用于治疗发炎的取代的苯并吡喃衍生物的制作方法

专利名称：用于治疗发炎的取代的苯并吡喃衍生物的制作方法
发明范围本发明属于抗发炎医药剂范围，特别是关于治疗由环氧化酶-2介导的疾病，如发炎及与发炎有关的疾病的的化合物，组合物及方法。
背景技术：
前列腺素在发炎过程中扮演主要角色，对于前列腺素生产，特别是PGG2，PGH2及PGE2生产的抑制已成为抗炎药物发展的普遍目标。但是在减轻由前列腺素引起的疼痛及发炎过程中伴生的肿胀方面，一般使用的非类固醇抗炎药物(NSAIDs)影响其他由前列腺素调节的不伴生发炎的过程。所以，大多数非类固醇抗炎药物的大剂量使用会产生严重的副作用，包括威胁到生命的溃疡，以致限制了其治疗效果。代替NSAIDs使用的是皮质类固醇，而此类药物的副作用更大，尤其是当长时间使用时。
现已发现过去的NSAIDs能通过抑制人花生四烯酸/前列腺素径路中的酶，包括环氧化酶(COX)，而防止前列腺素的生成。最近又发现伴随发炎诱导出的酶(称作“环氧化酶-2(COX-2)”或“前列腺素G/H合成酶II”)产生一种有活力的抑制目标，能更有效地减少发炎，严重负作用也更少。
下述揭示抗炎活性的文献显示仍在继续努力寻找一种安全而有效的抗炎剂。此处揭示的新颖的苯并吡喃，二氢喹啉，采并硫吡喃及二氢萘衍生物即为此类安全而有效的抗炎剂。此处所揭示的经取代的苯并吡喃，二氢喹啉，苯肼硫吡喃及二氢萘衍生物系选择性地抑制环氧化酶-2而非环氧化酶-1。
发给Fisher等的美国专利5,618,843号叙述一种作为IIb/IIIA拮抗剂的酸取代的双环基团。1994年6月23日公布的WO94/13659号说明用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病的稠合的苯并化合物。Manrao等(J.lndian.Counc.Chem.12，38-41(1996))叙述羧基香豆素酰亚氨衍生物及其抗真菌活性。发给Shibata等的美国专利5,384,976号叙述酰氨取代的苯并吡喃作为抗真菌剂。
1996年12月19日公布的WO96/40110号叙述苯并吡喃衍生物作为酪氨酸激酶调节剂。Loiodice等(Tetrahedron，6，1001-11(1995))说明6-氯-2，3-二氢-4H-1-苯并吡喃羧酸的制备。
Clemence等(J.Med.Chem.，31，1453-62(1988))说明4-羟基-3-喹啉羧酸作为制备抗炎剂的起始物质。Lazer等(J.Med.Chem.40，980-89(1997))说明苯并硫吡喃羧酸酯作为制备抗炎剂的起始物质。
有人叙述过苯并吡喃-3-羧酸。Gupta等(IndianJ.Chem.21B，344-347(1982)说明色烯-3-羧酸作为制备作用于中枢神经的肌肉松驰剂的中间体，Rene及Royer(Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.，10，72-78(1975))说明色烯-3-羧酸之制备。发给Rimbault等的美国专利4,665,202号说明2-苯基取代的黄烯及硫基黄烯为5-脂氧合酶抑制剂。发给Lochead等的美国专利5,250,547号将苯并吡喃衍生物描述为5-脂氧合酶的抑制剂。Satoh等[J.Med.Chem.，36，3580-94(1993)]说明经取代的色烯为5-脂氧合酶抑制剂。发给Stanton等的美国专利5,155,130号说明经取代的色烯为5-脂氧合酶抑制剂，并特别说明6-苄基氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸为中间体。
然而，没人说过本发明化合物为环氧化酶抑制剂。
发明说明一类用于治疗环氧化酶-2介导的疾病的化合物如式I′ 其中X是选自O，S，CRcRb及NRa；其中Ra是选自氢基(hydrido)，C1-C3-烷基，(视需要是经取代的苯基)-C1-C3-烷基，烷基磺酰基，苯基磺酰基，苄基磺酰基，酰基及羧基-C1-C6-烷基；其中每一Rb及Rc是独立选自氢基，C1-C3-烷基，苯基-C1-C3-烷基，C1-C3-全氟烷基，氯，C1-C6-烷基硫基，C1-C6-烷氧基，硝基，氰基及氰基-C1-C3-烷基；或其中CRcRb形成环丙基环；其中R是选自羧基，氨基羰基，C1-C6-烷基磺酰基氨基羰基及C1-C6-烷氧基羰基；其中R″是选自氢基，苯基，噻吩基，C1-C6-炔基及C2-C6-烯基；其中R1是选自C1-C3-全氟烷基，氯，C1-C6-烷基硫基，C1-C6-烷氧基，硝基，氰基及氰基-C1-C3-烷基；其中R2是一或多个基团，独立选自氢基，卤素，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，卤-C2-C6-炔基，芳基-C1-C3-烷基，芳基-C2-C6-炔基，芳基-C2-C6-烯基，C1-C6-烷氧基，亚甲基二氧基，C1-C6-烷基硫基，C1-C6-烷基亚磺酰基，-O(CF2)2O-，芳基氧基，芳基硫基，芳基亚磺酰基，杂芳基氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，芳基-C1-C6-烷基氧基，杂芳基-C1-C6-烷基氧基，芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C1-C6-卤烷基，C1-C6-卤烷氧基，C1-C6-卤烷基硫基，C1-C6-卤烷基亚磺酰基，C1-C6-卤烷基磺酰基，C1-C3-(卤烷基-C1-C3-羟基烷基，C1-C6-羟基烷基，羟基亚氨基-C1-C6-烷基，C1-C6-烷基氨基，芳基氨基，芳基-C1-C6-烷基氨基，杂芳基氨基，杂芳基-C1-C6-烷基氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，C1-C6-烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，杂芳基氨基磺酰基，芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基，杂芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基，杂环基磺酰基，C1-C6-烷基磺酰基，芳基-C1-C6-烷基磺酰基，视需要取代的芳基，视需要取代的杂芳基，芳基-C1-C6-烷基羰基，杂芳基-C1-C6-烷基羰基，杂芳基羰基，芳基羰基，氨基羰基，C1-C6-烷氧基羰基，甲酰基，C1-C6-卤烷基羰基及C1-C6-烷基羰基；及其中A环原子A1，A2，A3及A4是独立选自碳及氮，先决条件是A1，A2，A3，A4中至少二个是碳；或其中R2与环A形成选自萘基，喹啉基，异喹啉基，喹肼基，喹喏啉基及二苯并呋喃基的基团；或其异构物或医药上可接受的盐。
相关的一类用以治疗环氧化酶-2介导的疾病的化合物是式I所界定的 其中X是选自O或S或NRa；其中Ra是烷基；其中R是选自羧基，氨基羰基，烷基磺酰基氨基羰基及烷氧基羰基；其中R1是选自卤烷基，烷基，芳烷基，环烷基及视需要由一或多个选自烷硫基，硝基及烷基磺酰基取代的芳基；及其中R2是一或多个基团，选自氢基，卤素，烷基，芳烷基，烷氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳烷基氧基，卤烷基，卤烷氧基，烷基氨基，芳基氨基，芳烷基氨基，杂芳基氨基，杂芳基烷基氨基，硝基，氨基，氨基磺酰基，烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，杂芳基氨基磺酰基，芳烷基氨基磺酰基，杂芳烷基氨基磺酰基，杂环磺酰基，烷基磺酰基，视需要取代的芳基，视需要取代的杂芳基，芳烷基羰基，杂芳基羰基，芳基羰基，氨基羰基，及烷基羰基；或其中R2与A环形成萘基；或其异构物或医药上可接受的盐。
本发明化合物可用于，但不限于，治疗病主的发炎，及治疗其他由环氧化酶-2介导的疾病，如作为止痛剂治疗疼痛及头痛，或作为退烧剂治疗发热。例如，本发明化合物可用于治疗关节炎，包括但不限于类风湿关节炎，骨椎关节病，痛风关节炎，骨性关节炎，系统性红斑狼疮，及少年关节炎。本发明此类化合物可用于治疗气喘，气管炎，月经痛，早产，肌腱炎，滑囊炎，肝病包括肝炎，与皮肤有关的疾病如牛皮癣，湿疹，烧伤及皮炎，手术后发炎，如眼外科例如白内障手术及屈光手术。本发明化合物也可用于治疗胃肠道疾病，如炎性肠病，Crohn氏症，胃炎，易刺激性肠症状，及溃疡性结肠炎。本发明化合物可用于治疗下列疾病的发炎，如偏头痛，结节性动脉外膜炎，甲状腺炎，再生障碍性贫血，Hodgkin氏病，硬化病，风湿热，I型糖尿病，神经肌肉接头疾病包括重症肌无力，白质疾病包括多发性硬化，结节病，肾病综合症，Behcet氏综合症，多发性肌炎，牙龈炎，肾炎，过度敏感，外伤后的肿胀，包括脑水肿，心肌缺血，等等。此等化合物也可用于治疗眼科疾病如视网膜炎，结膜炎，视网膜疾病，色素层炎，怕光，及眼组织急性损伤。此等化合物也可用于治疗肺发炎，如病毒感染及囊性纤维化伴发的肺炎。此等化合物也可用于治疗中枢神经系统疾病，如皮质痴呆症包括爱兹海默氏病，以及由中风，缺血伤害所导致的中枢神经系统伤害。本发明化合物可用作抗炎剂，如疗关节炎，其优点是有害副作用明显地少。此等化合物也可用于治疗过敏性鼻炎，呼吸抑制症状，内毒素休克症状，以及肝病。此等化合物也可用于治疗疼痛，但不限于手术后痛，牙痛，肌肉痛，及因癌导致的痛。此等化合物可用于治疗痴呆。“治疗”一词包括痴呆的部分或全部抑制，包括爱兹海默氏病，血管性痴呆，多发性梗塞痴呆，早老性痴呆，酒精中毒痴呆，及老年性痴呆。
上述方法可用于但不限于治疗及预防病主的与发炎有关的心血管疾病。此方法可用于治疗及预防血管疾病，冠状动脉疾病，动脉瘤，动脉硬化，粥状动脉硬化，心肌梗塞，栓塞，中风，血栓，包括静脉血栓，心绞痛包括不稳定性心绞痛，冠状动脉斑炎，由细菌引起的发炎包括鞘发菌属引起的发炎，病毒引起的发炎，因外科手术，如血管移植，包括冠状动脉侧枝循环手术，引起的发炎，血管再造手术包括血管成形手术引起的发炎，移植片固定，动脉内膜切除术，或其他损及动脉、静脉及毛细管的手术引起的发炎。
此等化合物可用于但不限于治疗血管生成有关的疾病。根据本发明，此等化合物可给予需抑制血管生成的病人。此法可用以治疗肿瘤包括转移的肿瘤；眼科疾病如角膜移植排斥，眼睛新血管形成，视网膜新血管形成，包括外伤或感染后的新血管形成，糖尿病视网膜病，黄斑退行性变化，视网膜纤维组织形成及新血管青光眼；溃疡性疾病如骨溃疡；病理性但非恶性疾病，如血管瘤，包括invantilehemaginomas，鼻咽血管纤维瘤，及骨无血管坏死；以及女性生殖系统疾病如子宫内膜异位。
本发明化合物可用于预防或治疗肿瘤，包括癌，如结肠直肠癌，脑癌，骨癌，上皮细胞衍生物的肿瘤(上皮癌)如基底细胞癌，腺癌，与肠胃相关的癌如唇癌，口腔癌，食道癌，小肠癌及骨癌，结肠癌，膀胱癌，胰腺癌，卵巢癌，子宫颈癌，肺癌，乳腺癌及皮肤癌如扁平细胞癌及基底细胞癌，前列腺癌，肾细胞癌，及其他已知的影响全身上皮细胞的癌。较佳是，肿瘤是选自胃肠癌，肝癌，膀胱癌，胰脏癌卵巢癌，前列腺癌，子宫颈癌，肺癌，乳腺癌及皮肤癌，如扁平细胞及基底细胞癌。此等化合物也可用于治疗由放射治疗引起的纤维化。此方法可用于治疗患腺瘤性息肉的病人，包括患家族性的腺瘤性息肉(FAP)的病人。此外，此方法可用以预防病人息肉转化成FAP。
本发明化合物可单独给予或与其他在本领域的技术人员所知的治疗剂共同给予以预防或治疗肿瘤。或者，此处所述化合物可用于结合治疗。举例而言，此等化合物可单独给予或与其他抗肿瘤剂或其他生长抑制剂或营养剂结合给予。
有许多抗肿瘤剂可由市场购得，也有许多抗肿瘤剂在作临床评估，或正在作前临床发展中，可供选择作肿瘤的结合药物化学治疗。此类抗肿瘤剂分为几大类，即抗生素型剂，烷化剂，抗代谢物剂，激素剂，免疫剂，干扰素型剂及其他为分类的剂。或者是可用其他抗肿瘤剂，如金属基质蛋白酶(MMP)，SOD模拟物成αvβ3抑制制。
可与本发明化合物合用的第一类抗肿瘤剂包括抗代谢物型抗肿瘤剂。适宜的抗代谢物型抗肿瘤剂可选自包括5-FU-纤维蛋白质，棘叶酸(acanthifolic acid)，氨基噻二唑，布雷喹那钠(brequinarsodium)，卡莫夫(carmofur)，Ciba-Geigy CGP-30694，环戊基胞嘧啶，硬脂酸阿糖胞苷酸磷酸盐，阿糖胞苷共轭物，Lilly DATHF，MerrelDow DDFC，的撒瓜宁(dexaguanine)，二脱氧胞苷，二脱氧鸟苷，的多斯(didox)，Yoshitomi.DMDC，多西氟定(doxifluridine)，WellcomeEHNA，Merck&Co.EX-015，法撒拉宾(fazarabine)，氟尿苷，氟得拉宾磷酸盐(fludarabine phosphate)，5-氟尿嘧啶，N-(2’-呋喃烷基)-5-氟尿嘧啶，Daiichi Seiyaku Fo-152，异丙基吡咯？，Lilly LY-188011，Lilly LY-264618，甲苯普林(Methobenzaprim)，甲氨喋呤，WellcomeMZPES，诺斯波嘧啶(norspermidine)，NCI NSC-127716，NCI NSC-264880，NCI NSC-39661，NCI NSC-612567，Warner-Lambert PALA，喷脱答啶(pentostatin)，皮利村新(piritrexim)，普利霉素(plicamycin)，Asahai Chemical PL-AC，Takeda TAC-788，硫基乌嘌呤，替阿唑呋啉(tiazofurin)，Erbamont TIF，三美斯特(trimetrexate)，酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸蛋白质激酶抑制剂，Taiho UFT及优利西丁(uricytin)。
可与本发明化合物合用的第二类抗肿瘤剂包括烷基化型抗肿瘤剂。适宜的烷基化抗肿瘤剂可选自包括Shionogi254-S，羟醛-磷酰氨同类物(aldo-phosphamide analogues)，阿垂他命(altretamine)，安那西隆(anaxirone)，Boehringer Mannheim BBR-2207，拜斯特布西(bestrabucil)，布得替坦(budotitane)，Wakunage CA-102，卡勃普拉丁(carboplatin)，卡莫斯丁(carmustine)，Chinolin-139，Chinolin-153，氯安布西(chlorambucil)，顺铂，环磷酰氨，American Cyanamid CL-286558，Sanofi CY-233，西普拉特(Cyplatate)，Degussa D-19-384，Sumimoto DACHP(Myr)2，二苯基螺木斯丁(diphenylspiromustine)，胞静二铂(diplatnumcytostatic)，Erba Distramycin衍生物，Chugai DWA-2114R，ITI E09，爱木斯丁(elmustine)，Erbamont FCE-24517，雌二醇氮芥，磷酸盐钠，福特木斯丁(fotemustine)，Unimed G-6-m，Chinolin GYKI-17230，海普苏芬(hepsul-fam)，益福斯法酰氨(ifosfamide)，益普帕(iproplatin)，罗木斯丁(lomustine)，玛福法酰氨(mafosfamide)，米拖拖罗(mitolactol)，Nippon Kayaku NK-121，NCI NSC-264395，NCINSC-342215，俄撒铂(oxaliplatin)，Upjohn PCNU，普来得木斯丁(prednimustine)，Proter PTT-119，蓝尼木斯丁(ranimustine)，西木斯丁(semustine)，SmithKline SK&F-101772，Yakult Honsha SN-22，螺木斯丁(spiromus-tine)，Tanabe Seiyaku TA-077，桃乐木斯丁(tauromustine)，特莫唑乐酰氨(temozolomide)，特乐西隆(teroxirone)，四铂(tetraplatin)及三美拉莫(trimelamol)。
可与本发明化合物合用的第三类抗肿瘤剂包括抗生素型抗肿瘤剂。适宜的抗生素刑抗肿瘤剂可选自包括Taiho4181-A，阿克鲁霉素(aclarubicin)，放线菌素D，游动放线菌素酮(actinoplanone)，Erbamont ADR-456，爱乐普新衍生物(aeroplysininderivative)，Ajinomoto AN-201-11，Ajinomoto AN-3，Nippon Sodaanisomycins，蒽环类抗生素，阿肼霉素碱(azino-mycin-A)，必苏卡林(bisucaberin)，Bristol-Myers BL-6859，Bristol-myers BMY-25067，Bristol-Myers BMY-25551，Bristol-Myers BMY-26605，Bristol-Myers BMY-27557，Bristol-Myers BMY-28438，布利霉素硫酸盐(bleomycin sulfate)，布雷斯他丁-1(bryostatin-1)，TaihoC-1027，卡利霉素(calichemycin)，氯莫霉素(chromoximycin)，大可丁霉素(dectinomycin)，当诺鲁必斯(daunorubicin)，Kyowa HakkoDC-102，Kyowa Hakko DC-79，Kyowa Hakko DC-88A，Kyowa HakkoDC89-A1，Kyowa Hakko DC92-B，得垂撒必新B(ditrisarubcinB)，Shionogi DOB-41，多苏必新(doxorubicin)，多苏必新-纤维蛋白原(doxorubicin-fibrinogen)，伊撒咪新-Aelsamicin-A)，伊批鲁必新(epirubicin)，爱巴斯大丁(erbastatin)，爱苏鲁必新(esorubicin)，爱斯皮米斯-A1(esperamicin-A1)，爱斯米新-A1b(esperamicin-A1b)，ErbamontFCE-21954，Fujisawa FK-973，福斯垂新(fostriecin)，Fujisawa FR-900482，格里得贝丁(glidobactin)，格拉格丁-A(gregatin-A)，格林卡霉素(grincamycin)，赫必霉素(herbimycin)，依达鲁必新(idarubicin)，依鲁丁(illudins)，卡唑霉素(kazusamycin)，克撒来赫丁(kesarirhodine)，Kyowa Hakko KM-5539，Kirin BreweryKRN8602，Kyowa Hakko KT-5432，Kyowa Hakko KM-5594，Kyowa HakkoKT-6149，Aaerican Cyanamid LL-D49194，Meiji Seika ME-303，蒙诺格林(menogaril)，美拖霉素(mitomycin)，美拖三重(mitoxantrone)，SmithKline M-TAG，新纳丁(neoenactin)，NipponKayaku NK-313，Nippon KayakuNKT-01，SRI International NSC-357704，恶来新(oxalysine)，恶诺霉素(oxaunomycin)，批落霉素(peplomycin)，批拉丁(pilatin)，批拉鲁必新(pirarubicin)，普乐霉素(porothramycin)，必灵大霉素A(pyrindamycin A)，Tobishi RA-I，拉波霉素(rapamycin)，雷唑新(rhizoxin)，乐得比新(rodorubicin)，西巴诺霉素(sibanomicin)，西文霉素(siwenmycin)，Sumitomo SM-5887，Snow Brand SN-706，Sow Brand SN-07，索蓝及新-A(sorangicin-A)，斯帕索霉素(sparsomycin)，SSpharmaceutical SS-21020，SS pharmaceutical SS-7313B，SSpharmaceutical SS-9816B，斯特非霉素B(steffimycin B)，Taiho4181-2，他利索霉素(talisomycin)，Takeda TAN-868A，特宾特新(terpentecin)，特拉肼(thrazine)，特利克撒林A(tricrozarinA)，Upjonh U-73975，Kyowa Hkko UCN-10028A，Fujisawa WF-3405，Yoshitomi Y-25024及座鲁必新(zorubicin)。
可与本发明化合物合用的第四类抗肿瘤剂包括各种杂相抗肿瘤剂，此等杂相抗肿瘤剂选自α-葫萝卜素，α-二氟甲基-精氨酸，阿西垂丁(acitretin)，Biotec AD-5，Kyorin AHC-52，阿斯堂宁(alstonine)，阿蒙纳非得(amonafide)，安非新尼(amphethinile)，安撒克林(amsacrine)，安基斯特(angiostat)，安肯霉素(ankinomycin)，抗瘤痛A10(antineoplaston A10)，抗瘤痛A2(antineoplaston A2)，抗瘤痛A3(antineoplaston A3)，抗瘤痛A5(antineoplaston A5)，抗瘤痛AS2-1(antineoplaston AS2-1)，Henkel APD，阿非得考林苷氨酸盐(aphidiccylin)，苯氟伦(benfluron)，苯并特普(benzotript)，Ipsen-Beaufour BIM-23015，必散纯(bisantrene)，Bristo Myers BMY-40481，Vestar boron-10，溴福斯酰氨(bromofosfamide)，Wellcome Bw-501，Wellcome BW-773，卡拉西迈(caracemide)，卡美噻唑盐酸盐(carmethizolehydrochoride)，Ajinomoto CDAF，氯硫喹喏酮(chlorsulfaquinoxalone)，Chemes CHX-2053，Chemex CHX-100，Warner-lambert CI-921，Warner-lambert CI-937，Warner-lambert CI-941，Warner-lambert CI-958，克蓝芬诺(Clanfenur)，克拉非立顿(Claviridenone)，ICN compound 1259，ICN compound 4711，康特拉坎(contracan)，Yakult Honsha CPT-11，克利斯拖(crisnatol)，苦拉得(curaderm)，胞嵌新B(cytochalasin B)，阿糖胞苷(cytarabine)，细胞杀啶(cytocytin)，Merz-D609，DABIS马来酸盐(DABIS maleate)，得卡巴肼(dacarbazine)，得特利普提宁(datelliptinium)，得的宁-B(didemnin-B)，得黑拖非林醚(dihaematoporphyrin ether)，二氢迫隆(dihydrolenperone)，得纳林(dinaline)，得斯他霉素(distamycin)，Toyo pharmar DM-341，Toyopharmar DM-75，Daiichi Seiyaku DN-9693，依利拉宾(elliprabin)，依利丁宁乙酸盐(elliptinium acetate)，Tsumura Epmtc，麦角氨，依拖普噻(etopside)，依垂丁纳(etretinate)，芬瑞丁得(fenretinide)，Fujisawa FR-57704，硝酸镓，根卡达宁(genkwadaphnin)，Chugai GLA-43，Glaxo GR-63178，grifolan NMF-5N，十六碳烷基磷酰胆碱，Green Cross H022l，荷林堂宁(homoharringtonine)，羟基脲，BTG-ICRF-187，依福新(ilmofosine)，异谷氨酸，异全反维生素A酸，Otsuka JI-36，Ramot K-477，OtsukaK-76COONa，Kureha Chemical K-AM，MECT Corp KI-8110，AmericanCyanamid L-623，留科来林(leukoregulin)，郎尼大民(lonidamine)，Lundbeck LU-23-112，Lilly LY-186641，NCI(US)MAP，玛利新(marycin)，Merrel Dow MDL-27048，Medco MEDR-340，莫巴隆(merbarone)，莫乐散宁衍生物(merocyanine derivatives)，甲基苯氨基吖啶，Molecular Genetics MGI-136，民那提文(minactvin)，民托纳弗得(mitonafide)，米拖喹东(mitoquidone)，莫皮达末(mopidamol)，莫垂停得(motredinide)，Zenyaku Kogyo MST-16，N-(视黄素基)氨基酸，Nisshin Flour Milling N-021，N-酰化的-脱氢丙氨酸类，纳法特隆(nafaxatrom)，Taisho NCU-190，噻氨酯哒唑衍生物，诺莫生(Normosang)，NCI NSC-145813，NCI NSC-361456，NCI NSC-604782，NCI NSC-95580，欧克泰得(octreotide)，One ONO-112，欧奎诺新(oquizanocine)，Akzo Org-10172，潘提斯他丁(panctatistatin)，，帕兹里丁(pazelliptine)，Warner-Lambert PD-111707，Warner-Lambert PD-115934，Warner-Lambert PD-131141，pierre Fabre PE-1001，ICRT肽D，匹乐散疮(piroxantrone)，聚血卟啉(polyhaematoporhyrin)，多普酸(polypreic acid)，依发莫卟肼(Efamol porphyrin)，普罗必曼(probimane)，普罗卡巴啉(procarbazine)，普罗格鲁酰氨(proglumide)，茵维持隆蛋白酶尼斯-I(Invitron protease Nexin I)，Tobishi RA-700，拉座散(razoxane)，Sapporo Breweries RBS，约束啶-P(restrictin-p)，瑞特利普啶(retelliptine)，视黄酸，Rhone-poulenc RP-49532，Rhone-poulenc RP-56976，SmithKline SK&F-104864，Sumitomo SM-108，Kuraray SMANCS，Seapharm SP-10094，斯帕特(spatol)，螺环丙烷衍生物，螺吉曼(spirogermanium)，优尼得Unimed)，SSpharmaceutical SS-554，斯特普得农(strypoldinone)，Stypoldione，Suntory SUN 0237，Suntory SUN 2071，超氧物歧化酶，Toyama T-506，Tyama T-680，特斯索(taxol)，TeijinTEI-0303，屯尼噻得(teniposide)，撒里布斯丁(thaliblastine)，Eastman Kodak TJB-29，特考纯诺(tocotrienol)，特普斯丁(Topostin)，Teijin TT-82，Kyowa Hakko UCN-1028，优克蓝(ukrain)，Eastman Kodak USB-006，温布拉斯丁硫酸盐(vinblastinesulfate)，文克里斯丁(vincristine)，文得新(vindesine)，，文斯特酰氨(vinestramide)，文诺雷宾(vinorelbine)，文特里拖(vintriptol)，文座里丁(vinzolidine)，维坦来得(withanolides)Yamanouchi YM-534。
可与本发明化合物合用的放射性保护剂的例是AD-5，阿契农(adchnon)，阿米福丁类似物(amifostine analogues)，得拖斯(detox)，得思纳(dimesna)，1-102，MM-159，N-酰化的-脱氢丙氨酸，TGF-基恩得(TGF-Genetech)，提普罗莫得(tiprotimod)，阿米福丁(amifostine)，WR-151327，FUT-187，经皮用酮普芬(ketoprofentransdermal)，纳布米酮(nabumetone)，超氧物歧化酶(Chiron)，及超氧物歧化酶恩宗(Enzon)。
除了可用于人的治疗外，此等化合物也应用于兽医以治疗宠物，野外动物及农场动物，包括哺乳动物，啮齿类等。更适宜的动物包括马，狗，及猫。
本发明化合物也可用于共治疗(cotherapies)，部分或全部代替其他传统抗炎剂，如与类固醇、NSAIDs、iNOS抑制剂，5-脂氧酶抑制剂，LTB4受体拮抗剂及LTA4水解酶抑制剂合用。
适宜的LTA4水解酶抑制剂包括RP-64966，(S，S)-3-氨基-4-(4-苄基氧基苯基)-2-羟基丁酸苄基酯(Scripps Res Inst.)，N-(2(R)-(环己基甲基)-3-(羟基甲酰基)丙酰基-L-丙氨酸(Searle)，7-(4-(4-脲基苄基)苯基)庚酸(Rhone-poulenc Rorer)，及3-(3-(1E，3E-十四碳二烯基)-2-环氧乙烷基)苯甲酸锂盐(searle)。
适宜的LTB4受体拮抗剂包括艾布西伦(ebselen)，林纳座拉斯(linazolast)，昂他座拉斯(ontazolast)，Bayer BAY-X-1005，CibaGeigy compound CGS-25019C，Leo Denmark compound ETH-615，Merckcompound MAFP，Terumo compound TMK-688，Tanabe compound T-0757，Lilly compounds LY-213024，LY-210073，LY223982，LY233469，及LY255283，LY-293111，264086及292728，ONO compounds ONO-LB-457，ONO-4057，及ONO-LB-448，shionogi compound S-2474，卡西楚(calci-trol)，Lilly compounds Searle compounds SC-53228，SC-41930，SC-50605及SC-51146，Warner Lambert compound BPC15，SmithKline Beecham compound SB-209247及SK&F compoundSKF-104493等。LTB4受体拮抗剂较佳是选自卡西楚(calcitrol)，艾布西伦(ebselen)，Bayer Bay-X1005，Ciba Geigy compound CGS-25019C，Leo Denmark compound ETH-615，Lilly compound LY-29311，ONOcompound ONO-4057，Terumo compound TMK-688。
适宜的5-LO抑制剂包括Abbott compounds A-76745，78773，及ABT761，Bayer Bay-x-1005，Cytomed CMI-392，Eisai E-3040，ScotiaPharmaceutica EF-40，Fujirebio F-1322，Merckle ML-3000，PurdueFrederick PF-5901，3M Pharmaceuticals R-840，雷乐匹乐斯(rilopiros)，福乐布芬(flobufen)，林纳索拉斯(linasolast)，隆纳普伦(lonapolene)，玛索普罗科(masoprocol)，昂特所拉斯(ontasolast)，屯尼得普(tenidap)，兹流顿(zileuton)，普蓝鲁卡斯特(pranlukast)，得普希林(tepozalin)，雷匹乐斯(rilopirox)，氟兹拉斯丁(flezelastine)盐酸盐，恩纳得雷磷酸盐(enazadren phosphate)，及布纳普拉斯(bunaprolast)等。
本发明化合物也可与鸦片剂及其他止痛剂合用，包括麻醉止痛剂，Mu受体拮抗剂，Kappa受体拮抗剂，非麻醉止痛剂(即不成隐的)止痛剂，单氨吸收抑制剂，腺苷调节剂，类大麻碱衍生物，P物质拮抗剂，神经激肽-1受体拮抗剂及钠管道阻断剂等。更佳是与选自如下的化合物，吗啡，哌替啶，可待因，镇痛新，叔丁啡第巴因，丁啡喃，氨甲苯环发醇，迈他心诺(meptazinol)，，二氢可待因酮，氧可待因酮(oxycodone)，甲等因酮(methadone)，曲马多(Tramadol)[(+)对映体]，Dup 747，顿诺啡A(Dynorphine A)，恩多林(enadol ine)，RP-60180，HN-11608，E-2078，ICI-204448，扑热息痛(acetominophen，paracetamol)，丙氧芬，纳布芬(nalbuphine)，E-4018，非林那多(filenadol)，莫芬坦尼(mirfentanil)，阿米替林(amitriptline)，Dup631，曲马多(Tramadol)[(-)对映体]，GP-531，阿卡得新(acadesine)AKI-1，AKI-2，GP-1683，GP-3269，4030W92，曲马多(tramadol)外消旋物，顿诺啡A(Dynorphine A)，E-2078，AXC3742，SNK-111，ADL2-1294，ICI-204448，CT-3，CP-99，994，CP-99，994。
此等化合物可与一或多种抗组织氨、减充血剂、利尿剂、镇咳剂合用或与其他已知的可与抗炎剂合用的剂合用。
“预防”一词包括预防心血管疾病临床症状的发生或预防心血管疾病临床前症状的发生。包括对有发生心血管疾病危险的预防性治疗。
“治疗有效的”一词是对每一剂的量的描述，此剂的量可使疾病的严重性及发病率得到改善，而无一般常见的副作用。
本发明较佳包括这样的化合物，其选择性地抑制环氧化酶-2胜过抑制环氧化酶-1。较佳是此等化合物之环氧化酶-2IC50小于约0.5μM，其环氧化酶-2抑制/环氧化酶-1抑制选择性比至少50，更佳是至少100。更佳是此等化合物的环氧化酶-1IC50大于约5μM。此种较佳的选择性显示减少一般由NSAID引起的副作用发生的机率。
较佳的式I化合物包括这样的化合物，其中X是氧或硫；其中R是选自羧基，低烷基，低芳烷基及低烷氧羰基；其中R1是选自低卤烷基，低环烷基及苯基；及其中R2是一或多个选自下列的基团，氢化物基，卤素，低烷基，低烷氧基，低卤烷基，低卤烷氧基，低烷基氨基，硝基，氨基，氨基磺酰基，低烷基氨基磺酰基，5-或6-员的杂芳基烷基氨基磺酰基，低芳烷基氨基磺酰基，5-或6-员的含氮的杂环磺酰基，低烷基磺酰基，视需要取代的苯基，低芳烷基羰基，及低烷基羰基；或其中R2与A环共同形成萘基；或其异构物或其医药上可接受的盐。
更佳的式I化合物包括这样的化合物，其中X是氧或硫；其中R是选自羧基；其中R1是选自低卤烷基；及其中R2是一或多个选自如下的基团，氢化物基，卤素，低烷基，低烷氧基，低卤烷基，低卤烷氧基，低烷基氨基，氨基，氨基磺酰基，低烷基氨基磺酰基，5-或6-员的杂芳基烷基氨基磺酰基，低芳烷基氨基磺酰基，低烷磺酰基，6-员的含氮的杂环磺酰基，视需要取代的苯基，低芳烷基羰基，及低烷基羰基；或其中R2与A环共同形成萘基；或其异构物或其医药上可接受的盐。
尤佳的式I化合物包括这样的化合物，其中R是羧基，其中R1是选自氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，五氟乙基，七氟丙基，二氟乙基，二氟丙基，二氯乙基，二氯丙基，二氟甲基，及三氟甲基；及其中R2是一或多个选自如下的基团，氢化物基，氯，氟，溴，碘，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，丁基，异丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，第三-丁氧基，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，氨基，N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，N-苯基甲基氨基磺酰基，N-苯基乙基氨基磺酰基，N-(2-呋喃甲基)氨基磺酰基，硝基，N，N-二甲基氨基磺酰基，氨基磺酰基，N-甲基氨基磺酰基，N-乙基磺酰基，2，2-二甲乙基氨基磺酰基，N，N-二甲基氨基磺酰基，N-(2-甲基丙基)氨基磺酰基，N-吗啉基磺酰基，甲基磺酰基，苄基羰基，2，2-二甲基丙基羰基，苯基乙酰基及苯基；或其中R2与A环共同形成萘基；或其异构物或其医药上可接受的盐。
尤佳的式I化合物包括这样的化合物，其中R是羧基，其中R1是选自三氟甲基或五氟乙基；及其中R2是一或多个选自如下的基团，氢化物基，氯，氟，溴，碘，甲基，乙基，异丙基，第三丁基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，N-苯基甲基氨基磺酰基，N-苯基乙基氨基磺酰基，N-(2-呋喃甲基)氨基磺酰基，N，N-二甲基氨基磺酰基，N-甲基氨基磺酰基，N-(2，2-二甲基乙基)氨基磺酰基，二甲基氨基磺酰基，2-甲基丙基氨基磺酰基，N-吗啉基磺酰基，甲基磺酰基，苄基羰基，及苯基；或其中R2与A环共同形成萘基；或其异构物或其医药上可接受的盐。
较佳的式I’化合物包括这样的化合物，其中X是选自O，S，CRcRb及NRa；其中Ra是选自氢基，C1-C3-烷基，(视需要是经取代的苯基)-C1-C3-烷基，酰基及羧基-C1-C6-烷基；其中每一Rb及Rb是独立选自氢基，C1-C3-烷基，苯基-C1-C3-烷基，C1-C3-全氟烷基，氯，C1-C6-烷基硫基，C1-C6-烷氧基，硝基，氰基及氰基-C1-C3-烷基；其中R是选自羧基，氨基羰基，C1-C6-烷基磺酰基氨基羰基及C1-C6-烷氧基羰基；其中R1是选自氢基，苯基，噻吩基，及C2-C6-烯基；其中R’是选自C1-C3-全氟烷基，氯，C1-C6-烷基硫基，C1-C6-烷氧基，硝基，氰基及氰基-C1-C3-烷基；其中R2是一或多个基团，独立选自氢基，卤素，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，卤-C2-C6-炔基，芳基C1-C3-烷基，芳基-C2-C6-烯基，芳基-C2-C6-炔基，C1-C6-烷氧基，亚甲基二氧基，C1-C6-烷基硫基，C1-C6-烷基亚磺酰基，芳基氧基，芳基硫基，芳基亚磺酰基，杂芳基氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，芳基-C1-C6-烷基氧基，杂芳基-C1-C6-烷基氧基，芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C1-C6-卤烷基，C1-C6-卤烷氧基，C1-C6-卤烷基硫基，C1-C6-卤烷基亚磺酰基，C1-C6-卤烷基磺酰基，C1-C3-(卤烷基-C1-C3-羟基烷基，C1-C6-羟基烷基，羟基亚氨基-C1-C6-烷基，C1-C6-烷基氨基，芳基氨基，芳基-C1-C6-烷基氨基，杂芳基氨基，杂芳基-C1-C6-烷基氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，C1-C6-烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，杂芳基氨基磺酰基，芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基，杂芳基-C1-C3-烷基氨基磺酰基，杂环基磺酰基，C1-C6-烷基磺酰基，芳基-C1-C6-烷基磺酰基，视需要取代的芳基，视需要取代的杂芳基，芳基-C1-C6-烷基羰基，杂芳基-C1-C6-烷基羰基，杂芳基羰基，芳基羰基，氨基羰基，C1-C6-烷氧基羰基，甲酰基，C1-C6-卤烷基羰基，及C1-C6-烷基羰基；及其中A环原子A1，A2，A3，及A4是独立选自碳及氮，先决条件是A1，A2，A3及A4中至少三个是碳；或其中R2与环A形成选自萘基或喹啉基；或其异构物或医药上可接受的盐。
更佳的式I′化合物包括这样的化合物，其中X是选自O，S，及NRa；其中Ra是选自氢基，C1-C3-烷基，(视需要是经取代的苯基)甲基；其中R’及是选自氢基及C2-C6-烯基，其中R是选自羧基；其中R1是选自C1-C3-全氟烷基，其中R2是一或多个下述基团，独立选自氢基，卤素，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，卤-C2-C6-炔基，苯基-C1-C6-烷基，苯基-C2-C6-炔基，苯基-C2-C6-烯基，C1-C3-烷氧基，亚甲基二氧基，C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，C1-C3-烷基硫基，C1-C3-烷基亚磺酰基，苯基氧基，苯基硫基，苯基亚磺酰基，C1-C3-卤烷基-C1-C3-羟基烷基，苯基-C1-C3-烷基氧基-C1-C3-烷基，C1-C3-卤烷基，C1-C3-卤烷氧基，C1-C3-卤烷基硫基，C1-C3-羟基烷基，C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，羟基亚胺基-C1-C3-烷基，C1-C6-烷基氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，N-烷基氨基磺酰基，N-芳基氨基磺酰基，N-杂芳基氨基磺酰基，N-(苯基-C1-C6-烷基)氨基磺酰基，N-(杂芳基C1-C6-烷基)氨基磺酰基，苯基C1-C3-烷基磺酰基，5-至8-员的杂环基磺酰基，C1-C6-烷基磺酰基，视需要经取代的苯基，视需要经取代的5-至9-员的杂芳基，苯基-C1-C6-烷基羰基，苯基羰基，4-氯苯基羰基，4-羟基苯基羰基，4-三氟甲基苯基羰基，4-甲氧基苯基羰基，氨基羰基，甲酰基，及C1-C6-烷基羰基；及其中A环原子A1，A2，A3及A4是独立选自碳及氮，先决条件是A1，A2，A3及A4中至少三个是碳；或其中R2与环A形成选自萘基，苯并呋喃基苯基，或喹啉基；或其异构物或医药上可接受的盐。
尤佳的一类式I’化合物包括这样的化合物，其中X是选自O，S，及NRa；其中Ra；其中Ra是选自氢基，甲基，乙基，(4-三氟甲基)苄基，(4-氯甲基)苄基，(4-甲氧基)苄基，(4-氰基)苄基和(4-硝基)苄基；其中R是羧基；其中R1是选自三氟甲基及五氟乙基；其中R2是一或多个独立选自如下的基团，氢基，氯，氟，溴，碘，甲基，叔丁基，乙烯基，乙炔基，5-氯-1戊炔基，1-戊炔基，3，3-二甲基-1-丁炔基，苄基，苯基乙基，苯基-乙炔基，4-氯丙基-乙块基，4-甲氧基苯基-乙炔基，苯基-乙炔基，甲氧基，甲基硫基，甲基亚磺酰基，苯基氧基，苯基硫基，苯基亚磺酰基，亚甲基二氧基，苄基氧基甲基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，三氟甲氧基，三氟甲基硫基，羟基甲基，羟基-三氟乙基，甲氧基甲基，羟基亚氨基甲基，N-甲基氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，N-甲基氨基磺酰基，N-苯基氨基磺酰基，N-呋喃基氨基磺酰基，N-(苄基)氨基磺酰基，N-(呋喃基甲基)氨基磺酰基，苄基磺酰基，苯基乙基氨基磺酰基，呋喃基磺酰基，甲基磺酰基，苯基，以一或多个选自氯，氟，溴，甲氧基，甲基硫基及甲基磺酰基取代的苯基，苯并咪唑基，噻吩基，以氯取代的噻吩基，呋喃基，以氯取代的呋喃基、苄基羰基，视需要取代的苯基羰基，氨基羰基，甲酰基及甲基羰基；其中A环原子A1，A2，A3及A4系独立选自碳及氮，先决条件是至少A1，A2，A3及A4中的三个是碳，或其中R2与A环共同形成萘基或喹啉基；或其异构物或医药上可接受的盐。
在式I’中有一子类色烯化合物，其中X是O；其中R是羧基；其中R″是选自氢基及C1-C6-烯基；其中R1是选自C1-C3-全氟烷基；其中R2是一或多个独立选自如下的基团，氢基，卤素，C1-C6-烷基，苯基-C1-C6-烷基，苯基-C2-C6-炔基，苯基-C2-C6-烯基，C1-C6-烷氧基，苯基氧基，5-或6-员的杂芳基氧基，苯基-C1-C6-烷基氧基，5-或6-员的杂芳基-C1-C6-烷基氧基，C1-C6-卤烷基，C1-C6-卤烷氧基，N-(C1-C6-烷基)氨基，N，N-二-(C1-C6-烷基)氨基，N-苯基氨基，N-(苯基-C1-C6-烷基)氨基，N-杂芳基氨基，N-(杂芳基-C1-C6-烷基氨基，硝基，氨基，氨基磺酰基，N-(C1-C6-烷基)氨基磺酰基，N，N-二-(C1-C6-烷基)氨基磺酰基，N-芳基氨基磺酰基，N-杂芳基氨基磺酰基，N-(苯基-C1-C6-烷基)氨基磺酰基，N-(杂芳基-C1-C6-烷基)氨基磺酰基，5-至8-员的杂环基磺酰基，C1-C6-烷基磺酰基，视需要取代的苯基，视需要取代的5-或6-员的杂芳基，苯基-C1-C6-烷基羰基，杂芳基羰基，苯基羰基，氨基羰基，及C1-C6-烷基羰基；其中A环原子A1，A2，A3及A4系独立选自碳及氮，先决条件是至少A1，A2，A3及A4中的三个是碳；或其异构物或医药上可接受的盐。
尤佳的式I’化合物是这样的化合物，其中X是O；其中R是羧基；其中R″是选自氢基及乙烯基；其中R1是选自三氟甲基及五氟乙基；其中R2是一或多个独立选自如下的基，氢基，氯，溴，氟，碘，甲基，叔丁基，乙烯基，乙炔基，5-氯-1-戊炔基，1-戊炔基，3，3-二甲基-1-丁炔基，苄基，苯基乙基，苯基-乙炔基，4-氯苯基-乙炔基，4-甲氧基苯基-乙炔基，苯基-乙炔基，甲氧基，甲基硫基，甲基亚磺酰基，苯基氧基，苯基硫基，苯基亚磺酰基，吡啶基氧基，噻吩基氧基，呋喃基氧基，苯基甲氧基，亚甲基二氧基，苄基氧基甲基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，三氟甲氧基，三氟甲基硫基，羟基甲基，羟基三氟乙基，甲氧基甲基，羟基亚氨基甲基，N-甲基氨基，N-苯基氨基，N-(苄基)氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，N-甲基氨基磺酰基，N-苯基氨基磺酰基，N-呋喃基氨基磺酰基，N-苄基)氨基磺酰基，N-(呋喃基甲基)氨基磺酰基，苄基磺酰基，苯基乙基氨基磺酰基，呋喃基磺酰基，甲基磺酰基，苯基，以一或多个选自氯，氟，溴，甲氧基，甲基硫基及甲基磺酰基取代的苯基，苯并咪唑基，噻吩基，以氯取代的噻吩基，呋喃基，以氯取代的呋喃基，苄基羰基，呋喃基羰基，苯基羰基，氨基羰基，甲酰基及甲基羰基；其中A环原子A1，A2，A3及A4之一是氮，其他三个是碳；或其异构物或医药上可接受的盐。
另一种尤佳的式I’化合物是这样的化合物，其中X是O；其中R是羧基；其中R″是选自氢基及乙烯基；其中R1是选自三氟甲基及五氟乙基；其中R2是一或多个独立选自如下的基，氢基，氯，溴，氟，碘，甲基，叔丁基，乙烯基，乙炔基，5-氯-1-戊炔基，1-戊炔基，3，3-二甲基-1-丁炔基，苄基，苯基乙基，苯基-乙炔基，4-氯苯基-乙炔基，4-甲氧基苯基-乙炔基，苯基-乙炔基，甲氧基，甲基硫基，甲基亚磺酰基，苯基氧基，苯基硫基，苯基亚磺酰基，吡啶基氧基，噻吩基氧基，呋喃基氧基，苯基甲氧基，亚甲基二氧基，苄基氧基甲基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，三氟甲基氧基，三氟甲基硫基，羟基甲基，羟基三氟乙基，甲氧基甲基，羟基亚氨基甲基，N-甲基氨基，N-苯基氨基，N-(苄基)氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，N-甲基氨基磺酰基，N-苯基氨基磺酰基，N-呋喃基氨基磺酰基，N-(苄基)氨基磺酰基，N-(呋喃基甲基)氨基磺酰基，苄基磺酰基，苯基乙基氨基磺酰基，呋喃基磺酰基，甲基磺酰基，苯基，以一或多个选自氯，氟，溴，甲氧基，甲基硫基及甲基磺酰基取代的苯基，苯并咪唑基，噻吩基，以氯取代的噻吩基，呋喃基，以氯取代的呋喃基，苄基羰基，呋喃基羰基，苯基羰基，氨基羰基，甲酰基及甲基羰基；其中A环原子A1，A2，A3及A4是碳；或其异构物或医药上可接受的盐。
在式I’中有一子类苯并硫吡喃化合物，其中X是S；其中R是羧基；其中R1是选自C1-C3-全氟烷基；其中R2是一或多个独立选自如下的基团，氢基，卤素，C1-C6-烷基，苯基-C1-C6-烷基，苯基-C2-C6-炔基，苯基-C2-C6-烯基，C1-C6-烷氧基，苯基氧基，5-或6-员的杂芳基氧基，苯基-C1-C6-烷基氧基，5-或6-员的杂芳基-C1-C6-烷基氧基，C1-C6-卤烷基，C1-C6-卤烷氧基，C1-C6-烷基氨基，N-苯基氨基，N-(苯基-C1-C6-烷基)氨基，N-杂芳基氨基，N-(杂芳基-C1-C6-烷基氨基，硝基，氨基，氨基磺酰基，N-烷基氨基磺酰基，N-芳基氨基磺酰基，N-杂芳基氨基磺酰基，N-(苯基-C1-C6-烷基)氨基磺酰基，N-(杂芳基-C1-C6-烷基)氨基磺酰基，5-至8-员的杂环基磺酰基，C1-C6-烷基磺酰基，视需要取代的苯基，视需要取代的5-或6-员的杂芳基，苯基-C1-C6-烷基羟基，杂芳基羟基，苯基羰基，氨基羰基，及C1-C6-烷基羰基；其中A环原子A1，A2，A3及A4系独立选自碳及氮，先决条件是至少A1，A2，A3及A4中的三个是碳；或其异构物或医药上可接受的盐。
尤佳的式I’化合物是这一类的化合物，其中X是S；其中R是羧基；其中R″是选自氢基及乙烯基；其中R1是选自三氟甲基及五氟乙基；其中R2是一或多个独立选自如下的基团，氢基，氯，溴，氟，碘，甲基，叔丁基，乙烯基，乙炔基，5-氯-1-戊炔基，1-戊炔基，3，3-二甲基-1-丁炔基，苄基，苯基乙基，苯基-乙炔基，4-氯苯基-乙炔基，4-甲氧基苯基-乙炔基，苯基-乙炔基，甲氧基，甲基硫基，甲基亚磺酰基，苯基氧基，苯基硫基，苯基亚磺酰基，吡啶基氧基，噻吩基氧基，呋喃基氧基，苯基甲氧基，亚甲基二氧基，苄基氧基甲基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，三氟甲氧基，三氟甲基硫基，羟基甲基，羟基甲基，羟基三氟乙基，甲氧基甲基，羟基亚氨基甲基，N-甲基氨基，N-苯基氨基，N-(苄基)氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，N-甲基氨基磺酰基，N-苯基氨基磺酰基，N-呋喃基氨基磺酰基，N-(苄基)氨基磺酰基，N-(呋喃基甲基)氨基磺酰基，苄基磺酰基，苯基乙基氨基磺酰基，呋喃基磺酰基，甲基磺酰基，苯基，以一或多个选自氯，氟，溴，甲氧基，甲基硫基及甲基磺酰基取代的苯基，苯并咪唑基，噻吩基，以氯取代的噻吩基，呋喃基，以氯取代的呋喃基，苄基羰基，呋喃基羰基，苯基羰基，氨基羰基，甲酰基及甲基羰基；其中A环原子A1，A2，A3及A4是碳；或其异构物或医药上可接受的盐。
于式I’中有第三子类二氢喹啉化合物，其中X是NRa；其中Ra是选自氢基，C1-C3-烷基，苯基-C1-C3-烷基，酰基及羧基-C1-C3-烷基；其中R是羧基；其中R1是选自C1-C3-全氟烷基；其中R2一或多个独立选自如下的基，氢基，卤素，C1-C6-烷基，苯基-C1-C6-烷基，苯基-C2-C6-炔基，苯基-C2-C6-烯基，C1-C6-烷氧基，苯基氧基，5-或6-员的杂芳基氧基，苯基-C1-C6-烷基氧基，5-或6-员的杂芳基-C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤烷基，C1-C6-卤烷氧基，C1-C6-烷基氨基，N-苯基氨基，N-(苯基-C1-C6-烷基)氨基，N-杂芳基氨基，N(杂芳基-C1-C6-烷基氨基，硝基，氨基，氨基磺酰基，N-烷基氨基磺酰基，N-芳基氨基磺酰基，N-杂芳基氨基磺酰基，N-(苯基-C1-C6-烷基)氨基磺酰基，N-(杂芳基-C1-C6-烷基)氨基磺酰基，5-至8-员的杂环基磺酰基，C1-C6-烷基磺酰基，视需要取代的苯基，视需要取代的5-或6-员的杂芳基，苯基-C1-C6-烷基羰基，杂芳基羰基，苯基羰基，氨基羰基，及C1-C6-烷基羰基；其中A环原子A1，A2，A3及A4系独立选自碳及氮，先决条件是至少A1，A2，A3及A4中的三个是碳；或其异构物或医药上可接受的盐。
