二酰亚胺IV 在有机溶剂中溶胀后与苯基肉桂基醚类化合物V经过分子内环化反应制得聚合物负载的 化合物VI ;
[0023] 4、化合物VI在有机溶剂中溶胀并与氧化剂作用，发生氧化和顺式消除反应得到化 合物I。
[0024] 对上述步骤优化如下：
[0025] 步骤1中，氮气保护下，1 %交联聚苯乙烯负载的硒基溴化物II经过硼氢化钠和烯 丙基化后制得聚苯乙烯负载的烯丙基硒醚III。1%交联聚苯乙烯负载的硒基溴化物II可根 据Nicolaou等（Chem. Commun. 1998，1947)报道的方法合成，化合物II中每克树脂溴的含量 为0. 9~1. 25mmol ;化合物II与硼氢化钠的摩尔比为1 :1. 5~10 ;化合物II与烯丙基溴的 摩尔比为1 :2. 0~12. 0 ;所用的有机溶剂为四氢呋喃、或N，N -二甲基甲酰胺、或无水乙 醇；化合物II与有机溶剂的质量体积比为1 :10~100 ;反应温度为10~60°C，反应时间为 6~72小时；后处理中洗涤树脂所用的溶剂为四氢呋喃、水、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙醚、丙 酮中的一种或一种以上。
[0026] 该步骤的进一步优选条件为：1 %交联聚苯乙烯负载的硒基溴化物II中每克树脂 溴的含量为0.90~1.25mmol ; II与硼氢化钠的摩尔比为1 :1. 5~10,与烯丙基溴的摩尔 比为1 :5~10 ;所用的有机溶剂为N，N -二甲基甲酰和四氢呋喃的混合溶剂，其中N，N - 二甲基甲酰和四氢呋喃的体积比为1 :3~8,化合物II与混合溶剂的质量体积比为1 :10~ 100 ;反应温度为10~60°C，反应时间为20~48小时；洗涤树脂所用的溶剂为四氢呋喃、 7K、二氯甲烧、乙醇、甲醇、乙醚、丙酮中的一种或一种以上。
[0027] 步骤2中，聚苯乙烯负载的烯丙基硒醚III与N -氯代丁二酰亚胺反应制得聚苯乙 烯负载硒基丁二酰亚胺IV。化合物III与氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1 :3~30 ;所用的有机 溶剂为干燥的(；_2脂肪族卤代烃类；化合物III与有机溶剂的质量体积比为1 :10~100 ;反 应温度为一 10~60°C，反应时间为2~72小时；后处理中洗涤树脂所用的有机溶剂为干 燥的Q _2脂肪族卤代烃类。
[0028] 该步骤的进一步优选条件为：聚苯乙烯负载的烯丙基硒醚III与N -氯代丁二酰亚 胺的摩尔比为1 :5~10 ;所用的有机溶剂为Ci_2脂肪族卤代烃类，化合物III与有机溶剂的 质量体积比为1 :10~50 ;反应温度为一 10~40°C，反应时间为2~12小时；洗涤树脂所 用的有机溶剂为干燥的Q _ 2脂肪族卤代烃类。
[0029] 步骤3中，1 %交联聚苯乙烯负载的硒基丁二酰亚胺IV可在三氟甲磺酸三甲基硅 酯的催化下诱导苯基肉桂基醚类化合物V发生分子内环合，与此同时生成的苯并吡喃分子 骨架通过硒原子键连于聚合物上，得到聚合物负载的化合物VI。化合物III与三氟甲烷磺酸 三甲基硅酯的摩尔比为1 :〇. 05~1. 5 ;化合物III与化合物V的摩尔比为1 :3~50 ;所用 的有机溶剂为干燥的Q_2脂肪族卤代烃类；化合物III与有机溶剂的质量体积比为1 :10~ 100 ;反应温度为一 80~0°C，反应时间为6~48小时；洗涤树脂所用的溶剂为四氢呋喃、 7K、二氯甲烧、乙醇、甲醇、乙醚、丙酮中的一种或一种以上。