尤佳的的一类式I’化合物是这样的化合物，其中X是NRa；其中Ra是选自氢基，甲基，乙基，(4-三氟甲)苄基，(4-氯甲基)苄基，(4-甲氧基)苄基，(4-氰基)苄基，及(4-硝基)苄基；其中R是羧基；其中R″是选自氢基及乙烯基；其中R1是选自三氟甲基及五氟乙基；其中R2是一或多个独立选自如下的基团，氢基，氯，溴，氟，碘，甲基，叔丁基，乙烯基，乙炔基，5-氯1-戊炔基，1-戊炔基，3，3-二甲基-1-丁炔基，苄基，苯基乙基，苯基-乙炔基，4-氯苯基-乙炔基，4-甲氧基苯基-乙炔基，苯基-乙炔基，甲氧基，甲基硫基，甲基亚磺酰基，苯基氧基，苯基硫基，苯基亚磺酰基，吡啶基氧基，噻吩基氧基，呋喃基氧基，苯基甲氧基，亚甲基二氧基，苄基氧基甲基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，三氟甲氧基，三氟甲基硫基，羟基甲基，羟基三氟乙基，甲氧基甲基，羟基亚氨基甲基，N-甲基氨基，N-苯基氨基，N-(苄基)氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，N-甲基氨基磺酰基，N-苯基氨基磺酰基，N-呋喃基氨基磺酰基，N-(苄基)氨基磺酰基，N-(呋喃基甲基)氨基磺酰基，苄基磺酰基，苯基乙基氨基磺酰基，呋喃基磺酰基，甲基磺酰基，苯基，以一或多个选自氯，氟，溴，甲氧基，甲基硫基及甲基磺酰基取代的苯基，苯并咪唑基，噻吩基，以氯取代的噻吩基，呋喃基，以氯取代的呋喃基，苄基羰基，呋喃基羰基，苯基羰基，氨基羰基，甲酰基及甲基羰基；其中A环原子A1，A2，A3及A4是碳；或其异构物或医药上可接受的盐。
于式I’中有第四子类化合物，其中X是选自O，S，及NRa；其中Ra是选自氢基，C1-C3-烷基；苯基-C1-C3-烷基，酰基及羧基-C1-C3-烷基，其中R是羧基；其中R1是选自C1-C3-全氟烷基，其中A环原子A1，A2，A3及A4是独立选自碳及氮，先决条件是至少A1，A2，A3及A4中的三个是碳；及其中R2与A环形成萘基或喹啉基；或其异构物或医药上可接受的盐。
尤佳的一类式I’化合物是这样的化合物，其中X是选自O，S，及NRa；其中Ra是选自氢基，甲基，乙基，(4-三氟甲基)苄基，(4-氯甲基)苄基，(4-甲氧基)苄基，(4-氰基)苄基，及(4-硝基)苄基；其中R是羧基；其中R’是选自氢基及乙烯基；其中是R1选自三氟甲基及五氟乙基；其中A环原子A1，A2，A3及A4是独立选自碳及氮，先决条件是至少A1，A2，A3及A4中的三个是碳；及其中R2与A环形成萘基或喹啉基；或其异构物或医药上可接受的盐。
于式I中有一子类令人有高度兴趣的式II代表的化合物 其中X是选自O，NRa及S；其中R2是低卤烷基；其中R3是选自氢基，及卤素；其中R4是选自氢基，卤素，低烷基，低卤烷氧基，低烷氧基，低芳烷基羰基，低二烷基氨基磺酰基，低烷基氨基磺酰基，低芳烷基氨基磺酰基，低杂芳烷基氨基磺酰基，及5-或6-员的含氮的杂环磺酰基；其中R5是选自氢基，低烷基，卤素，低烷氧基，及芳基；及其中R6是选自氢基，卤素，低烷基，低烷氧基，及芳基；或其异构物或医药上可接受的盐。
特别令人发生兴趣的式II化合物是这样的化合物，其中R2是三氟甲基或五氟乙基；其中R3是选自氢基，氯，及氟；其中R4是选自氢基，，氯，溴，氟，碘，甲基，叔丁基，三氟甲氧基，甲氧基，苄基羰基，二甲基氨基磺酰基，异丙基氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基，苄基氨磺酰基，苯基乙基氨基磺酰基，甲基丙基氨基磺酰基，甲基磺酰基，及吗啉基磺酰基；其中R5是选自氢基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，氯，甲氧基，二乙基氨基，及苯基；及其中R6是选自氢基，氯，溴，氟，甲基，乙基，叔丁基，甲氧基，及苯基；或其异构物或医药上可接受的盐。
于式I中有一子类令人有高度兴趣的式IIa代表的化合物 其中R3是选自氢基，低烷基，低羰基烷基，低烷氧基，及卤素；其中R4是选自氢基，卤素，低烷基，低烷基硫基，低卤烷基，氨基，氨基磺酰基，低烷基磺酰基，低烷基亚磺酰基，低烷氧基烷基，低烷基羰基，甲酰基，氰基，低卤烷基硫基，经取代的或未取代的苯基羰基，低卤烷氧基，低烷氧基，低芳烷基羰基，低二烷基氨基磺酰基，低烷基氨基磺酰基，低芳烷基氨基磺酰基，低杂芳烷基氨基磺酰基，5-或6-员的含氮的杂环磺酰基；其中R5是选自氢基，低烷基，卤素，低卤烷基，低烷氧基，及苯基；及其中R6是选自氢基，卤素，氰基，羟基亚氨甲基，低羟基烷基，低炔基，苯基炔基，低烷基，低烷氧基，甲酰基及苯基；或其异构物或医药上可接受的盐。
特别令人发生兴趣的式IIa化合物是这样的化合物，其中R3是选自氢基，及氯；其中R4是选自氯，甲基，叔丁基，甲基硫基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，三氟甲基硫化物，三氟甲氧基，氰基，经取代的或未取代的苯基羰基，及经取代的或未取代的苯基；其中R5是选自氢基，甲基，叔丁基，氯；其中R6是选自氢基，氯，噻吩基，羟基亚氨基甲基，经取代的或未取代的苯基乙炔基，及经取代的或未取代的苯基；或其异构物或医药上可接受的盐。
于式I中有一子类令人有高度兴趣的式IIb代表的化合物 其中R3是选自氢基，低烷基，低羰基烷基，低烷氧基，及卤素；其中R4是选自氢基，卤素，低烷基，低烷基硫基，低卤烷基，氨基，氨基磺酰基，低烷基磺酰基，低烷基亚基磺酰基，低烷氧基烷基，低烷基羰基，甲酰基，氰基，低卤烷基硫基，经取代的或未取代的苯基羰基，低卤烷氧基，低烷氧基，低芳烷基羰基，低二烷基氨基磺酰基，低烷基氨基磺酰基，低芳烷基氨基磺酰基，低杂芳烷基氨基磺酰基，5-或6-员的杂芳基低羟基烷基，视需要取代的苯基及5-或6-员的含氮的杂环磺酰基；其中R5是选自氢基，低烷基，卤素，低卤烷基，低烷氧基，及苯基及其中R6是选自氢基，卤素，氰基，羟基亚氨基甲基，低羟基烷基，低炔基，苯基炔基，低烷基，低烷氧基，甲酰基及苯基；或其异构物或医药上可接受的盐。
特别令人发生兴趣的式IIb化合物是这样的化合物，其中R3是选自氢基，及氯；其中R4是选自氯，甲基，叔丁基，甲基硫基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，三氟甲基硫化物，三氟甲氧基，氰基，经取代的或未取代的苯基羰基，及经取代的或未取代的苯基；其中R5是选自氢基，甲基，叔丁基，氯；其中R6是选自氢基，氯，噻吩基，羟基亚氨基甲基，经取代的或未取代的苯基乙炔基，及经取代的或未取代的苯基；或其异构物或医药上可接受的盐。
于式I中有一子类令人有高度兴趣的式IIc代表的化合物 其中Ra是选自氢基及低芳烷基；其中R3是选自氢基，低烷基，羰基烷基，低烷氧基及卤素；其中R4是选自氢基，卤素，低烷基，低烷基硫基，低卤烷基，氨基，氨基磺酰基，低烷基磺酰基，低烷基亚磺酰基，低烷氧基烷基，低烷基羰基，甲酰基，氰基，低卤烷基硫基，经取代的或未取代的苯基羰基，低卤烷氧基，低烷氧基，低芳烷基羰基，低二烷基氨基磺酰基，低烷基氨基磺酰基，低芳烷基氨基磺酰基，低杂芳烷基氨基磺酰基，5-或6-员的杂芳基，低羟基烷基，视需要取代的苯基及5-或6-员的含氮的杂环磺酰基；其中R5是选自氢基，低烷基，卤素，低卤烷基，低烷氧基，及苯基；及其中R6是选自氢基，卤素，氰基，羟基亚氨基甲基，低羟基烷基，低炔基，苯基炔基，低烷基，低烷氧基，甲酰基及苯基；或其异构物或医药上可接受的盐。
特别令人发生兴趣的式IIc化合物是这样的化合物，其中R3是选自氢基，及氯；其中R4是选自氯，甲基，叔丁基，甲基硫基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，三氟甲基硫化物，三氟甲氧基，氰基，经取代的或未取代的苯基羰基，及经取代的或未取代的苯基；其中R5是选自氢基，甲基，叔丁基，氯；其中R6是选自氢基，氯，噻吩基，羟基亚氨基甲基，经取代的或未取代的苯基乙炔基，及经取代的或未经取代的苯基；或其异构物或医药上可接受的盐。
式I中一类令人特别感兴趣的特定化合物及其医药上可接受的盐包括6-氯-2三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3羧酸；7-乙基-2三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2，7-双(三氟甲)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-乙氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-异丙基氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-双(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二溴--2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-硝基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氨基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氨基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(N，N-二乙基氨基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-((苯基甲基)氨基)磺酰基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-((二甲基氨基)磺酰基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氨基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(甲基氨基)磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-((4-吗啉基)磺酰基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-((1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(2-甲基丙基)氨基磺酰基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-甲基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
8-氯-6-((苯甲基)氨基)磺酰基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-N，N-二乙基氨基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(2，2-二甲基丙基羰基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-7-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(苯基甲基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6[[(苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，6-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-羟基甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2，6-双(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，6，7-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，7，8-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(甲基硫基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(甲基亚磺酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(五氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
2-(三氟甲基)-6-1-2-(三氟甲基)硫基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-2，7双(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-苯甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(4-氯苯甲酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(4-羟基苯甲酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-(三氟甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(3-氯-4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-2-(三氟甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-氰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-((羟基羟基亚胺基基)甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-(五氟乙基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(甲氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(苄氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-乙烯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(2-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(5-氯-1-戊炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
6-氯-8-(1-戊炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(苯基乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(3，3-二甲基-1-丁炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-[(4-氯苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(苯基乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-[(4-甲基硫基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-[(4-甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-苯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-苯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(5-氯-2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-2-(三氟甲基)-4-乙烯基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-2-(三氟甲基)-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-4-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，7-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-(三氟甲基)-6-2-[(三氟甲基)硫基]-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6，8-二氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6，7-二氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-碘-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-溴-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；1，2-二氢-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-(三氟甲基)-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-氰基-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-氯-1，2-二氢1-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-喹啉羧酸；6-氯-1-[(4-氯苯基)甲基]-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-1-[[4-(甲氧基)苯基]甲基]-3-喹啉羧酸；6-氯-1-[(4-氰基苯基)甲基]-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-1-[[4-(甲氧基)苯基]甲基]-3-喹啉羧酸；6-氯-1，2-二氢-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；
6-氯-1，2-二氢-1-乙基-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-氯-2-(三氟甲基)-1，2-二氢[1，8]napthyridine-3-羧酸；2-三氟甲基-2H-萘并[1，2-b]吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-2H-萘并[2，3-b]吡喃-3-羧酸；5-(羟基甲基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-3-羧酸；6-(三氟甲基)-6H-1，3-二恶唑并[4，5-g][1]苯并吡喃-7羧酸；及3-(三氟甲基)-3H-苯并呋喃并[3，2-f][1]苯并吡喃-2-羧酸。
式I及I’中一类较佳的令人特别发生兴趣的化合物包括(S)-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-2，7-双(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-7-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-8-乙氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-8-溴-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-7，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
(S)-7-异丙氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6，8-双(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-7-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6，8-二甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-硝基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氨基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-乙基-6-氨基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸酯；(S)-6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-7-(N，N-二乙基氨基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-[[[苯基甲基]氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
(S)-6-[[二甲基氨基]磺酰]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氨基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-(甲基氨基)磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-[[4-吗啉基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-[[1，1-二甲基乙基]氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-((2-甲基丙基)氨基磺酰基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-甲基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-8-氯-6-[[[苯基甲基]氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-N，N-二乙基氨基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-(2，2-二甲基丙基羰基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6，8-二氯-7-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；(S)-6-(((2-呋喃基甲基)氨基)磺酰基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-((苯基甲基)磺酰基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-((苯基乙基)氨基)磺酰基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-8-溴-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-甲酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-8-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-溴-7-(1，1-二甲基乙基)-8-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-5，6-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-羟基甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-2，6-双(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-5，6，7-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6，7，8-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-(甲基硫基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-(甲基亚磺酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-5，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-(五氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-2-(三氟甲基-6-((三氟甲基)硫基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-2，7-双(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-苯甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-(4-氯苯甲酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-(4-羟基苯甲酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-8-氯-6-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-2-(三氟甲基)-6-(4-(三氟甲)苯氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-(4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-(3-氯-4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
(S)-8-氯-2-(三氟甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-8-氰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-8-((羟基亚胺基基)甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-8-(羟基甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-8-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(五氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-8-(甲氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-8-(苄氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-8-乙烯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-8-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-8-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-8-(2-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-8-(5-氯-1-戊炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-8-(1-戊炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-8-(苯基乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-8-(3，3-二甲基-1-丁炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-8-((4-氯苯基)乙炔基))-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-8-((4-甲氧基苯基)乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-(苯基乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-8-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-8-(3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-8-((4-甲基硫基)苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-8-((4-甲基磺酰基)苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-8-苯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-溴-8-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-苯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-8-氯-6-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6，8-二碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-(5-氯-2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-(乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-8-(4-甲氧基苯基))-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-2-(三氟甲基)-4-乙烯基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-2-(三氟甲基)-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-4-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；(S)-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；(S)-6-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；(S)-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；(S)-6，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；(S)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；(S)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；
(S)-6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；(S)-7-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；(S)-6，7-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；(S)-2-(三氟甲基)-6-((三氟甲基)硫基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；(S)-6-氯1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；(S)-6，8-二氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；(S)-6，7-二氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；(S)-6-碘-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；(S)-6-溴-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；(S)-1，2-二氯-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；(S)-6-(三氟甲基)-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；(S)-6-氰基-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；(S)-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；(S)-6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-1-((4-三氟甲基)苯基)甲基)-3-喹啉羧酸；(S)-6-氯-1-((4-氯苯基)甲基)-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；(S)-6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-1-((4-甲氧基)苯基)甲基)-3-喹啉羧酸；(S)-6-氯-1-((4-氰基苯基)甲基)-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；(S)-6-氯-1，2-二氢-1-((硝基苯基)甲基)-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；(S)-6-氯-1，2-二氢-1-乙基-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；(S)-6-氯-2-(三氟甲基)-1，2-二氢[1，8]napthyridine-3-喹啉羧酸；(S)-2-三氟甲基-2H-萘并[1，2-b]吡喃-3-羧酸；(S)-2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-羧酸；(S)-6-三氟甲基-2H-萘并[2，3-b]吡喃-3-羧酸；及(S)-5-(羟基甲基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-吡喃并(2，3-c)吡啶-3-羧酸。
“氢基”(“hydrido”)一词指单一氢原子(H)。此氢化基可联于，例如，氧原子上形成羟基，或是二个氢基可联于一碳原子上形成亚甲基(-CH2-)。此处所谓“烷基”一词，不论是单独使用或使用于其他词内，如“卤烷基”及“烷基磺酰基”，包括线性或分支的有一至约二十个碳原子，较佳是一至约十二个碳原子的烷基。烷基更佳是有一至约六个碳原子的低烷基。此类基团的例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正-丁基，异丁基，第二-丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基等。低烷基最佳是有一至三个碳原子的。“烯基”一词包括有至少一个碳-碳双键的二至约二十个碳原子的烯基，较佳是二至约十二个碳原子的。烯基更佳是有二至约六个碳原子的低烯基。烯基的例包括乙烯基，丙烯基，烯丙基，丙烯基，丁烯基及4-甲基丁烯基。“炔基”一词指线性的或分支的有二至约二十个碳原子的基团，较佳是二至约十二个碳原子的。炔基更佳是有二至约十个碳原子的低炔基。低炔基最佳是二至约六个碳原子的。此等炔基的例包括丙炔基，丁炔基等。“烯基”及“低烯基”诸词包括“顺”及“反”向的，或者说是“E”及“Z”向的。“卤”一词意为卤素，如氟、氯、溴或碘原子。“卤烷基”一词包括这样的基团，其中烷基碳原子的一个或多个是经上述卤素取代的。特别是包括单卤烷基，二卤烷基及多卤烷基。例如，单卤烷基内可有碘、溴、氯或氟原子。二卤及多卤烷基可有二个或多个相同的卤素原子或有不同的卤素原子。“低卤烷基”一词包括有1-6个碳原子的。卤烷基的例包括氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，五氟乙基，七氟丙基，二氟氯甲基，二氯氟甲基，二氟乙基，二氟丙基，二氯乙基及二氯丙基。“全氟烷基”意为所有氢原子都为氟原子取代的烷基。其例如包括三氟甲基及五氟乙基。“羟基烷基”一词意为有一至约十个碳原子的烷基，其中任何一个碳是以一或多个羟基取代的。羟基烷基更佳是一至六个碳原子的及一或多个羟基的“低羟基烷基”。此类基团的例包括羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基，羟基丁基，及羟基己基。“氰基烷基”一词意为有一至约十个碳原子的烷基，其中任何一个碳是以一个氰基取代的。氰基烷基更佳是有一至六个碳原子的及一个氰基的“低氰基烷基”。此类基团的例子包括氰基甲基。“烷氧基”一词包括线性或分支的含氧的基团，第一基团都有一至约十个碳原子的烷基部分。烷氧基更佳是有一至六个碳原子的“低烷氧基”。此类基团的例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，及第三-丁氧基。“烷氧基”还可进一步由一或多个卤素原子取代，如氟、氯或溴，生成“卤烷氧基”。此类基团的例子包括氟甲氧基，氯甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，氟乙氧基及氟丙氧基。“芳基”一词，不论是单独使用或混合使用，意为含一或二个环的碳环芳香族系统，其中此环以悬垂的方式联到一起，也可稠合一起。“芳基”一词包括芳香族基团，如苯基，萘基，四氢萘基，茚基，及联苯基。该芳香基团可有1至3个取代基，如低烷基，羟基，卤素，卤烷基，硝基，氰基，烷氧基及低烷基氨基。“杂环基”一词包括饱和的，部分饱和的及不饱和的含杂原子的环形基团，其杂原子可选自氮，硫及氧。饱和的杂环基团的例包括饱和的3至6节的含1至4个氮原子的杂单环基团(例如吡咯啶基，咪唑啶基，六氢吡啶基，六氢吡肼基)；饱和的3至6节的含1至2个氧原子及1至3个氮原子的杂单环基团(例如吗啉基)；饱和的3至6节的含1至2个硫原子及1至3个氮原子的杂单环基团(例如噻唑啶基)。部分饱和的杂环基团包括二氢噻吩，二氢吡喃，二氢呋喃，及二氢噻唑。不饱和的杂环基团也称作“杂芳基”，包括不饱和的5至6节的含1至4个氮原子的杂单环基团，例如，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，嘧啶基，吡肼基，哒肼基，三唑基(例如4H-1，2，3，4-三唑基，1H-1，2，3-三唑基，2H-1，2，3-三唑基)；含1至5个氮原子的不饱和的缩合的杂环基团，例如，吲哚基，异吲哚基，吲肼基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲唑基，苯并三唑基，四唑并哒肼基(例如四唑并(1，5-b哒肼基)；不饱和的3至6节的含一个氧原子的杂单环基团，例如吡喃基，2-呋喃基，3-呋喃基，等；不饱和的5至6节的含一个硫原子的杂单环基团，例如2-噻吩基，3-噻吩基，等；不饱和的5至6节的含1至2个氧原子及1至3个氮原子的杂单环基团，例如恶唑基，异恶唑基，恶二唑基(例如1，2，4，-恶二唑基，1，3，4-恶二唑基，1，2，5-恶二唑)；含1至2个氧原子及1至3个氮原子的不饱和的缩合的杂环基团(例如苯并恶唑基，苯并恶二唑基)；不饱和的5至6节的含1至2个硫原子及1至3个氮原子的杂单环基团，例如噻唑基，噻二唑基(例如1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基)；含1至2个硫原子及1至3个氮原子的不饱和的缩合的杂环基团(例如苯并噻唑基，苯并噻二唑基)等。此词也包括与芳基稠合的杂环基团。例如稠合的二环基团，包括苯并呋喃，苯并噻吩等。该“杂环基团“可有1至3个取代基，如低烷基，羟基，氧，氨基，及低烷基氨基。较佳的杂环基团包括五至十节的稠合的或不稠合的基团。更佳的杂环基团的例子包括苯并呋喃基，2，3-二氢苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，二氢吲哚基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃，硫苯并二氢吡喃基，苯并硫吡喃基，苯并二氧茂，苯并二恶烷基，吡啶基，噻吩基，噻唑基，恶唑基，呋喃基，及吡肼基。“磺酰基”一词不论是单独使用或与其他词合用，如烷基磺酰基分别指二价的基团-SO2-。“烷基磺酰基”包括联于磺酰基上的烷基，其中烷基之定义如上述。便佳的烷基磺酰基是有一至六个碳原子“低烷基磺酰基”。此类低烷基磺酰基的例有甲基磺酰基，乙基磺酰基，及丙基磺酰基。“卤烷基磺酰基”。联于磺酰基上的卤烷基，其中卤烷基的定义如上述，更佳的卤烷基磺酰基是有一至六个碳原子的“低卤烷基磺酰基”，此类低卤烷基磺酰基的例包括三氟甲基磺酰基。“烷芳基磺酰基”一词包括联于烷基磺酰基上的上述的芳基。此类基团的例包括苄基磺酰基及苯基乙基磺酰基。“氨磺酰基”，“氨磺酰基”及“磺酰氨基”诸词不论是单独使用或与如N-烷基氨基磺酰基”，“N-芳基氨基磺酰基”，N，N-二烷基氨基磺酰基”及“N-烷基-N-芳基氨基磺酰基”合用，是指以氨基取代的磺酰基，形成磺酰氨(-SO2NH2)。“烷基磺酰基”一词包括“N-烷基氨基磺酰基”及N，N-二烷基氨基磺酰基”，“其中氨磺酰基是分别经一个烷基，或二个烷基取代。更佳的烷基氨基磺酰基是有一至六个碳原子的“低烷基氨基磺酰基”。此类低烷基氨基磺酰基的例包括N-甲基氨基磺酰基。N-乙基氨基磺酰基”及N-甲基-N-乙基氨基磺酰基。“N-芳基氨基磺酰基及N-烷基-N-芳基氨基磺酰基”指分别以一个芳基，或一个烷基及一个芳基取代的氨磺酰基。更佳的N-烷基-N-芳基氨基磺酰基是烷基为一至六个碳原子的“低N-烷基-N-芳基磺酰基”。此类低N-烷基-N-芳基氨基磺酰基的例包括N-甲基-N-苯基氨基磺酰基及N-乙基-N-苯基氨基磺酰基。此类N-芳基氨基磺酰基的例包括N-苯基氨基磺酰基。“芳基烷基氨基磺酰基”一词包括联于氨基磺酰基的上述的芳烷基。“杂环基氨基磺酰基”一词包括联于氨基磺酰基上的上述的杂环基。“羧基”或“羧基”一词不论是单独或与其他词如“羧基烷基”合用，系指-CO2H。“羧基烷基”一词包括联于烷基上的上述羧基。“羰基”一词不论是单独或与其他词如“烷基羰基”合用，系指-(C＝O)-。“酰基”一词系指有机酸去掉羟基以后的残基。酰基的例包括烷酰基及芳酰基。此类低烷酰基的例包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，三氟乙酰基。“芳酰基”一词包括有上述的羰基的芳基。芳酰基的例包括苯甲酰基，萘酰基等，该芳酰基中的芳基是又可以被取代的。“烷基羰基”一词包括以烷基取代的羰基。更佳的烷基羰基是有一至六个碳原子的“低烷基羰基”。此类基团的例包括甲基羰基及乙基羰基。“卤烷基羰基”一词以卤烷基取代的羰基。更佳的烷基羰基是有一至六个碳原子的“低卤烷基羰基”。此类基团的例包括三氟甲基羰基。“芳基羰基”一词包括以芳基取代的羰基。更佳的芳基羰基包括苯基羰基。“杂芳基羰基”一词包括以杂芳基取代的羰基的基团。“芳基烷基羰基”一词包括以芳基烷基取代的羰基的基团。更佳的芳基羰基包括苄基羰基。“杂芳基烷基羰基”一词包括以杂芳基烷基取代的羰基的基团。“烷氧基羰基”一词意为经由氧原子联于羰基的上述的烷基氧基。较佳的“低烷氧基羰基”是一至六个碳原子的烷氧基。此类“低烷氧基羰基”酯基团的例包括经取代的或未取代的甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基及己氧基羰基。“氨基羰基”一词，在单独使用或与其他词如“氨基羰基烷基”，“N-烷基氨基羰基”，“N-芳基氨基羰基”，“N，N-二烷基氨基羰基”，“N-烷基-N-芳基氨基羰基”，“N-烷基-N-羟基氨基羰基”及“N-烷基-N-羟基氨基羰基烷基”合用时，指式-C(＝O)NH2酰氨基。“N-烷基氨基羰基”及“N，N-二烷基氨基羰基”分别诸词指以一个烷基及以二个烷基取代的氨基羰基。更佳是有上述低烷基联于氨基羰基上的“低烷基氨基羰基”。“N-芳基氨基羰基”及“N-烷基-N-芳基氨基羰基”诸词指分别以一个芳基或一个烷基及一个芳基取代的氨基羰基。“N-环烷基氨基羰基”一词只以至少一个环烷基取代的氨基羰基。更佳是有三至七个碳原子的低烷基联于氨基羰基上的“低环烷基氨基羰基”。“烷基氨基”一词意为以氨基取代的烷基。“烷基氨基烷基”一词意为氨基烷基上的氮原子以烷基取代的基团。“杂环基烷基”一词意为以烷基取代的杂环。更佳的杂环基烷基是“5或6节的杂芳基烷基”，其烷基部分有一至六个碳原子，并有5至6节的杂芳基。其例有吡啶基甲基及噻吩基甲基。“芳烷基“一词芳基取代的烷基。芳烷基较佳是“低芳烷基”，芳基联于有一至六个碳原子的烷基上。此类基团的例有苄基，二苯基甲基及苯基乙基。该芳烷基上的芳基又可以卤素，烷基，烷氧基，卤烷基及卤烷氧基取代。“芳基烯基”一词意为芳基取代的烯基。较佳的芳基烯基是“低芳基烯基”，芳基联于有二至六个碳原子的烯基上。此类基团的例包括苯基乙烯基。该芳基烯基的芳基可以是又以卤素，烷基，烷氧基，卤烷基及卤烷氧基取代的。“芳基炔基”一词意为芳基取代的炔基。较佳的芳基炔基是“低芳基炔基”，芳基联于有二至六个碳原子的炔基上。此类基团的例包括苯基乙炔基。该芳基炔基的芳基可以另外被卤素，烷基，烷氧基，卤烷基及卤烷氧基取代的。苄基及苯基甲基二词可互相交换使用。“烷基硫基”一词意为有一至十个碳原子的线性或分支的烷基联于二价硫原子上。“烷基硫基”的例是甲基硫基(CH3-S-)。“卤烷基硫基”一词意为有一至十个碳原子的卤烷基联于二价硫原子上。“卤烷基硫基”的例是三氟甲基硫基。“烷基亚磺酰基”一词意为有一至十个碳原子的线性或分支的烷基联于二价-S(＝O)-上。“芳基亚磺酰基”一词为芳基联于二价-S(＝O)-上。“卤烷基亚磺酰基”一词意为有一至十个碳原子的卤烷基联于二价-S(＝O)-上。“N-烷基氨基”及“N，N-二烷基氨基”诸词意为分别以一个烷基及二个烷基取代的氨基。更佳的烷基氨基是“低烷基氨基”，有一或二个1至6个碳原子的烷基联于氮原子上。适宜的“烷基氨基”可以是单一或二烷基氨基，如N-甲基胺基，N-乙基胺基，N，N-二甲基胺基，N，N-二乙基胺基等。“芳基氨基”一词指以一或二个芳基取代的氨基，如N-苯基氨基。此“芳基氨基”可于芳基环部分上又作取代。“杂芳基氨基”一词是指以一或二个杂芳基取代的氨基，如N-噻吩基氨基。此“杂芳基氨基”可以是又于基团的芳基部分作取代的。“芳烷基氨基”一词指以一或二个芳烷基取代的氨基，如N-苄基氨基。此“芳烷基氨基”可以是又于基团的芳基环上作取代的。“N-烷基-N-芳基氨基”及“N-芳烷基-N-烷基氨基”诸词指分别以一个芳烷基及一个烷基或一个芳基及一个烷基取代的氨基。“芳基硫基”一词指六至十个碳的芳基联于二价的硫原子上。“芳基硫基”的例是苯基硫基。“芳烷基硫基”一词意为上述的芳烷基联于二价硫原子的基团。“芳烷氧硫基”的例子是苄基硫基。“芳烷基磺酰基”一词意为上述的芳烷基联于二价磺酰基上的基团。“杂环基磺酰基”一词意为上述的杂环基联于二价磺酰基上的基团。“芳基氧基”一词意为上述的芳基联于氧原子上的基团。此类基团的例包括苯氧基。“芳烷氧基”一词意为经由氧原子联于其他部分的含氧的芳烷基。更佳的芳烷氧基是“低芳烷氧基”，有一苯基联于上述的低烷氧基上。
本发明包括含有效治疗量的分子式I化合物与至少一种医药上的载剂、佐剂或稀释剂混合成的医药组合物。
本发明也包括治疗病主环氧化酶-2介导的疾病如发炎的方法，此法包括以治疗有效量的式I化合物治疗有此疾病或可能有此疾病的病主。
式I类的化合物也包括其立体异构物。本发明化合物可有一或多个不对称碳原子，是以可以光学异构物及外消旋物或非外消旋物混合物的形式存在。因此，有些本发明化合物可以外消旋混合物形式存在，这也属于本发明范围。光学异构物可用常用的方法以外消旋混合物解析制得，例如利用光学活性的碱处理生成非镜像立体异构物的盐，然后再以结晶法分离非镜象立体异构物的混合物，再由此盐释出光学活性的碱。适宜的碱的例是番木鱼齿，马钱子齿，脱氢枞氨，喹咛，辛可尼定，麻黄碱，A-甲基苄基氨，安非他命，脱氧麻黄碱，氯霉素中间体，2-氨基-1-丁醇，及1-(1-萘基)乙基氨。另一种分离光学异构物的方法包括使用手性色层分析柱以达成最大的对映体的分离。又一种方法包括共价非镜像立体异构分子的合成。合成的非镜像立体异构物可以用常规方法分离，如色层分析，蒸馏，结晶或升华，然后再水解分离出纯对映体化合物。式I之光学活性化合物也可用光学活性的起始物质制备。此等异构物可以是自由态的酸、自由态的碱、酯或盐的形式。也可用本领域熟练技术人员所知的其他解析光学异构物的方法，此等方法见于J.Jaques等于Enantiomers，Racemates andResolutons，John Willey and Sones，New York，(1981)所述。
式I及I’类的化合物还包括酰胺保护的酸。所以，可用式I及I’的色烯-3-羧酸与初级氨或二级氨反应生成酰氨，此酰氨可用作药前体。较佳的氨，杂环氨，包括视需要取代的氨基噻唑，视需要取代的氨基异噻唑，及视需要取代的氨基吡啶；苯氨衍生物；磺酰氨；氨基羧酸；等。此外，1-酰基二氢喹啉可用作1H-二氢喹啉的药前体。
式I及I’类的化合物还包括基医药上可接受的盐。“医药上可接受的盐”一词意为一般用以生成碱金属盐的盐及生成自由态酸或自由态碱的加成盐的盐。此类盐的性质并不十分重要，只要是医药可接受的就行。式I化合物的适宜的医药上可接受的酸加成盐可用无机酸或有机酸制备。此类无机酸的例子是盐酸，溴化氢，碘化氢，硝酸，碳酸，硫酸，及磷酸。适宜的有机酸可选自脂肪酸，环脂肪酸，芳香族酸，芳香脂肪酸，杂环酸，羧酸及磺酸类，其例子有甲酸，乙酸，丙酸，丁二酸，乙醇酸，葡糖酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，普糖醛酸，马来酸，富马酸，丙酮酸，天冬氨酸，谷氨酸，苯甲酸，邻氨基苯甲酸酸，甲磺酸，水杨酸，4-羟基苯甲酸，苯基乙酸，扁桃酸，双羟萘酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸，泛酸，2-羟基乙烷磺酸，甲苯磺酸，磺氨酸，环己基氨基磺酸，硬脂酸，藻酸，β-羟基丁酸，水杨酸，半乳糖二酸，及半乳糖醛酸。式I或I’化合物的适宜的医药上可接受的碱加成盐包括金属盐，如用铝、钙、锂、镁、钾、纳、及锌所制的盐，或用有机碱，包括初级，二级及四级胺，经取代的胺包括环形胺，如卡啡因，精氨酸，二乙基胺，N-乙基六氢吡啶，组氨酸，葡糖氨，异丙基氨，赖氨酸，吗啉，N-乙基吗啉，哌嗪，哌啶，三乙基胺，三甲基胺所成的盐。所有此等盐都可以用本发明对应的化合物制成，例如以适宜的酸或碱与式I或I’化合物反应。
一般合成方法本发明化合物可根据下述方案1-15方法合成，其中R1-R6取代基之定义，除非另有说明，如上式I-II所述。
方案1 合成方案1说明制备各种取代的2H-1-苯并吡喃衍生物3及4的一般方法。于步骤1中，将代表性的原-羟基苯甲醛(水杨醛)衍生物1与丙烯酸酯衍生物2在有碱，如碳酸钾存在下于类似二甲基甲酰氨的溶剂内缩合反应，制得所需2H-苯并吡喃酯3。供此缩合反应的另外的碱-溶剂组合包括有机A如三乙基氨及溶剂如二甲基亚砜。。于步骤2中，将酯水解成对应的酸，如用水性碱(氢氧化钠)在适宜的溶剂如乙醇内处理，经酸化后制得经取代的2H-1-苯并吡喃-3-羧酸4。
方案2 合成方案2示官能化选出的2H-1-苯并吡喃的一般方法。2H-1-苯并吡喃-3-羧酸4或酯3以亲电子剂处理生成6-取代的2H-1-苯并吡喃5。供2H-1-苯并吡喃4于6-位反应以高产出率产生新类似物的，有多种亲电子剂。亲电子试剂如卤素(氯或溴)可供产生6-卤衍生物。与氯磺酸反应可产生6-位磺酰氯，进一步反应可转化成磺酰氨或砜。以4行Friedel-接枝酰化，可以极高产出率生成6-酰化的2H-1-苯并吡喃。也可用其他多种亲电子剂选择性地以类似方式与此等2H-1-苯并吡喃反应。于6-位取代的2H-1-苯并吡喃可与亲电子剂于8-位反应，其方法与6-位亲电子取代相似。这样即生成于6-位及8-位都发生取代的2H-1-苯并吡喃。
方案3 合成方案3说明经取代的2H-1-苯并吡喃-3-羧酸的第二种一般合成，此合成可于2H-1-苯并吡喃的4-位发生取代。此时，是用市场上可购得的或易于合成的原-羟基乙酰苯6以二或更多当量的强碱如双(三甲基硅烷基)酰氨锂在类如四氢呋喃(THF)的溶剂内处理，然后与碳酸二乙酯反应，制得β-酮酯7。将酯7与盐酸或酐在有碱如碳酸钾之存在下于甲苯之类的溶剂内加热缩合反应，制得4-氧-4H-1-苯并吡喃8。此烯可用各种溶剂，包括硼氢化钠(NaBH4)在溶剂混合物，如乙醇及四氢呋喃(THF)的混合物内还原，或者用三乙基硅烷在如三氟乙酸之溶剂内还原，或用钯/碳及氢气在如乙醇之溶剂内还原，生成新的β-酮酯9(如所示二种互变异构物)。将烯醇酮的氧在有碱如2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶，酰化剂如三氟甲烷磺酸酐之存在下使用如二氯甲烷之溶剂行酰化，即制得烯醇-三氟甲磺酸酯10。三氟甲磺酸酯10可用试剂如氢化三-正-丁基锡，氯化锂及钯催化剂如肆(三苯基膦)钯(O)在如四氢呋喃内之溶剂内还原，生成2H-1-苯并吡喃11，其中R″是氢。酯11可用A如2.5N的氢氧化钠在混合溶剂如四氢呋喃-乙醇-水(7∶2∶1)内皂化，生成所经取代的2H-1-苯并吡喃-3-羧酸。
要加碳片段R″时，可将三氟磺酸酯10以已知试剂如三丁基乙烯基锡，氯化锂及钯(O)催化剂如四(三苯基膦)钯(O)于如四氢呋喃之溶剂内行交叉偶合，即制得2H-1-苯并吡喃酯11，其中R3为乙烯基。酯6可用碱如2.5N的氢氧化钠在混合溶剂如四氢呋喃-乙醇-水(7∶2∶1)内皂化，生成需的4-乙烯基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(12，R″＝CH2CH-)。同样，三氟磺酸酯10可在类似条件下用三-正丁基二苯锡转化成2H-1-苯并吡喃，其中R3＝苯基，并将此酯水解转化成羧酸12，其中R3＝苯基。以类似的方法，作为取代基R3加入的取代基可以是经取代的链烯，经取代的芳香族，经取代的杂芳基，乙炔及经取代的乙炔。
方案4
合成方案4表示另一种制备4-氧-4H-1-苯并吡喃8的通法。将原-氟苯甲酰氯以适宜取代的β-酮酯14在有碱如碳酸钾之存在下于如甲苯之溶剂内处理制得4-氧-4H-1-苯并吡喃8。此4-氧-4H-苯并吡喃8以方案3所述方法转化成2H-1-苯并吡喃12。
方案5 方案5表示2H-1-苯并吡喃之芳香环之取代通法。这可以用钯(O)催化剂行有机钯介导的交叉偶合反应以于Y位，其中Y是碘，溴化物或三氟磺酸酯，使苯并吡喃15与乙炔，烯，腈或芳基偶合剂偶合。作为偶合剂的经取代的乙炔可制成对应的经取代的乙炔。经取代的芳基部分可用芳基硼酸或酯加入；腈可用氰化锌(II)加入。所得酯16可如方案1所述转化成羧酸17。
另一使苯并吡喃的芳基部分发生取代的方法是将Y是碘或溴的Y转化成全氟烷基。此一转形的例子是用五氟丙酸钾及碘化铜(I)在六甲基磷酰氨(HMPA)中将15(Y＝碘化物)转化成16(R2＝五氟乙基)。所得酯16可如方案1所述转化成羧酸15。
以类似方法可使二氢喹啉-3-羧酸酯的芳香环发生取代。这可用芳基碘，溴，或三氟甲磺酸酯及各种偶合剂通过有机钯偶合完成(R.F.Heck，palladium Reagents in Organic Synthesis.AcademicPress 1985)。在此反应中使用适宜的钯催化剂如四(三苯基膦)钯(O)时，偶合剂如炔可产生二取代的炔，苯基硼酸可产生联苯基化合物，氰化物产生芳基氰基化合物。也可用其他的钯催化剂及偶合剂与适宜取代的二氢喹啉-3-羧酸酯以类似方法作选择性的反应。
方案6 方案6展示了将商业上可购得的或易于合成的经取代的酚转化成经取代的水杨醛的合成通法。下面详细说明使用甲醛或化学上相当的试剂的不同的方法。
以适宜取代的酚18在碱性介质内与甲醛(或化学上相等的化合物)反应会产生对应的水杨醛1。此中间体，原羟基甲基酚19在适宜反应条件下会于现场氧化成水杨醛1。此反应一般使用溴化乙基镁或甲氧化镁(一当量)作为碱，甲苯作溶剂，多聚甲醛(二或更多当量)作为甲醛源，并使用六甲基磷酰氨(HMPA)或N，N，N’，N’-四甲基乙二氨(TMEDA)(见Casiraghi，G.et al.，J.C.S.Perkin I，1978，318-321)。
或者是用适宜取代的酚18与甲醛在水性碱条件下反应生成经取代的原-羟基苄基醇19(见a)J.Leroy and C.Wakselman，J.FluorineChem.，40，23-32(1988).b)A.A.Moshfegh，et al.，Helv.Chim.Acta.，65，1229-1232(1982)).一般使用的碱包括氢氧化钾或氢氧化钠水溶液。一般使用富尔马林(38％的甲醛水溶液)作为甲醛源。所得原-羟基苄基醇19可以氧化剂如二氧化锰(IV)在如二氯甲烷或氯仿之溶剂内氧化成水杨醛1(见R-G。Xie，et al.，Synthetic Commun.24，53-58(1994))。
适宜的经取代的酚18可在酸性条件下以六亚甲基四氨(HMTA)处理以制备水杨醛1(Duff Reaction；见Y.Suzuki，andH.Takahashi，Chem.pharm.bull.，31，1751-1753(1983))。此反应一般是使用酸如乙酸，硼酸，甲烷磺酸，或三氟甲烷磺酸。一般用作甲醛源的是六亚甲基四氨。
方案7 合成方案7展示了Reimer-Tiemann反应，其中是用商业上可购得的或易于合成的适宜取代的酚18在碱性条件下与氯仿反应生成经取代的水杨醛1(见Cragoe，EJ.；Schultz，E.M.，美国专利3,794,734号，1974)。
方案8 合成方案8展示了商业上可购得的或易于合成的适宜取代的水杨酸21经由中间体2-羟基苄基醇19转化成其对应的水杨酸醛1。水杨酸21之还原可用氢化物还原剂如硼烷在如四氢呋喃之溶剂内完成。将此中间体2-羟基苄基醇19用氧化剂如氧化锰(TV)在如二氯甲烷或氯仿之溶剂内处理即生成水杨醛1。
方案9 合成方案9说明各种经取代的2-(三氟甲基)2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(25)之合成通法。于步骤1中，将商业上可购得的或易于合成的适宜取代的苯硫酚22用碱如正-丁基锂以TMEDA(N，N，N’N’-四甲基乙基二氨)作原-金属化，然后再用二甲基甲酰氨处理，制提2-巯基苯甲醛23。将2-巯基苯甲醛23与丙烯酸酯2在有碱之存在下缩合，即生成酯24，此酯在有水性碱之存在下行皂化即得经取代的2H-1-苯并吡喃-3-羧酸25。
方案10 合成方案10展示了用商业上可购得或易于合成的经取代的水杨醛制备2-巯基苯甲醛的方法。于步骤1中，将水杨醛1的酚羟基用适宜的经取代的硫氨甲酰氯如N，N-二甲基硫氨甲酰氯在如二甲基甲酰氨之溶剂内用碱如三乙基氨酰化，转化成对应的O-芳基硫氨甲酸酯26。于步骤2中，将O-芳基硫氨甲酸酯26充分加热，如加热到200℃，使排列成S-芳基硫氨甲酸酯27，此反应可不用溶剂或使用溶剂，如N，N-二甲基苯氨(见A.Leval，and p.Sebok，Synth.Commun.，221735-1750(1992))。将S-芳基硫氨甲酸酯27用碱如2.5N的氢氧化钠于溶剂混合物如四氢呋喃及乙醇混合物内水解，制得经取代的2-巯基苯甲醛23，此化合物又可用如方案9所述方法转化成经取代的2H-1-苯并吡喃-3-羧酸25。
方案11 合成方案11说明各种二氢喹啉-3-羧酸衍生物30的制备通法。R2代表商业上可购得及易于合成的2-氨基苯甲醛28的芳香族取代。此2-氨基-苯甲醛衍生物28，其中R2代表各种取代，与丙烯酸酯衍生物2在有碱如碳酸钾，三乙氨或重氮双环(2.2.2)十一碳-7-烯之存在下于如二甲基甲酰氨之溶剂内缩合，生成二氢喹啉-3-羧酸酯29。此酯29可皂化成对应的酸，用水性无机碱如2.5N的氢氧化钠在适宜的溶剂如乙醇内皂化，经酸化后，即制得所需二氢喹啉-3-羧酸30。
方案12 合成方案12说明用2-氨基苯甲酸31制备二氢喹啉-羧酸30的方法。R2代表商业上可购得及易于合成的2-氨基苯甲醛31的芳香族取代。代表性2-氨基苯甲酸31的还原成所需2-氨基苄基醇32系用氢化物还原剂如硼烷在如四氢呋喃内之溶剂中完成。将所需2-氨基苄基醇32用氧化剂如氧化锰(IV)在如二氯甲烷之溶剂内处理，即制得代表性的2-氨基苯甲醛28。(C.T.Alabaster，etal.J.Med.Chem.31，2048-2056 1988))。如方案11所述，将2-氨基苯甲醛转化成所需二氢喹啉-3-羧酸30。
方案13 合成方案13说明用靛红33制备各种二氢喹啉-3-羧酸衍生物30的通法。R2代表商业上可购得及易于合成的靛红33的芳香族取代。代表性的靛红33用由过氧化氢及碱如氢氧化钠制成的碱性过氧化物处理，即制得所需代表性的2-氨基苯甲酸31。(M.S.Newman andM.W.Lougue，J.Org.Chem.，36，1398-1401(1971))。在将2-氨基苯甲酸31以方案12所述方法转化成所需二氢喹啉-3-羧酸衍生物30。
方案14 合成方案14说明另一制备二氢喹啉-3-羧酸衍生物30的通法。于步骤1中，用适宜的商业上可购得的或易于合成的经取代的苯氨34以酰化剂如新戊酰氯处理，生成酰氨35。此酰氨35的原-二价阴离子系用酰氨35以有机锂碱如正-丁基锂或叔丁基锂在四氢呋喃内于低温处理制备。将此二价阴离子用二甲基甲酰氨处理，即将酰化的-2-氨基-苯甲醛36。(J.Turner，J.Org.Chem.48，3401-3408(1983))。将此种醛在有碱如氢化锂之存在下与丙烯酸酯反应，然后用无机碱水溶液收取及水解，例如用水性碱(氢氧化钠)于适宜的溶剂如乙醇内处理，经酸化后即制提二氢喹啉-3-羧酸30。
方案15 合成方案15表示二氢喹啉-3-羧酸酯衍生物29的氮的烷基化通法。此步骤包括将二氢喹啉-3-羧酸酯衍生物29以烷基卤素如碘乙烷在有相转移催化剂如碘化四丁基铵，及碱如苛性碱(50％氢氧化钠水溶液)之存在下在如二氯甲烷之溶剂内处理。此等条件可制成N-烷基化的二氢喹啉-3-羧酸酯37。将37用水性碱皂化即制得N-烷基化的-二氢喹啉-3-羧酸衍生物38。
以下实例说明式I-II化合物的详细制法。此等详细说明属于本发明范围，用以举例说明上述合成通法，此等合成通法构成本发明的一部分。此等详细说明只是说明性质，不能认作是对本发明范围的限制。除非另有说明，所有的份都是指重量份，温度以摄氏度表示。所有化合物的NMR谱与其指定的构造相一致。
使用如下的缩写HCl-盐酸MgSO2-硫酸镁Na2SO4-硫酸钠DMF-二甲基甲酰氨
THF-四氢呋喃NaOH-氢氧化钠EtOH-乙醇K2CO3-碳酸钾CDCl3-氚化的氯仿CD3OD-氚化的甲醇Et2O-二乙醚EtOAc-乙酸乙酯NaHCO3-碳酸氢钠KHSO4-硫酸氢钾NaBH4-硼氢化钠TMEDA-四甲基乙基二氨HMTA-六亚甲基四氨DMSO-二甲基亚砜HMPA-六甲基磷酸三酰氨实例1 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯的制备将5-氯水杨醛(20.02克，0.128摩尔)及4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(23.68克，0.14摩尔)之混合物溶于无水DMF内，加热至60℃，用无水碳酸钾(17.75克，0.128摩尔)处理。将溶液维持该温度20小时，冷至室温，用水稀释。此溶液用乙酸乙酯萃取。合并之萃取物用盐水洗，于无水硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩，制得54.32克油体。将此油体溶于250毫升甲醇及100毫升水内，此时生成白色固体，过滤分离，真空干燥，制得此酯，为黄色固体(24.31克，62％)熔点62-64℃。1HNMR(CDCl3/90MHz)7.64(s，1H)，7.30-7.21(m，2H)，6.96(d，1H，J＝Hz)，5.70(q，1H，G＝Hz)，4.30(q，2H，J＝7.2Hz)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz).
步骤2.6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸之制备将步骤1所制的酯(13.02克，42毫摩尔)溶于200毫升甲醇及20毫升水内之溶液用氢氧化锂(5.36克，0.128摩尔)处理，并于室温搅拌16小时。此反应混合物用1.2NHCl酸化，此时生成固体，过滤分离。此固体用200毫升水及200毫升己烷洗，真空干燥，制得标题化合物，为黄色固体(10.00克，85％)熔点181-184℃。
实例2 6-(甲基硫基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.5-(甲基硫基)水杨醛之制备将溴化乙基镁(38毫升的3.0M的于二乙醚内之溶液，113.8毫摩尔)用冰水浴冷却。于此冷溶液中加4-(甲基硫基)酚(15.95克，113.8毫摩尔)于二乙醚(30毫升)内之溶液，费时0.15小时，此期间有气体排出。将反应混合物维持于0℃0.5小时，再于室温维持0.5小时，用蒸馏头替代加入漏管。加入甲苯(100毫升)并从反应器中蒸馏出二乙醚。将反应物冷却，加甲苯(250毫升)及六甲基磷酰氨(HMPA)(19.8毫升，20.4克，113.8毫摩尔)，所得混合物搅拌0.25小时。用缩合器代替蒸馏头，加多聚甲醛(8.5克，284.4毫摩尔)。将此混合物冷至室温，用1N HCl酸化，分离各层。有机相用水洗，用盐水先，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，得固体。将此固体作二氧化硅色层分析纯化(己烷-乙酸乙酯，5∶1)，制得水杨醛，为黄色结晶固体(6.01克)，纯度宜于下一步骤使用，不必进一步纯化。
步骤2.6-(甲基硫基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备将5-(甲基硫基)水杨醛(步骤1)(2.516克，14.96毫摩尔)加于二甲基甲酰氨(3.5毫升)，碳酸钾(2.27克，16.45毫摩尔)及4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(3.3毫升，3.8克，22.4毫摩尔)内。此混合物于65℃加热3小时。然后将反应物冷至室温，倒入H2O(50毫升)中，用二乙醚(2×75毫升)萃取。合并乙醚相用NaHCO3水溶液(3×50毫升)洗，用2N HCl溶液(3×50毫升)洗，再用盐水(3×50毫升)洗，于MgSO4上干燥，过滤，用异辛烷稀释，于真空作部分浓缩，使产生乙基酯沉淀(2.863克，60％)，为黄色粉末熔点87.8-89.6℃。此酯宜于下一步骤使用，不必进一步纯化。
步骤3.6-(甲基硫基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸之制备以类似实例1步骤2所述方法将酯(步骤2)水解，生成羧酸；熔点166.3-167.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.87(s，1H)，7.43(d，1H，J＝2.2Hz)，7.33(dd，1H，J＝8.5，2.4Hz)6.98(d，1H，J＝8.5Hz)5.79(q，1H，J＝7.0Hz)，2.48(s，3H).FABLRMS m/z 291(M+H).ESHRMSm/z 289.0152(M-H，计算289.0146)。分析计算C12H9F3O3S1C，49.66；H，3.13；S，11.05。实测C，49.57；H，3.02；S，11.37实例3 7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例2所述方法将3-甲基酚转化成标题化合物熔点202.1-203.1℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.84(s，1H)，7.12(d，1H，J＝8.3Hz)，6.82(M，2H)，5.65(q，1H，J＝6.8Hz)，2.35(s，3H).FABLRMS m/z 259(M+H).FABHRMS m/z 259.0576(M-H，计算259.0582)。分析计算C12H9F3O3C，55.82；H，3.51。实测C，55.93；H，.3.59。
实例4 2，7双(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类实例1步骤2所述方法将3-(三氟甲基)酚转化成标题化合物熔点190.3-193.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.98(s，1H)，7.73(d，1H，J＝7.9Hz)，7.46(d，1H，J＝7.9Hz)7.36(s，1H)5.93(q，1H，J＝7.1Hz)，FABLRMS m/z 313(M+H).FABHRMS m/z 313.0267(M+H，计算313.0299)。分析计算C12H6F6O3C，46.17；H，1.94。实测C，46.25；H，2.00。
实例5 7溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类实例2所述方法将3-溴酚转化成标题化合物熔点198.4-199.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.89(s，1H)，7.43(d，1H，J＝8.1Hz)，7.31(s，1H)，7.30(d，1H，J＝8.1Hz)5.84(q，1H，J＝7.1Hz)。FABLRMSm/z 323(M+H)。分析计算C11H6BrF3O3C，40.90；H，1.87。实测C，41.00；H，1.85。
实例6 6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类实例2所述方法将4-氯-3-甲基酚转化成标题化合物熔点207.5-209.3℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.77(s，1H)，7.23(s，1H)，6.90(s，1H)，5.65(q，1H，J＝6.8Hz)，2.37(s，3H)。FABLRMS m/z 292(M+H)。FABHRMS m/z 299.0287(M+Li，计算299.0274)。分析计算C12H8ClF3O3C，49.25；H，2.76。Cl，12.11.实测C，49.37；H，2.82；Cl，12.17.。
实例7 6-(4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例2所述方法将4-(4-甲氧基苯基)酚转化成标题化合物熔点181.7-182.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.87(s，1H)，7.11(m，1H)，7.02(m，2H)，6.98(M，4H)，5.81(q，1H，J＝7.0Hz)，3.80(s，3H)。FABLRMS m/z 365(M-H)。FABHRMS m/z 367.0809(M+H，计算367.0793)。分析计算C18H13F3O5C，59.02；H，3.58。实测C，59.10；H，3.61。
实例8 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-二氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.4-叔丁基水杨醛之制备于制有顶端机械搅拌器及缩合器的五公升的三颈圆底烧瓶内载入三氟乙酸(2.4公升)。分批加3-叔丁基酚(412克，2.8摩尔)及HMTA(424克，3.0毫摩尔)，有放热发生。冷却，将温度维持于80℃下。将反应物于80℃加热一小时，然后冷却，加水(2公升)。0.5小时后再加水(4公升)，此混合物用乙酸乙酯(6公升)萃取。有机萃取物用水及盐水洗。所得有机相分成2公升容积份，每一份都用水(1公升)稀释，加NaHCO3，直至混合合物中和。分离各有机相并合并，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩成油体。将此油体于95℃蒸馏(0.8毫米)，制得所需水杨醛，为油体(272.9克，56％)，此油体纯度宜于下一步骤使用，不必进一步纯化。
步骤2.7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备于一公升三颈烧瓶内载入4-叔丁基水杨醛(步骤1)(100.0克，0.56摩尔)，二甲基甲酰氨(110毫升)，及碳酸钾(79.9克，0.58摩尔)，混合物温度升至40℃。加二甲基甲酰基(110毫升)于4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(118.0克，0.70摩尔)中，将此混合物加热至60℃，于此时间反应温度升至70℃。再将反应物冷至60℃，于60℃维持8.5小时(不时加热)，然后冷至室温。加乙酸乙酯(600毫升)及3N HCl(600毫升)混合，分离各层。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相。合并之有机相用盐水-水(1∶1)洗，用盐水洗，于硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩，制得半固体。在搅拌下加己烷(600毫升)，将此混合物过滤。滤过物用盐水洗，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，制得固体。将此固体溶于热乙醇(600毫升)，内。加水(190毫升)，导致结晶。将混合物过滤，使产物干澡，制得所需的酯，为结晶固体(131.3克，71％)熔点91.0-94.9℃。此物质纯度宜于下一步骤使用，不必进一步纯化。
步骤3.6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备于装有机械搅拌器及氮体导入管的一公升三颈烧瓶内载入酯(步骤2)(100克，0.3摩尔)及乙酸(300毫升)，在冷却(水浴)反应混合下加氯气(37.6克，0.53摩尔)，温度因而升至48℃。搅拌2小时后，将反应物在冰-水浴内冷至15℃。加一次锌粉(19.5克，0.3摩尔)，温度因而升至72℃。冷至室温后在加锌粉(5.0克，0.08摩尔)，在将此混合物搅拌0.5小时。用硅藻土过滤粗制得混合物，再真空浓缩，得油体。将此油体溶于乙酸乙酯(700毫升)内，用盐水-水(1.1公升)及盐水(0.5公升)洗。所得水相用乙酸乙酯(700毫升)萃取。此乙酸乙酯相用盐水-水(1∶1，1公升)及盐水(0.5公升)洗。将合并之有机相于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，得标题化合物，为黄色油体(116克，106％)。此物质含某些带走的乙酸乙酯，其纯度宜于下一步骤使用，不必进一步纯化。
步骤4.6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备于1公升烧瓶内之酯(步骤3)(116克，0.3摩尔)于甲醇(500毫升)及四氢呋喃(500毫升)之溶液中加氢氧化钠水溶液(2.5N，240毫升，0.6摩尔。经搅拌过夜后，溶液pH用浓盐酸调整至1，此溶液用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯相于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，得固体。将此固体溶于热乙醇(500毫升)内。加水(500毫升)，冷至室温时有结晶生成，真空过滤收取结晶。此结晶用乙醇-水(3∶7，3×200毫升)洗，干燥，制得标题的酸，为结晶固体(91.6克，91％)熔点194.9-196.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.86(s，1H)，7.52(s，1H)，7.12(s，1H)，5.83(q，1H，J＝7.1Hz)，1.48(s，9H)。分析计算C15H14ClF3O3C，53.83；H，4.22；Cl，10.59.实测C，53.92；H，4.24；Cl，10.50。
实例9 6-(3-氯-4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸于搅拌的氯于乙酸内之溶液(3.5毫升0.24M的溶液，0.84毫摩尔)中加6-(4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(0.31克，0.85毫摩尔)(实例7)。1小时后再加乙酸内的氯(1.5毫升0.24M的溶液，0.36毫摩尔)。过三小时后再加乙酸内的氯(0.25毫升0.25M的溶液，0.06毫摩尔)。2.5小时后用10％硫酸氢钠水溶液使反应停止，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水、盐水洗，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，得棕色油体。将此油体溶于极少量己烷内，诱发结晶。将混合物真空过滤，制得标题化合物，为黄色晶体(0.18克，53％)熔点205-207℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.89(s，1H)，6.97-7.18(m，6H)，5.83(q，1H，J＝7.0Hz)，3.90(s，3H)。FABLRMS m/z400(M+).FABHRMS m/z 399.0249(M-H，计算399.0247)。分析计算C18H12ClF3O5C，53.95；H，3.02。Cl，8.85.实测C，53.78；H，3.08Cl.8.98。
实例10 2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备此酯系用类似实例1步骤1所述方法用水杨醛制备沸点107℃，2毫米。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.89(s，1H)，7.52-7.38(m，2H)，7.09(dt，1J＝1.0，7.7Hz)，7.03(d，1H，J＝8.3Hz)5.84(q，1H，J＝7.3Hz)，4.39-4.23(m，2H)。1.33(t，3H，J＝7.0Hz).FABLRMS m/z 273(M+H).FABHRMS m/z 273.0720(M-H，计算273.0739)步骤2.2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸之制备此酸用步骤1之乙基以类似实例1步骤2所述方法制备熔点152.2-153.3℃.1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.89(s，1H)，7.39-7.49(m，2H)，7.11-7.01(m，2H)5.81(q，H-F，1H，J＝7.2Hz).FABLRMSm/z 245.0422(M+H，计算245.0426。分析计算C11H7F3O3C，54.11；H，2.89。实测C，54.22；H，2.97。
实例11 6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.3，5-二氯-4-甲基水杨醛之制备将2，4-二氯-3-甲基酚(25.0克，141.2毫摩尔)溶于甲烷磺酸(100毫升)内。在搅拌下分批加六亚甲基四氨(HMTA)(39.8克，282.4毫摩尔)并再分批加甲烷磺酸(100毫升)，此期间反应物间始起泡并放热。将所得混合物加热至100℃3小时。将此粗制土色悬浮液冷至50℃，倒于以机械搅拌的冰-水(2公升)上。生成黄色沉淀，真空过滤收取沉淀物。固体作闪色层分析纯化(二氧化硅，己烷-二氯甲烷，9∶10)，得水杨醛，为灰黄色粉末(6.17克，21％)；熔点94.0-95.1℃)，其纯度适于下一步骤，不需进一步纯化。
步骤2 6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯制备将3，5-二氯-4-甲基水杨醛(步骤1)(5.94克，29.0毫摩尔)及4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(7.67克，45.6毫摩尔)溶于无水DMSO(10毫升)内之混合物用三乙基氨(5.88克，58.1毫摩尔)处理。将此反应物于85℃搅拌49小时，然后于冰内冷却，过滤，得橘色固体。将此固体溶于乙酸乙酯(100毫升)内，用3N HCl(2×50毫升)洗，饱和NaHCO3洗，再用盐水洗，于MgSO4上干燥，真空浓缩，得黄色固体(8.63克，84％)；熔点117.1-119.5℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.63(s，1H)，7.17(s，1H)，5.80(q，1H，J＝6.6Hz).4.33(m，2H)，2.48(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7.1Hz)。
步骤3 6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯制备将步骤2制得的酯(8.39克，23.6毫摩尔)溶于THF(30毫升)及乙醇(20毫升)内，用2.5N氢氧化钠(20毫升，50毫摩尔)处理，于室温搅拌3.5小时。将反应混合物真空浓缩，用3NHCl酸化，过滤，用乙醇/水重结晶，得黄色固体(6.0克，78％)熔点229.9-230.9℃.1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.58(s，1H)，6.00(q，1H，J＝6.8Hz)，2.50(s，3H).FABLRMS m/z 325.(M-H).FABLRMS m/z 324.9636(M-H，计算324.9646)。分析计算C12H7Cl2F3O3C，44.07；H，2.16；Cl，21.68.实测C，44.06；H，2.21；Cl，21.74。
实例12
7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以实例1步骤2所述方法将7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(实例8步骤2)水解，制得此羧酸熔点165.6-166.8℃.1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.86(s，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz)7.15(dd，1H，J＝1.8Hz及J＝7.8HZ)，7.05(bs，1H)5.79(q，H-F，1H，J＝7.2Hz)，1.32(s，9H).FABLRMS m/z 301.1033(M+H，计算301.1051)。分析计算C15H15F3O3C，60.00；H，5.04。实测C，59.80；H，5.10。
实例13 6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例1所述方法用5-溴水杨醛转化成标题化合物熔点189.6-190.9℃.1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.89(s，1H)，7.70(d，1H，J＝2.1Hz)7.55(dd，1H，J＝2.4Hz，及J＝8.7HZ)，7.02(d，，1H，J＝8.7Hz)，5.86(q，H-F，1H，J＝7.2Hz).FABLRMS m/z 322.9519(M+H，计算322.9531)。分析计算C11H6BrF3O3C，40.90；H，1.87；Br，24.73.实测C，40.87；H，1.92；Br，24.80。
实例14
8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例2所述方法用2-氯酚转化成标题化合物熔点224.5-225.6℃.1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.91(s，1H)，7.49(m，2H)，7.11(t，1H，J＝7.8Hz)，5.96(q，H-F，1H，J＝7.2Hz).FABLRMS m/z279.0027(M+H，计算279.0036)。分析计算C11H6ClF3O3C，40.42；H，2.17。实测C，47.33；H，2.17。
实例15 8-溴-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例1所述方法用2-溴-4-氯水杨醛转化成标题化合物熔点227.8-228.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.65(dd，2H，J＝2.4及J＝28.8HZ)，6.00(q，H-F，1H，J＝7.2Hz).FABLRMSm/z 356.9134(M+H，计算356.9141)。分析计算C11H5BrClF3O3C，36.96；H，1.41。实测C，37.05；H，1.33。
实例16 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例1所述方法用5-(三氟甲氧基)水杨醛转化成标题化合物熔点118.4-119.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.95(s，1H)，7.54(d，1H，J＝2.1HZ)，7.39(dd，1H，J＝2.4Hz，及J＝9.0Hz)7.02(d，1H，J＝9.0Hz)，5.88(q，H-F，1H，J＝7.2Hz).FABLRMS m/z 329.0228(M+H，计算329.0249)。分析计算C12H6F6O4C，43.92；H，1.84。实测C，43.84；H，1.87。
实例17 8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例1所述方法用3-氟水杨醛转化成标题化合物熔点197.7-210.1℃。1HNMR(丙酮-d6/300MHz)7.94(s，1H)，7.30(m，2H)，7.11(m，1H)，5.93(q，H-F，1H，J＝7.2Hz).FABLRMS m/z 263.0341(M+H，C11H6F4O3计算263.0331)。分析计算C11H6F4O3C，50.40；H，2.31。实测C，50.48；H，2.25。
实例18 5，7-二氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例1所述方法用4，6-二氟水杨醛转化成标题化合物熔点190.1-191.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.01(s，1H)，7.3(bs，1H)，7.16(bs，1H)5.94(q，H-F，1H，J＝7.2Hz).FABLRMS m/z312.9636(M+H，计算312.9646)。分析计算C11H5Cl2F3O3C，42.20；H，1.61。实测C，42.27；H，1.56。
实例19 7，8-二氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例1所述方法用3，4-二氟酚转化成标题化合物熔点219.5-220.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.94(s，1H)，7.51(d，1H，J＝8.4HZ)，7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，6.02(q，H-F，1H，J＝7.2Hz).FABLRMS m/z 318.9709(M+Li，C11H5Cl2F3O3计算318.9728)。分析计算C11H5Cl2F3O3C，42.20；H，1.61。实测C，42.15；H，1.68。
实例20 7-异丙基氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸将2，4-二羟基苯甲醛烷基化制备4-(1-甲基乙氧基)水杨醛。再以类似实1所述方法将此水杨醛转化成标题化合物熔点161-163℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.73(s，1H)，7.21(d，1H，J＝8.5Hz)，6.57(dd，1H，J＝8.5，2.2Hz).FABLRMS m/z 301.0688(M-H+，C11H12F3O4计算301.0687)。分析计算C11H13F3O4C，55.63；H，4.34。实测C，55.72；H，4.34。
实例21 8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例2所述方法用2-苯基酚转化成标题化合物熔点171.6-175.0℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.95(s，1H)，7.46(m，7H)，7.18(t，1H，J＝7.5Hz)，5.81(q，H-F，1H，J＝7.2Hz).FABLRMS m/z327.0816(M+Li，计算327.0820)。分析计算C17H11F3O3C，63.76；H，3.46。实测C，63.52；H，3.55。
实例22 7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例2所述方法用2，3-二甲基酚转化成标题化合物熔点245.2-247.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.83(s，1H)，7.17(d，1H，J＝7.8Hz)，6.89(d，1H，J＝7.8Hz)，5.82(q，H-F，1H，J＝7.2Hz)，2.30(s，3H)，2.17(s，3H)。分析计算C13H11F3O3+1.56％H2OC，56.46；H，4.18。实测C，56.46；H，4.15。
实例23 6，8-双(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例1所述方法用3，5-二-叔丁基水杨醛转化成标题化合物熔点171.6-175.0℃.1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.65(s，1H)，7.34(d，1H，J＝2.4Hz)，7.15(d，1H，J＝2.4Hz)6.02(q，H-F，1H，J＝7.2Hz).FABLRMS m/z 363.1743(M+Li，计算363.1759)。分析计算C19H23BrF3O3C，64.03；H，6.50。实测C，64.13；H，6.49。
实例24 6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.2羟基-5-碘苄基醇之制备将5-碘水杨酸(25，0克，94.6毫摩尔)于四氢呋喃(500毫升)内之溶液冷至0℃。强烈混合，费时0.25小时滴加硼烷-甲基硫复合物(15.1毫升10M的溶液，151.0毫摩尔)。将此溶液加热至室温，然后于回流加热4小时。在回流时生成白色沉淀。再将此溶液冷至室温，用15分钟加10％盐酸水溶液(100毫升)，再将此溶液于室温搅拌2小时。沉淀物已溶解，将溶剂真空浓缩至容积为约200毫升)。将溶液倒入乙酸乙酯(300毫升)内，用水(2×200毫升)饱和碳酸氢钠(2×200毫升)，及饱和氯化铵(2×200毫升)洗。有机层于硫酸钠上干燥，并真空浓缩。用己烷分离出的2-羟基-5-碘苄基酰为白色固体(21.3克，85.2毫摩尔，90％产出率)熔点105-110℃.1H NMR(CDCl3/300MHz)8.21(s，1H)，7.30-7.33(M，2H)，6.57(d，1H，J＝8.3Hz)，4.97(bs，1H)，4.62(s，2H).EIHRMS m/z＝249.9492(M+，计算249.9491。
步骤2.2-羟基-5-碘苯甲醛之制备于搅拌中的2-羟基-5-碘苄基醇(43.5克，174.0毫摩尔)于丙酮(700毫升)内之溶液中加85％活化的氧化锰(IV)(5微米，50克，494.0毫摩尔)，将此演液于室温搅拌16小时。用硅藻土过滤除去氧化锰，将滤过物真空浓缩。产物作闪二氧化硅色层分析纯化(0-20％乙酸乙酯/己烷)。所制得的2-羟基-5-碘苯甲醛为绿黄色固体(24.3克，58％)。取少量2-羟基-5-磺苯甲醛用甲醇/水重结晶纯化作分析样品，其余的用于下一步骤不需纯化。熔点99-101℃.1H NMR(CDCl3/300MHz)9.83(s，1H)，7.79(d，1H，J＝2.2Hz)，7.77(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.2Hz)，6.81(d，1H，J＝8.7Hz).ESHRMS 246.9229(M-H计算246.9256)。
步骤3.6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯制备合并5-碘水杨醛(16.2克，65.3毫摩尔)，4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(22.4克，133毫摩尔)及三乙基氨(50毫升，395毫摩尔)之混合物，于70℃搅拌8小时，然后于回流加热48小时。将此溶液倒入乙酸乙酯(300毫升)内，用1N盐酸(3×200毫升)洗。合并水层，用乙酸乙酯(1×100毫升)萃取。合并之乙酸乙酯萃取物用饱和和氯化铵(2×200毫升)洗，于硫酸镁上干燥，真空浓缩，得暗红色油体。此油体用乙酸乙酯-己烷(3∶7)作闪色层分析纯化，得红色油体。将此油体用己烷结晶，得标题化合物，为浅红色结晶(8.3克，31％)熔点105-106℃.1H NMR(CDCl3/300MHz)7.63(s，1H)，7.58(dd，2H，J＝8.6，J＝2.1Hz)，7.54(d，1H，J＝2.1Hz)，6.77(d，1H，J＝8.6Hz)，5.70(q，1H，J＝6.7Hz)，4.20-4.38(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz).ESHRMS 415.9926(M+NH4+计算396.9746)。
步骤4.6-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯制备以类似实例方法将酯(步骤3)水解，制得羧酸熔点168-170℃.1HNMR(CD3OD/300MHz)7.57(s，1H)，7.70(d，1H，J＝2.2Hz)，7.64(dd，1H，J＝8.5，2.2Hz)，6.79(d，1H，J＝8.5Hz)，5.78(q，1H，J＝7.0Hz).ESHRMS m/z368.9222(计算M-H 368.9235)。分析计算C11H6F3IO3C，35.70；H，1.63。实测C，35.67；H，1.63。
实例25 7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯制备以类似实例2所述方法将3-(1-甲基乙基)酚转化成标题化合物熔点158.3-159.7℃.1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.86(s，1H)，7.37(d，1H，J＝7.8Hz)，7.00(d，1H，J＝7.8Hz)，6.91(s，1H)5.78(q，1H，J＝6.9Hz)，2.93(m，1H)，1.24(d，6H，J＝6.9Hz).FABLRMS m/z 287(M+H).分析计算C14H13F3O3C，58.74；H，4.58.实测C，57.37；H，4.49。
实例26 7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯制备以类似实例2所述方法将3-苯基苯酚转化成标题化合物熔点209.4-211.7℃.1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.94(s，1H)，7.74(m，2H)，7.47(m，5H)，7.33)(s，1H)，5.86(q，1H，J＝7.2Hz).FABLRMS m/z 321(M+H).分析计算C17H11F3O3C，63.76；H，3.46.实测C，64.17；H，3.61。
实例27 6-氧-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯制备以类似实例2所述方法将4-氯-3-乙基酚转化成标题化合物熔点170.7-172.1℃.1H NMR(CDCl3/300MHz)7.78(s，1H)，7.26(s，1H)，5.67(q，1H，J＝6.9Hz)，2.73(q，2H，J＝7.8Hz)，1.24(t，3H，J＝7.8Hz).FABLRMS m/z 307(M+H)。分析计算C13H10F3O3C，50.92；H，3.29。
实测C，51.00；H，3.33。
实例28 8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例2所述方法将2-乙基酚转化成标题化合物熔点185.4-186.8℃.1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.85(s，1H)，7.28(d，2H，J＝7.5Hz)，7.00(t，1H，J＝7.5Hz)，5.84(q，1H，J＝7.2Hz)，2.65(m，2H)，1.18(t，3H，J＝7.5Hz).FABLRMS m/z 273(M+H).分析计算C13H11F3O3C，57.36；H，4.07.实测C，57.15；H，4.11。
实例29 6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸将8-乙基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(实例28)(0.68克，2.5毫摩尔)溶于三甲基磷酸酯(5毫升)内，用磺酰氯(0.35克，2.62毫摩尔)于0℃处理。于0℃搅拌45分钟及于室温搅拌1小时后，反应物用冷水(15毫升)稀释。所得油样混合物用己烷-乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗，干燥，真空浓缩，制得标题化合物，为固体0.9克，117％)熔点192.2-199.1℃.1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.86(s，1H)，7.38(d，1H，J＝2.7Hz)，7.30(d，1H，J＝2.4Hz)，5.88(q，1H，J＝7.2Hz)，2.65(m，2H)，1.19(t，3H，J＝7.5Hz).FABLRMS m/z307(M+H).分析计算C13H10ClF3O3C，50.92；H，3.29.实测C，51.00；H，3.23。
实例30 6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸用类似实例29所述方法将7-苯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(实例26)转化成标题化合物熔点185.3-187.8℃.1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.94(s，1H)，7.68(s，1H)，7.47(m，5H)，7.06(s，1H)，5.87(q，1H，J＝6.9Hz).FABLRMS m/z 355(M+H).分析计算C17H10ClF3O3C，57.56；H，2.84.实测C，58.27；H，3.11。
实例31 6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸用类似实例29所述方法将3，4-二氯酚转化成标题化合物熔点196.1-198.3℃.1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.74(s，1H)，7.30(s，1H)，5.88(q，1H，J＝6.9Hz).FABLRMS m/z 314(M+H).分析计算C11H5Cl2F3O3C，42.20；H，1.61.实测C，42.31；H，1.65。
实例32 6.8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸用类似实例11，步骤2及3所述方法将3，5-二氯水杨醛转化成标题化合物熔点212.8-216.8℃.1H NMR(CDCl3/300MHz)7.77(s，1H)，7.41(d，1H，J＝2.4Hz)，7.18(d，1H，J＝2.2Hz)，5.82(q，1H，J＝6.7Hz).FABLRMS m/z 311(M+H).FABLRM，m/z 312.9644(M+H，计算312.9646).分析计算C11H5F3Cl2O3C，42.20；H，1.61.实测C，42.50；H，1.71。
实例33 6.8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸用类似实例1所述方法将3，5-二溴水杨醛转化成标题化合物熔点225-226℃.1H NMR(CDCl3/300MHz)7.76(s，1H)，7.74(d，1H，J＝2.2Hz)，7.55(d，1H，J＝2.2Hz)，5.91(q，H-F，1H，J＝7.2Hz).FABLRMS m/z 400.8648(M+H-，计算400.8636).分析计算C11H5Br2F3O3C，32.87；H，1.25.实测C，33.47；H，1.38。
实例34 6.8-二甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸用类似实例1所述方法将4，6-二甲氧基水杨醛转化成标题化合物熔点215-217℃.1H NMR(CD3OD/300MHz)7.95(s，1H)，6.18-6.20(m，2H)，5.65(q，H-F，1H，J＝7.2Hz).3.87(s，1H)，3.81(s，1H).FABLRMS m/z 303.0497(M-H-，计算303.0380).分析计算C13H11F3O5C，51.33；H，3.64.实测C，51.19；H，3.71。
实例35 6-氨基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯步骤1.6-硝基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备将于无水DMF内的5-硝基水杨醛(4.80克，28.7毫摩)和4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(6.6克，39.4摩尔)之混合加热至60℃，以无水K2CO3(3.90克，28.9摩尔)处理。将此溶液维持于60℃20小时，然后冷至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗，于无水MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，得油体。将此油体溶于二乙醚(5毫升)内。加己烷，直加至溶液变混浊。于室温静置过夜，得酯，为黄色结晶(0.856克，7％产率)。此物质纯度足可用于下一步骤，不需进一步纯化。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.15-8.19(m，2H)，7.74(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.9Hz)，5.81(q，1H，J＝5.8Hz)，4.29-4.39(m，2H)，1.35(t，3H，J＝6.0Hz)，步骤2.6-氨基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备将此酯(步骤1)(0.345克，1.08毫摩尔)于乙醇(10.0毫升)内与10％钯/碳(15毫克)在1大气压氢下搅拌1小时。过滤出催化剂，真空除去溶剂，制得标题化合物，为橘黄色固体(0.298克，95％)熔点111-115℃.(CD3OD/300MHz)7.69(s，1H)，6.69-6.74(m，3H)，5.65(q，H-F，1H，J＝7.2Hz).4.26-4.37(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7Hz).FABHRMSm/z 288.0860(M+H+，C13H13FNO3需288.0847)。分析计算C13H12F3NO3C，54.36；H，4.21N，4.88.实测C，54.46；H，4.27；N，4.83。