[0030] 该步骤的进一步优选条件为：化合物III与三氟甲磺酸三甲基硅酯的摩尔比为1 : 0. 1~0. 6 ;化合物III与化合物V的摩尔比为1 :5~10 ;所用的有机溶剂为Q _2脂肪族卤 代烃类，化合物III与有机溶剂的质量体积比为1 :10~50 ;反应温度为一 80~0°C，反应时 间为6~24小时；洗涤树脂所用的溶剂为四氢呋喃、水、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙醚、丙酮中 的一种或一种以上。
[0031] 步骤4中，化合物VI在有机溶剂中溶胀并被氧化剂氧化成硒氧化物，继而发生硒 氧化物的顺式消除反应得到化合物I。所用的氧化剂为30%过氧化氢水溶液，或间氯过氧 苯甲酸，或高碘酸钠；化合物VI与氧化剂的摩尔比为1 :1〇~40 ;所用的有机溶剂为四氢呋 喃或(^_2脂肪族卤代烃类；化合物VI与有机溶剂的质量体积比为1 :10~80 ;反应温度为 0~70°C，反应时间为1~8小时；洗涤树脂所用的有机溶剂为Q _2脂肪族卤代烃类；有机 相的干燥剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠。
[0032] 该步骤中进一步优选条件为：所用的有机溶剂为四氢呋喃，或(^_2脂肪族卤代烃 类，化合物VI与有机溶剂的质量体积比为1 :1〇~40 ;所用的氧化剂为30%过氧化氢水溶 液，或间氯过氧苯甲酸或高碘酸钠，化合物VI与氧化剂的摩尔比为1 :20~40 ;反应温度为 0~40°C，反应时间为1~6小时；洗涤树脂所用的有机溶剂为Q _2脂肪族卤代烃类；有机 相的干燥剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠。
[0033] 本发明的有益效果：克服了现有技术环化反应产率低的缺点，具有原料易得，产物 产率好，纯度高，操作简便，后处理简单等特点，具有一定的工业应用前景。
[0034] 试验表明，本发明只要按如下步骤进行就能实现发明目的：在氮气保护下，在有机 溶剂中，1%交联聚苯乙烯负载的硒基溴试剂II与硼氢化钠和烯丙基溴反应制备聚苯乙烯 负载烯丙基硒醚III;在卤代烃有机溶剂中，用氯代丁二酰亚胺处理化合物III得到聚苯乙烯 负载硒基丁二酰亚胺试剂IV ;在三氟甲烷磺酸三甲基硅酯催化下，试剂IV在卤代烃有机溶 剂中，诱导反应物V中苯环的邻位C一Η与分子内的碳一碳双键发生分子内烯烃的硒芳化 反应，生成3 -聚苯乙烯负载的硒基一 3,4 一二氢苯并二氢吡喃化合物VI，不经传统柱层析 分离，只需通过过滤和用不同溶剂洗涤中间体树脂VI ;再将中间体树脂VI用分析纯的有机 溶剂浸泡，用氧化剂将VI氧化成硒氧化物，继而发生硒氧化物的顺式消除，然后通过过滤和 溶剂洗涤树脂，合并滤液和洗液，用有机溶剂萃取，干燥有机相，浓缩直接得到高纯度的产 物I。因此，以下实施例只是试验举例，而本发明的范围不受所举实施例的局限。
【具体实施方式】
[0035] 实施例1。氮气保护下，将1%交联聚苯乙烯负载硒基溴化物II (Br% = 0· 99mmol/ g，2. 5g，2. 48mmol)、四氢呋喃24mL和N，N -二甲基甲酰胺6mL置反应瓶中，室温下静置 4h。待树脂溶胀后，加入硼氢化钠189. 2mg(5. Ommol)，于40°C下搅拌反应8h，滴加烯丙 基溴0. 665g(5. 5mmol)，40°C下继续搅拌反应12h。反应毕，用砂芯漏斗过滤，依次用二氯 甲烷3X10mL、水3X10mL、水+四氢呋喃（V/V= 1 :l，3X