实例36 6-氨基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯用以实例1所述方法将6-氨基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(实例35，步骤2)水解成羟酸(标题化合物)熔点126-133℃.1H NMR(CD3OD/300MHz)6.81-6.90(m，3H)，5.66(q，H-F，1H，J＝7.2Hz).FABLRMS m/z 260.0535(M+H+，C11H9F3NO5需260.0534)。
实例37 6-硝基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸用类似实例步骤2所述方法将6-硝基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(实例35，步骤1)水解成羟酸(标题化合物)熔点187-189℃.1H NMR(CD3OD/300MHz)8.34(d，1H，J＝2.6Hz)，8.27(dd，1H，J＝8.7，2.6Hz)，7.90(s，1H)7.09(s，1H，J＝8.7Hz)，5.81(q，H-F，1H，J＝7.2Hz).EIHRMS m/z 289.0177(计算289.0198).分析计算C11H6F3NO5C，45.69，H，2.09；N 4.84。实测C，45.71；H，2.08；N，4.75。
实例38 6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸用类似实例2所述方法将4-氯-2-甲基酚转化成标题化合物熔点231.9-233.2℃.1H NMR(CDCl3/300MHz)7.76(s，1H)，7.19(d，1H，J＝1.8Hz)，7.09(d，1H，J＝2.4Hz)，5.72(q，1H，J＝6.9Hz)，2.24(s，3H).19F NMR(CDCl3/282MHz)-79.2(d，J＝6.5Hz)，FABLRMS m/z 299(M+Li).FABHRMS m/z 293.0196(M+H，计算293.0192).分析计算C12H8ClF3O3C，49.25；H，2.76。实测C，49.37；H，2.86。
实例39 8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸用类似实例2所述方法将2-氯-4-甲基酚转化成标题化合物熔点226.4-227.4℃.1H NMR(CDCl3/300MHz)7.79(s，1H)，7.23(d，1H，J＝1.4Hz)，6.97(d，1H，J＝1.4Hz)，5.77(q，1H，J＝6.8Hz)，2.29(s，3H).19F NMR(CDCl3/282MHz)-79.1(d，J＝7.3Hz)，FABLRMS m/z 291(M-H).EIHRMS m/z 292.0118(M+，C12H8ClF3O3计算292.0114)。
实例40 8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸用类似实例2所述方法将2-氯-4-甲氧基酚转化成标题化合物熔点204.5-206.9℃.1H NMR(CDCl3/300MHz)7.78(s，1H)，6.98(d，1H，J＝2.8Hz)，6.71(d，1H，J＝2.8Hz)，5.74(q，1H，J＝6.9Hz)，3.79(s，3H).FABLRMS m/z 326(M+NH4).EIHRMS m/z 308.0053(M+，计算308.0063).分析计算C12H8ClF3O4C，46.70；H，2.61。实测C，46.60；H，2.68。
实例41 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸用类似实例2所述方法将2，4-二氟酚转化成标题化合物熔点207-211℃.1H NMR(CDCl3)(s，1H)，7.63(s，1H)，6.89-6.72((m，2H)5.69(q，1H，J＝6.7Hz).分析计算C11H5O3F5C，47.16；H，1.80。实测C，47.28；H，1.87。
实例42 6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸用类似实例2所述方法将4-溴-2-氯酚转化成标题化合物熔点220.7-221.7℃.1H NMR(CDCl3)7.58(s，1H)，7.44(d，1H，J＝2.2Hz)，7.22(d，1H，J＝2.2Hz)，5.74(q，1H，J＝6.8Hz)。分析计算C11H5O3F3BrClC，36.96；H，1.41。实测C，37.03；H，1.44。
实例43 8-溴-6-氟基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸用类似实例2所述方法将2-溴-4-氟酚转化成标题化合物熔点大于300℃.1H NMR(CDCl3)7.58(s，1H)，7.22(dd，1H，J＝6.3，3Hz)，6.88(dd，1H，J＝6.1，3.1Hz)，5.72(q，1H，J＝6.7Hz).分析计算C11H5O3F4BrC，38.74；H，1.48。实测C，38.82；H，1.56。
实例44 8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸用类似实例2所述方法将2-溴-4-甲基酚转化成标题化合物熔点237-238℃.1H NMR(CDCl3)7.59(s，1H)，7.27(m，1H)，6.91(d，1H，J＝1.4Hz)，5.69(q，1H，J＝6.9Hz)，2.20(s，3H).分析计算C11H8O3F3BrC，42.76；H，2.39。实测C，43.34；H，2.56。
实例45 8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸用类似实例2所述方法将2-溴-5-氟酚转化成标题化合物熔点221.7-223.3℃.1H NMR(CDCl3)7.81(s，1H)，7.38(dd，1H，J＝7.3，5.8Hz)，6.58(t，1H，J＝8.9Hz)，5.71(q，1H，J＝6.7Hz).分析计算C11H5O3F4BrC，38.74；H，1.48。实测C，38.70；H，1.54。
实例46 6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸用类似实例2所述方法将4-氯-2-氟酚转化成标题化合物熔点190.8-193.0℃.1H NMR(CDCl3/300MHz)7.77(s，1H)，7.19(d，ofd，1H，J＝2.2及9.7Hz)，7.07(t，1H，J＝1.8Hz)，5.76(q，1H，J＝6.7Hz).FABLRMS m/z 295(M-H).E IHRMS m/z 295.9876(M+，计算295.9863).分析计算C11H5ClF4O3C，44.54；H，1.70。实测C，44.36；H，1.85。
实例47 6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸用类似实例1所述方法将4-溴-2-甲氧基水杨醛转化成标题化合物熔点244℃.分解。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.71(s，1H)，7.18(d，1H，J＝2.2Hz)，7.11(d，1H，J＝2.2Hz)，5.77(q，H-F，1H，J＝7.2Hz)，3.84(s，3H).FABLRMS m/z 351(M-H).分析计算C12H8BrF3O5C，40.82；H，2.28。实测C，40.83；H，2.30。
实例48 7-(N，N-二乙基氨基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸用类似实例1所述方法将4-(N，N-二乙基氨基)水杨醛转化成标题化合物熔点214.4-215.4℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.67(s，1H)，7.06(d，1H，J＝8.6Hz)，6.34(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，5.60(qH-F，1H，J＝7.2Hz)，3.38(q，4H，J＝7.1Hz)。1.16(t，6H，J＝7.1Hz)。ESLRMSm/z 316(M+H)。FABLRMS m/z 316.1145(M+H+，计算316.1161)。分析计算C15H16F3NO3C，57.14；H，5.11；N，4.44实测C，57.14；H，5.08；N，4.44。
实例49 6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.6-氯磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯的制备将氯磺酸(50.0毫升)冷至15℃，加2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(实例10，步骤2)(6.21克，22.83毫摩尔)。于-15℃搅拌1小时后，将此溶液加热至室温并搅拌16小时。将此溶液滴加于冰(500毫升)上，同时强烈搅拌，再用二乙醚((2×250毫升)萃取。合并醚层，用水(2×250毫升)，饱和碳酸氢钠(2×250毫升)及盐水(2×250毫升)洗。加己烷(50毫升)，将溶液于硫酸钠上干燥。真空除去溶剂，制得酯，为黄色固体(7.41克，87％)熔点97.2-98.4℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.97(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，7.92(d，1H，J＝2.2Hz)，7.73(s，1H)，7.17(d，1H，J＝2.2Hz)，5.82(qH-F，1H，J＝7.2Hz)，4.28-4.39(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7.0Hz)。FABLRMS m/z 376(M+Li+)。
步骤2.6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备将步骤1所制磺酰氯(451.0毫克，1.22毫摩尔)及苄基氨(600毫克，5.62毫摩尔)在室温于二乙醚(25毫升)内混合1小时。此溶液用1N HCl(2×25毫升)，饱和碳酸氢钠(2×25毫升)，及盐水(2×25毫升)洗。此溶液于硫酸钠上干燥。真空干燥。用己烷结晶出氨基磺酰基化合物(431毫克，84％)熔点128.2-131.9℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)7.76(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，7.70(d，1H，J＝2.2Hz)，7.67(s，1H)，7.12-7.30(m，5H)，7.05(d，1H，J＝8.4Hz)，5.78(qH-F，1H，J＝7.2Hz)，4.68(m，2H)，4.19-4.32(m，2H)，1，37(t，3H，J＝7.0Hz)。FABLRMS m/z442(M+H+)。FABLRMS m/z 442.0936(M+H+，C20H19F3NO5S计算442.0916。
步骤3.6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸之制备以类似实例1步骤2所述方法将酯(步骤2)转化成酸熔点223.3-224.4℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.31-7.80(m，3H)，7.15-7.25(m，5H)，7.06(d，1H，J＝8.3Hz)，5.87，(qH-F，1H，J＝7.2Hz)，4.11(s，2H)。FABLRMS m/z 420(M+Li+)。FABLRMS m/z 414.0589(M+H+，计算414.0623。分析计算C18H14F3NO5SC，52.30；H，3.41；N，3.39。
实测C，5.16；H，3.44；N，3.32。
实例50 6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸此标题化合物是用类似实例49所述方法制备熔点201.2-202.5℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.90(s，1H)，7.82(d，1H，J＝2.2Hz)，7.76(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，7.19(d，1H，J＝8.6Hz)，5.91(qH-F，1H，J＝7.2Hz)，2.70(s，6H)。FABLRMS m/z 352(M+H+)。FABLRMS m/z352.0466(M+H+，计算352.0467)。分析计算C13H12F3NO5SC，44.45；H，3.44；N，3.99。实测C，4.42；H，3.45；N，3.96。
实例51 6-氨基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸此标题化合物是用类似实例49所述方法制备熔点187.9-189.8℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.58-7.88(m，3H)，7.12(d，J＝8.3Hz)，5.87(qH-F，1H，J＝7.2Hz)。FABLRMS m/z 324(M+H+)。FABLRMS m/z324.0156(M+H+，计算324.0154)。分析计算C11H8F3NO5S*0.74 H2OC，39.26；H，2.84；N，4.16。实测C，39.33；H，2.82；N，4.11。
实例52 6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸此标题化合物是用类似实例49所述方法制备熔点207.6-208.6℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.83-7.97(m，3H)，7.19(d，1H，J＝8.5Hz)，5.91(qH-F，1H，J＝7.2Hz)。3.11(s，3H)。FABLRMS m/z 338(M+H+)。FABLRMS m/z 338.0331(M+H+，计算338.0310)。分析计算C12H11F3NO5SC，42.73；H，2.99；N，4.15。实测C，42.91；H，3.06；N，4.04。
实例53 6-[(4-吗啉基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸此标题化合物是用类似实例49所述方法制备熔点215.2-219.3℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.88(s，1H)，7.81(d，1H，J＝2.2Hz)，7.74(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，5.90(qH-F，1H，J＝7.2Hz)，3.54-3.70(m，4H)，2.94-2.97(m，4H。FABLRMS m/z 394(M+H+)。FABLRMS m/z 394.0567(M+H+，C15H15F3NO6S计算394.0572)。
实例54 6-((1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸此标题化合物是用类似实例49所述方法制备熔点229.3-233.5℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.82-7.87(m，3H)，7.12(d，1H，J＝8.6Hz)，5.87(qH-F，1H，J＝7.2Hz)。FABLRMS m/z 1.18(s，9H)。FABLRMS m/z380(M+H+)。分析计算C15H16F3NO5SC，47.49；H，4.25；N，3.69。实测C，47.95；H，4.48；N，3.55。
实例55 6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸此标题化合物是用类似实例49所述方法制备熔点190.6-192.4℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.77-7.84(m，3H)，7.13(d，1H，J＝8.4Hz)，5.86(q，H-F，1H，J＝7.2Hz)，2.64(d，2H，J＝6.8Hz)，1.66(sept，1H，J＝6.6Hz)，0.84(d，6H，J＝6.6Hz)。FABLRMS m/z 380(M+H+)。分析计算C15H16F3NO5SC，47.49；H，4.25；N，3.69。实测C，47.61；H，3.34；N，3.55。
实例56 6-(甲基磺酰基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.6-氯磺酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸之制备于冷至-15℃的氯磺酸(50.0毫升)中加2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(实例10)(4.0克，16.7毫摩尔)。于-15℃搅拌1小时后，将此溶液加热至室温，搅拌16小时。将所得溶液滴加于冰(100毫升)上，用二份二乙醚((2×75毫升)萃取。合并二乙醚层，用水(2×75毫升)及盐水(2×75毫升)洗。于硫酸镁上干燥。真空浓缩。所得固体用己烷-乙酸乙酯(9∶1，100毫升)研磨。分离出的6-氯磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸为白色固体；熔点169-174。1H NMR(CD3OD/300MHz)8.18(d，1H，J＝2.7Hz)，8.06(dd，1H，J＝8.7，2.7Hz)，7.93(s，1H)，7.28(d，1H，J＝8.7Hz)，6.00(q，1H，J＝6.6Hz)。EIHRMS m/z324.9977(M+，计算324.9994)。
步骤2.6-甲基磺酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸之制备将水(1.5毫升)内的氯磺酰基中间体(实例49，步骤1)(493毫克，1.44毫摩尔)，碳酸氢钠(362毫克，4.32毫摩尔)及亚硫酸氢(181毫克，1.44毫摩尔)加热至60℃1.5小时，然后加溴乙酸(212毫克，1.55毫摩尔)。将所得悬浮液加热至回流，然后加氢氧化钠溶液(50％NaOH溶液，0.10毫升)及水(3.0毫升)。将此溶液回流8小时，冷至室温。用1N盐酸水溶液将pH调整至1。此溶液以乙酸乙酯(2×25毫升)萃取。合并之乙酸乙酯层用1N盐酸(2×25毫升)，水(2×25毫升)及盐水(2×25毫升)洗，于硫酸钠上干燥，真空浓缩，制得标题化合物，为灰白色固体(231毫克，50％产出率)熔点208.3-212.4℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.97(d，1H，J＝2.2Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz)，7.19(d，1H，J＝8.7Hz)，5.91(qH-F，1H，J＝7.2Hz)，3.11(s，1H)HRLRMS m/z321(M-H)FABLRMS m/z 321(M-H)。分析计算C12H9F3O5S*0.61H2OC，43.26；H，3.09。实测C，43.24；H，3.09。
实例57 8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸此标题化合物是用类似实例49所述方法制备熔点167.0-173.8℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.78(s，1H)，7.72(d，1H，J＝2.0Hz)，7.64(d，1H，J＝2.0Hz)，7.44(s，1H)，7.15-7.23(m，5H)，6.01(qH-F，1H，J＝7.2Hz)，4.08-4.15(m，2H)。FABLRMS m/z 454(M+Li+)。分析计算C16H13ClF3NO5SC，48.28；H，2.93；N，3.13。实测C，xx；H，xx；N，xx。
实例58 6-N，N-二乙基氨基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸此标题化合物是用类似实例49所述方法制备熔点238-240℃。1HNMR(CD3OD/300MHz)7.88(s，1H)，7.85(d，1H，J＝2.2Hz)，7.79(dd，1H，J＝8.5，2.2Hz)，7.14(d，1H，J＝8.5Hz)，5.88(qH-F，1H，J＝7.2Hz)，3.24(q，2H，J＝7.3Hz)，1.11(t，3H，J＝7.3Hz)。FABLRMSm/z 380.0763(M+H+，计算380.0780)。分析计算C15H16F3NO4SC，47.49；H，4.25；H，3.69。实测C，47.62；H，4.30；N，3.72。
实例59 6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备将2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(实例10)(1.32克，4.85毫摩尔)于二氯甲烷(50毫升)内冷至0℃。加氯化铝(2.58克，19.5毫摩尔)。成为暗红色溶液。用40分钟滴加苯基乙酰氯(1.8克，12.1毫摩尔)于二氯甲烷(10.0毫升)内之溶液。将此溶液加热至室温，搅拌16小时。将溶液倒于冰(200毫升)上，用二乙醚(2×100毫升)萃取。合并二乙醚层，用水(1×100毫升)，1N HCl(2×100毫升)，及饱和碳酸氢钠(3×100毫升)萃取。加己烷(20毫升)，此溶液再用盐水(1×100毫升)萃取。将此溶液于硫酸钠上干燥。真空除去溶剂，此粗制的酯于二氧化硅胶上作闪色层分析纯化(用乙酸乙酯作洗涤剂)制得酯，再用二乙醚/己烷纯化(830克，44％)(7.41克，87％)熔点136.2-138.0℃.1H NMR(CDCl3/300MHz)7.98(dd，2H，J＝8.4，2.0Hz)，7.90(d，1H，J＝2.0Hz)，7.29(s，1H)，7.22-7.38(m，5H)，7.02(d，1H，J＝8.4Hz)，5.75(qH-F，1H，J＝7.2Hz)，4.25-4.40(m，2H)，4.21(s，2H)，1.34(t，3H，J＝7.0Hz)。FABLRMS m/z 391(M+H+)。
步骤2.6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸之制备以实例步骤2所述类似方式用酯(步骤1)转化成酸熔点159.0-164.0℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)8.04-8.16(m，3H)，7.87(s，1H)，7.05-7.30(m，5H)，5.86(qH-F，1H，J＝7.2Hz)，4.31(s，2H)。FABLRMSm/z 363(M+H+)。分析计算C19H13F3O4*0.29 H2OC，62.08；H，3.73。实测C，62.04；H，4.03。
实例60 6-(2，2-二甲基丙基羰基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸此标题化合物是用类似实例59所述方法制备熔点198-200℃。1HNMR(CD3OD/300MHz)7.98-8.06(m，2H)，7.88(s，1H)，7.07(d，1H，J＝8.9Hz)，5.86(qH-F，1H，J＝7.2Hz)，2.88(s，2H)，1.05(s，9H)。FABLRMS m/z 343.1175(M+H+，C17H18F3O4需343.1157。分析计算C17H17F3O4C，59.65；H，5.01。实测C，59.70；H，4.97。
实例61 6，8-二氯-7-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.7-甲氧基-2-三氟甲基-苯并吡喃-2H-3-羧酸乙酯之制备将4-甲氧基水杨醛(2.38克，15.64毫摩尔)，K2CO3(2.16克，15.64毫摩尔)及4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(2.8毫升，3.16克，18.77毫摩尔)溶于DMF(10毫升)内。此反应物于室温搅拌24小时，用水稀释，用Et2O萃取。合并之Et2O相用水洗，于MgSO4上干燥，真空浓缩，得油体。由己烷研磨使结晶。真空过滤收取固体，制得酯，为浅棕色结晶固体(1.80克，38％)熔点78-80℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.69(s，1H)，7.14(d，1H，J＝8.1Hz)，6.59-6.50(m，2H)，5.68(q，1H，J＝7.1Hz)，4.39-4.24(m，2H)，3.82(s，3H)，1.34(t，3H，J＝7.3Hz)。FABLRMS m/z 303。(M+H)。FABLRMS m/z 303.0849(M+H，计算303.0844)。分析计算C14H13F3O4C，55.63；H，4.34。实测C，55.47；H，4.31。
步骤2.6，8-二氯-7-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备将氯气(超量)加于搅拌的酯(步骤1)(1.35克，4.47毫摩尔)于HOAc(30毫升)内之溶液中，直至成为黄色。20分钟后，反应物内通入氮气，使反应物呈枯草色。于此溶液内在强烈搅拌下加锌粉(0.86克，13.40毫摩尔)。45分钟后，再加锌(0.86克，13.40毫摩尔)，将反应物搅拌过夜。此粗制混合物用EtOH稀释，用硅藻土过滤。将滤过物真空浓缩，得结晶物质。将此固体溶于EtOAc内，用2N HCl，盐水洗，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，得油体。将此油体溶于少量异辛烷内，诱发结晶。将悬浮液真空过滤，得棕色针状物(1.078克)，此针状物再以异辛烷重结晶，得二氯酯，为棕色晶体(0.71克，43％)其纯度足可用于下一步骤，熔点1113.3-115.1℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.88(s，1H)，7.63(s，1H)，6.02(q，1H，J＝6.8Hz)，4.38-4.22(m，2H)，3.93(s，3H)，1.31(t，3H，J＝7.1Hz)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-80.00(d，J＝7.2Hz)。
步骤3.6，8-二氯-7-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸之制备于搅拌的步骤2所制二氯酯(0.686克，1.848毫摩尔)于THF(10毫升)及EtOH(3毫升)内的溶液中一次加NaOH(0.81毫升2.5M的水溶液，2.03毫摩尔)。搅拌过夜后，将反应物部分浓缩。用H2O稀释，用二乙醚洗。所得水相内通入氮气，用2N HCl溶液酸化，使溶液混浊。将此悬浮液过滤，得标题化合物，为白色粉末(0.559克，88％)熔点195.6-199.1℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.90(s，1H)，7.64(s，1H)，6.01(q，1H，J＝6.8Hz)，3.94(s，3H)。19F NMR(CDCl3/282MHz)-79.63(d，J＝7.1Hz)。FABLRMS m/z 349.(M+Li)。EIHRMSm/z 341.9681(M+，计算341.9673)。分析计算C12H7C12F3O4C，42.01；H，2.06。实测C，41.76；H，2.14。
实例62 2-三氟甲基-2H-1-奈并[1，2-b]并吡喃-3-羧酸步骤1.2-三氟甲基-3H-奈并吡喃-羧酸乙酯之制备将2-羟基-1-萘醛(8.6克，0.050摩尔)及4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(9.2克，0.055摩尔)之混合物溶于无水二甲基甲酰氨(DMF)内，用无水K2CO3(13.8克，0.100摩尔)处理。将此溶液维持于室温50小时，然后用水稀释。此溶液用乙酸乙酯萃取。合并之萃取物用盐水洗，于无水MgSO4上干燥。过滤，具空浓缩，得4.8克油体。将此油体作HPLC纯化，用乙烷∶乙酸乙酯(30∶1)洗涤。浓缩适宜的部分，制得1.6克(10％)苯并吡喃酯，为黄色固体。
步骤2.2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-羧酸之制备将步骤1制得酯(0.8克，2.5毫摩尔)溶于40毫升乙醇及10毫升四氢呋喃内之溶液用氢氧化钠(2.5N，10毫升，25毫摩尔)处理，于室温搅拌16小时。反应混合物用1.0NHCl酸化，生成固体，过滤分离。此固体20毫升水洗，制得0.7克(95％)标题化合物，为黄色固体熔点245.9-248.6℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.57(s，1H)，8.28(d，1H，J＝8.7Hz)，8.03，(d，1H，J＝9.0Hz)，7.93(d，1H，J＝8.7)，7.67(m，1H)，7.50(m，1H)，7.28(d，1H，J＝9.0)，5.96(qH-F，1H，J＝7.2Hz)。FABLRMS m/z 295.0561(M+H，计算295.0582)。分析计算C15H9O3F3+3.31％H2OC，59.21；H，3.35。实测C，59.17；H，3.07。
实例63 2-三氟甲基-3H-萘并(2，1-b)并吡喃-3-羧酸以类似实例1所述方法将2-羟基-萘-1-醛转化成标题化合物熔点244.7-249.8℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.61(s，1H)，8.09(d，1H，J＝8.3Hz)，7.90(d，1H，J＝8.9Hz)，7.82(d，1H，J＝8.3Hz)，7.63(t，1H J＝8.1Hz)，7.47(t，1H，J＝8.1Hz)，7.23(d，1H，J＝9.1Hz)，5.84(q，1H，J＝6.8Hz)。19F NMR(CDCl3/282MHz)-79.56(d，J＝7.3Hz)。FABLRMS m/z 295(M+H)。FABLRMS m/z 295.0560(M+H，计算295.0582)。
分析计算C15H9O3F3O3C，61.23；H，3.08。实测C，60.85；H，3.12。
实例64 2-三氟甲基-2H-萘并[2，3-b]并吡喃-3-羧酸以类似实例24步骤1及2所述方法将3-羟基萘-2-羧酸转化成3-羟基萘-2-羧基醛。再以类似实例1所述方法将3-羟基萘-2-羧基醛转化成标题化合物熔点＞300℃，分解。1H NMR(CD3OD/300 MHz)7.99(s，1H)，7.90(s，1H)，7.84(d，1H，J＝8.2Hz)，7.74(d，1H，J＝8.2Hz)，7.50(t，1H J＝8.2Hz)，7.39(t，1H，J＝8.2Hz)，7.34(s，1H)，5.77(q，1H，J＝6.6Hz)。EIHRMS m/z 294.0474(M+，计算294.0504)。
实例65 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.5-氯-硫水杨醛之合成将四甲基乙基二氨(TMEDA)(10.44毫升，8.035克，69.15毫摩尔)用注射筒加于n-BuLi(43.22毫升1.6M的己烷内之溶液，69.15毫摩尔)内，将此溶液冷至0℃。在搅拌下用1小时加4-氯苯硫酚(5.00克，34.57毫摩尔)于环己烷(25毫升)内之溶液。将生成之泥样物于室温搅拌过夜，冷至0℃，用2分钟以注射筒加DMF(2.94毫升，2.78克，38.03毫摩尔)。将生成之胶状泥样物在室温下搅拌30小时，变成粉样悬浮液。于此反应物内加2N HCl及冰之混合物，直至pH呈酸性(pH＝1)。在加入期间，混合物变热，先为红色，后为灰黄色。合并之有机层用盐水洗，于硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩，得澄清红棕色油体。此油体以己烷研磨，得红棕色半固体。将此半固体于二氧化硅胶上作闪色层分析纯化，用1∶1己烷∶二氯甲烷洗涤，制得5-氯-硫水杨醛(0.858克，14％)，为焦黄色固体，直接使用不必纯化。
步骤2.6-氯-2-三氟甲基-苯并-1-硫并吡喃-2-H-3-羧酸乙酯之制备将5-氯-硫水杨醛(步骤1)(0.84克，4.86毫摩尔)加于DMF(3毫升)及4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(1.10毫升，1.22克)内。在搅拌下加K2CO3(0.67克，4.86毫摩尔)，反应物变成深红色。于室温搅拌过夜后，反应物用二乙醚稀释，用水，饱和NaHCO3溶液，KHSO4水溶液(0.25M)，及盐水洗，于硫酰镁上干燥，过滤，真空浓缩成油体。此油体作闪色层分析纯化(5∶1己烷∶乙酸乙酯)浓缩后得6-氯-2-三氟甲基-2H-1苯并-1-硫并吡喃-2-H-3-羧酸乙酯，为橘色固体(0.492克，31％)熔点94.6-97.4℃。1H NMR(丙酮d6/300MHz)δ8.01(s，1H)，7.71(d，1H，J＝2.2Hz)，7.50(d，1H，J＝8.5Hz)，7.44(d of d，1H J＝2.3，8.3Hz)，5.07(q，1H，J＝8.5Hz)，4.42-4.23(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7.1Hz)。FABLRMS m/z 329(M+Li)。
步骤3.6-氯-2-三氟甲基-苯并-1-硫并吡喃-2-H-3-羧酸之制备于搅拌的步骤2制得的酯(0.413克，1.280毫摩尔)于THF∶EtOH∶H2O(7∶2∶1，10毫升)的溶液中加NaOH溶液(0.56毫升2.5N的溶液，1.408毫摩尔)。搅拌过夜后，将反应物作部分浓缩除去有机溶剂，用H2O稀释，用数份二乙醚洗。搅拌的水相用浓盐酸酸化，产生绒毛状沉淀物。将此悬浮液作真空过滤，得6-氯-2-三氟甲基-苯并-1-硫并吡喃-2H-3-羧酸，为黄色粉末(0.25克，66％)熔点188.8-198.7℃。1H NMR(丙酮d6/300MHz)8.02(s，1H)，7.71(d，1H，J＝2.22Hz)，7.50(d，1H，J＝8.5Hz)，7.44(d of d，1H J＝2.2，8.5Hz)，5.05(q，1H，J＝8.6Hz)。19F NMR(丙酮d6/282MHz)d-75.22(d，J＝8.7Hz)，FABLRMS m/z 301(M+Li)；ESLRMS(neq.ion)m/z 293(M-H)。
实例66 (S)-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并-1-硫并吡喃-3-羧酸于6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(实例1，步骤2)(12.00克，43.07毫摩尔)及(S)(-)-α-甲基苄基氨(2.61克，21.54毫摩尔)于甲基-叔丁基醚(30毫升)内之溶液中缓慢加正-庚烷(200毫升)直至混合物变混浊。将此混合物加热(蒸汽浴)至沸腾，置于一旁24小时，此期间有结晶生成。将此悬浮液过滤，得结晶产物(5.5克)，此产物再用甲基-正-丁基醚(30毫升)及正-庚烷(200毫升)重结晶，过滤后得白色固体(3.1克)。将此固体溶于EtOAc(100毫升)内，用1N盐酸(50毫升)及盐水(2×50毫升)洗，于MgSO4上干燥，真空浓缩，得白色固体。此固体用甲基-正-丁基醚及正-庚烷重结晶，制得标题化合物，富含异构物，为白色固体(2.7克，45％)熔点126.7-128.9℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.78(s，1H)，7.3-7.1(m，3H)，6.94(d，1H，J＝8.7Hz)，5.66(q，1H，J＝6.9Hz)。分析计算C11H6O3F3ClC，47.42；H，2.17；N，0.0。实测C，47.53；H，2.14；N，0.0。测出此化合物之光学纯度大于90％ee。
测定光学纯度的工序于试管内的自由态酸(标题化合物)(0.005克，0.017毫摩尔)于乙酸乙酯(1.5毫升)内之溶液中加(三甲基的烷基)重氮甲烷(30微升2.0N的于己烷内之溶液，60毫摩尔)。将生成之溶液加温至开始沸腾，然后任其冷至室温，静置0.08小时。将此溶液在强烈搅拌下以1NHCl(1.5毫升)停止反应。分离各层，将乙酸乙酯部分之样品(0.3毫升)移入小瓶内，在氮气下深缩，用己烷(总容积1毫升)稀释，作对手色层分析样品(10微升)。此HPLC使用Daicel ChiralPak AD柱，用10％异丙醇-己烷以0.5毫升/分钟洗涤，使用定于254毫微米的紫外线测定器。
实例67 (S)-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸于6-三氟甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(实例16)(17.72克，54.00毫摩尔)及(-)辛可尼定(7.95克，27.04毫摩尔)于甲基-叔丁基醚(100毫升)内之于汽浴上加热的溶液中加正-庚烷(200毫升)。将此混合物于汽浴上加热至沸，再任其冷却4小时，于此期间有结晶生成。过滤此悬浮液得结晶固体(18.7克)。将此固体溶于2-丁酮(30毫升)内，然后加正-庚烷(500毫升)。静置16小时后，将悬浮液过滤，得白色固体(10.3克)。将此固体溶于乙酸乙酯(150毫升)内，用1N盐酸(100毫升)及盐水(2×50毫升)洗，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，得油体(5.2克，59％)1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.16(s，1H)，6.77(d，1H，J＝2.7Hz)，6.94(d，1H，J＝8.7Hz)，6.64(m，1H)，6.39(d，1H，J＝8.7Hz)5.13(q，1H，J＝7.2Hz)。分析计算C12H6O4F6C，43.92；H，1.84；N，0.0。实测C，43.79；H，1.83；N，0.0。测出此化合物之光学纯度大于90％ee。对手性纯度测定如实例66所述。
实例68 (S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸于6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(实例8)(11.4克，34.1毫摩尔)及(S)-(-)2-氨基-3-苯基-1-丙醇(2.57克，17.00毫摩尔)之溶液中加正-庚烷(200毫升)。将此混合物置于一旁16小时。过滤所得悬浮液，得固体(3.8克)。此固体用2-丁酮(20毫升)及正-庚烷(200毫升)重结晶，过滤后得白色固体(3.0克)。将此固体溶于乙酸乙酯(100毫升)内，用1N盐酸(50毫升)及盐水(2×50毫升)洗，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，得固体。此固体再用正-庚烷重结晶，得高纯度标题化合物，为结晶固体(1.7克，30％)熔点175.4-176.9℃.1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.86(s，1H)，7.52(s，1H)，7.12(s，1H)，5.83(q，1H，J＝7.1Hz)，1.48(s，9H)。分析计算C15H14O3F3ClC，53.83；H，4.22；Cl，10.59，实测C，53.78；H，4.20；N，0.0，Cl，10.65，测出此化合物之光学纯度大于90％ee。对手性纯度测定如实例66所述。
实例69 6-[[(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸此标题化合物是以类似实例49所述方法制备熔点170-173℃。1HNMR(CD3OD/300MHz)7.78(s，1H)，7.66-7.76(m，2H)，7.18-7.22(m，1H)，7.00-7.08(m，1H)，6.12-6.18(m，1H)，6.02-6.06(m，1H)，5.85(q，1H，J＝7.0Hz)，4.13(s，2H)。EIHRMS m/z 403.0332(M+，计算403.0337)。
实例70 6-[(苯基甲基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸此2H-1-苯并吡喃-3-羧酸是以类似实例56所述方法制备熔点172-176℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.73(s，1H)，7.43-7.56(m，2H)，7.21-7.33(m，3H)，7.20-7.21(m，3H)，5.88(q，1H，J＝7.0Hz)，4.83(s，2H)。EIHRMS m/z 398.0399(M+，计算398.0436)。
实例71 6-[[(苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸此2H-1-苯并吡喃-3-羧酸是以类似实例49所述方法制备熔点187-190℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.82(s，1H)，7.74-7.90(m，2H)，7.08-7.29(m，6H)，5.89(q，1H，J＝6.8Hz)，3.12(t，2H，J＝7.3Hz)，2.72(t，J＝7.3Hz)。EIHRMSm/z 427.0675(M+，计算427.0701)。
实例72 7-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例24步骤1及2所述方法将4-氯水杨酸转化成3-氯水杨醛。再以类似实例1所述方法将3-氯水杨醛转化成标题化合物)熔点175.2-177.6℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.51(d，1H，J＝7.8Hz)，7.12(m，2H)，5.86(qH-F，1H，J＝7.2Hz)。FABLRMS m/z285.0114(M+Li，计算285.0118)。分析计算C11H6ClF3O3C，47.42；H，2.17；Cl，12.72。实测C，47.54；H，2.37；Cl，12.85)。
实例73 6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.3-碘-5氯水杨醛之制备将N-碘酊二亚酰氨(144.0克，0.641摩尔)加于5-氯水杨醛(100克，0.638摩尔)于二甲基甲酰氨(400毫升)内之溶液中。将此反应混合物于室温搅拌二天。再加N-碘丁二亚酰氨(20克，0.089摩尔)，继续搅拌二天。反应混合物用乙酸乙酯(1公升)稀释，用盐酸(300毫升，0.1N)，水(300毫升)，硫代硫酸钠(300毫升，5％)，及盐水(300毫升)洗。于MgSO4上干燥，浓缩至干，得所需的醛，为灰黄色固体(162克，90％)熔点84.8-86.7℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)11.67(s，1H)，9.71(s，1H)，7.92(d，1H，J＝2.5Hz)，7.54(d，1H，J＝2.6Hz).FABLRMS m/z281.0(M-H)ESHRMS m/z 280.8851(M-H，计算280.88630)。
步骤2.6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备将5-氯-3-碘水杨醛(20克，70.8毫摩尔)，4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(17.85克，106毫摩尔)，及三乙基氨(14.33克，142毫摩尔)溶于DMSO(200毫升)内。将此反应混合物于90℃搅拌三天。在将反应混合物例入乙酸乙酯(800毫升)内。用10％HCl(2×200毫升)，饱和NaHCO3水溶液(2×200毫升)，及水(2×200毫升)洗。将乙酸乙酯相于MgSO4上干燥，过滤，蒸发，得棕色固体。使此固体流经二氧化硅垫，以乙酸乙酯-己烷(1∶20)洗涤。蒸发去溶剂，得黄色固体，此固体再用己烷重结晶，得酯，为白色固体(19.61克，64％)熔点92.1-93.9℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.71(d，1H，J＝2.2Hz)，7.56(s，1H)，7.20(d，1H，J＝2.2Hz)，5.81(q，1H，J＝6.7Hz)，4.37-4.29(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz)。FABLRMS m/z 431.9(M-H)。EIHRMS m/z 431.9269(M-H，计算431.9237)。
步骤3.6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备以类似实例1步骤2所述方法将酯(步骤2)转化成酸熔点220-223℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.77(d，1H，J＝2.2Hz)，7.71(s，1H)，7.41(d，1H，J＝2.2Hz)，5.87(q，1H，J＝7.0Hz)。EIHRMS m/z 403.8893(M-H，计算403.8924)。分析计算C11H5ClF3IO3C，32.66；H，1.25。实测C，33.13H，1.29。
实例74 8-溴-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.8-溴-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备将3-溴-5-氯水杨醛(1.9克，4.2毫摩尔)，碳酸钾(0.58克，4.2毫摩尔)，及4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(0.79克，4.7毫摩尔)之混合物于N，N-二甲基甲酰氨(5毫升)内于95℃搅拌18小时。加水(100毫升)，此混合物用醚(3×50毫升)萃取。合并之有机萃取物用氢氧化钠(10毫升)及水(2×50毫升)洗。经于MgSO4上干燥并浓缩后，混合物用二氧化硅垫过滤，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗涤。将洗涤物浓缩，用冷己烷结晶出浅黄色固体(0.43克，26％)熔点101.0-102.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.65(d，H，J＝2.4Hz)，7.61(d，H，J＝2.4Hz)，6.03(qH-F，1H，J＝6.9Hz)，4.34(m，2H)，1.33(t，3H，J＝7.5Hz)。ESHRMS m/z 384.9435(M-H，计算384.9454)。分析计算C13H9BrClF3O3C，40.50；H，2.35。实测C，40.61；H，2.40。
步骤2.8-溴-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸之制备将8-溴-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(0.3克)，乙醇(15毫升)，四氢呋喃(10毫升)及氢氧化钠溶液(10毫升，2.5N)于室温搅拌16小时。加盐酸(1N)至混合物以pH试纸测定呈酸性。加水(50毫升)此生沉淀，过滤收取沉淀物，得标题化合物，为白色固体(0.2克，72％)熔点227.8-228.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.65(dd，2H，J＝2.4及J＝28.8Hz)，6.00(qH-F，1H，J＝7.2Hz)。FAHLRMS m/z 365.9134(M+H，计算356.9141)。分析计算C11H5BrClF3O3C，36.96；H，1.41。实测C，37.05；H，1.33。
实例75 6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备于50毫升圆底烧瓶内载入5-甲酰基水杨醛(3.21克，21.39毫摩尔)，4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(3.50毫升，3.96克，23.53毫摩尔，二甲基甲酰氨(15毫升)及碳酸钾(2.95克，21.39毫摩尔)，加热至60℃12小时。再加4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(3.50毫升，3.96克，23.53毫摩尔)，将此反应物于75℃加热16小时。冷至室温后，将反应物于H2O及二乙醚间分开。有机相用饱和NaHCO3溶液，KHSO4溶液(0.25M)，盐水洗，用退色碳处理(轻轻加热)。所得黑色悬浮液于MgSO4上干燥，用硅藻土真空过滤，真空浓缩，得橘色结晶物质。将此物质用热己烷重结晶，得酯(1.51克，24％)，为橘色晶体熔点84.3-86.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)9.96(s，1H)，8.06(d，1H，J＝2Hz)，8.02(s，1H)，7.99(dd，1H，J＝8.5，2.0Hz)，7.24(d，1H，J＝8.5Hz)，5.99(q，1H，J＝7.1Hz)，4.43-4.25(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7.3Hz)。FABLRMSm/z 301(M+H)。EIHRMS m/z 300.0605(M+，计算300.0609)。分析计算C14H11F3O4C，56.01；H，3.69。实测C，56.11；H，3.73。
步骤2.6-甲酰基-2-(三氟甲基)-苯并吡喃-3-羧酸之制备以类似实例1步骤2所述方法将酯(步骤1)转化成酸熔点211.3-215.7℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)9.97(s，1H)，8.07(d，1H，J＝2.0Hz)，8.03(s，1H)，8.00(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，7.25(d，1H，J＝8.5Hz)，5.98(q，1H，J＝6.9Hz)。FABLRMS m/z 273(M+H)。EIHRMS m/z272，0266(M+，计算272.0296)。分析计算C12H7F3O4C，52.95；H，2.59。
实测C，52.62；H，2.58。
实例76 6-氯-8-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.4-氯-2，6-双(羟基甲基)酚之制备将氢气化钾(84.82克，1.30摩尔)溶于二公升三颈圆底烧瓶内的水(200毫升)内，此烧瓶上装有热偶，机械搅拌器，及塞。在搅拌下加4-氯酚(128.65克，1.0摩尔)，同时冷却(冰浴)使温度达26℃。加福尔马林(230毫升37％的水溶液，2.83摩尔)，分批加入使温度维持低于25℃。将反应物加热至35℃48小时。于此溶液中加乙酸水溶液(80.0毫升，84.1克，1.40摩尔，于800毫升水内之溶液)，溶液变混浊。将悬浮液真空过滤得棕色固体。将此固体与丙酮(100毫升)搅拌，真空过滤收取不溶解的产物。此溶液以己烷稀释，又收取数次二醇，为细棕色针体(35.0克，19％)。熔点160.6-163.3℃。1H NMR(丙酮-d6，NaOD，D2O/300MHz)6.69(s，2H)，4.48(s，4H)，7.88(d，1H，J＝2.6Hz)，7.75(d，1H，J＝2.6Hz)，6.08(q，1H，J＝6.9Hz)。ESLRMS m/z 206(M+NH4+)。ESHRMS m/z 187.0131(M+H，计算187.0162。
步骤2.5-氯-3-甲酰基-水杨醛之制备于二公升圆底烧瓶内之搅拌的二醇(步骤1)(33.0克，0.18摩尔)于氯仿(1.5公升)内之悬浮液中加二氧化锰(139克，1.60摩尔)，将此悬浮液加热至温和回流10小时。然后任反应物冷至室温，用硅藻土过滤，真空浓缩，吸附于二氧化硅胶上，作闪色层分析纯化(己烷/乙酸乙酯)得芥末色粉状二醛(22.42克，67％)熔点120-122.8℃。此固体纯度适用下一步骤，不必纯化。
步骤3.6-氯-8-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备将装有冷凝器的圆底烧瓶内的搅拌的二醛(步骤2)(1.13克，6.14毫摩尔)，二甲基亚砜(6毫升)，4，4，4三氟巴豆酸乙酸(1.37毫升)，1.55克，9.21毫摩尔)及三乙基氨(1.71毫升，1.24克，12.28毫摩尔)之溶液加热至80℃8小时。于冷至室温时反应物用二乙醚(100毫升)稀释，此混合物用碳酸氢钠水溶液(3×75毫升)，1N HCl溶液(3×70毫升，及盐水(1×75毫升)洗，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，得棕色粉末。将此粉末溶于热己烷-乙酸乙酯内，过滤却不溶解物质。滤过物冷却时生成结晶，真空过滤，得所需的酯，为棕色结晶(0.726克，35％)熔点118.1-119.7℃。此物质纯度适用下一步骤，不必纯化。
步骤4.6-氯-8-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备于搅拌的酯(步骤3)(0.284克，0.849毫摩尔)于THF∶EtOH∶H2O(7∶2∶1，5毫升)内之溶液中加NaOH水溶液(0.41毫升2.5M，1.02毫摩尔)。搅拌40小时后，将反应物作真空部分浓缩除去有机溶剂，用水稀释，用二乙醚洗，通入氮气以除去微量二乙醚，用浓盐酸酸化，得悬浮液。将此悬浮液真空过滤，制得标题化合物，为灰黄色粉末(0.160克，23％)熔点243.3-252.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)10.39(s，1H)，7.98(s，1H)，7.88(d，1H，J＝2.6Hz)，7.75(d，1H，J＝2.6Hz)，6.08(q，1H，J＝6.9Hz)。FABLRMS m/z 307(M+H)。ESHRMS m/z 304.9839(M-H，计算304.9828)。分析计算C12H6Cl1F3O4C，47.01；H，1.97。实测C，46.64；H，1.86。
实例77 6-溴-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备将7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(实例12)(0.6克，2毫摩尔)，氯仿(50毫升)，铁屑(0.01克，0.2毫摩尔)，及溴(0.48克，3.00毫摩尔)于回流搅拌16小时。任此混合物冷却，用盐水(2×50毫升)洗，于MgSO4上干燥后，将混合物过滤，真空浓缩，残余物用醚-己烷结晶，制得标题化合物，为白色固体(0.5克，66％)熔点198.6-199.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.85(s，1H)，7.72(s，1H)，7.13(s，1H)，5.83(q，1H，J＝7.2Hz)，1.5(s，9H)。分析计算C15H14O3F3BrC，47.52；H，3.72；N，21.07。实测C，47.42；H，3.68；N，21.15。
实例78 5，6-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以Cragoe，E.J.；Schultz，E.M.于美国专利3,794,734(1974)所述方法制成5，6-二氯水杨醛。以实例1所述类似方法将此水杨醛转化成标题化合物熔点211.5-213.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.09(s，1H)，7.63(d，1H，J＝8.9Hz)，7.12(d，1H，J＝8.9Hz)，5.94，(q，1H，J＝7.0Hz)。ESLRMS m/z 311(M-H)。EIHRMS m/z 311.9583(M+，计算311.9568)。分析计算C11H5Cl2F3O3C，42.20；H，1.61。实测C，42.33；H，1.67。
实例79 6-氰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.6-[(羟基亚氨基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备于50升圆底烧瓶内载入羟基氨HCl(0.255克，3.67毫摩尔)，6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(实例75，步骤1)(1.00克，3.34毫摩尔)，乙酸钠(0.301克，3.67毫摩尔)，乙醇(10毫升)，及H2O(2毫升)。将此反应物于室温搅拌18小时，然后用水及二乙醚稀释。分离各层，有机相用水，盐水洗，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，得橘色半结晶物质。此固体用热乙酸乙酯及异辛烷重结晶，制得肟(0.578克，55％)熔点113.0-116.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)10.46(s，ca.1 exch.)，8.11(s，2H)，7.92(s，1H)，7.72(d，1H，J＝2Hz)，7.68(dd，1H，J＝8.5，2.0Hz)，7.07(d，1H，J＝8.5Hz)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，4.43-4.22(m，2H)，1.34 9t，3H，J＝7.3Hz)。FABLRMS m/z 316(M+H)。EIHRMS m/z 315.0719(M+，计算315.0733)。分析计算C14H12F3N1O4C，53.34；H，3.84；N，4，44。实测C，53.85，H，3.90；N，4.19。
步骤2.6-氰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备于梨形烧瓶内的于搅拌的肟(步骤1)(0.264克，0.840毫摩尔)于二恶烷(4.5毫升)内的溶液中加三氟乙酸酐(0.130毫升，0.194克，0.924毫摩尔)及三乙基氨(0.140毫升，0.102克，1.008毫摩尔)。将此反应物于室温搅拌12小时，然后加热至85℃4小时。冷至室温后加HCl水溶液(50毫升，1N HCl)，此混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用冷HCl水溶液(1N)，盐水洗，于Na2SO4上干燥，过滤，真空浓缩，得灰黄色油体。将此油体置于类似反应条件。此油体将溶于二恶烷(4.5毫升)内后，加三氟乙酸酐(0.130毫升，0.194克，0.924毫摩尔)及三乙基氨(0.140毫升，0.102克，1.008毫摩尔)。于室温搅拌3小时后，再加三乙基氨(0.50毫升，0.36克，3.6毫摩尔)，然后加热至85℃3小时。冷至室温后，加HCl水溶液(50毫升，1N HCl)，所得混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用冷HCl水溶液(1N)，盐水洗，于Na2SO4上干燥，过滤，真空浓缩，得灰黄色油体。加己烷诱发结晶，然后真空过滤，制得标题化合物(0.101克，40％)，为黄色粉末熔点101.6-106.1℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.97(d，1H，J＝2.2Hz)，7.95(s，1H)，7.82(dd，1H，J＝8.5，2.0Hz)，7.24(d，1H，J＝8.5Hz)，6.01(q，1H，J＝7.1Hz)，4.38-4.24(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7.3Hz)FABLRMS m/z 298(M+H)。EIHRMSm/z 297.0575(M+，计算297.0613)。
步骤3.6-氰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备于5毫升梨形烧瓶内的搅拌的酯(步骤2)(0.077克，0.259毫摩尔)于THF-EtOH-H2O(7∶2∶1，2毫升)内之溶液中一次加入NaOH水溶液(0.13毫升，2.5N溶液)。于室温搅拌6小时后，将溶液于真空作部分浓缩除去大部分THF及EtOH。所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯洗。水相内通入氮气除去微量二乙醚，用浓盐酸酸化，得粘性悬浮液。此悬浮液用二乙醚萃取，醚相于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，得灰黄色油体。此油体用于二氯甲烷-己烷结晶，制得标题化合物(0.041克，59％)，为棕色粉末熔点185.1-186.1℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.99-7.94(m，2H)，7.83(dd，1H，J＝8.5，2.0Hz)，7.25(d，1H，J＝8.5Hz)，5.99(q，1H，J＝7.0Hz)。FABLRMS m/z 270(M+H)。EIHRMS m/z 269.0316(M+，计算269.0300)。
实例80 6-羟基甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸于10毫升圆底瓶内的(冰浴)搅拌的6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(实例75，步骤2)(0.133克，0.489毫摩尔)于THF(1毫升)及乙醇(1毫升)内的溶液中分二批加NaBH4(0.020克，0.528毫摩尔)。任此反应物升至室温，再加NaBH4(0.050克，1.332毫摩尔)。总反应时间为3小时。以盐酸水溶液(1N溶液)使反应停止，用氯仿萃取。将有机相于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，得泡沫。此粗制产物作闪色层分析纯化(二氧化硅胶60，洗涤剂1∶1，己烷-乙酸乙酯，2％乙酸乙酯)。色层分析所得产物再用己烷及乙酸乙酯重结晶，真空过滤收取，制得标题化合物(0.042克，31％)为灰黄色粉末熔点177.5-180.8℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.89(s，1H)，7.44(s，1H)，7.41(d，1H，J＝8.3Hz)，6.99(d，1H，J＝8.3Hz)，5.80(q，1H，J＝7.3Hz)，4.59，(s，2H)。FABLRMS m/z 275(M+H)。EIHRMS m/z274.0417(M+，计算274.0453)。分析计算C12H9F3O4C，52.57；H，3.31。实测C，52.43；H，3.34。
实例81 6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备制备将二氯甲烷(1.5毫升)内的6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(实例75，步骤1)(1.672克，5.569毫摩尔)加于二氯甲烷(1.5毫升)及三氟化二乙基氨基硫(DAST)(0.74毫升，0.898克，5.569毫摩尔)内，费时0.07小时用注射筒加入。搅拌20小时后，将反应物倒入HCl水溶液(2.0N)内，此混合物用二乙醚萃取。醚相用稀HCl水溶液(2.0N)，饱和NaHCO3溶液，盐水洗，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，得澄清无色油体。此油体作闪色层分析纯化(二氧化硅胶60，洗涤剂5∶1己烷∶乙酸乙酯)，得6-二氟甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(0.96克，54％)，为油体，静置后固化。此产物纯度适用下一步骤，不需纯化。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.97(s，1H)，7.74(s，1H)，7.65(d，1H，J＝8.5Hz)，7.18(d，1H，J＝8.5Hz)，6.90(t，1H，J＝56.0Hz)，5.94(q，1H，J＝7.0Hz)，4.40-4.25，(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7.0Hz)。
步骤2.6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸之制备将NaOH水液(1.31毫升，3.277毫摩尔，2.5M溶液)一次加于酯(步骤1)(0.880克，2.731毫摩尔)于THF∶EtOH∶H2O(7∶2∶1，10毫升)内的溶液中。将所得溶液搅拌60小时。然后将反应混合物真空部分浓缩除去有机溶剂，用H2O稀释。所得水溶液用二乙醚洗，通入氮气除去微量的醚，用浓盐酸酸化。生成之油样悬浮液用二乙醚萃取。将合并之有机相于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，制得标题化合物(0.483克，60％)，为油体，此油体固化成结晶物质熔点134.7-136.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.97(s，1H)，7.73(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝8.5，1.0Hz)，7.17(d，1H，J＝8.5Hz)，6.89(t，1H，J＝56.2Hz)，5.90(q，1H，J＝7.1Hz)。FAB-ESLRMS m/z 293(M-H)。EIHRMS m/z293.0235(M-H，计算293.0237)。分析计算C12H7F5O3C，49.00；H，2.40。实测C，48.78；H，2.21。
实例82 2.6-双(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.2，6-双(三氟甲基)-4-氧-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备于搅拌的4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(3.22毫升，4.06克，22.07毫摩尔)于甲苯(100毫升)之溶液内分批加入氢化钠(0.971克60％油体分散液试剂，22.07毫摩尔)，有气体排出。待气体消失后加2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(5.00克，22.07毫摩尔)。此反应物于室温搅拌24小时，然后加热至105℃24小时。待冷至室温后，此反应物以二乙醚稀释，所得溶液用H2O及盐水洗，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，得稍黏白色固体。此固体用己烷研磨，得所需的酯(3.05克，39％)，为白色粉末熔点116-120.1℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.52(d，2H，J＝1.6Hz)，8.03(dd，1H，J＝8.9，2.2Hz))，7.71(d，1H，J＝8.9Hz)，4.48(q，2H，J＝7.3Hz)，1.39(t，3H，J＝7.3Hz)。FABLRMS m/z 355(M+H)。分析计算C14H8F6O4C，47.45；H，2.28。实测C，47.59；H，2.43。
步骤2.2，6-双(三氟甲基)-4-氧-二氢苯并吡喃-3-羧酸之制备于250毫升圆底烧瓶内载入2，6-双(三氟甲基)-苯并吡喃-4-酮-3-羧酸乙酯(步骤1)(2.307克，6.513毫摩尔)及THF(20毫升)，得灰黄色溶液。加乙醇(20毫升)，将反应物置于冰-盐浴内冷却。在维持反应物温度低于9℃下分二批加NaBH4(0.246克，6.513毫摩尔)，将此混合物搅拌1小时。将粗制反应混合物倒入强烈搅拌的冰(200毫升)及浓HCl(12N，5毫升)之混合物内，产生沉淀。所得悬浮液作真空过滤，制得所需酮酯(2.204克，87％)，为淡红色粉末，其纯度可用于下一步骤，不需进一步纯化。熔点71.8-76.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)12.71(br s，1H exch)，8.01(d，1H，J＝2.0Hz)，8.01(d，1H，J＝2.0Hz)，7.88(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz)，7.31(d，1H，J＝8.7Hz)，5.98(q，1H，J＝6.6Hz)，4.51-4.28(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7.0Hz)。FABLRMS m/z 355(M-H)。ESHRMS m/z 355.0394(M-H，计算355.0405)。分析计算C14H10F6O4C，47.21；H，2.83。实测C，47.31；H，2.97。
步骤3.2，6-双(三氟甲基)-4-三氟甲烷磺酰基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备于装有加入漏斗的二个塞子的50毫升三颈Morton烧瓶内载入2，6-二-叔丁基吡啶(1.576克，1.50毫摩尔)，二氯甲烷(12毫升)，然后用注射筒加三氟甲烷磺酰酐(1.08毫升，1.80克，1.25毫摩尔)。于此溶液中用0.33小时滴加酮酯(步骤2)(1.822克，5.115毫摩尔)于二氯甲烷(10毫升)内之溶液，将此混合物搅拌48小时。将所得灰白色悬浮液移入100毫升圆底烧瓶内，真空浓缩。将残余物悬浮于二乙醚(50毫升)内，真空过滤取出盐。滤过物再用二乙醚(50毫升)稀释，用冰冷的盐酸溶液(2N)，盐水洗，于Na2CO3上干燥，过滤，真空浓缩，得所需三氟甲磺酰酯(1.64克，66％)，为棕色块状粉末，其纯度可用于下一步骤，不需进一步纯化。
步骤4.2，6-双(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备于25毫升梨形烧瓶内载入LiCl(0.136克，3.219毫摩尔)，置于高真空线上以热枪加热除去表面的水。任烧瓶冷至室温，加肆(三苯基膦)钯(O)(0.124克，0.107毫摩尔)及THF(2毫升)。于烧瓶上装回流冷凝器，用氮冲洗此装置。用注射筒相继加三氟甲磺酸酯(步骤3)(0.524克，1.073毫摩尔)于THF(2毫升)内之溶液及氢化三-正-丁基锡(0.32毫克，0.34克，1.18毫摩尔)。将所得浅橘色溶液在搅拌中加热至50℃1小时，于60℃加热一小时，于65℃加热一小时。然后任反应物冷至室温，倒入2N HCl内，搅拌，用己烷萃取。将己烷相于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，得浅棕色油体。将此油体溶于己烷内，用氟化铵水溶液洗。将所得己烷相于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，得黄色油样固体，固化后为片状粉末(0.443克)。此固体作二氧化硅闪色层分析纯化(洗涤剂己烷-二氯甲烷，4∶1)，制得2，6-二-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(0.069克，19％)，为白色结晶固体，其纯度可用于下一步骤，不需进一步纯化。
步骤5.2，6-双(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸之制备于搅拌的酯(步骤4)(0.065克，191毫摩尔)于THF-EtOH-H2O(7∶2∶1，1毫升)内之溶液中于室温一次加NaOH溶液(0.084毫升，0.210毫摩尔)，搅拌过夜。此反应物作真空部分浓缩，得灰黄色澄清浆。此浆用水(5毫升)及盐水(1毫升)稀释，用二乙醚(3×5毫升)洗。所得水相通入氮气除去微量醚。在搅拌下加浓HCl于水相内使产生细白色沉淀物。此悬浮液用二乙醚萃取，并将醚于Na2SO4上干燥，过滤，于大气压下缓慢蒸发浓缩。用己烷及乙酸乙酯将所得产物重结晶，制得标题化合物(0.038克，64％)，为细棕色粉末熔点143.5-145.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)11.97-11.67(br s，1H)，8.03(s，1H)，7.92(s，1H)，7.77(d，1H，J＝8.5Hz)，7.26(d，1H，J＝8.7Hz)，5.96(q，1H，J＝7.0Hz)。FABLRMS m/z 311(M-H)。EIHRMS m/z 311.0107(M-H，计算311.0143)。
实例83 步骤5.6，7-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例11步骤1所述方法将3，4，5-三氯酚转化成4，5，6-三氯水杨醛。再以实例1所述类似方法将4，5，6-三氯水杨醛转化成标题化合物熔点236.2-239.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.05(s，1H)，7.40(s，1H)，5.99(q，1H，J＝7.0Hz)。ESLRMS m/z 345(M-H)。ESHRMS m/z 344.9113(M-H，计算344.9100)。分析计算C11H4Cl3F3O3+0.89wt％H2OC，37.68；H，1.25；Cl，30.33。实测C，37.48；H，1.25；Cl，30.33。
实例84 步骤6，7，8-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例11步骤1所述方法将2，3，4-三氯酚转化成3，4，5，-三氯水杨醛。再以实例1所述类似方法将3，4，5，-三氯水杨醛转化成标题化合物熔点222.0-225.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.94(s，1H)，7.78(s，1H)，6.07(q，1H，J＝7.0Hz).ESLRMS m/z 345(M-H)。EIHRMS m/z 344.9117(M-H，计算344.9100)。分析计算C11H4Cl3F3O3+1.56wt％H2OC，37.43；H，1.32；Cl，30.13。实测C，37.79；H，0.93；Cl，29.55。
实例85 7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例2所述方法将3-乙基酚转化成标题化合物熔点167.0-168.6℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.84(s，1H)，7.15(d，1H，J＝7.5Hz)，6.84(m，2H)，5.66(q，1H，J＝6.8Hz)，2.63，(q，2H，J＝7.7Hz，J＝7.7Hz)，1.24(t，3H，J＝7.7Hz)。分析计算C13H11F3O3C，57.36；H，4.07。实测C，57.25；H，4.10。
实例86 6-(甲基亚磺酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.6-(甲基亚磺酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备将二氯甲烷内的6-(甲基硫基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(实例2，步骤2)(1.014克，3.18毫摩尔)冷至-50℃(干冰丙酮)。在搅拌下加间氯过苯甲酸(0.91克，60％试剂，3.18毫摩尔)，任反应进行3小时。将NaHSO3水溶液(40毫升，0.25M)倒入反应物内。再加二氯甲烷，混合各层，然后分离各层。有机相用NaHSO3水溶液，盐水洗，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，得油体。此油体用异辛烷(2毫升)稀释，然后浓缩，又得油体，此油体静置下结晶。加己烷，将溶液加热，再加二氯甲烷至部分溶解。冷却并静置过夜后，将悬浮液真空过滤，制得亚砜取代的乙基酯(0.753克，71％)，为白色针状熔点92.2-98.4℃。其纯度可用于下一步骤，不需进一步纯化。
步骤2.6-(甲基亚磺酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备于搅拌的酯(步骤1)(0.683克，2.043毫摩尔)于THF∶EtOH∶H2O(7∶2∶1，4毫升)内之溶液中加NaOH溶液(0.98毫升，2.5M，2.45毫摩尔)。搅拌12小时后，此反应物作真空部分浓缩，除去有机溶剂。残余物用水稀释，用二乙醚洗，通入氮气除去微量二乙醚，用浓盐酸酸化，得油样悬浮液。此悬浮液用二乙醚萃取，所得有机相于MgSO4上干燥，过滤，用己烷稀释。真空浓缩得标题酸，为黏性白色粉末(0.425克，68％)熔点148.3-151.0℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.99(s，1H)，7.82(s，1H)，7.78-7.68(m，1H)，7.24(d，1H，J＝8.3Hz)，5.92(q，1H，J＝7.1Hz)，2.73(s，3H)。FABLRMS m/z 307(M-H)。ESHRML m/z 305.0098(M-H，计算305.0095)。分析计算C12H9F3O4S1C，47.06；H，2.96；S，10.47。实测C，46.69；H，2.86；S，10.45。
实例87 5.8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以实例2步骤1所述方法将2，5-二氯酚转化成3，6-二氯水杨醛。再以类似实例11步骤2及3所述方法将3，6-二氯水杨醛转化成标题化合物熔点205.7-207.1℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.02(s，1H)，7.53(d，1H，J＝8.7Hz)，7.22(d，1H，J＝8.7Hz)，6.04(q，1H，J＝7.1Hz)。FABLRMS m/z 311(M-H)。ESHRMLS m/z 310.9506(M-H，计算310.9490)。分析计算C11H5Cl2F3O3+0.63wt％H2OC，41.94；H，1.67。实测C，41.54；H，1.27。
实例88 6-(五氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.6-(五氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备将五氟丙酸钾(0.476克，2.35毫摩尔)溶于甲苯(6毫升)及DMF(6毫升)内。给反应器装上蒸馏头，在搅拌下加CuI(0.471克，2.474毫摩尔)。将反应物加热至120℃，蒸馏除去甲苯。加6-碘2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(实例72，步骤3)(0.469克，1.178毫摩尔)，将反物加热至150℃2小时。任反应物冷至室温，于二乙醚及H2O间分开。有机相于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩。所得残余物作闪色层分析纯化(二氧化硅胶60，洗涤剂己烷-乙酸乙酯，8∶1)，制得所需的酯(0.096克，21％)，为棕色固体，其纯度可用于下一步骤，不需进一步纯化。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.04(s，1H)，7.91(d，1H，J＝2.2Hz)，7.74(dd，1H，J＝8.7，2.2Hz)，6.00(q，1H，J＝7.1Hz)，4.42-4.24(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7.3Hz)。
步骤2.6-(五氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备于搅拌的乙基酯(步骤1)(0.090克，0.231毫摩尔)于THF∶EtOH∶H2O(7∶2∶1)(4毫升)内之溶液中加NaOH溶液(0.11毫升，2.5M)搅拌16小时后，此反应物作真空部分浓缩，除去有机溶剂，用水稀释，用二乙醚洗，所得水相用浓盐酸酸化，用二乙醚萃取，于MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得油体。此油体作闪色层分析纯化(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯，3∶1，5％乙酸乙酯)。制得标题酸(0.020克，24％)为白色粉末熔点162.3-164.7℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.05(S，1H)，7.90(s，1H)，7.74(d，1H J＝8.7Hz)，7.29(d，1H J＝8.7Hz)，5.97(q，1H，J＝6.8Hz)。FABLRMS m/z 361(M-H)。ESHRMS m/z 361.0111(M-H，计算361.0094)。
实例89 6-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例2所述方法将4-叔丁基酚转化成标题化合物熔点170.6-173.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.89(s，1H)，7.5-7.4(m，2H)，6.93(d，1H，J＝8.4Hz)，5.76(q，1H，J＝7.2Hz)，1.3，(s，9H)。分析计算C15H15O3F3C，60.00；H，5.04。实测C，59.93；H，5.12。
实例90 5-(羟基甲基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-吡喃[2，3，-c]吡啶-3-羧酸以类似实例1所述方法用3-羟基甲基-5-甲基-4-甲酰基吡啶转化成标题化合物熔点76.1-80.1℃。1H NMR(丙酮-d63/300MHz)8.15(s，2H)，5.93(q，1H，J＝7.2Hz)，1.3(s，9H)，5.30(br s，1H)，4.79(brs，1H)，2.41(s，3H)。ESHRMS m/z 288.0485(M+H，计算288.0483)实例91 2-(三氟甲基)-6-[(三氟甲基)硫基]-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例2步骤1所述方法将5-(三氟甲氧基)酚转化成5-(三氟甲氧基)水杨醛。再以类似实例11步骤2及3所述方法将5-(三氟甲氧基)水杨醛转化成标题化合物熔点193.1-143.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.95(s，1H)，7.88(d，2H，J＝2.4Hz)，7.71-7.75(m，1H)，6.93(d，1H，J＝8.7Hz)，5.91(q，1H，J＝6.9Hz)。分析计算C12H6O3F3SC，41.87；H，1.76。实测C，41.94；H，1.84。
实例92 6-(三氟甲基)-6H-1，3-二氧萘并[4，5-g][1]-苯并吡喃-7-羧酸以类似实例2步骤1所述方法将4-叔丁基酚转化成标题化合物熔点245.8-247.8℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.77(s，1H)，6.95(s，1H)，6.12(s，1H)，6.05(d，2H，J＝0.90Hz)，5.9 1(q，1H，J＝7.2Hz)。分析计算C12H7O5F3C，50.01；H，2.45。实测C，50.02；H，2.50。
实例93 8-乙氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例11步骤1所述方法将2-乙氧酚转化成3-乙氧基水杨醛。再以类似实例1所述方法将3-乙氧基水杨醛转化成标题化合物熔点159.4-160.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.86(s，1H)，6.97-7.14(m，3H)，5.83(qH-F，1H，J＝7.2Hz)，4.12(q，2H，J＝7.2Hz)，1.38(t，3H，J＝7.2Hz)。FABLRMS m/z 289.0656(M+H，计算289.0686)。分析计算C13H11F3O4C，54.17；H，3.85。实测C，54.06；H，3.83。
实例94 6-氯-2，7-双(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例11所述方法将4-氯-3-(三氟甲基)酚转化成标题化合物熔点180.9-182.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.96(s，1H)，7.84(s，1H)，7.47(s，1H)，5.96(q，1H，J＝6.8Hz)，2.50(s，3H)。FABLRMS m/z345(M-H)。FABLRMS m/z 344.9767(M-H，计算344.9753)。分析计算C12H5ClF6O3C，41.58；H，1.45；Cl，10.23。实测C，41.57；H，1.50；Cl，10.33。
实例95 5-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例11步骤2及所述方法将6-甲氧基水杨醛转化成标题化合物熔点204.5-206.7℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.08(s，1H)，7.38(dd，1H，J＝8.5Hz 8.3Hz)，6.74(d，1H，J＝8.5Hz)，6.65(d，1H，J＝8.3Hz)，5.80(q，1H，J＝7.2Hz)，3.94(s，3H)。FABLRMS m/z 273(M-H)。EIHRMS m/z 274.0444(M+，计算274.0453)。分析计算C12H9F3O4C，52.57；H，3.31。实测C，52.47；H，3.34。
实例96 6-苯甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.6-苯甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备将2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(实例10，步骤1)(1.59克，5.8毫摩尔)溶于1，2-二氯乙烷(3毫升)内，并加于0℃的氯化铝(2.59克，19.4毫摩尔)于1，2-二氯乙烷(3毫升)内之悬浮液中。加苯甲酰氯(1.01克，7.2毫摩尔)于1，2-二氯乙烷(3毫升)内之溶液，将此反应物加热至80℃，并搅拌4小时。将此溶液倒于3NHCl及冰上，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层，用3N HCl，饱和碳酸氢钠，盐水洗，于MgSO4上干燥，真空浓缩，此粗制的酯于二氧化硅胶上作闪色层分析纯化(用1∶9乙酸乙酯/己烷作洗涤剂)，制得酯，为白色结晶固体(0.26克，12％)熔点114.7-116.1℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.82(dd，1H，J＝8.5Hz 2.0Hz)，7.76(m，4H)，7.61(m，1H)，7.50(m，2H)，7.09(d，1H，J＝8.7Hz)，5.79(q，1H，J＝6.8Hz)，4.34，(m，2H)，1.36(t，3H，J＝7.2Hz)。
步骤2.6-苯甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸之制备将步骤1制得的酯(0.24克，0.64毫摩尔)溶于THF(2毫升)及乙醇(2毫升)内。用2.5N氢氧化钠(1.5毫升，3.8毫摩尔)处理，于室温搅拌4.3小时。反应混合物作真空浓缩，用3N HCl酸化，得固体。过滤收取固体，用乙醇-水重结晶，制得白色固体(0.14克，64％)熔点269.8-270.8℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.04(s，1H)，7.99(d，1H，J＝2.0Hz)，7.88(dd，1H，J＝8.5Hz 2.0Hz)，7.79(m，2H)，7.68(m，1H)，7.57(m，1H)，7.23(d，1H，J＝8.6Hz)，5.98(q，1H，J＝7.0Hz)。FABLRMS m/z 347(M-H)。ESHRMS m/z 347.0560(M-H，计算347.0531)。
分析计算C18H11F3O4C，62.08；H，3.18。实测C，61.48；H，3.22。
实例97 6-(4-氯苯甲酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例96所述方法制得2H-1-苯并吡喃-3-羧酸熔点268.3-269.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.03(s，1H)，7.99(d，1H，J＝2.0Hz)，7.89(dd，1H，J＝8.5Hz 2.0Hz)，7.81(d，2H，J＝8.5Hz)，7.62(d，2H，J＝8.5Hz)，7.23(d，1H，J＝8.5Hz)，5.98(q，1H，J＝7.1Hz)。FABLRMS m/z 381(M-H)。ESHRMS m/z 381.0135(M-H，计算381.0141)。分析计算C18H10ClF3O4C，56.49；H，2.63.Cl，9.26。实测C，56.35；H，2.66；Cl，9.34。
实例98 6-(4-羟基苯甲酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例96所述方法制得2H-1-苯并吡喃-3-羧酸熔点234.0-239.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.03(s，1H)，7.92(d，1H，J＝2.0Hz)，7.83(dd，1H，J＝8.5Hz 2.0Hz)，7.74(d，2H，J＝8.7Hz)，7.20(d，1H，J＝8.5Hz)，7.00(d，1H，J＝8.7Hz)，5.94(q，1H，J＝7.1Hz)。ESHRMSm/z 363.0471(M-H，计算363.0480)。
实例99 6-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例2步骤1所述方法将4-苯氧基酚转化成5-苯氧基水杨醛。再以实例11步骤2及3所述方法将5-苯氧基水杨醛转化成标题化合物熔点184.9-186.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.39(m，2H)，7.20(d，1H，J＝2.0Hz)，7.08(m，3H)，7.02(m，2H)，5.98(q，1H，J＝7.2Hz)。FABLRMS m/z 335(M-H)。FABLRMS m/z 337.0663(M+H，计算337.0687)。分析计算C17H11F3O4C，60.72；H，3.30。实测C，60.62；H，3.29。
实例100 8-氧-6-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.5-苯氧基水杨醛之制备将溴化乙基镁(67.5毫升的3.0M的于二乙醚内溶液，202.5毫摩尔)加于甲苯(50毫升)内。加4-苯氧基酚(25.00克，134.26毫摩尔)于二乙醚(35毫升)内之溶液，有气体排出。将反应物加热至80℃，蒸发二乙醚。加甲苯(300毫升)，HMPA(23.4毫升，24.059克，134.26毫摩尔)及多聚甲醛(10.07克，335.65毫摩尔)，将反应物加热至80℃4小时。将反应物冷至室温。用2N HCl酸化。分离各层，收取有机相。有机相用盐水洗。合并之水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，得黄色油体。将此油体作二氧化硅闪色层分析纯化(己烷-乙酸乙酯，95∶5)。将需要部分真空浓缩，制得水杨醛，为灰黄色粉末(12.0克，42％)，其纯度适于下一步骤使用。
步骤2.3-氯-5-(4-氯苯氧基)水杨醛之制备于搅拌的水杨醛(步骤1)(0.98l克，4.58毫摩尔)于乙酸(20毫升)内之溶液中通过管加氯至成为氯的黄色。于室温搅拌4小时后，反应物通入氮，用水(50毫升)稀释。所得油体样悬浮液用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相用亚硫酸氢钠洗，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，制得二氯化的水杨醛，为油体(0.66克，51％)，其纯度适于下一步骤使用。
步骤3.8-氯-6-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯制备将二氯化的水醛(步骤2)(0.66克，2.3毫摩尔)三乙基氨(0.49克，4.8毫摩尔)，4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(0.59克，3.5毫摩尔)于二甲基亚砜(5毫升)内之混合物加热至85℃3.5小时。任反应物冷到室温，用乙酸乙酯(50毫升)稀释。所得混合物用3N HCl(50毫升)，碳酸钾水溶液(10％重量比，2×30毫升)及盐水洗。有机相于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，得棕色油体。将此油体作二氧化硅闪色层分析纯化(己烷-乙酸乙酯，9∶1)，制得经取代的2H-1-苯并吡喃(0.39克，39％)，其纯度适于下一步骤使用，不必进一步纯化。
步骤4.8-氯-6-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸制备于经取代的2H-1-苯并吡喃乙基酯(步骤3)(0.37克，0.85毫摩尔)于乙醇-THF(4毫升，1∶1)内之溶液中加氢氧化钠溶液(2毫升2.5N溶液，5毫摩尔)。搅拌6小时后，将混合物真空浓缩。混合物用3N HCl酸化，制得固体，真空过滤收取此固体。此固体再用乙醇-水重结晶，制得标题化合物，为黄色晶体(0.134克，38％)熔点227.8-228.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.93(s，1H)，7.42(d，1H，J＝8.9Hz)，7.24(s，2H)，7.12(d，2H，J＝8.9Hz)，5.97(q，1H，J＝7.1Hz)。FABLRMSm/z403(M-H)。FABHRMS m/z 405.9790(M+H，计算405.9801)。分析计算C17H9Cl2F3O4+2.33％H2OC，49.22；H，2.45。实测C，49.19；H，2.27。
实例101 2-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以实例2步骤1所述类似方法将4-(4-三氟甲基苯基)酚转化成5-(4-三氟甲基苯基)水杨醛。再以实例11步骤2及3所述类似方法将5-(4-三氟甲基苯基)水杨醛转化成标题化合物熔点153.5-154.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.91(s，1H)，7.71(d，2H，J＝8.9Hz)，7.33(s，1H，J＝2.8Hz)，7.15(m，4H)，5.86(q，1H，J＝7.1Hz)。FABLRMS m/z 403(M-H)。EIHRMS m/z 403.0399(M-H，计算403.0405)。分析计算C18H10F6O4C，53.48；H，2.49。实测C，53.52；H，2.55。
实例102 8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例2所述方法将4-(4-甲氧基苯基)酚转化成标题化合物熔点210.5-211.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.86(s，1H)，7.35(d，1H，J＝7.7Hz)，7.28(s，1H，J＝7.5Hz)，7.04(t，1H，J＝7.7Hz)，5.85(q，1H，J＝7.2Hz)，3.33(sept，1H，J＝7.1Hz)，1.25(d，6H，J＝7.1Hz)。
分析计算C14H13F303C，58.74；H，4.58。实测C，58.65；H，4.60。
实例103 6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例9所述方法将8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(实例6)转化成标题化合物熔点185.4-189.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.87(s，1H)，7.38(d，1H，J＝2.4Hz)，7.34(d，1H，J＝2.4Hz)，5.90(q，1H，J＝7.3Hz)，3.31(m，1H)，1.24(d，6H，J＝6.8Hz)。分析计算C15H14ClF3O3C，52.43；H，3.77；Cl，11.05。实测C，52.58；H，3.79；Cl，10.96。
实例104 6-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例9所述方法用6-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(实例99)制备此2H-1-苯并吡喃-3-羧酸熔点140.5-142.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.39(d，2H，J＝9.1Hz)，7.25(d，1H，J＝2.6Hz)7.01-7.15(m，4H)，5.85(q，1H，J＝7.2Hz)。FABLRMSm/z 370(M+)。ESHRMS m/z 369.0130(M-H，计算369.0141)。分析计算C17H10ClF3O4+0.96％H2OC，54.55；H，2.80。实测C，54.38；H，2.90。
实例105 8-氯-2-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸用2-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(实例101)作起始物质以类似实例100所述方法制备此苯并吡喃-3-羧酸熔点223.7-226.0℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.94(s，1H)，7.74(d，2H，J＝8.5Hz)，7.35(m，2H)，7.25(d，2H，J＝8.5Hz)，6.00(q，1H，J＝7.0Hz)。FABLRMS m/z 437(M-H)。ESHRMS m/z 437.0000(M-H，计算43 7.0015)。分析计算C18H9ClF6O4C，49.28；H，2.07；Cl，8.08。实测；C，49.42；H，2.12；Cl，8.17。
实例106 3-(三氟甲基)-3H-1-苯并吡喃[3，2-f][1]苯并吡喃-2-羧酸以类似实例2所述方法将2-羟基二苯呋喃转化成标题化合物熔点253.5-254.6℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.54(s，1H)，8.23(d，1H，J＝7.5Hz)，7.71(s，1H)，7.62(m，1H)，7.50(m，1H)，7.23(d，1H，J＝8.9Hz)，5.95(q，1H，J＝7.3Hz)。FABLRMS m/z 333(M-H)。ESHRMSm/z 333.0401(M-H，计算333.0375)。分析计算C17H9F3O4C，61.09；H，2.71。实测C，60.95；H，2.80。
实例107 6-氯-8-氰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.6-氯-8-(羟基亚氨基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备将羟基氨盐酸盐(1.30克，18.7毫摩尔)，乙酸钠(1.50克，19.4毫摩尔)，及乙醇-水(80∶20，15毫升)之混合物于室温搅拌0.4小时。将醛(实例76，步骤3)(3.07克，9.0毫摩尔)溶于乙醇-水(4∶1，25毫升)内，并加于此混合物中，于100℃搅拌1小时。将此混合物趁热过滤，任滤过物冷至室温。真空过滤收取滤过物内的橘色结晶。将此固体溶于乙酸乙酯内，用水、盐水洗，于MgSO4上干燥，真空浓缩。所得固体用乙酸乙酯-己烷重结晶，制得肟，为棕色粉末(1.50克，47％)熔点186.6-187.6℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)10.87(s，1H)，8.34(s，1H)，7.90(s，1H)，7.77(d，1H，J＝2.6Hz)，7.60(d，1H，J＝2.6Hz)(s，1H)，6.02(q，1H，J＝7.1Hz)，4.35(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7.0Hz)。
步骤2.6-氯-8-氰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备将步骤1制得的肟(0.61克，1.7毫摩尔)及乙酸酐(6毫升)于140℃搅拌6.3小时。将反应物倒入水内，用乙酸乙酯萃取，用饱和NaHCO3、盐水洗，于MgSO4上干燥，真空浓缩，制得棕色油体(1.09克)。此油体作闪色层分析纯化(10∶1；己烷∶乙酸乙酯)，浓缩后得标题化合物，为白色固体(0.51克，88％)熔点114.6-115.6℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.65(s，1H)，7.53(d，1H，J＝2.4Hz)，7.44(d，1H，J＝2.4Hz)5.87(q，1H，J＝6.4Hz)，4.36(m，2H)，1.37(t，3H，J＝6.5Hz)。
步骤3.6-氯-8-氰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸之制备将步骤2制得的酯(0.51克，1.5毫摩尔)溶于THF(5毫升)及乙醇(5毫升)内，用2.5N氢氧化钠(1.2毫升，3.0毫摩尔)处理，于室温搅拌1.5小时。将反应混合物真空浓缩，用3N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗，于MgSO4上干燥，用二乙醚/己烷重结晶，制得白粉末(0.10，21％)熔点238.1-239.7℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.97(s，1H)，7.92(d，1H，J＝2.4Hz)，7.89(d，1H，J＝2.4Hz)，6.14(q，1H，J＝6.6Hz)。FABLRMS m/z 302(M-H)。ESHRMS m/z 301.9819(M+H，计算301.9832)。分析计算C12H5ClF3NO3C，47.47；H，1.66；N，4.61。
实测C，47.41；H，1.70；N，4.55。
实例108 6-氯-8-[(羟基亚氨基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例1步骤2所述方法用乙基酯(实例107，步骤2)制备此2H-1-苯并吡喃-3-羧酸熔点246.9-247.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)10.90(brs，1H)，8.35(s，1H)，7.92(s，1H)，7.78(d，1H，J＝2.6Hz)，7.61(d，1H，J＝2.6Hz)，5.98(q，1H，J＝7.0Hz)。FABLRMS m/z 320(M-H)。ESHRMS m/z 319.9959(M-H，计算319.9937)。分析计算C12H7ClF3NO4C，44.81；H，2.19；N，4.35。实测C，44.92；H，2.25，N，4.26。
实例109
6-氯-8-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例80所述方法用羧酸(实例76，步骤4)作起物质制得此2H-1-苯并吡喃-3-羧酸熔点174.6-178.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.57(d，1H，J＝2.6Hz)，7.47(d，1H，J＝2.6Hz)，5.87(q，1H，J＝7.0Hz)，4.70(s，2H)。FABLRMS m/z 309(M+H)。ESHRMS m/z306.9981(M-H，计算306.9985)。分析计算C12H8ClF3O3(3.81wt.％H2O)C，47.37；H，3.08。实测C，47.33；H，2.82。
实例110 8-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-1苯并吡喃-3-羧酸步骤1.8-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备将醛(实例76，步骤3)(0.33克，0.99毫摩尔)及1，2-苯基二氨(0.11克，1.02毫摩尔)于硝基苯(20毫升)内之溶液加热至150℃小时1.8小时。此反应混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗，于MgSO4上干燥，真空浓缩，于二氧化硅胶上作闪色层分析纯化(用1∶9乙酸乙酯/己烷做洗涤剂)制得此酯，为棕色固体(0.18克，43％)，用于下一步骤不必纯化。
步骤2.8-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸之制备将步骤1制得的酯(0.18克，1.5毫摩尔)溶于THF(5毫升)及乙醇(5毫升)内，用2.5N氢氧化钠(2.6毫升，6.5毫摩尔)处理，于室温搅拌1.7小时。将反应物混合物浓缩，用3N HCl酸化，过滤，用乙醇-水重结晶，制得固体(0.09克，52％)熔点＞300℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.59(d，1H，J＝2.6Hz)，8.03(s，1H)，7.73(d，1H，J＝2.6Hz)，7.67(brs，2H)，7.28(m，2H)，6.13(q，1H，J＝6.8Hz)。FABLRMS m/z 395(M-H{37Cl})。ESHRMS m/z 393.0262(M+H，计算393.0254)。分析计算C18H10ClF3N2O3(2.88wt％H2O)C，53.19；H，2.80；N，6.89。实测C，53.22；H，2.90；N，6.80。
实例111 7-(1，1-二甲基乙基)-2-(五氟乙基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.3-羟基-4，4，5，5，5-五氟戊酸乙酯之制备将4，4，5，5，5-五氟-3-氧-戊酸乙酯(41.32克，0.18摩尔)于二乙醚(70毫升)内之溶液冷至0℃，用NaBH4(7.09克，0.19毫摩尔)处理。任此反应升至室温，搅拌2小时。然后用1N HCl(200毫升)停止反应。分离各层，水层用二乙醚萃取。合并之有机层用1N HCl，盐水洗，于MgSO4上干燥，真空浓缩，制得羟基酯，为澄清油体(46.40克)，用于下一步骤，不必纯化。
步骤2.4，4，5，5，5-五氟-2-戊烯酸乙酯之制备将步骤1制得的羟基酯(46.40克，0.18摩尔)与P2O5(25.59克，0.09摩尔)于120℃搅拌2.6小时，然后真空蒸馏(95托，45-64℃)，制得此酯，为澄清油体(13.70克，35％)1H NMR(CDCl3/300MHz)6.78(m，1H)，6.57(dt，1H，J＝15.9Hz 2.0Hz))，4.30(q，2H，J＝7.3Hz)，1.34(t，3H，J＝7.1Hz)。
步骤3.7-(1，1-二甲基乙基)-2-(五氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备将实例8步骤1所制4-叔丁基水杨醛(1.15克，6.4毫摩尔)及步骤2所制乙基酯(1.59克，7.3毫摩尔)之混合物溶于无水DMF(4毫升)内。在搅拌下加K2CO3(1.10克，9.0毫摩尔)，反应物变深红色。将此反应物于室温搅拌100小时，用3N HCl酸化，用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3溶液，盐水洗，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，制得棕色油体。此油体于二氯化硅上作闪色层分析纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗涤，制得黄色油体(1.72克，70％)1H NMR(CDCl3/300MHz)7.76(s，1H)，7.14(d，1H，J＝8.1Hz))，7.04(dd，1H，J＝8.1Hz，1.8Hz)，6.94(s，1H)，5.92(dd，1H，J＝22.4Hz 3.0Hz)，4.32(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz)，1.30(s，9H)。
步骤4.7-(1，1-二甲基乙基)-2-(五氟乙基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸之制备将步骤3制得的酯(1.58克，4.20毫摩尔)溶于THF(3毫升)及乙醇(3毫升)内，于室温搅拌23.3小时。将反应物混合物真空浓缩，用3N HCl酸化，得悬浮液。过滤收取固体，用乙醇-水重结晶，制得黄色固体(0.76克，52％)熔点171.0-173.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.93(s，1H)，7.39(d，1H，J＝8.1Hz)，7.18(dd，1H，J＝8.1Hz 1.8Hz)，7.02(s，1H)，6.01(dd，1H，J＝23.1Hz 3.2Hz)，1.32(s，9H)。FABLRMS m/z351(M+H)。EIHRMS m/z 350.0945(M+，计算350.0941)。分析计算C16H15F5O3C，54.86；H，4.32。实测C，54.88；H，4.32。
实例112 6-氯-8-(甲氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.6-氯-8-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-
羧酸乙酯之制备将醛(实例76，步骤3)(4.78克，14.3毫摩尔)冷至0℃，用NaHB4(0.33克，4.8毫摩尔)处理。将此溶液搅拌10分钟，然后用3N HCl使停止反应，用乙酸乙酯萃取，用饱和NaHCO3溶液、盐水洗，于MgSO4上干燥，真空浓缩，至得棕色固体，用二氧化硅胶过滤，制得醇，为棕色固体(3.60克，75％)。1H NMR(CDC13/300MHz)7.66(s，1H)，7.41(d，1H，J＝2.4Hz)，7.17(d，1H，J＝2.4Hz)，5.75(q，1H，J＝6.8Hz)，4.71(s，2H)，4.33(m，2H)，1.85(brs，1H)，1.36(t，3H，J＝7.1)。此固体用于下一步骤，不必纯化。
步骤2.6-氯-8-(甲氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备将步骤1所制得的醇(0.44克，1.3毫摩尔)，三氟甲磺酸银(0.36克，1.4毫摩尔)及2，6-二-叔丁基吡啶(0.37克，1.9毫摩尔)溶于二氯甲烷(3毫升)内，冷至0℃，用甲基碘(0.40克，2.8毫摩尔)处理。任此反应物升至室温并搅拌4.6小时。此反应物用硅藻土过滤，用3N HCl，饱和碳酸氢钠，盐水洗，于MgSO4上干燥，真空浓缩，得棕色油体。此油体于二氯化硅胶上作闪色层分析纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗涤，制得经取代的2H-1-苯并吡喃(0.19克，41％)，为油样固体，适用于下一步骤，不必进一步纯化。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.63(s，1H)，7.39(d，1H，J＝2.6Hz)，7.13(d，1H，J＝2.6Hz)，5.72(q，1H，J＝6.8Hz)，4.44(m，2H)，4.30(m，2H)，3.41(s，3H)，1.85(brs，1H)，1.33(t，3H，J＝7.1)。
步骤3.6-氯-8-(甲氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸之制备将步骤2所制的酯以类似实例1步骤2所述方法水解。熔点166.7-168.0℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.50(d，1H，J＝2.6Hz)，7.46(d，1H，J＝2.4Hz)，5.92(q，1H，J＝7.1Hz)，4.49(s，2H)，3.42(s，3H)。FABLRMS m/z 321(M-H)。ESHRMS m/z 321.0141(M-H，计算321.0141)。分析计算C13H10ClF3O4C，48.39；H，3.11。实测C，48.45；H，3.11。
实例113 6-氯-8-(苄基氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以实例112所述类似方法制备此2H-1-苯并吡喃-3-羧酸熔点133.8-135.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.54(d，1H，J＝2.6)，7.51(d，1H，J＝2.4Hz)，7.42(m，5H)，5.91(q，1H，J＝7.1Hz)，4.68(s，2H)，4.63(s，2H)。FABLRMS m/z 399(M+H)。ESHRMSm/z 397.0454(M-H，计算397.0461)。分析计算C19H13ClF3O4C，57.23；H，3.54；Cl，8.89。实测C，57.34；H，3.63；Cl，8.77。
实例114 6-氯-8-乙烯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.乙烯基-6-氯-8-乙烯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备于100毫升圆底烧瓶内将8-溴-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(实例74，步骤1)(2.21克，5.73毫摩尔)在氮气下溶于甲苯(30毫升无水试剂)内。加肆(三苯基膦)钯(O)(0.132克，0.115毫摩尔)，再加三丁基乙烯基锡烷(2.0克，6.31毫摩尔)。将所得溶液加热至回流5小时。任此反应混合物冷至室温，倒入50毫升20％的氟化铵溶液内，搅拌1小时，加二乙醚(100毫升)，此混合物用水(2×50毫升)洗。将有机相于MgSO4上干燥，过滤，蒸发，得黄色油体。此粗制物质作闪色层分析纯化(己烷内5％的乙酸乙酯)，制得此酯，为黄色固体(0.86克，45％)熔点75.9-77.2℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.64(s，1H)，7.45(d，1H，J＝2.5Hz)，7.12(d，1H，J＝2.6Hz)，6.92(dd，1H，J＝17.7Hz，11.3Hz)，5.81(d，1H，J＝17.7Hz)，5.76(q，1H，J＝6.8Hz)，5.41(d，2H，J＝11.1Hz)，4.36-4.29(m，2H)，1.36(t，3H，J＝7.3Hz)。FABLRMS m/z 350.1(M+NH4+)。ESHRMS m/z 350.0796(M+NH4+，计算350.0771)。分析计算C15H12ClF3O3+4.07％H2OC，51.95；H，3.94。实测C，51.67；H，3.69。
步骤2.6-氯-8-乙烯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸之制备将酯(步骤1)(0.350克，1.05毫摩尔)溶于THF∶乙醇∶水(7∶2∶1，10毫升)内，用氢氧化钠(0.46毫升，1.05毫摩尔，2.5N溶液)处理，于室温搅拌18小时。真空除去溶剂，残余物溶于水(10毫升)内。加二乙醚(10毫升)，此混合物用浓HCl酸化。分离各层，水相用二乙醚(2×10毫升)萃取。合并有机相，于MgSO4上干燥，过滤，蒸发，得黄色固体，此固体再用二乙醚-己烷重结晶，制得标题化合物，为黄色固体(0.288克，90％)熔点183.2-185.8℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.77(s，1H)，7.49(d，1H，J＝2.2Hz)，7.16(d，1H，J＝2.4Hz)，6.93(dd，1H，J＝11.3Hz，17.7Hz)5.82(d，1H，J＝17.7Hz)，5.74(q，1H，J＝6.9Hz)，5.43(d，1H，J＝11.1Hz)，FABLRMS m/z 303(M-H)。ESHRMS m/z 303.0014(M-H，计算303.003582)。分析计算 C13H8ClF3O3+1.58％H2OC，50.44；H，2.78。实测C，50.42；H，2.65。
实例115 6-氯-8-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例114所述方法制备此2H-1-苯并吡喃-3-羧酸熔点186.2-189.0℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.87(s，1H)，7.60(d，1H，J＝2.4Hz)，7.51(d，1H，J＝2.4Hz)，5.95(q，1H，J＝7.0Hz)，4.02(s，1H)。FABLRMS m/z 301(M-H)。ESHRMS m/z 300.9875(M-H，计算300.9879)。分析计算C13H6ClF3O3C，51.59；H，2.00；Cl，11.71。实测C，51.26；H，2.06；Cl，11.40。
实例116 6-氯-8-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例114所述方法制备此2H-1-苯并吡喃-3-羧酸熔点257.5-258.8℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.91(s，1H)，7.79(d，1H，J＝2.4Hz)，7.74-7.72(m，1H)，7.62-7.61(m，1H)，7.51(d，1H，J＝2.4Hz)，7.19-7.16(m，1H)，6.04(q，1H，J＝7.1Hz)。FABLRMS m/z 359(M-H)。ESHRMS m/z 358.9747(M-H，计算358.9756)。分析计算C15H8ClF3O3SC，49.94；H，2.24；Cl，9.83；S，8.89。实测C，50.26；H，2.45；Cl，9.72；S，9.00。
实例117 6-氯-8-(2-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例114所述方法制备此2H-1-苯并吡喃-3-羧酸熔点171.5-173.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.93(s，1H)，7.82(d，1H，J＝2.6Hz)，7.72-7.71(m，1H)，7.50(d，1H，J＝2.6Hz)，7.16(d，1H，J＝2.4Hz)，6.65-6.63(m，1H)，6.11(q，1H，J＝7.1Hz)。FABLRMSm/z 343(M-H)。ESHRMS m/z 342.9995(M-H，计算342.9985)。分析计算C15H8ClF3O4+1.31％H2OC，51.59；H，2.46；Cl，10.15。实测C，51.57；H，2.33；Cl，10.14。
实例118 6-氯-8-(5-氯-1-戊炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.6-氯-8-(5-氯-1-戊炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备将6-氯-8-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(实例73，步骤2)(1.50克，3.47毫摩尔)，肆(三苯基膦)钯(O)(0.2克，0.174毫摩尔)，磺化铜(I)(0.066克，0.347毫摩尔)，及三乙基氨(1.05克，10.4毫摩尔)溶于甲苯(50毫升)内。以注射筒加5-氯-1-戊炔(0.53克，5.20毫摩尔)。将此混合物于室温搅拌18小时。此反应物用二乙醚(50毫升)稀释，用0.5N HCl(2×50毫升)及水(2×25毫升)萃取。有机相于MgSO4上干燥，过滤，蒸发，得橘色油体。将此物质以2％己烷内的乙酸乙酯作闪色层分析纯化。再用己烷重结晶，至得此酯，为白色固体(0.96克，68％)熔点84.8-85.9℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.61(s，1H)，7.33(d，1H，J＝2.6Hz)，7.14(d，1H，J＝2.6Hz)，5.79(q，1H，J＝6.7Hz)，4.37-4.29(m，2H)，3.75(t，2H，J＝6.7Hz)，2.67(t，2H，J＝6.7Hz)，2.11-2.03(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz)。FABLRMSm/z 424.1(M+NH4+)。ESHRMS m/z 424.0694(M+NH4+，计算424.0694)。分析计算C18H15Cl2F3O3C，53.09；H，3.71；Cl，17.41。实测C，53.02；H，3.90；Cl，17.63。
步骤2.6-氯-8-(5-氯-1-戊炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸之制备将酯(步骤1)(0.500克，1.23毫摩尔)溶于THF-乙醇-水(7∶2∶1，10毫升)内。用氢氧化钠(0.49毫升，1.23毫摩尔，2.5N溶液)处理，于室温搅拌18小时。蒸发溶剂，残余物溶于水(10毫升)内。加二乙醚(10毫升)，此混合物用浓HCl酸化。分离有机层，水相用二乙醚(2×10毫升)萃取。合并之萃取物于MgSO4上干燥，过滤，蒸发，得黄色固体，此固体用二乙醚-己烷重结晶，制得标题化合物，为黄色固体(0.371克，80％)熔点154.4-156.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.88(s，1H)，7.53(d，1H，J＝2.4Hz)，7.44(d，1H，J＝2.4Hz)，5.94(q，1H，J＝7.1Hz)，3.83(t，2H，J＝6.5Hz)，2.68(t，2H，J＝6.8Hz)，2.12-2.04(m，2H)。ESLRMS m/z 377(M-H)。ESHRMS m/z 376.9930(M-H，计算376.9959)。分析计算C16H11Cl2F3O3+1.18％H2OC，50.08；H，3.02；Cl，18.48。实测C，50.11；H，2.73；Cl，18.28。
实例119 6-氯-8-(1-戊炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例118所述方法制备此2H-1-苯并吡喃-3-羧酸熔点168.1-171.2℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.75(s，1H)，7.37(d，1H，J＝2.6Hz)，7.15(d，1H，J＝2.4Hz)，5.77(1，1H，J＝6.7Hz)，2.44(t，2H，J＝6.9Hz)，1.68-1.61(m，2H)，1.07(t，3H，J＝7.25Hz)。FABLRMS m/z 345(M+H)。ESHRMS m/z 343.0373(M-H，计算343.0349)。分析计算C16H12ClF3O3+0.69％H2OC，55.36；H，3.56。实测C，55.21；H，3.62。
实例120 6-氯-8-(苯基乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例118所述方法制备此2H-1-苯并吡喃-3-羧酸熔点190.1-192.1℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.92(s，1H)，7.61-7.57(m，4H)，7.47-7.44(m，3H)，6.01(q，1H，J＝7.0Hz)。ESLRMS m/z 377(M-H)。ESHRMS m/z 377.0167(M-H，计算377.0192)。分析计算C19H10ClF3O3C，60.26；H，2.66；Cl，9.36。实测C，60.09；H，2.73；Cl，9.09。
实例121 6-氯-8-(3，3-二甲基-1-丁炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例118所述方法制备此2H-1-苯并吡喃-3-羧酸熔点218.3-222.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.87(s，1H)，7.51(d，1H，J＝2.4Hz)，7.38(d，1H，J＝2.6Hz)，5.92(q，1H，J＝6.9Hz)，1.32(s，9H)。FABLRMS m/z 359(M+H)。ESHRMS m/z 357.0490(M-H，计算357.0505)。分析计算C17H14ClF3O3C，56.92；H，3.93；Cl，9.88。实测C，56.63；H，3.94；Cl，10.03。
实例122 6-氯-8-[(4-氯苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例118所述方法制备此2H-1-苯并吡喃-3-羧酸熔点210.4-211.4℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.75(s，1H)，7.48-7.43(m，3H)，7.36(s，1H)，7.33(s，1H)，7.22(d，1H，J＝2.6Hz)，5.82(q，1H，J＝6.6Hz)。FABLRMS m/z 411(M-H)。ESHRMS m/z 410.9802(M-H，计算410.980259)。分析计算C20H12Cl2F3O3C，55.23；H，2.20；Cl，17.16。实测C，55.22；H，2.07；Cl，17.39。
实例123
6-氯-8-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例118所述方法制备此2H-1-苯并吡喃-3-羧酸熔点217.7-218.7℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.75(s，1H)，7.51-7.47(m，3H)，7.18(d，1H，J＝2.4Hz)，6.91-6.88(m，2H)，5.82(1，1H，J＝6.7Hz)。ESLRMS m/z 407(M+H)。ESHRMS m/z 407.0293(M-H，计算407.0298)。分析计算C20H12ClF3O4C，58.77；H，2.96；Cl，8.67。实测C，58.68；H，2.85；Cl，9.15。
实例124 6-(苯基乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例118所述方法用6-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(实例24，步骤3)作起始物质，制备此2H-1-苯并吡喃-3-羧酸熔点240.1-241.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.94(s，1H)，7.70-7.69(m，1H)，7.61-7.53(m，3H)，7.44-7.41(m，3H)，7.10(d，1H，J＝7.1Hz)。ESHRMS m/z 343.0550(M-H，计算343.0582)。分析计算C19H11F3O3C，66.29；H，3.22。实测C，66.26；H，3.29。
实例125
6-氯-8-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.6-氯-8-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备将6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(实例73，步骤2)(1.3克，3.02毫摩尔)，碳酸钾(1.25克，9.06毫摩尔)，4-氯苯基硼酸(0.52克，3.33毫摩尔)，及肆(三苯基膦)钯(O)(0.174克，0.151毫摩尔)溶于甲苯(30毫升)内，所得溶液加热至回流18小时。冷至室温后将反应混合物倒入乙酸乙酯(50毫升)内。用1N HCl(2×25毫升)，饱和碳酸氢钠水溶液(2×25毫升)，及水(2×25毫升)洗。将有机相于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，得棕色油体。将此粗制物质用1％己烷内的乙酸乙酯作闪色层分析纯化，制得白色固体。用己烷重结晶，制得此酯，为白色固体(0.79克，64％)熔点114.2-115.9℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.69(s，1H)，7.41(s，4H)，7.30(d，1H，J＝2.4Hz)，7.22(d，1H，J＝2.6Hz)，5.70(q，1H，J＝6.9Hz)，4.37-4.29(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7.1HZ)。ESLRMS m/z 434(M+NH4+)。FABHRMSm/z 434.0574(M+NH4+，计算434.0538)。分析计算C19H13Cl2F3O3C，54.70；H，3.14；Cl，17.00。实测C，54.79；H，3.18；Cl，16.65。
步骤2.6-氯-8-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸之制备将步骤1制得的酯(0.500克，1.20毫摩尔)溶于THF∶乙醇∶水(7∶2∶1，10毫升)内，用氢氧化钠(0.48毫升，1.20毫摩尔，2.5N溶液)处理，于室温搅拌18小时。真空除去溶剂，残余物溶于水(10毫升)内。加二乙醚(10毫升)，此混合物用浓HCl酸化。分离有机层，水相用二乙醚(2×10毫升)萃取。将合并之萃取物于MgSO4上干燥，过滤，蒸发，得白色固体，此固体用二乙醚-己烷重结晶，制得标题化合物，为白色固体(0.40克，86％)熔点205.5-207.3℃。1HNMR(CDCl3/300MHz)7.81(s，1H)，7.42(s，4H)，7.34(d，1H，J＝2.4Hz)，7.25(s，1H)，5.69(q，1H，J＝6.8Hz)。FABLRMS m/z 387(M-H)。ESHRMS m/z 386.9788(M-H，计算386.980259)。分析计算C17H9Cl2F3O3C，52.47；H，2.33；Cl，18.22。实测C，52.38；H，2.47；Cl，18.20。
实例126 6-氯-8-(3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.6-氯-8-(3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备于100毫升圆底烧瓶内在氮气下加6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(实例73，步骤2)(1.00克，2.31毫摩尔)及3-甲氧基苯基硼酸(0.369克，2.43毫摩尔)溶于1-丙醇(50毫升)内。此混合物室温搅拌0.5小时，使固体溶解。所得溶液用乙酸钯(II)(0.016克，0.0693毫摩尔)，三苯基膦(0.055克，0.208毫摩尔)，碳酸钠(0.294克，2.77毫摩尔)及脱离子水(10毫升)处理。将此反应混合物加热至回流3小时。冷至室温后，此混合物用乙酸乙酯(1×150毫升，2×25毫升)萃取。合并之有机相用饱合NaHCO3水溶液(50毫升)及盐水(2×50毫升)洗，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，得黄色油体。此粗制物质于0.5％己烷内的乙酸乙酯作闪色层分析纯化，制得白色固体。此固体用己烷重结晶，制得所需的酯，为白色固体(0.60克，63％)熔点93.7-95.1℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.69(s，1H)，7.35-7.32(m，2H)，7.22(d，1H，J＝2.6Hz)，7.05-7.03(m，2H)，6.96-6.93(m，1H)，5.72(q，1H，J＝6.7Hz)，4.34-4.31(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7.1Hz)。FABLRMS m/z 413(M+H)。ESHRMS m/z 413.0765(M+H，计算413.076747)。分析计算C20H16ClF3O4C，58.19；H，3.91；Cl，8.59。实测C，58.33；H，4.10；Cl，8.61。
步骤2.6-氯-8-(3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸之制备将步骤1制得的酯(0.300克，0.727毫摩尔)溶于THF-乙醇-水(7∶2∶1，10毫升)内。用氢氧化钠(0.29毫升，0.727毫摩尔，2.5N溶液)处理，于室温搅拌18小时。蒸发除去溶剂，残余物溶于水(10毫升)内。加乙醚(10毫升)，再加数滴浓HCl。分离醚层，水相用醚(2×10毫升)萃取。合并醚萃取物，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，得白色固体，此固体用二乙醚-己烷重结晶，制得标题化合物，为白色固体(0.23克，81％)熔点173.1-177.4℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.81(s，1H)，7.39-7.37(m，2H)，7.05-7.04(m，2H)6.97-6.94(m，1H)，5.71(q，1H)，J＝6.7Hz)，3.85(5，3H)。ESHRMS m/z 383.0278(M-H，计算383.029796)。分析计算C18H12ClF3O4C，56.20；H，3.14；Cl，9.21。实测C，55.90；H，3.11；Cl，9.48。
实例127 6-氯-8-[(4-甲基硫基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例126所述方法制备此2H-1-苯并吡喃-3-羧酸熔点211.4-212.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.94(s，1H)，7.57(d，1H，J＝2.6Hz)，7.53-7.50(m，2H)，7.45(d，1H，J＝2.6Hz)，7.39-7.36(m，2H)，5.87(q，1H，J＝7.1Hz)，2.55(s，3H)。ESHRMS m/z 399.0051(M-H，计算399.0069)。分析计算C18H12ClF3O3SC，53.94；H，3.02；Cl，8.84；S，8.00。实测C，53.86；H，2.82；Cl，8.91；S，8.21。
实例128 6-氯-8-[(4-甲基硫酰基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.6-氯-8-[(4-甲基硫酰基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备将OxoneTM(1.44克，2.34毫摩尔)溶于H2O(10毫升)内，然后冷至5℃。于此反应混合物内缓慢加6-氯-8-[(4-甲基硫基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(实例127，乙基酯)(0.5克，1.17毫摩尔)于甲醇(20毫升)内之溶液，将此溶液于室温搅拌5小时。然后真空除去甲醇。剩余溶液用二氯甲烷(2×50毫升)萃取。合并之有机层于MgSO4上干燥，过滤，蒸发，得黄色固体。此固体用醚-乙烷重结晶，得砜，为白色固体(0.46克，84％)熔点139.2-146.2℃。1HNMR(CDCl3/300MHz)8.03(s，1H)，8.00(s，1H)，7，70(d，2H，J＝2.4Hz)，7.28(d，1H，J＝2.6Hz)，5.71(q，1H，J＝6.9Hz)，4.35-4.32(m，2H)，3.11(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz)。FABLRMS m/z 467(M+Li)。ESHRMS m/z 478.0707(M+NH4+，计算478.070281)。分析计算C20H16ClF3O5SC，52.12；H，3.50；Cl，7.69。实测C，52.17；H，3.36；Cl，7.77。
步骤2.6-氯-8-[4-(甲氧基磺酰基)苯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸之制备将步骤1制得的砜(0.300克，0.651毫摩尔)溶于THF-乙醇-水(7∶2∶1，10毫升)内。用氢氧化钠(0.26毫升，0.651毫摩尔，2.5N溶液)处理，于室温搅拌18小时。真空除去溶剂，残余物溶于水(10毫升)内。加二乙醚(10毫升)，用浓HCl酸化。分离有机层，水相用二乙醚(2×10毫升)萃取。合并有机萃取物，于MgSO4上干燥，过滤，蒸发，得白色固体，此固体用醚-己烷重结晶，制得标题化合物，为白色固体(0.20克，73％)熔点286.5-287.8℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.07(d，2H，J＝6.7Hz)，7.97(s，1H)，7.84(d，2H，J＝6.7Hz)，7.67(d，1H，J＝2.6Hz)，7.55(d，1H，J＝2.6Hz)，5.92(q，1H，J＝7.1Hz)，3.20(s，1H)。ESHRMS m/z 430.9947，(M-H，计算430.996782)。分析计算C18H12ClF3O5SC，49.95；H，2.80；Cl，8.19。实测C，50.04；H，2.80；Cl，8.25。
实例129 6-氯-8-苯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.6-氯-8-苯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备将6-氯-8-溴-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(实例74，步骤1)(2.0克，5.2毫摩尔)，肆(三苯基膦)钯(O)(2.15克，1.7毫摩尔)，三苯基膦(0.013克，0.05毫摩尔)，及三丁基苯基锡(1.9毫升，5.7毫摩尔)于甲苯(60毫升)内加热至110℃3天。任反应混合物冷至室温，用二氧化硅胶过滤，用25％己烷内的乙酸乙酯洗涤。将滤过物真空浓缩，然后作闪色层分析纯化(二氧化硅胶，乙酸乙酯-己烷，1∶9)。合并含产物部分，真空浓缩。为要除去剩余的锡杂质，将此混合物溶于THF(10毫升)及氟化铵水溶液(10％重量比，20毫升)内，于室温搅拌2小时。此溶液用乙酸乙酯萃取。合并萃取物，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，制得酯，为油体(1.30克，65％)。1HNMR(CDCl3/300MHz)7.67(s，1H)，7.47-7.36(m，5H)，7.31(d，1H，J＝2.6Hz)，7.18(d，1H，J＝2.4Hz)，5.69(q，1H，J＝6.8Hz)，4.30(m，2H)，1.33(t，3H，J＝7.1Hz)19FNMR(CDCl3/282MHz)d-78.27(d，J＝7.2Hz)。FABLRMS m/z383(M+H)。ESHRMS m/z 400.0937，(M+NH4，计算400.0927)步骤2.6-氯-8-苯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸之制备将步骤1制得的酯(1.0克，2.6毫摩尔)溶于THF(5毫升)及甲醇(5毫升)内。用2.5N NaOH溶液)(4.0毫升，10.4毫摩尔)处理。所得混合物于室温搅拌18小时。真空除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯内，用3N HCl酸化。此溶液用乙酸乙酯萃取。合并萃取物，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，制得黄色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，制得标题化合物，为灰黄色固体(0.42克，46％)熔点196.3-197.7℃。1HNMR(CDCl3/300MHz)d 7.65(s，1H)，7.40-7.23(m，6H)，7.15(s，1H)，5.63(q，1H，J＝6.5Hz)，3.35(broad s，1H)。19F NMR(CDCl3/282MHz)d-78.71(d，J＝5.8Hz)。FABLRMS m/z 355(M+H)。ESHRMS m/z 353.0198(M-H，计算353.0192)。
实例130 6-溴-8-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例2所述方法用4-溴-2-氟酚转化成标题化合物熔点206-208℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.78(s，1H)，7.36-7.48(m，2H)，5.87(q，1H，J＝6.8Hz)。EIHRMS m/z 339.9349.(计算339.9358)。分析计算C11H5BrF4O3C，38.74；H，1.48。实测C，38.97，H，1.60。
实例131 6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例125所述方法6-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(实例24，步骤3)作起始物质制得此2H-1-苯并吡喃-3-羧酸熔点207-210℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.87(s，1H)，7.54-7.64(m，4H)，7.10-7.20(m，2H)，7.03(d，1H，J＝9.4Hz)，5.77(q，1H，J＝7.0Hz)。EIHRMS m/z 338.0573(计算338.0566)。分析计算C11H6F3IO3+1.25％H2OC，59.62；H，3.08。实测C，59.61；H，3.09。
实例132 6-苯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例125所述方法用6-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(实例24，步骤3)作起始物质制得此2H-1-苯并吡喃-3-羧酸熔点197-198℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.87(s，1H)，7.28-7.64(m，7H)，7.03(d，1H，J＝6.8Hz)，5.76(q，1H，J＝7.0Hz)。EIHRMS m/z320.0604(M+，计算320.0660)。分析计算C17H11F3O3C，63.75；H，3.46。实测C，63.56；H，3.46。
实例133 8-氯-6-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例2所述方法用2-氟-4-氟酚转化成标题化合物熔点240-241℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.77(s，1H)，7.26(dd，1H，J＝8.3，2.9)，7.14(dd，1H，J＝8.1，2.9)，5.87(q，1H，J＝6.8Hz)。EIHRMS m/z295.9836(计算295.9863)。分析计算C11H5ClF4O3C，44.54；H，1.70。实测C，44.70；H，1.73。
实例134 6，8-二碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例1所述方法制得此2H-1-苯并吡喃-3-羧酸熔点243-244℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)8.07(d，1H，J＝2.0Hz)，7.71(s，1H)，7.70(d，1H，J＝2.0Hz)，5.89(q，1H，J＝6.8Hz)。ESHRMS m/z 494.8174(计算M-H 494.8202)。分析计算C11H5F3I2O3C，26.64；H，1.02。实测C，26.75；H，1.06。
实例135 6-(5-氯-2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例125所述方法用6-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(实例72，步骤3)作起始物质制得此2H-1-苯并吡喃-3-羧酸熔点205-206℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.83(s，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.14(d，1H，J＝4.0Hz)，7.00(d，1H，J＝8.86Hz)，6.93(d，1H，J＝4.0Hz)，5.77(q，1H，J＝7.0Hz)。EIHRMS m/z 359.9810(M+，计算359.9835)。分析计算C15H8ClF3O3SC，49.94；H，2.24。实测C，50.14；H，2.29。
实例136 6-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例125所述方法用6-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(实例24，步骤3)作起始物质制得此2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；熔点209-212℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.83(s，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.30-7.38(m，2H)，6.80-7.09(m，2H)，5.76(q，1H，J＝7.0Hz)FABHRMS m/z 325.0153(计算M-H 325.0146)。
实例137 6-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例125所述方法用6-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(实例24，步骤3)作起始物质制得此2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；熔点212-213℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.89(s，1H)，7.56-7.66(m，4H)，7.40-7.48(m，2H)，7.04-7.10(m，1H)，5.77(q，1H，J＝7.0Hz)。ESHRMS m/z 353.0190(计算M-H 353.0192)。分析计算C17H10ClF3O3C，57.56；H，2.84。实测C，57.41；H，2.82。
实例138 6-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例126所述方法用6-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(实例24，步骤3)作起始物质制得此2H-1-苯并吡喃-3-羧酸熔点215-216℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.89(s，1H)，7.06-7.71(m，6H)，7.04-7.06(m，1H)，5.78(q，1H，J＝6.8Hz)。ESHRMS m/z396.9681(计算M-H 396.9687)。
实例139 6-(乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例118所述方法用6-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(实例24，步骤3)作起始物质制得此2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；熔点198-200℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.80(s，1H)，7.47(dd，1H，J＝8.5，2.0Hz)，7.41(d，1H，J＝2.0Hz)，6.97(d，1H，J＝8.5Hz)，5.71(q，1H，J＝6.8Hz)，3.06(s，1H)。ESHRMS m/z 267.0271(计算M-H267.0269)。分析计算C13H7F3O3+1.06％H2OC，57.60；H，2.72。实测C，57.59；H，2.62。
实例140 6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例1所述方法用4甲基水杨醛转化成标题化合物熔点191.8-193.0℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.80(s，1H)，7.72-7.73(m，2H)，6.90(d，1H，J＝8.4Hz)，5.91(q，1H，J＝7.2Hz)。分析计算C12H9O3F3C，55.82；H，3.51。实测C，55.89；H，3.49。
实例141 6-氯-8-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸以类似实例126所述方法制备此2H-1-苯并吡喃-3-羧酸熔点194.0-196.0℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.81(s，1H)，7.44(s，1H)，7.41(s，1H)，7.34(d，1H，J＝2.4Hz)，7.21(d，1H，J＝2.4Hz)，6.99(s，1H)，6.96(s，1H)，5.69(q，1H，J＝6.7Hz)，3.86(s，3H)。FABLRMS m/z 402.2(M+NH4)。ESHRMS m/z 383.0267(M-H，计算383.029796)。分析计算C18H12ClF3O4C，56.20；H，3.14；Cl，9.21。实测C，56.08；H，3.11；Cl，9.13。
实例142 6-氯-2-(三氟甲基)-4-乙炔基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.3-(5-氯-2-羟基苯基)-3-氧-丙酸乙酯之制备将六甲基二硅氮化锂溶液(800毫升1.0M的于THF内的溶液，800.0毫摩尔)在氮气下冷至-78℃。用0.5小时滴加5-氯-2-羟基乙酰苯(45.493克，266.67毫摩尔)于THF(130毫升)内之溶液于搅拌的溶液中。将反应物维持于-78℃1小时。加温至-10℃2小时，加温至0℃1小时，然后再冷至-78℃。用注射筒一次加碳酸二乙酯(35.54毫升，34.65克，29.34毫摩尔)。再将温度维持于-78℃0.5小时加温至室温，搅拌3小时。将此粗制反应混合物小心倒于快速搅拌的冰(1200毫升)/浓HCl(222毫升)上。分离各层，水相用乙酸乙酯萃取。合并之有机相用盐水洗，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，制得开始结晶的油体。加己烷(150毫升)使结晶。真空过滤收取结晶产物，制得标题化合物(29.04克，45％)，为针状结晶熔点71.8-73.1℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.63(d，1H，J＝2.4Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.9，2.6)，6.98(d，1H，J＝8.9Hz)，4.25(q，2H，J＝7.3Hz)，3.98(s，2H)，1.29(t，3H，7.3Hz)。FABLRMS m/z 249(M+Li)。EIHRMS m/z 242.0346(M+，计算242.0346)。分析计算C11H11ClO4C，54.45；H，4.57。实测C，54.48；H，4.62。
步骤2.2-(三氟甲基)-6-氯-4-氧-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备将酮酯(步骤1)(19.2克，79.1毫摩尔)加于三氟乙酸酐(67.2毫升，49.9克，475.8毫摩尔)，碳酸钾(44克，318毫摩尔)加甲苯(400毫升)内。此悬浮液倒于室温搅拌36小时，然后加热至回流4小时。等冷至室温后，将此悬浮液倒于快速搅拌(机械搅拌器)的冰(300毫升)及HCl水溶液(12N，50毫升)上。由澄清混合物分离所得有机相，用水(5×500毫升)，盐水(1×500毫升)洗，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，制得棕色固体，再于高真空干燥。将部分此样品在以汽浴加热下溶于庚烷(100毫升)及乙酸乙酯(12毫升)内，过滤除去不溶解物质。任滤过物冷至室温，得所需4-氧-4H-1-苯并吡喃，为绒毛样固体(14.17克，56％)熔点106.7-108.6℃。此物质纯度适用于下一步骤，不需进一步纯化。
步骤3.2-(三氟甲基)-4-氧-二氢-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备将搅拌的冷的(0℃)酮(步骤2)(6.92克，21.58毫摩尔)于四氢呋喃(40毫升)及乙醇(50毫升)内之溶液用硼氢化钠(NaBH4，0.41克，10.79毫摩尔)分批处理。3小时后再用时1小时分批加硼氢化钠(0.30克，7.93毫摩尔)。将反应物倒入快速搅拌的冷的HCl水溶液(15毫升12N HCl稀释至300毫升)内。在加入中间生成沉淀，真空过滤收取沉淀物，高真空干燥，制得所经取代的4-氧-二氢-1-苯并吡喃，为白色粉末(6.92克，99％)熔点80.2-84.9℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)12.60(br s，1H)，7.69(d，1H，J＝2.6Hz)，7.34(dd，1H，J＝2.6，8.7Hz)，6.93(d，1H，J＝8.7Hz)，5.59(q，1H，6.6Hz)，4.46-4.23(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7.0Hz)FABLRMS m/z 329(M+Li)。EIHRMS m/z 322.0213(M+，计算322.0220)。分析计算C13H10ClF3O4with3.57％waterC，46.67；H，3.41。实测C，46.62；H，3.14。
步骤4.6-氯-4-(三氟甲烷磺氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备于装有隔及加入漏斗的50毫升Morton烧瓶内载入2，6-二-叔丁基吡啶(1.782克，8.679毫摩尔)，二氯甲烷(15毫升)，及三氟甲烷磺酸酐(1.22毫升，2.04克，7.23毫摩尔)，再用0.33小时滴加苯并二氢吡喃-4-酮(步骤3)(2.145克，5.786毫摩尔)于二氯甲烷(12毫升)内之溶液。于室温搅拌16小时后，将反应物真空浓缩，用二乙醚(50毫升)稀释，得悬浮液。将此悬浮液真空过滤，过滤物用冷的2N HCl及盐水洗，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，制得所需三氟甲磺酸酯，为浅黄色粉末(1.45克，55％)；熔点79.2-80.4℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.40(s，1H)，7.37(d，1H，J＝2.4Hz)，7.02-6.99(m，1H)，5.92(q，1H，J＝6.6Hz)，4.47-4.32(m，2H)，1.39(t，3H，J＝7.2Hz)。
步骤5.6-氯-4-乙烯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备将6-氯-4-(三氟甲烷磺氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(步骤4)(1.50克，3.30毫摩尔)在氮气下溶于100毫升圆底烧瓶内的无水THF(40毫升)内。加肆(三苯基膦)钯(O)(0.267克，0.231毫摩尔)及氯化锂(0.140克，3.3毫摩尔)，再加三丁基乙烯基锡烷(1.15克，3.6毫摩尔)。将所得溶液加热至回流18小时。以GCMS分析显示起始物质已耗费。任此反应混合物冷至室温，倒入20％的氟化铵溶液(50毫升)内。搅拌一小时后，加二乙醚(100毫升)，此混合物用水(2×50毫升)洗。将有机相于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，制得棕色油体。将此粗制物质作闪色层分析纯化(己烷制得此酯，为黄色油体，静置后结晶(0.760克，69％)熔点51.9-53.2℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.46(d，1H，J＝2.4Hz)，7.28-7.14(m，2H)，6.96(d，1H，J＝8.7Hz)，5.77-5.71(m，2H)，5.38(dd，1H，J＝1.2，17.9Hz)，4.32-4.26(m，2H)，1.33(t，2H，J＝7.1Hz)。FABLRMS m/z 333.2(M+H)。ESHRMS m/z 333.0510(M+H，计算333.050532)。分析计算C15H12ClF3O3(1.14重量％H2OC，53.53；H，3.72；Cl，10.53。实测C，53.46；H，3.42；Cl，10.70。
步骤6.6-氯-4-乙烯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸之制备将步骤5制得的酯(0.300克，0.902毫摩尔)溶于THF-EtOH-H2O混合物(10毫升，7∶2∶1)内，用氢氧化钠(0.360毫升，0.902毫摩尔，2.5N溶液)处理。此溶液于室温搅18小时。蒸发去溶剂，残余物溶于水(10毫升)内。加二乙醚(10毫升)，此混合物用浓HCl酸化。分离有机层，水相用二乙醚(2×10毫升)萃取。合并醚萃取物，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，制得黄色固体，此固体用二乙醚-己烷重结晶，制得标题化合物，为白色固体(0.163克，59％)熔点143.0-145.0℃。1HNMR(CDCl3/300MHz)7.49(d，1H，J＝2.6Hz)，7.33-7.17(m，2H)，6.99(d，1H，J＝8.5Hz)，5.82-5.72(m，2H)，5.42(dd，1H，J＝17.9Hz)。ESHRMSm/z 303.00207(M-H，计算303.003582)。分析计算C13H8ClF3O3(1.10重量％H2O)C，50.69；H，2.74；Cl，11.51。实测C，50.57；H，2.37；Cl，11.75。
实例143 6-氯-2-(三氟甲基)-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸此2H-1-苯并吡喃-3-羧酸系以类似实例142步骤5-6所述方法用6-氯-4-(三氟甲烷磺氧基)-2-(三氟甲基)-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(实例142，步骤4)制备熔点225.5-226.6℃。1H NMR(DMSO-d6/300MHz)7.46-7.39(m，4H)，7.20-7.13(m，3H)，6.52(d，1H，J＝2.42Hz)，6.12(q，1H，J＝7.1Hz)。FABLRMS m/z 355.1(M+H)。ESHRMS m/z 353.0215(M-H，计算350.19232)。分析计算C17H10ClF3O3C，57.56；H，2.84；Cl，10.17。实测C，57.18；H，2.66；Cl，10.17。
实例144 6-氯4-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸此2H-1-苯并吡喃-3-羧酸系以类似实例142步骤5-6所述方法用6-氯-4-(三氟甲烷磺氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(实例142，步骤4)制备熔点200.8-206.7℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.52(dd，1H，J＝1.21，5.04Hz)，7.28(dd，1H，J＝2.42，8.67Hz)，7.15(dd，1H，J＝1.21，3.42Hz)，6.98-6.93(m，2H)，5.83(q，1H，J＝6.9Hz)。FABLRMS m/z 378(M+NH4)。分析计算C15H8ClF3O3SC，49.94；H，2.24；Cl，9.83；S，8.89。实测C，50.02；H，1.98；Cl，9.34；S，8.89。
实例145 6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸步骤1.5-甲基-2-巯基苯甲醛之制备将四甲基乙烯二氨(TMEDA)(12.6毫升，83.5毫升)用注射筒加于n-BuLi(33毫升1.6M的于己烷溶液中，82.5毫摩尔)，将此溶液冷至0℃。在搅拌下用5分钟加对-甲苯硫酚(4.53克，36.5毫摩尔)于环己烷(40毫升)内之溶液。将所得棕色泥样物于室温搅拌过夜，冷至℃，用2分钟以注射筒加DMF(4.0毫升，3.77克，51.6毫摩尔)。将生成之胶状泥样物于室温搅拌1.3小时。再将此反应混合物加于3N HCl(150毫升)内。混合物以乙酸乙酯萃取。合并之有机层用盐水洗，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，得棕色油体。此油体于二氧化硅胶上作闪色层分析纯化，用10％乙酸乙酯-己烷洗涤，制得5-甲基-2-巯基苯甲醛(4.47克，69％)，为焦黄色固体，适用于下一步骤，不需进一步纯化。
步骤2.6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸乙酯之制备将5-甲基-2-巯基苯甲醛(步骤1)(3.25克，21.3毫摩尔)加于DMF(5毫升)及4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(4.32克，25.7毫摩尔)内。在搅拌下加K2CO3(3.78克，27.3毫摩尔)，反应物变深红色。将此反应物于室温搅拌20小时，用3N HCl酸化，用乙酸乙酯稀释，用水，饱和NaHCO3溶液，盐水洗，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，得油体。此油体用二乙醚-石油醚结晶，制得6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯，为浅黄色固体(4.47克，69％)熔点93.1-94.7℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.94(s，1H)，7.41(s，1H)，7.31(d，1H，J＝7.9Hz)，7.25(d，1H，J＝7.9Hz)，4.96(q，1H，J＝8.5Hz)，4.33(m，2H)，2.34(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7.0Hz)。FABLRMS m/z 309(M+Li)。
步骤3.6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸乙酯之制备将步骤2制得的酯(0.55克，1.8毫摩尔)溶于THF(1.5毫升)及乙醇(1.5毫升)内，用2.5N氢氧化钠(1.5毫升，38毫摩尔)处理，于室温搅拌88小时。将此反应混合物真空浓缩，用3N HCl酸化，过滤，用二乙醚-石油醚重结晶，制得标题化合物，为黄色固体(0.14克，28％)熔点180.8-184.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.95(s，12H)，7.42(s，1H)，7.31(d，1H，J＝8.1Hz)，7.25(d，1H，J＝8.1Hz)，4.94(q，1H，J＝8.7Hz)，2.34(s，3H)。FABLRMS m/z 281(M+Li)。EIHRMS m/z274.0250(M+，计算274.0275)。分析计算C12H9F3O2SC，52.55；H，3.31。实测C，52.54；H，3.35。
实例146 6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸此2H-1-苯并噻喃-3-羧酸系以类似实例145所述方法制备熔点220-225℃(分解)。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)11.5(brs，1H)，7.94(s，1H)，7.26(s，1H)，7.14(s，1H)，4.98(q，1H，J＝8.7Hz)，2.34(s，3H)，2.31(s，3H)。FABLRMS m/z 295(M+Li)。EIHRMS m/z 288.0431(M+，计算288.0432)。分析计算C13H11F3O2SC，54.16；H，3.85。实测C，54.10；H，3.91。
实例147 6-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸此2H-1-苯并吡喃-3-羧酸系以类似实例145所述方法制备熔点183.8-184.6℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.04(s，1H)，7.68(d，1H，J＝2.2Hz)7.46(dd，1H，J＝8.3Hz，2.2Hz)，7.37(d，1H，J＝8.3Hz)4.94(q，1H，J＝8.7Hz)，1.34(s，9H)。FABLRMS m/z 334(M+NH4)。ESHRMSm/z 334.1087 300NHz)7.52(dd，1H，J＝1.21，5.04Hz)，7.28(dd，1H，J＝2.42，8.67Hz)，7.15(dd，1H，J＝1.21，3.42Hz)，6.98-6.93(m，2H)，5.83(q，1H，J＝6.9Hz)。FABLRMS m/z 378(M+NH4)。分析计算C15H8ClF3O3SC，49.94；H，2.24；Cl，9.83；S，8.89。实测C，50.02；H，1.98；Cl，9.34；S，8.89。(M+NH4，，计算334.1089)。分析计算C15H15F3O2SC，56.95；H，4.78.实测C，57.03；H，4.83。
实例148 7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸此2H-1-苯并噻喃-3-羧酸系以类似实例145所述方法制备熔点186.6-191.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.96(s，1H)，7.49(dd，1H，J＝7.6Hz 2.82Hz))，7.27(s，1H)，7.14(d，1H，J＝7.6Hz)，4.96(q，1H，J＝5.3Hz)，2.36(s，3H)。ESHRMS m/z 273.0204(M-H，计算270.0197)。分析计算C12H9F3O2S(3.32重量％H2O)C，50.81；H，3.57。实测C，50.79；H，3.44。
实例149 6，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸此2H-1-苯并噻喃-3-羧酸系以类似实例145所述方法制备熔点235-237℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.33(s，1H)，7.19(s，1H)，4.91(q，1H，J＝8.7Hz)，2.28(s，3H)，2.26(s，3H)。FABLRMSm/z295(M+Li)。EIHRMS m/z 288.0439(M+，计算288.0432)。分析计算C13H11F3O2SC，54.16；H，3.85。实测C，54.13；H，3.85。
实例150 8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸此2H-1-苯并噻喃-3-羧酸系以类似实例145所述方法制备熔点224-225℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)11.60(brs，1H)，8.00(s，1H)，7.44(d，1H，J＝6.7Hz)，7.31(d，1H，J＝6.8Hz)，7.21(m，1H)，5.05(q，1H，J＝8.5Hz)，2.38(s，3H)。FABLRMS m/z 292(M+NH4)。ESHRMSm/z 292.0591(M+NH4，计算292.0619)。分析计算C12H9F3O2SC，52.55；H，3.31。实测C，52.63；H，3.38。
实例151 2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸此2H-1-苯并噻喃-3-羧酸系以类似实例145所述方法制备熔点187-190℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.01(s，1H)，7.60(d，1H，J＝7.5Hz)，7.45(m，2H)，7.31(m，1H)，4.98(q，1H，J＝8.7Hz)。ESHRMS m/z 259.0070(M-H，计算259.0041)。分析计算C11H7F3O2SC，50.77；H，2.71。实测C，50.75；H，2.78。
实例152 6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸步骤1.N，N-二甲基-O-(4-氯-2-甲酰基-5-甲基苯基)硫基氨甲酸酯之制备将5-氯-4-甲基水杨醛(12.96克，76.0毫摩尔)及三乙基氨(11.58克，114.4毫莫升)之混合物溶于无水DMF(15毫升)内，用N，N-二甲基硫基氨甲酰氯(11.25克，91.0毫摩尔)处理，过滤，得橘色固体。将此固体溶于乙酸乙酯内，用3N HCl，水，盐水洗，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，制得棕色固体(16.79克)，再用二乙醚/己烷重结晶。得O-芳基硫基氨甲酸酯，为棕色固体(4.92克，25％)1H NMR(丙酮-d6/300MHz)9.96(s，1H)，7.80(s，1H)，7.19(s，1H)，3.46(s，3H)，3.42(s，3H)，2.43(s，3H)。
步骤2.N，N-二甲基-S-(4-氯-2-甲酰基-5-甲基苯基)硫基氨甲酸酯之制备将O-芳基硫基氨甲酸酯(步骤1)(4.92克，19.1毫摩尔)溶于N，N-二甲基苯氨(25毫升)内，浸于且在200℃搅拌1.5小时。将反应混合物冷至室温，倒入3N HCl(200毫升)及冰之混合物内。过滤，得棕色半固体。再将此半固体溶于乙酸乙酯内，用3N HCl，盐水洗，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，制得S-芳基硫基氨甲酸酯，为棕色固体(3.80克，77％)，用于下一步骤，不需纯化。
步骤3.6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸乙酯之制备将S-芳基硫基氨甲酸酯(步骤2)(3.80克，14.7毫摩尔)溶于THF(10毫升)及乙醇(10毫升)内，用2.5N氢氧化钠(16.5毫升，34.2毫摩尔)处理，于室温搅拌0.9小时。此反应物用二乙醚稀释，用3N HCl，盐水洗，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，得粗制的经取代的2-巯基苯甲醛，为棕色油体(2.82克)。将此油体加于DMF(10毫升)及4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(3.89克，23.1毫摩尔)内。在搅拌下加K2CO3(3.23克，23.4毫摩尔)，反应物变深红色。将此反应物于室温搅拌14.5小时，用3N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。所得有机相用盐水洗，于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，制得黄色固体(6.36克)，用于下一步骤，不需纯化。
步骤4.6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸之制备将步骤3制得的酯(2.02克，6.0毫摩尔)溶于THF(10毫升)及乙醇(10毫升)内，用2.5N氢氧化钠(5.5毫升，13.8毫摩尔)处理，于室温搅拌4.8小时。将此反应混合物真空浓缩，3N HCl酸化，生成悬浮液。过滤收取固体，用乙醇-水重结晶，制得标题化合物，为黄色固体(0.20克，11％)熔点240.5-241.7℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.99(s，1H)，7.67(s，1H)，7.43(S，1H)，4.99(q，1H，J＝8.5Hz)，2.39(s，3H)。FABLRMS m/z 307(M-H)。FABHRMS m/z 306.9831(M-H，计算306.9807)。分析计算C12H8ClF3O2SC，46.69；H，2.61；Cl，11.48。实测C，46.78；H，2.61；Cl，11.41。
实例153 7-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸以类似实例152所述方法制得此2H-1-苯并噻喃-3-羧酸熔点225.7-227.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.02(s，1H)，7.63(d，1H，J＝8.3Hz)，7.54(d，1H，J＝2.0Hz)，7.36(dd，1H，J＝8.3Hz2.0Hz)，5.04(q.1H，J＝8.5Hz)。ESHRMS m/z 292.9646(M-H，计算292.9651)。
实例154 6，7-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸以类似实例152所述方法制得此2H-1-苯并噻喃-3-羧酸熔点262.5-263.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.04(s，1H)，7.90(s，1H)，7.74(s，1H)，5.09(q，1H，J＝8.5Hz)。ESHRMS m/z 326.9242(M-H，计算326.9261)。
实例155 2-(三氟甲基)-6-[(三氟甲基)硫基]-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸以类似实例152所述方法制得此2H-1-苯并噻喃-3-羧酸熔点129.3-132.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.10(s，2H)，8.00(s，2H)，7.71(d，2H，J＝8.1Hz)，7.65(d，2H，J＝8.1Hz)，5.09(q，1H，J＝8.5Hz)。ESHRMS m/z 358.9630(M-H，计算358.9635)。
实例156
6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸以类似实例152所述方法制得此2H-1-苯并噻喃-3-羧酸熔点217.9-220.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)12.50-11.20(br s，1H exch.)，8.06(s，1H)，7.75(d，1H，J＝2.0Hz)，7.64(d，1H，J＝2.2Hz)，5.23(q，1H，J＝8.5Hz)。ESLRMS m/z 327(M-H)。ESHRMS m/z 326.9272(M-H，计算326.9261)。
实例157 6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸步骤1.2-氨基-5-氯苯甲醛之制备将2-氨基-5-氯苄基醇(4.8克，30毫摩尔)及活化的氧化锰(IV)(21克，240毫摩尔)于氯仿(100毫升)内回流1小时。任内容物冷却，用硅藻土过滤，真空浓缩，制得2-氨基-5-氯苯甲醛，为暗色固体(4.14克，81％)熔点74-76℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)9.80(s，1H)，7.42(s，1H)，7.23(d，1H，J＝7.0Hz)，6.60(d，1H，J＝7.0Hz)步骤2.6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸乙酯之制备将步骤1制得的2-氨基-5-氯苯甲醛(15.0克，96毫摩尔)无水碳酸钾(27.6克，200毫摩尔)，及4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(34毫升，200毫升)于无水二甲基甲本酰氨(60毫升)内混合，加热至100℃7小时。任内容物冷却，于乙酸乙酯(200毫升)及水(200毫升)间分开。水层用乙酸乙酯(1×100毫升)萃取。合并乙酸乙酯萃取物，用盐水(1×200毫升)洗，于MgSO4上干燥，真空浓缩，制得暗色油体，此油体静置后固化。将此固体作闪色层分析(二氧化硅胶，乙酸乙酯-己烷，1∶9)纯化。合并含所需产物部分，真空浓缩，残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶，制得6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸乙酯，为黄色固体(16.36克，56％)熔点132.6-134.2℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.61(s，1H)，7.10(m，2H)，6.55(d，1H，J＝8.0Hz)，5.10(q，1H，J＝6.0Hz)，4.55(brs，1H)，4.23(m，2H)，1.32(t，3H，J＝7.0Hz)。FABHRMS m/z 306 0468(M+H+，计算306.0509)。分析计算C13H11NO2F3ClC，51.08；H，3.63；N，4.58。实测C，50.81；H，3.49；N，4.72。
步骤3.6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸之制备将步骤2制得的酯(1.7克，5.6毫摩尔)及2.5N氢氧化钠(4.4毫升，11毫摩尔)于四氢呋喃(25毫升)，甲醇(10毫升)，及水(25毫升)内混合。搅拌过夜后，将内容物真空浓缩除去THF及甲醇。所余水溶液用二乙醚(2×100毫升)萃取。所得水相用2N HCl酸化，生成油体沉淀物。此油体于二氧化硅胶上作闪色层分析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗涤。合并含所需产物部分，真空浓缩。残余物用二氯甲烷研磨，过滤，制得6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸，为黄色固体(0.645克，41％)。熔点187.8-188.8℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.69(s，1H)，7.36(s，1H)，7.15(d，1H，J＝8.0Hz)，6.83(d，1H，J＝8.0Hz)，6.60(brs，1H)，5.20(m，1H)。ESHRMS m/z 276.0040(M-H，计算276.0039)。分析计算C11H7NO2F3Cl+2.6％H2OC，46.39；H，2.98；N，4.92。实测C，45.99；H，2.54；N，4.85。
实例158 6，8-二氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸此1，2-二氢-3-喹啉羧酸系以类似实例157所述方法制备熔点223.4-225.7℃。1H NMR(丙酮-d6，300MHz)7.82(s，1H)，7.40(m，2H)，6.53(brs，1H)，5.40(m，1H).ESHRMS m/z 309.9657(M-H，计算309.9649)。分析计算C11H6NO2F3Cl2C，42.34；H，1.94；N，4.49。实测C，42.20；H，1.74；N，4.52。
实例159 6，7-二氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸此1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸系以类似实例157所述方法制备熔点186.6-188.9℃。1H NMR(丙酮-d6，300MHz)7.79(s，1H)，7.32(m，1H)，6.71(m，1H)，6.64.(brs，1H)，5.21(m，1H)。ESHRMS m/z 278.0262(M-H，计算278.0240)。分析计算C11H6NO2F5+1.58％H2OC，46.58；H，2.31；N，4.94。实测C，46.20；H，2.07；N，4.54。
实例160 6-碘-1，2-二氢2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸步骤1.6-碘-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸乙酯之制备将5-碘-2氨基苯甲醛(24.0克，96.7毫摩尔)，重氮双环[2.2.2]-十一碳-7-烯(32.2克，212.0毫摩尔)及4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(35.7克，212.0毫摩尔)于1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(48毫升)内于60℃加热8小时。将溶液冷至室温，倒入乙酸乙酯-己烷(1∶1，500毫升)内。此溶液以2.5N盐酸水溶液(2×200毫升)，饱和氯化铵水溶液(2×200毫升)萃取，于硫酸钠上干燥，过滤，真空浓缩。将所得暗黄色油体溶于己烷(100毫升)内，静置生成黄色结晶。将此悬浮液真空过滤，制得6-碘-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸乙酯，为细黄色晶体(19.3克，50％产出率)熔点137-138℃。1HNMR(CDCl3，300MHz)7.62(s，1H)，7.36-7.48(m，2H)，6.43(d，J＝8.2Hz)，5.36(brs，1H)，5.11(q，1H，J＝7.1Hz)，4.25-4.35(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7.0Hz)。ESHRMS m/z 395.9716(M-H，计算395.9708)。
步骤2.6-碘-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸乙酯之制备以类似实例157步骤3所述方法将此酯(步骤1)水解，制得此羧酸。熔点188-192℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.668(s，1H)，7.46(d，1H，J＝2.2Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，6.52(d，1H，J＝8.4Hz)，5.01(q，1H，J＝7.5Hz)。ESHRMS m/z 367.9401(M，计算367.9395)。
实例161 6-溴-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸此1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸系以类似实例160所述方法制备熔点185-186℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.68(s，1H)，7.31(d，1H，J＝2.2Hz)，7.23(dd，1H，J＝8.7，2.2Hz)，6.64(d，1H，J＝8.7Hz)，5.01(q，1H，J＝7.5Hz)。EIHRMS m/z 319.9519(M，计算319.9534)。分析计算C11H7BrF3NO2C，41.02；H，2.19；N，4.35；实测C，41.27；H，2.23，N，4.26。
实例162 1.2-二氢-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸步骤1.2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸之制备将5-(三氟甲氧基)靛红(15.0克，65毫摩尔)及氢氧化钾小丸(4克)于水(35毫升)内混合，冷至0℃。在强烈搅拌下滴加30％过氧化氢(11.7克)，氢氧化钾小丸(5.8克)，及水(8毫升)之溶液，保持温度低于10℃。于0℃搅拌1小时后，滴加冰乙酸(22毫升)，有烟冒出并有沉淀生成。将内容物搅拌过夜，过滤，制得2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸，为琥珀色固体(12.5克，87％)。用乙酸乙酯-乙烷重结晶少量，制得琥珀色针状体作分析样品，其余的化合物用于下一步骤，不必纯化。熔点142.5-144.2℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.98(s，1H)，7.18(d，1H，J＝8.0Hz)，6.62(d，1H，J＝8.0Hz)，6.40(brs，2H)。分析计算C8H6NO3F5C，43.45；H，2.73。N，6.33。实测C，43.40；H，2.65，N，6.35。
步骤2.2-氨基-5-(三氟甲基)苄基醇之制备将四氢呋喃(20毫升)内的2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(2.0克，9.0毫摩尔)滴加于四氢呋喃(5毫升)内的硼烷甲基硫复合物(1.5毫升，15.0毫摩尔)内。将此反应物回流过夜，然后任其冷却。滴加30％过氧化氢水溶液(0.5毫升)，2.5N氢氧化钠(0.5毫升)及水(10毫升)，将此反应物搅拌0.5小时。以二乙醚(50毫升)稀释后，有机层用0.1N偏亚硫酸氢钠水溶液(2×10毫升)及2.5N氢氧化钠水溶液(2×10毫升)，有机层再用己烷(50毫升)稀释，用盐水(2×20毫升)洗，于Na2SO4上干燥，真空浓缩，剩琥珀色油体(1.9克)，此油体固化。用乙酸乙酯-己烷将固体重结晶，制得2-氨基-5-(三氟甲氧基)苄基醇，为浅琥珀色固体(1.44克，77％)熔点75.9-77.6℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.00(m，2H)，6.65(d，1H，J＝8.0Hz)，4.05(s，2H)，3.25(brs，3H)。ESHRMS m/z 208.0592(M+H+，计算208.0585)。分析计算C8H8NO2F3C，46.39；H，3.89；N，6.76。实测C，46.61；H，3.79；N，6.71。
步骤3.2-氨基-5-(三氟甲氧基)-苯甲醛之制备将步骤2制得的2-氨基-5-(三氟甲氧基)苄基醇(9.7克，47毫摩尔)及氧化锰(IV)(21克，240毫英耳)于氯仿(200毫升)内回流1小时。任内容物冷却，过滤。将滤过物作真空浓缩，剩下琥珀色油体(8.2克)，此油体固化。将此油体于50℃(0.1毫米)蒸馏(球-球装置)，制得黄色固体(7.2克)。此固体用己烷重结晶，制得所需2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲醛，为黄色结晶(4.4克，46％)熔点42-44℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)9.81(s，1H)，7.36(s，1H)，7.20(d，1H，J＝9.0Hz)，6.64(d，1H，J＝9.0Hz)。EIHRMS m/z 205.0328(M+，计算205.0350)。
步骤4.1，2-二氢-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸乙酯之制备将步骤3制得的2-氨基-5-(三氟甲氧基)-苯甲醛(5.3克，26毫摩尔)无水碳酸钾(6.9克，50毫摩尔)，及4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(7.7毫升，50毫摩尔)于无水二甲基甲酰氨(50毫升)内混合，于90℃加热6小时。任反应物冷至室温，于醋酯乙酯(200毫升)及水(200毫升)间分开。水层用更多乙酸乙酯(100毫升)萃取。合并乙酸乙萃取物，用盐水(200毫升)洗，于MgSO4上干燥，真空浓缩，制得油体(9.6克)。此油体于二氧化硅胶上作闪色层分析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗涤。合并含所需产物部分，真空浓缩，残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶，制得1，2-二氢-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸乙酯，为黄色固体(4.05克，32％)熔点123-125℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.65(s，1H)，7.02(m，2H)，6.60(m，1H)，5.10(m，1H)，4.60(brs，1H)，4.28(m，2H)，1.32(t，3H，J＝7.0Hz)，ESHRMS m/z 356.0698(M-H，计算356.0721)。分析计算C14H11NO3F6C，47.34；H，3.12；N，3.94。实测C，47.37；H，3.04；N，3.93。
步骤5.1，2-二氢-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸之制备将步骤4制得的1，2-二氢-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸乙酯(880毫克，2.5毫摩尔)及2.5N氢氧化钠水溶液(2毫升)于甲醇(15毫升)及水(15毫升)内混合。将此溶液于蒸汽浴上加热2小时。任混合物冷至室温，用乙酸乙酯(50毫升)萃取。水层用3N HCl酸化(pH＝1)并用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。将合并之乙酸乙酯萃取物于MgSO4上干燥，真空浓缩，得油体。此油体用冷二氯甲烷-己烷结晶，制得1，2-二氢-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸，为黄色针状体(0.727克，89％)熔点127.7-128.9℃。1H NMR(CD3OD/300MHz7.80(s，1H)，7.05(m，2H)，6.62(d，1H，J＝8.0Hz)，5.13(m，1H)，4.62(brs，1H)。ESHRMS m/z 326.0252(M-H，计算326.0252)。分析计算C12H7NO3F6C，44.05；H，2.16；N，4.28。实测C，43.89；H，2.04；N，4.24。
实例163 6-(三氟甲基)-1，2-二氢-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸步骤1.N-(4-三氟甲基苯基)-2，2-二甲基丙酰氨之制备将二氯甲烷(200毫升)，4-氨基苯并三氟(32.0克，199毫摩尔)及三乙基氨(40克，396毫摩尔)之溶液液在氮气下冷至0℃。用2小时滴加三甲基乙酰氯(32.9克，273毫摩尔)，同时保持温度低于10℃。加完后，任内容物升至室温2小时。反应物用水(2×200毫升)，饱和氯化铵溶液(2×200毫升)洗，于硫酸钠上干燥，过滤。真空除去溶剂，得白色固体，N-(4-三氟甲基苯基)-2，2-二甲基丙酰氨(48.0克，98％)熔点157-159℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.61(ab，4H，J＝8.7Δν＝28.6Hz)，7.47(brs，1H)，1.33(s，9H)，ESHRMS m/z 246.1123(M-H+，计算246.1106)。分析计算C12H14F3NOC，58.77；H，5.75；N，5.71。
实测C，58.28；H，5.79；N，5.65。
步骤2.N-[2-甲酰基-4-(三氟甲基)苯基]-2，2-二甲基丙酰氨之制备于装有平衡添加漏斗，磁性搅拌器及温度监测仪1公升三头圆底烧瓶内载入N-(4-三氟甲基苯基)-2，2-二甲基丙酰氨(10.13克，41.4毫摩尔)及无水四氢呋喃(150毫升)。将此反应物在氮气下冷至-78℃，再用0.5小时加正-丁基锂(50毫升，2.5M于己烷内的溶液，124毫升)，以便反应温度不会超过-65℃。将内容物维持于-78℃一小时，维持于0℃二小时，然后再冷至-78℃。加过量的N，N-二甲基甲酰氨(100毫升，1.37摩尔)。将内容物升至室温，搅拌2小时。反应物内加1N HCl直至反应物pH达1。反应物用于硫酸钠上干燥，过滤。将滤过物真空浓缩，，制得黄色固体。此产物作闪色层分析纯化(二氧化硅胶，10％乙酸乙酯，90％己烷)，将适宜部分浓缩，制得N-(2-甲酰基-4-三氟甲基苯基)-2，2-二甲基丙酰氨，为固体(7.36克，65％)熔点69-73℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)11.5(brs，1H)，9.99(s，1H)，8.67(d，1H，J＝8.8Hz)，7.94(d，1H，J＝1.6Hz)，7.83(m，1H)，1.37(s，9H)。ESHRMS m/z 274.1060(M+H+，计算274.1055)。分析计算C13H14F3NO2C，57.14；H，5.16；N，5.13。实测C，57.15；H，5.43；N，5.01。
步骤3.6-(三氟甲基)-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉酸乙酯之制备于N-(2-甲酰基-4-三氟甲基苯基-2，2-二甲基丙酰氨(步骤2)(921毫克，3.7摩尔)及氢化锂(115毫克，14.5毫摩尔)于二甲基亚砜(10毫升)内之悬浮液中加4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(2.83克，16.8毫摩尔)，将内容物加热至30℃4小时。加乙酸乙酯(50毫升)后，此反应物用水(2×30毫升)，饱和氯化铵水溶液(2×30毫升)洗，于硫酸钠上干燥，过滤。将滤过物直空浓缩，制得黄色固体。此产物作闪色层分析纯化(二氧化硅胶，乙酸乙酯-己烷，1∶9)，将适宜部分浓缩，制得6-(三氟甲基)-1，2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸乙酯，为黄色固体(65毫克，5％)熔点138-139℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.67(s，1H)，7.26(s，1H)，7.04(d，1H，J＝6.6Hz)，6.62(m，1H)，5.14(m，1H)，4.60-(brs，1H)，4.32(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7.0Hz)。ESHRMS m/z 338.0592(M-H，计算338.0616)。分析计算C13H11F3NO2C，49.57；H，3.27；N，4.13。实测C，49.23；H，2.81；N，3.93。
步骤4.6-三氟甲基-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸之制备将步骤3所制得6-(三氟甲基)-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸乙酯(45克，0.13毫摩尔)悬浮于甲醇-四氢呋喃-水(10毫升，7∶2∶1)内。加氢氧化锂(24毫克，0.52毫摩尔)，将此混合物温和加热至回流2小时。再将反应物冷至室温，加1N HCl至PH＝1。真空除去有机溶剂，得粗制黄色固体的悬浮液。加二乙醚(20毫升)，此溶液用水(2×20毫升)，饱和氯化铵水溶液(2×20毫升)洗，于硫酸钠上干燥，过滤。将滤过物真空浓缩，制得步骤6-三氟甲基-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸，为黄色固体(0.041克，0.132毫摩尔，99％)熔点150-156℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.78(s，1H)，7.48(s，1H)，7.40(m，1H)，6.81(m，1H)，5.17(m，1H)。ESHRMS m/z 310.0307(M-H，计算310.0303)。
实例164 6-氰基-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸步骤1.6-氰基-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸乙酯之制备用氮气使N，N-二甲基酰氨(5毫升)在装有冷凝器、温度监测仪、氮清除及加热罩的三颈圆底烧瓶内去气30分钟。于此N，N-二甲基酰氨中加6-碘-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3喹啉羧酸乙酯(实例158)(0.522克，1.32毫摩尔)及氰化锌(0.102克，0.792毫摩尔)，强烈搅拌10分钟。加肆(三苯基膦)钯(O)(0.068克，0.53毫摩尔)，在氮气下将内容物温和加热至80℃2小时。加乙酸乙酯(20毫升)，再用2N氢氧化铵水溶液(2×10毫升)，水(2×10毫升)，饱和氯化铵(2×10毫升)萃取，于硫酸钠上干燥，真空除去溶剂，得黄色固体。此产物作闪色层分析纯化(二氧化硅胶，乙酸乙酯-己烷，3∶1)，将适宜部分浓缩，制得6-氰基-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸乙酯，为黄色固体(188毫克，48％)熔点211-212℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.68(s，1H)，7.43(m，2H)，6.69(d，1H，J＝8.3Hz)，5.22(m，1H)，4.98(brs，1H)，1.30(m，2H)，1.36(t，3H，J＝7.1Hz)。EIHRMS m/z 314.1147(M+NH4+，计算314.1116)。分析计算C14H11F3N2O2C，56.76；H，3.74；N，9.46。实测C，56.44；H，4.03；N，9.29。
步骤2.6-氰基-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸之制备于6-氰基-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸乙酯(140毫克，0.45毫摩尔)于甲醇-四氢呋喃-水(10毫升，7∶2∶1)内之悬浮液中加氢氧化锂(76毫克，0.91毫摩尔)，将此混合物温和加热至回流2小时。再将反应物冷至室温，加1N盐酸水溶液至PH＝1。真空除去有机溶剂，得粗制黄色固体的悬浮液。加二乙醚(20毫升)，此溶液用水(2×20毫升)，饱和硫酸铵(2×20毫升)洗，于硫酸钠上干燥，过滤。将滤过物真空浓缩，制得6-氰基-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸，为黄色固体(116毫克，95％)熔点238-240℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.75(s，1H)，7.56(m，1H)，7.43(m，1H)，6.79(d，1H，J＝8.5Hz)，5.19(q，1H，J＝7.1Hz)。EIHRMS m/z 267.0405(M-H，计算267.0381)。分析计算C14H11F3N2O2C，53.74；H，2.63；N，10.45。实测C，53.99；H，2.89；N，10.19。
实例165 6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸步骤1.6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸乙酯之制备将6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸乙酯(实例157，步骤2)(1.28克，4.21毫摩尔)，碘化四丁基铵(0.36克，0.92毫摩尔)及NaOH水溶液(50％，2毫升)于二氯甲烷(40毫升)内强烈搅拌。于此暗橘色混合物内用注射筒用2小时加硫酸二甲酯(2.12克，16.84毫摩尔)。加己烷(5毫升)，此溶液用水(2×20毫升)，饱和氯化铵(2×20毫升)洗，于硫酸钠上干燥，并过滤。将滤过物真空浓缩，得粗制的酯，黄色固体。将此固体用闪色层分析纯化(二氧化硅胶，50克，乙酸乙酯-己烷，1∶19)，将适宜部分浓缩，制得6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸乙酯(1.2克，90％产出率)熔点118-120℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.71(s，1H)，7.30-7.26(m，2H)，6.77-6.74(m，1H)，5.12(q，1H，J＝6.8Hz)，4.44-4.22(m，2H)，3.18(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7.0Hz)。EIHRMS m/z320.0701(M-H，计算320.0665)。分析计算C14H13F3NO2ClC，52.60；H，4.10；N，4.38。实例C，52.75；H，4.14；N，4.32。
步骤2.6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸之制备将6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸乙酯(1.21克，3.78毫摩尔)悬浮于甲醇-四氢呋喃-水(20毫升，7∶2∶1)内，加氢氧化锂(0.262克，6.24毫摩尔)，将此混合物温和加热至回流2小时。再将反应物冷至室温，加1N盐酸水溶液至pH＝1。真空除去有机溶剂，得粗制黄色固体的悬浮液。加二乙醚(20毫升)，此溶液用水(2×20毫升)，饱和硫酸铵(2×20毫升)洗，于硫酸钠上干燥，过滤。将滤过物真空浓缩，制得黄色固体，6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸(1.08克，98％产出率)熔点208-209℃。1HNMR(CD3OD/300MHz)7.69(d，1H，J＝2.5Hz)，7.28-7.24(m，2H)，6.73(dd，1H，J＝9.5，2.5Hz)，5.13(q，1H，J＝7.0)，3.16(s，3H)。分析计算C12H9F3NO2ClC，49，42；H，3.11；N，4.80；Cl，12.16。实测C，49.88；H，3.29；N，4.59；Cl，12.42。
实例166 6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-1-[[(4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-喹啉羧酸此1，2-二氢-3-喹啉羧酸系以类似实例165所述方法制备熔点229-231℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.77(s，1H)，7.58(d，2H，J＝8.0Hz)，7.39(d，2H，J＝8.0Hz)，7.30(d，1H，J＝2.4)，7.13(dd，1H，J＝8.9，2.4Hz)，6.75(d，1H，J＝8.9Hz)，5.27(q，1H，J＝7.0Hz)，4.90(ab，2H，J＝16.7Hz，Δν＝95.2Hz)。EIHRMS m/z434.0401(计算M-H 34.0383)。分析计算C19H14F6NO2C1C，52.13；H，3.22；N，3.22；实测C，52.36；H，2.91；N，3.21.
实例167 6-氯-1-[(4-氯基苯基)甲基]-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸此1，2-二氢-3-喹啉羧酸系以类似实例165所述方法制备熔点250-253℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.74(s，1H)，7.32-7.13(m，6H)，6.76(d，1H，J＝8.7Hz)，5.22(q，1H，J＝7.0Hz)，4.81(ab，2H，J＝16.3Hz，Δν＝54.7Hz)。ESHRMS m/z 400.0105(M-H，计算400。0119)。
实例168 6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-1-[(4-(甲氧基)苯基)甲基]-3-喹啉羧酸此1，2-二氢-3-喹啉羧酸系以类似实例165所述方法制备熔点196-197℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.71(s，1H)，7.27-7.26(m，1H)，7.18-7.12(m，3H)，6.85-6.81(m，3H)，5.16(q，1H，J＝7.1Hz)，4.69(ab，2H，J＝15.3Hz，Δν＝111.8Hz)，3.73(s，3H)。ESHRMS m/z396.0625(M-H，计算396.0614)。分析计算C19H14F6NO2ClC，52.13；H，3.22；N，3.22。实测C，52.36；H，2.91；N，3.21。
实例169 6-氯-1-[(4-氰基苯基)甲基]-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸此1，2-二氢-3-喹啉羧酸系以类似实例165所述方法制备熔点258-260℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.78(s，1H)，7.66(d，2H，J＝8.2Hz)，7.41(d，2H，J＝8.2)，7.33(d，1H，J＝2.7Hz)，7.15(dd，1H，J＝8.7，2.7Hz)，6.71(d，1H，J＝8.7Hz)，5.31(q，1H，J＝7.0Hz)，4.94(ab，2H，J＝17.1，Δν＝91.8Hz)。ESHRMS m/z 391.0443(M-H，计算391.0461)。分析计算C19H12F3N2O2Cl+0.53％H2OC，57.79；H，3.55；N，7.09。实测C，57.26；H，3.17；N，6.78。
实例170 6-氯-1，2-二氢-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸此1，2-二氢-3-喹啉羧酸系以类似实例165所述方法制备熔点225-228℃。1H NMR(CD3OD-3％TFA/300MHz)8.14(d，2H，J＝8.8Hz)，7.77(s，1H)，7.42(d，2H，J＝8.8Hz)，7.29(d，1H，J＝2.4Hz)，7.11(dd，1H，J＝8.9，2.4Hz)，6.67(d，1H，J＝8.9Hz)，5.27(q，1H，J＝6.8Hz)，4.93(ab，2H，J＝17.2Hz，Δν＝95.0Hz)。ESHRMS m/z 411.0327(M-H，计算411.0359)。
实例171
6-氯-1，2-二氢-1-乙基-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸此1，2-二氢-3-喹啉羧酸系以类似实例165所述方法制备熔点201-202℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.67(s，1H)，7.25-7.22(m，2H)，6.86(d，1H，J＝8.7Hz)，5.21(q，1H，J＝7.0Hz)，3.81-3.71(m，1H)，3.47-3.39(m，1H)，1.20(t，3H，J＝7.2Hz)。ESHRMS m/z 304.0360(M-H，计算304.0352)。
实例172 (S)-6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸于6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸(实例157)(6.75克，24.3毫摩尔)于乙酸乙酯(25毫升)内之溶液中加(S)-(-)-α-甲基苄基氨(1.50克，12.2毫摩尔)。于此生成之溶液中在混合下加己烷(50毫升)。继续搅拌，保持反应物温度于室温16小时，此期间有结晶生成。收取结晶，用乙酸乙酯-己烷(100毫升，1∶2)洗。将所得黄色固体(932毫克)溶于乙酸乙酯(20毫升)内，用1N HCl(3×10毫升)萃取。将有机层于硫酸钠上干燥，减压除去溶剂。制得(S)-6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸，为黄色固体(648毫克，10％产出率)。熔点173-176℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.80(s，1H)，7.35(d，1H，J＝2.2Hz)，7.18(d，1H，J＝8.0，J＝2.2Hz)，6.86(d，1H，J＝8.0Hz)，6.60(brs，1H)，5.20(m，1H)。分析计算C11H7NO2F3ClC，47.40；H，2.54；N，5.40。实测C，47.49；H，2.60；N，4.98。此化合物经测定其光学纯度大于90％ee。光学纯度系以实例66所述作HPLC测定。
实例173 6-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸步骤1.6-(1-羟基-2，2，2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯之制备将醛(实例75，步骤1)(0.89克，3.0毫摩尔)冷至℃，用0.5M的三甲基(三氟甲基)硅烷溶液(8.4毫升，4.2毫摩尔)处理，加4滴1.0M的氟化四丁基铵溶液。任反应物升至室温，搅拌21.1小时。用3N HCl使反应停止，用乙酸乙酯萃取，用水，盐水洗，于MgSO4上干燥，真空浓缩，得棕色油体(1.02克。此油体于二氧化硅胶上作闪色层分析纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗涤，制得棕色油体(0.77克，58％)1HNMR(CDCl3/300MHz)7.72(d，1H，J＝3.4Hz)，7.34(m，2H)，6.99(d，1H，J＝8.5Hz)，5.71(q，1H，J＝6.8Hz)，4.83(q，1H，J＝6.4Hz)，4.33(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7.1Hz)，0.11(s，9H).FABLRMS m/z 443(M+H)。
步骤2.6-(1-羟基-2，2，2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸之制备将步骤1制得的酯(0.15克，0.34毫摩尔)溶于THF(2毫升)及乙醇(2毫升)内，用2.5N NaOH(1毫升，2.5毫摩尔)处理，于室温搅拌18.6小时。将反应混合物真空浓缩，用3NHCl酸化，用乙酸乙酯萃取，用3N HCl洗，于MgSO4上干燥，真空浓缩，制得油体。此油体用乙酸乙酯/己烷重结晶。得白色固体(0.03克，25％)熔点114-120℃。1HNMR(丙酮-d6/300MHz)，7.94(s，1H)，7.65(s，1H)，7.60(dd，1H，J＝8.2Hz2.0Hz)，7.11(d，1H，J＝8.3Hz)，5.87(q，1H，J＝7.0Hz)，5.24(q，1H，J＝7.0Hz)。FABLRMS m/z341(M-H)。ESHRMSm/z 341.0241(M-H，计算341.0249)。
实例174 6-氯-2-(三氟甲基)-1，2-二氢[1，8]萘吡啶-3-羧酸步骤1.N-[5-氯吡啶-2-基]-2，2-二甲基丙酰氨之制备。
于二氯甲烷(200毫升)内的2-氨基-5-氯吡啶(10.0克，0.078摩尔)(Aldrich)及三乙基氨(12毫升，0.086摩尔)内于0℃滴加三甲基乙酰氯(10.60毫升，0.09毫摩尔)于二氯甲烷内之溶液(15毫升)。任反应物升至室温，搅拌过夜。所得混合物用水、盐水洗，于MgSO4上干燥，过滤。将滤过物真空浓缩。得无色油体(19.2克)。将此油体溶于己烷内，冷却，产生沉淀物。过滤收取固体，得酰氨，为白色固体(14.96克，90％)熔点51.4-53.4℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.25-8.15(m，2H)，8.00(br s，1H)，7.68-7.60(m，1H)，1.28(s，9H)。分析计算C10H13N2OClC，56.47；H，6.16；N，13.17。实测C，56.72；H，6.34；N，12.88。
步骤2.N-[5-氯-3-甲酰基吡啶-2-基]-2，2-二甲基丙酰氨之制备于冷的(-78℃)搅拌的酰氨(步骤1)(5.0克，0.024摩尔)的四氢呋喃(100毫升)内之溶液中滴加叔丁基锂(1.7M的于戊烷内之溶液，32.4毫升，0.055摩尔)。于-78℃用3小时滴加二甲基甲酰氨(2.3毫升，0.03摩尔)，任此混合物升至室温。用冰水(200毫升)停止反应，用乙酸乙酯萃取。将所得有机相于MgSO4上干燥。真空浓缩至20毫升容积。过滤收取沉淀之白色固体，得甲酰基基化的产物(3.24克，56％)熔点168.7-170.8℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)10.60(brs，1H)，9.88(s，1H)，8.57(s，1H)，8.00(s，1H)，1.28(s，9H)。分析计算C11H13N2O2ClC，54.89；H，5.44；N，11.64。实测C，54.87；H，5.42；N，11.40。
步骤3.2-氨基-5-氯-3-甲酰基吡啶之制备将步骤2所制产物(2.7克，11毫摩尔)及3N HCl(50毫升)于回流加热2小时。任反应物冷至室温，真空浓缩，得浅黄色固体(2.1克)。将此固体于乙酸乙酯及2.5NNaOH溶液间分开。将乙酸乙酯曾层于MgSO4上干燥，真空浓缩，制得固体(1.7克)。此固体用乙酸乙酯重结晶，制得所需经取代的吡啶，为黄色针状体(1.2克，68％)熔点176.1-177.3℃。1HNMR(CDCl3300MHz)9.80(s，1H)，8.21(s，1H)，7.75(s，1H)，6.75(brs，2H)。分析计算C6H5N2OClC，46.03；H，3.22；N，17.89。实测C，45.90；H，3.24；N，17.80。
步骤4.6-氯-2-(三氟甲基)-1，2-二氢[1，8]萘吡啶-3-羧酸乙酯之制备将步骤3制得的经取代的吡啶(1.7克，11毫摩尔)，无水碳酸钾(3.0克，22毫摩尔)，及4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(3.3毫升，22毫摩尔)于无水甲基甲酰氨(20毫升)内混合，加热至80℃2小时。任反应物冷至室温，于乙酸乙酯(100毫升)及水(100毫升)间分开。水层用乙酸乙酯(100毫升)萃取。合并之有机萃取物用盐水(100毫升)洗，于MgSO4上于燥，真空浓缩，制得蜡样琥珀色固体。此固体用二乙醚研磨，制得酯，为黄色固体(613毫克，18％)。少量用乙酸乙重结晶供分析熔点180.1-181.9℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.99(s，1H)，7.61(s，1H)，7.39(s，1H)，6.00(brs，1H)，5.33-5.20(m，1H)，4.40-4.23(m，2H)，1.40-1.30(m，3H)。分析计算C12H10N2F3ClC，47.00；H，3.29；N，9.13。
实测C，46.83；H，3.03；N，9.18。
步骤5.6-氯-2-(三氟甲基)-1，2-二氢[1，8]萘吡啶-3-羧酸乙酯之制备将步骤4制得的酯(1.3克，4.4毫摩尔)及2.5N氢氧化钠(3.5毫升，9毫摩尔)于四氢呋喃(25毫升)，甲醇(10毫升)，及水(25毫升)内混合。将此混合物于50℃加热4小时，任其冷至室温，真空浓缩除去四氢呋喃及甲醇。所得水溶液用二乙醚(2×100毫升)洗。有机相用3N HCl酸化，得黄色固体沉淀物(1.1克)。此固体用乙醇-丙酮研磨，真空过滤收取，制得标题化合物，为黄色固体(276毫克，23％)熔点287.4-288.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)11.50(brs，1H)，8.03(s，1H)，7.83(s，1H)，7.75(s，1H)，7.28(brs，1H)，5.42-5.30(m，1H)。分析计算C10H6N2O2F3C1C，43.11；H，2.17；N，10.05。实测C，42.88；H，2.03；N，10.06。
实例175 (S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸将6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(实例32)(300克，1.04莫耳)加于乙酸乙酯(750毫升)内。将此混合物搅拌5分钟，加热至70℃，并保持于此温度5分钟。将所得溶液冷至50℃，加(S)-(-)-α-甲基苄基氨(58克，0.48莫耳)，加庚烷(1880毫升)，将此混合物搅拌0.5小时，然后停止搅拌。任反应物冷至22℃，静置8小时。于此期间有盐结晶，真空过滤收取。此固体用乙酸乙酯-庚烷(1∶3，2×50毫升)洗。所得固体于40℃真空(20毫米)干燥24小时，制得盐(35克，16％)。
将2公升三颈圆底烧瓶以氮气冲洗，载入去离子水(750毫升)及此盐(103克，0.24莫耳；此物质系以类似上述方法制得)。于此生成之搅拌的悬浮液中用0.5小时滴加浓盐酸(37毫升)，同时在低于20℃搅拌，使自由态的酸沉淀。搅拌2小时后，将此悬浮液真空过滤，所得固体用去离子水(5×50毫升；直洗至洗液呈中性)洗。所得固体于40℃真空(20毫升)干燥12小时，制得标题化合物，为固体(74克，100％)熔点166.0-168.4℃。1HNMR(丙酮-d6/300MHz)，7.94(s，1H)，7.60(s，2H)，6.04(q，1H，J＝6.8Hz)。ESHRMSm/z310.9489(M-H，计算310.9450)。测出此固体光学纯度大于90％ee。此光学纯度系实例66所述方法测定。
生物学评估大鼠角叉胶脚垫水肿试验此角叉胶脚垫水肿试验系主要根据Winter等(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111，544(1962))所述材料，试剂，及方法完成。每一组都选用雄性Sprague-Dawely大鼠，以便平均体重尽可能接近。试验前使大鼠饥饿十六小时，但可自由饮水。给鼠经口服用(1毫升)悬浮于载体内的化合物，此载体含50％甲基纤维素及0.025％界面活性剂，或是只有载体。1小时后，给鼠用0.1毫升1％的角叉胶/灭菌0.9％生理盐水作趾下注射，用联于以数子指示的压力传导器上的取代体积描记仪测量注射过的脚的容积。注射角叉胶三小时后，再测量脚的容积。以用药物治疗过的一组的平均脚肿胀与只用安慰剂的动物的平均脚肿胀相比较，计算出水肿抑制百分比(Otterness andBliven，Laboratory Models forTesting NSAlDs，in Non-steroidalAnti-Inflamma tory Drugs，(J.Lombardino，ed.1985))。抑制百分比显示以此法测出的对照趾容积减少的百分比，以选用的本发明化合物所得数据如表I所示。
表1鼠趾水肿 止痛抑制百分比 抑制百分比实例 30毫克/公斤体重30毫克/公斤体重1 57 58活体外COX-1及COX-2活性的评估本发明化合物于活体外展现COX-2抑制。于实例中说明的本发明化合物的COX-2抑制活性系以下述方法测定。
a.重组COX杆状病毒之制备以Gierse等所述方法[J.Biochem.，305，479-84(1995)]制备重组COX-1及COX-2。将含人或鼠COX-1或人或鼠COX-2编码区的2.0千碱基的片段克隆入杆状病毒转移载体pVL1393(lnvitrogen)的BamHI位点，以产生COX-1及COX-2的杆状病毒转移载体，此法与D.R.O′Reilly等所述方法(Baculovirus Expression VectorsALaboratory Manual(1992))类似。以磷酸钙方法将4微克杆状病毒质体DNA与200毫微克线性化的杆状病毒质体DNA一起传染于SF9昆虫细胞(2X108)，从而分离重组杆状病毒。见M.D.Summers and G.E.Smith，A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and lnsect CellCulture procedures，Texas Agric.Exp.Sta tion Bull.1555(1987)。经三轮平板纯化以纯化重组病毒，制备成病毒的高滴定(107-108噬斑形成单位/毫升)储液。作大量生产时，使SF9昆虫细胞于10公升发酵罐(0.5×106/毫升)内以重组杆状病毒储液感染，以使感染的倍数为0.1。72小时后，将细胞离心，使细胞小丸于含1％3-[(3-胆酰氨基丙基)二甲基铵基]-1-丙烷磺酰酯(CHAPS)的Tris/庶糖(50mM25％，pH8.0)内均质化。将均质液以10,000×G离心30分钟，将生成之上清液储存-80℃备作COX活性鉴定。
b.COX-1及COX-2活性鉴定以酶联免疫吸附测定(ELISA)测定释出的前列腺素以鉴定COX活性，COX活性系以生成的PGE2/微克蛋白质/时间表示。将合适宜的COX酶的CHAPS溶解的昆虫细胞膜于含肾上腺素，酚，及血红素(10uM)的磷酸钾缓冲液(50mM，pH8.0)内培养，并加花生四烯酸。在加花生四烯酸之前，化合物先以酶培养10-20分钟。于37℃室温培养十分钟后，以40微升反应混合物转染入160微升ELISA缓冲液及25uM消炎痛使花生四烯酸及酶间的反应停止。以标准ELISA技术(Cayman Chemical)测定生成的PGE2。其结果见表II。
c.COX-1及COX-2活性之快速鉴定以酶联免疫吸附测定(ELISA)测定释出的前列腺素以鉴定COX活性，COX活性系以生成的PGE2/微克蛋白质/时间表示。将含适宜的COX酶的CHAPS溶解的昆虫细胞膜于磷酸钾缓冲液(0.05M磷酸钾，pH7.5，2uM酚，1uM血红素，300uM肾上腺素)培养，并加20微升100uM花生四烯酸(10uM)。在加花生四烯酸之前，化合物先于25℃以酶培养10分钟。于37℃室温过二分钟后，以40微升反应混合物转染入160微升ELISA缓冲液及25uM消炎痛使花生四烯酸及酶间的反应停止。以标准ELISA技术(Cayman Chemical)测定生成的PGE2。其结果见表II。
表II实例 COX-2*COX-1*COX-2 COX-1IC50μM IC50μM IC50μMIC50μM1 0.3 452 ＜0.178 ＜0.15.06 ＜0.1＜1007 0.1 16 ＜0.11.08 ＜0.161 ＜0.1219 ＜0.11.4 ＜0.1＜0.112755133＞10014＞100＞10015＞0.111 133.64416＜0.124 1.4 511812 ＞1002111 3.522＞100＞100237＞10024 ＞10025＞1007826＞100202767 ＞10029＜0.1＞10030＜0.11.2 16 3.831＜0.194320.3 31 0.3 0.7
33＜0.1 5.7 8.228352.2 8.9 1.711380.2 6.2 25.7 57390.2 451.3＞10040＜0.1 2474 43表II.＜续＞实例 COX-2*COX-1*COX-2 COX-1IC50μMIC50μM IC50μM IC50μM42 ＜0.1 2.3＜0.1 1143 99 8544 0.3 72 21 ＞10045 0.2 47 46 ＞10046 0.2 24 74 4347 1.9 31 1.7＞10049 24 ＞100 31 ＞10050 79 ＞10052 20 ＞10053 8 13 6 ＞10054 19 ＞10055 46 ＞100 53 ＞10056 12 ＞100 29 ＞10057 21 10 21 ＞10059 43 ＞10063 1.4 ＞10065 ＜0.1 1.066 82 38＜0.1 16.967 ＜0.1 30＜0.1 6.781 ＜0.1 10.5 ＜0.1 1.682 ＜0.1 16＜0.1 5.683 ＜0.1 9.6 ＜0.1 1.4
840.1 25＜0.12.888＜0.1 12.4 ＜0.16.491＜0.1 230.2 36960.2 ＞100 0.3 100970.2 780.1 25982.0 ＞100 1.5 19990.2 36＜0.123101 ＜0.1 18＜0.116103 36 61104 ＜0.1 24＜0.18.2105 0.3 4.5 0.2 0.1表II.(续)实例 COX-2*COX-1*COX-2 COX-1IC50μM IC50μM IC50μMIC50μM1060.2 21＜0.1 5.7114＜0.1＜0.1 ＜0.1 ＜0.1115＜0.1＜0.1 ＜0.1 ＜0.1116＜0.1＜0.1 ＜0.1 ＜0.1120＜0.198＜0.1 33125＜0.10.2 ＜0.1 ＜0.11290.2 2.6 ＜0.1 0.31380.3 42.5 ＜0.1 11.1152＜0.174＜0.1 101540.5 68.5 ＜0.1 37155＜0.11.6 ＜0.1 ＜0.1156＜0.10.8 ＜0.1 0.1*快速鉴定本发明也包括一类含式I活性化合物及一或多种无毒的医药上可接受的载剂及/或稀释剂及/或佐剂(此处统称之为“载剂”材料)以及其他需要时加入的活性成分的医药组合物。本发明活性化合物可以任何适宜的途径给予，较佳是以适于给予途径的医药组合物形式及对治疗有效的剂量给予。此等活性化合物及组合物可藉，例如，经口，血管内，腹腔内，皮下，肌肉内或局部给予。
“共治疗”(或“合并治疗”)一词在界定环氧化酶-2抑制剂及另一医药剂的使用时，其意包括治疗计划中以连继方式给予每一剂，并名括同时给予每一剂，如给予含固定比例的活性剂的单一胶囊，或分别给予一种剂的多种胶囊。
“治疗有效的”一词意为说明每一剂的量，此量较每一剂单独使用时，可达成治疗疾病严重性及发病率的目的，同时避免另外的治疗所伴发的不利副作用。
供经口给予时，此医药组合物可以是，例如，片剂、胶囊悬浮液或液体的形式。此医药组合物较佳是制成剂量单位的形式，含活性化合物的特定量。此等剂量单位的例是片剂或胶囊。活性成分也可作为组合物以注射给予，生理盐水，葡萄糖，或水可用作载剂。
要给予的具治疗活性化合物的量及以此等化合物及/或本发明组合物治疗疾病的剂量方案，取决于数种因素，包括年龄，体重，性别，及病主的健康状态，疾病的严重性，给予途径及给予频率，以及所用的化合物，是以可有大幅变化。此医药组合物可含约0.1至2000毫克活性成分，较佳是约0.5至500毫克，最佳是约1至100毫克。每日剂量约为0.01至100毫克/公斤体重，较佳是约0.5至约20毫克/公斤体重，最佳是约0.1至10毫克/公斤体重。每日剂量可分成一至四个剂量给予。
在治疗牛皮癣及其他皮肤疾病时，较佳是使用本发明化合物的局部用制剂，于患病处每天使用二至四次。
在治疗眼睛或其他外部组织例如口及皮肤的疾病时，调配物较佳是作为局部使用的膏或霜使用，或作为栓剂使用，此栓剂含活性成分的总量为，例如，0.075至30％重量百分比，较佳是0.2至20％重量百分比，最佳是0.4至15％重量百分比。在调配成膏时，活性成分可与石蜡或可与水共溶的膏基使用。或者是，活性成分可水包油的霜基制成霜。如有需要，霜基的水性相可含，例如，至少30％重量百分比的多元醇，如丙二醇，丁烷-1，3-二醇，甘露糖醇，山梨糖醇，甘油，聚乙二醇，及其混合物。此等局部调配物可视需要含增强活性成分经由皮肤或其他疾病面积吸收及渗透的化合物。此等经皮渗透增强剂包括二甲基亚砜及相关类似物。本发明化合物也可以经皮肤装置给予。较佳的局部给予是以有储器和孔的膜的药膏或各种固体基质的药膏。不论是那一种，活性成分是由储器或微胶囊经由膜投送入可渗透活性成分的黏接剂内，此黏接剂与病人的皮肤或黏膜直接接触。如活性剂是经由皮肤吸收，是以已控制的及已确定的活性成分流给予接受者。如系使用微胶囊，包裹剂也可有膜的作用。
本发明乳液的油相可用已知的成分以已知的方式构成。虽则此相可只含乳化剂，也可含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪及油二者所成的混合物。较佳是包括亲水乳化剂与作为安定剂的亲脂乳化剂。较佳是也含油及脂肪。乳化剂可与安定剂或不与安定剂构成所谓乳化蜡，而蜡与油及脂肪构成所谓乳化膏基，此基构成霜调配物的油性分散相。适于用作本发明调配物的乳化剂及乳液安定剂包括吐温60，斯盼(Span)80，鲸蜡硬脂基醇，肉桂基醇，甘油单硬脂酸酯，及月桂基硫酸钠，等等。
供备调配的油或脂肪的选择是基于能达成化妆性质，因为活性化合物在大多数用于医药调配物所使用的油内的溶解度很低。所以，霜应该是不油腻的，不染色的，且是可洗掉的产物，具有适当的坚度以免由管或其他容器漏出。可以用直链或支链的单一或二-碱性烷基酯，如二-异己二酸酯，硬脂酸异鲸蜡酯，椰子脂肪酸的丙二醇二酯，肉豆蔻酸异丙酯，油酸癸酯，棕榈酸异丙酯，硬脂酸丁酯，棕榈酸2-乙基己酯，或支链酯的混合物。此等酯可单独使用，也可视所需性质混合使用。或者，也可用高熔点的脂质如白软石蜡及/或液体石蜡或其他矿物油。
适于供局部使用投送至眼睛的调配物也包括眼睛滴剂，其中活性成分系溶于或悬浮于适宜的载剂内，特别是活性成分的水性溶剂内。此等抗炎活性成分在此类调配物内的浓度较佳是0.5至20％，更佳是0.5至10％，最佳是约1.5％重量百分比。
作治疗用时，本发明活性化合物一般是与适于给予途径的一或多种佐剂合用。如系经口给予，此等化合物可与乳糖，蔗糖，淀粉，烷酸的纤维素酯，纤维素烷基酯，滑石粉，硬脂酸，硬脂酸镁，氧化镁，磷酸及硫酸的钠及钙盐，明胶，黄蓍胶，藻酸钠，聚乙烯吡咯酮，及/或聚乙烯醇混合，然后制成锭或胶囊以方便给予。此等胶囊或锭可含控制释出的调配物，如将活性化合物分散于羟基丙基甲基纤维素内所制成者。供非肠给予的调配物可以是水性或非水性等已灭菌注射溶液或悬浮液的形式。此等溶液及悬浮液可用灭菌粉或颗粒制成，有一或多种上述经口给予调配物所用的载剂。此等化合物可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、苄基醇、氯化钠、及/或多种缓冲液内。其他的佐剂及给予方式是此医药领域技术人员所共知的。
此处所引用的文献都一并附上供参考。专利文件，USSN 60/044,485也一并附上供参考。
虽则本发明已以相关特定具体实施例作了说明，但此等具体实施例的详细附述并不意谓是对本发明的限制。
权利要求
1.分子式I’的化合物 其中X选自S，CRcRb和NRa；其中Ra选自氢基，C1-C3-烷基，苯基-C1-C3-烷基，(取代苯基)-C1-C3-烷基。(其中苯环被1到3个取代基取代，取代基选自C1-C6-烷基，羟基，卤基，卤代烷基，硝基，氰基，烷氧基和C1-C6-烷氨基)，酰基和羧基-C1-C6-烷基；其中Rb和Rc各自独立地选自氢基，C1-C3-烷基，苯基-C1-C3-烷基，C1-C3-全氟烷基，氯基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷氧基，硝基，氰基和氰基-C1-C3-烷基；其中R选自羧基，氨基羰基，C1-C6-烷磺酰氨基羰基和C1-C6-烷氧羰基；其中R”选自氢基，苯基，噻吩基和C2-C6-烯基；其中R1选自C1-C3-全氟烷基，氯基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷氧基，硝基，氰基和氰基-C1-C3-烷基；其中R2是一个或多个基团，独立地选自氢基，卤基，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，卤基-C2-C6-炔基，芳基-C1-C3-烷基，芳基-C2-C6-炔基，芳基-C2-C6-烯基，C1-C6-烷氧基，亚甲二氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷亚磺酰基，芳氧基，芳硫基，芳亚磺酰基、杂芳氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，芳基-C1-C6-烷氧基，杂芳基-C1-C6-烷氧基，芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C1-C6-卤代烷氧基，C1-C6-卤代烷硫基，C1-C6-卤代烷亚磺酰基，C1-C6-卤代烷磺酰基，C1-C3-卤代烷基-C1-C3-羟烷基，C1-C6-羟烷基，羟基亚胺基-C1-C6-烷基，C1-C6-烷氨基，芳氨基，芳基-C1-C6-烷氨基，杂芳氨基，杂芳基-C1-C6-烷氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，C1-C6-烷氨基磺酰基，芳氨磺酰基，杂芳氨基磺酰基，芳基-C1-C6-烷氨基磺酰基，杂芳基-C1-C6-烷氨基磺酰基，杂环磺酰基，C1-C6-烷磺酰基，芳基-C1-C6-烷磺酰基，视需要取代的芳基，视需要取代的杂芳基，芳基-C1-C6-烷基羰基，杂芳基-C1-C6-烷基羰基，杂芳基羰基，芳基羰基，氨基羰基，C1-C6-烷氧基羰基，甲酰基，C1-C6-卤代烷基羰基和C1-C6-烷基羰基；和其中A环原子A1，A2，A3和A4独立选自碳和氮，但是A1，A2，A3和A4中至少两个是碳；或其中R2与A环形成选自萘基，喹啉基，异喹啉基，喹嗪基，喹喔啉基和二苯呋喃基的基团；或其异构体或医药上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中X选自S，CRcRb和NRa；其中Ra选自氢基，C1-C3-烷基，苯基-C1-C3-烷基，(取代苯基)-C1-C3-烷基，(其中苯环被1到3个取代基取代，取代基选自C1-C6-烷基，羟基，卤基，卤代烷基，硝基，氰基，烷氧基和C1-C6-烷氨基)，酰基和羧基-C1-C6-烷基；其中Rb和Rc各自独立地选自氢基，C1-C3-烷基，苯基-C1-C3-烷基，C1-C3-全氟烷基，氯基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷氧基，硝基，氰基和氰基-C1-C3-烷基；其中R选自羧基，氨基羰基，C1-C6-烷磺酰氨基羰基和C1-C6-烷氧羰基；其中R”选自氢基，苯基，噻吩基和C2-C6-烯基；其中R1选自C1-C3-全氟烷基，氯基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷氧基，硝基，氰基和氰基-C1-C3-烷基；其中R2是一个或多个基团，独立地选自氢基，卤基，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，卤基-C2-C6-炔基，芳基-C1-C3-烷基，芳基-C2-C6-炔基，芳基-C2-C6-烯基，C1-C6-烷氧基，亚甲二氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷亚磺酰基，芳氧基，芳硫基，芳亚磺酰基、杂芳氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，芳基-C1-C6-烷氧基，杂芳基-C1-C6-烷氧基，芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C1-C6-卤代烷氧基，C1-C6-卤代烷硫基，C1-C6-卤代烷亚磺酰基，C1-C6-卤代烷磺酰基，C1-C3-卤代烷基-C1-C3-羟烷基，C1-C6-羟烷基，羟基亚胺基-C1-C6-烷基，C1-C6-烷氨基，芳氨基，芳基-C1-C6-芳氨基，杂芳氨基，杂芳基-C1-C6-烷氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，C1-C6-烷氨基磺酰基，芳氨基磺酰基，杂芳氨基磺酰基，芳基-C1-C6-烷氨基磺酰基，杂芳基-C1-C6-烷氨基磺酰基，杂环磺酰基，C1-C6-烷磺酰基，芳基-C1-C6-烷磺酰基，视需要取代的芳基，视需要取代的杂芳基，芳基-C1-C6-烷基羰基，杂芳基-C1-C6-烷基羰基，杂芳基羰基，芳基羰基，氨基羰基，C1-C6-烷氧基羰基，甲酰基，C1-C6-卤代烷基羰基和C1-C6-烷基羰基；和其中A环原子A1，A2，A3和A4独立选自碳和氮，但是A1，A2，A3和A4中至少三个是碳原子；或其中R2与A环形成萘基或喹啉基基团；或其异构体或医药上可接受的盐。
3.根据权利要求2的化合物，其中X选自S，和NRa；其中Ra选自氢基，C1-C3-烷基，苯基甲基，和(视需要取代的苯基)甲基，其中苯环被1到3个取代基取代，取代基选自C1-C6-烷基，羟基，卤基，卤代烷基，硝基，氰基，烷氧基和C1-C6-烷氨基；其中R是羧基；其中R”选自氢基和C2-C6-烯基；其中R1选自C1-C3-全氟烷基；其中R2是一个或多个基团，独立地选自氢基，卤基，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，卤基-C2-C6-炔基，苯基-C1-C6-烷基，苯基-C2-C6-炔基，苯基-C2-C6-烯基，C1-C3-烷氧基，亚甲二氧基，C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，C1-C3-烷硫基，C1-C3-烷基亚磺酰基，苯氧基，苯硫基，苯亚磺酰基，C1-C3-卤代烷基-C1-C3-羟烷基，苯基-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，C1-C3-卤代烷基，C1-C3-卤代烷氧基，C1-C3-卤代烷硫基，C1-C3-羟烷基，羟基亚胺基-C1-C6-烷基，C1-C6-烷氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，N-烷氨基磺酰基，N-芳氨基磺酰基，N-杂芳氨基磺酰基，N-(苯基-C1-C6-烷基)氨磺酰基，N-(杂芳基-C1-C6-烷基)氨磺酰基，苯基-C1-C3-烷磺酰基，5到8员的杂环磺酰基，C1-C6-烷磺酰基，视需要取代的苯基，视需要取代的5到9员的杂芳基，苯基-C1-C6-烷基羰基，苯基羰基，4-氯苯基羰基，4-羟苯基羰基，4-三氟甲基苯基羰基，4-甲氧基苯基羰基，氨基羰基，甲酰基，和C1-C6-烷基羰基；其中A环原子A1，A2，A3和A4独立选自碳和氮，但是A1，A2，A3和A4中至少三个是碳；或其中R2与A环形成萘基，苯并呋喃苯基，或喹啉基基团；或其异构体或医药上可接受的盐。
4.根据权利要求3的化合物，其中X选自S，和NRa；其中Ra选自氢基，甲基，乙基，(4-三氟甲基)苯基，(4-氯甲基)苯基，(4-甲氧基)苯基，和(4-氰基)苯基，(4-硝基)苯基；其中R是羧基；其中R”选自氢基和乙烯基；其中R1选自三氟甲基和五氟乙基；其中R2是一个或多个基团，独立地选自氢基，氯，溴，氟，碘，甲基，叔丁基，乙烯基，乙炔基，5-氯-1-戊炔基，1-戊炔基，3，3-二甲基-1-丁炔基，苄基，苯乙基，苯基-乙炔基，4-氯苯基-乙炔基，4-甲氧苯基-乙炔基，苯乙炔基，甲氧基，甲硫基，甲亚磺酰基，苯氧基，苯硫基，苯亚磺酰基，亚甲二氧基，苄氧甲基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，羟甲基，羟基-三氟乙基，甲氧甲基，羟基亚胺基甲基，N-甲氨基，硝基，氰基，氨基，氨磺酰基，N-甲基氨磺酰基，N-苯氨磺酰基，N-呋喃氨磺酰基，N-(苄基)氨磺酰基，N-(呋喃甲基)氨磺酰基，苄磺酰基，苯乙基氨磺酰基，呋喃磺酰基，甲基磺酰基，苯基，被一或多个选自氯基，氟基，溴基，甲氧基，甲硫基和甲磺酰基的基团取代的苯基，苯咪唑基，噻吩基，以氯取代的噻吩基，呋喃基，以氯取代的呋喃基，苄基羰基，视需要取代的苯基羰基，氨基羰基，甲酰基和甲基羰基；其中A环原子A1，A2，A3和A4独立选自碳和氮，但是A1，A2，A3和A4中至少三个是碳；或其中R2与A环形成萘基，或喹啉基基团；或其异构体或医药上可接受的盐。
5.根据权利要求4的化合物，和其异构体以及医药上可接受的盐，选自6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2，7-二(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-乙氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-异丙氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-硝基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氨基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氨基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(N，N-二乙氨基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[(苯甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(二甲氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氨基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(甲氨基)磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(4-吗啉代)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(1，1-二甲基乙基)氨磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(2-甲基丙基)氨磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-甲基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-[[(苯甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-N，N-二乙氨基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(2，2-二甲基丙基羰基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-7-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；6-[[(2-呋喃甲基)氨基]磺酰基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(苯甲基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[(苯乙基)氨基]磺酰基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，6-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-羟甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2，6-二(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，6，7-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，7，8-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(甲硫基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(甲基亚磺酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(五氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-(三氟甲基)-6-[(三氟甲基)硫基]-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-2，7-二(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-苯甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(4-氯苯甲酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(4-羟基苯甲酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(4-甲氧苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(3-氯-4-甲氧苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-2-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-氰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-[(羟基亚胺基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(羟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-(1H-苯咪唑基-2-基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-(五氟乙基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(甲氧甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(苄氧甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-乙烯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(2-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(5-氯-1-戊炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(1-戊炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(苯基乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(3，3-二甲基-1-丁炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-[(4-氯苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(苯乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-[(4-甲硫基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-[(4-甲磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-苯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-苯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(5-氯-2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-2-(三氟甲基)-4-乙烯基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-2-(三氟甲基)-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-4-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；6-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；6，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；7-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；6，7-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；2-(三氟甲基)-6-[(三氟甲基)硫基]-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6，8-二氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6，7-二氟-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-碘-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-溴-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；1，2-二氢-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-(三氟甲基)-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-氰基-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-1-[[4-(甲氧基)苯基]甲基]-3-喹啉羧酸；6-氯-1-[(4-氯苯基)甲基]-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-1-[[4-(甲氧基)苯基]甲基]-3-喹啉羧酸；6-氯-1-[(4-氰基苯基)甲基]-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-氯-1，2-二氢-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-氯-1，2-二氢-1-乙基-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-氯-2-(三氟甲基)-1，2-二氢[1，8]-萘吡啶-3-羧酸；2-三氟甲基-2H-萘并[1，2-b]吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-2H-萘并[2，3-b]吡喃-3-羧酸；5-(羟甲基)-8-甲基-2-三氟甲基-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-3-羧酸；6-(三氟甲基)-6h-1，3-二氧代[4，5-g][1]苯并吡喃-7-羧酸；和3-(三氟甲基)-3H-苯并呋喃[3，2-f][1]苯并吡喃-2-羧酸。
6.根据权利要求2的化合物，其中X是S；其中R是羧基；其中R1选自C1-C3-全氟烷基；其中R2是一个或多个基团，独立地选自氢基，卤基，C1-C6-烷基，苯基-C1-C6-烷基，苯基-C2-C6-炔基，苯基-C2-C6-烯基，C1-C6-烷氧基，苯氧基，5或6员杂芳氧基，苯基-C1-C6-烷氧基，5或6员杂芳基-C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷基，C1-C6-卤代烷氧基，C1-C6-烷氨基，N-苯氨基，N-(苯基-C1-C6-烷基)氨基，N-杂芳氨基，N-(杂芳基-C1-C6-烷基)氨基，硝基，氨基，氨基磺酰基，N-烷氨基磺酰基，N-芳氨基磺酰基，N-杂芳氨基磺酰基，N-(苯基-C1-C6-烷基)氨基磺酰基，N-(杂芳基-C1-C6-烷基)氨基磺酰基，5到8员杂环磺酰基，C1-C6-烷磺酰基，视需要取代的苯基，视需要取代的5或6员杂芳基，苯基-C1-C6-烷基羰基，杂芳基羰基，苯基羰基，氨基羰基，和C1-C6-烷基羰基；其中A环原子A1，A2，A3和A4独立选自碳和氮，但是A1，A2，A3和A4中至少三个是碳；或其异构体或医药上可接受的盐。
7.根据权利要求6的化合物，其中X是S；其中R是羧基；其中R”选自氢基和乙烯基；其中R1选自三氟甲基和五氟乙基；其中R2是一个或多个基团，独立地选自氢基，氯，溴，氟，碘，甲基，叔丁基，乙烯基，乙炔基，5-氯-1-戊炔基，1-戊炔基，3，3-二甲基-1-丁炔基，苄基，苯乙基，苯基-乙炔基，4-氯苯基-乙炔基，4-甲氧苯基-乙炔基，苯乙烯基，甲氧基，甲硫基，甲亚磺酰基，苯氧基，苯硫基，苯亚磺酰基，吡啶氧基，噻吩氧基，呋喃氧基，苯甲氧基，亚甲二氧基，苄氧甲基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，羟甲基，羟基-三氟乙基，甲氧甲基，羟基亚胺基甲基，N-甲氨基，N-苯氨基，N-(苄基)氨基，硝基，氰基，氨基，氨磺酰基，N-甲基氨磺酰基，N-苯氨磺酰基，N-呋喃氨磺酰基，N-(苄基)氨磺酰基，苄磺酰基，苯乙基氨磺酰基，呋喃磺酰基，甲基磺酰基，苯基，以一或多个选自氯基，氟基，溴基，甲氧基，甲硫基和甲磺酰基的基团取代的苯基，苯咪唑基，噻吩基，以氯取代的噻吩基，呋喃基，以氯取代的呋喃基，苄基羰基，呋喃羰基，苯基羰基，氨基羰基，甲酰基和甲基羰基；其中A环原子A1，A2，A3和A4是碳；或其异构体或医药上可接受的盐。
8.根据权利要求7的化合物，和其异构体以及医药上可接受的盐，选自6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；6-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；6，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；7-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；6，7-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；2-(三氟甲基)-6-[(三氟甲基)硫基]-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；和6，8-二氯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸。
9.根据权利要求2的化合物，其中X是NRa；其中Ra选自氢基，C1-C3-烷基，苯基-C1-C3-烷基，酰基和羧基-C1-C6-烷基；其中R是羧基；其中R1选自C1-C3-全氟烷基；其中R2是一个或多个基团，独立地选自氢基，卤基，C1-C6-烷基，苯基-C1-C6-烷基，苯基-C2-C6-炔基，苯基-C2-C6-烯基，C1-C6-烷氧基，苯氧基，5或6员杂芳氧基，苯基-C1-C6-烷氧基，5或6员杂芳基-C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷基，C1-C6-卤代烷氧基，C1-C6-烷氨基，N-苯氨基，N-(苯基-C1-C6-烷基)氨基，N-杂芳氨基，N-(杂芳基-C1-C6-烷基)氨基，硝基，氨基，氨基磺酰基，N-烷氨基磺酰基，N-芳氨基磺酰基，N-杂芳氨基磺酰基，N-(苯基-C1-C6-烷基)氨基磺酰基，N-(杂芳基-C1-C6-烷基)氨基磺酰基，5到8员杂环磺酰基，C1-C6-烷磺酰基，视需要取代的苯基，视需要取代的5或6员杂芳基，苯基-C1-C6-烷基羰基，杂芳基羰基，苯基羰基，氨基羰基，和C1-C6-烷基羰基；其中A环原子A1，A2，A3和A4独立选自碳和氮，但是A1，A2，A3和A4中至少三个是碳；或其异构体或医药上可接受的盐。
10.根据权利要求9的化合物，其中X是NRa；其中Ra选自氢基，甲基，乙基，(4-三氟甲基)苄基，(4-氯甲基)苄基，(4-甲氧基)苄基，(4-氰基)苄基，和(4-硝基)苄基；其中R是羧基；其中R”选自氢基和乙烯基；其中R1选自三氟甲基和五氟乙基；其中R2是一个或多个基团，独立地选自氢基，氯，溴，氟，碘，甲基，叔丁基，乙烯基，乙炔基，5-氯-1-戊炔基，1-戊炔基，3，3-二甲基-1-丁炔基，苄基，苯乙基，苯基-乙炔基，4-氯苯基-乙炔基，4-甲氧苯基-乙炔基，苯乙炔基，甲氧基，甲硫基，甲亚磺酰基，苯氧基，苯硫基，苯亚磺酰基，吡啶氧基，噻吩氧基，呋喃氧基，苯甲氧基，亚甲二氧基，苄氧甲基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，羟甲基，羟基-三氟乙基，甲氧甲基，羟基亚胺基甲基，N-甲氨基，N-苯氨基，N-(苄基)氨基，硝基，氰基，氨基，氨磺酰基，N-甲基氨磺酰基，N-苯氨磺酰基，N-呋喃氨磺酰基，N-(苄基)氨磺酰基，N-(呋喃甲基)氨磺酰基，苄磺酰基，苯乙基氨磺酰基，呋喃磺酰基，甲基磺酰基，苯基，以一或多个选自氯基，氟基，溴基，甲氧基，甲硫基和甲磺酰基的基团取代的苯基，苯咪唑基，噻吩基，以氯取代的噻吩基，呋喃基，以氯取代的呋喃基，苄基羰基，呋喃羰基，苯基羰基，氨基羰基，甲酰基和甲基羰基；其中A环原子A1，A2，A3和A4是碳；或其异构体或医药上可接受的盐。
11.根据权利要求10的化合物，和其异构体以及医药上可接受的盐，选自6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6，8-二氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6，7-二氟-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-碘-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-溴-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；1，2-二氢-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-(三氟甲基)-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-氰基-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-喹啉羧酸；6-氯-1-[(4-氯苯基)甲基]-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-1-[[4-(甲氧基)苯基]甲基]-3-喹啉羧酸；6-氯-1-[(4-氰基苯基)甲基]-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-氯-1，2-二氢-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；6-氯-1，2-二氢-1-乙基-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸；和(S)-6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉羧酸。
12.根据权利要求2的化合物，其中X选自S和NRa；其中Ra选自氢基，C1-C3-烷基，苯基-C1-C3-烷基，酰基和羧基-C1-C6-烷基；其中R选自羧基；其中R1选自C1-C3-全氟烷基；其中A环原子A1，A2，A3和A4独立选自碳和氮，但是A1，A2，A3和A4中至少三个是碳原子；或其中R2与A环形成萘基或喹啉基基团；或其异构体或医药上可接受的盐。
13.根据权利要求12的化合物，其中X选自S和NRa；其中Ra选自氢基，甲基，乙基，(4-三氟甲基)苄基，(4-氯甲基)苄基，(4-甲氧基)苄基，(4-氰基)苄基，和(4-硝基)苄基；其中R是羧基；其中R”选自氢基和乙烯基；其中R1选自三氟甲基和五氟乙基；其中A环原子A1，A2，A3和A4独立选自碳和氮，但是A1，A2，A3和A4中至少三个是碳；或其中R2与A环形成一个萘基或喹啉基基团；或其异构体或医药上可接受的盐。
14.根据权利要求13的化合物，和其异构体以及医药上可接受的盐，选自2-三氟甲基-2H-萘并[1，2-b]吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-2H-萘并[2，3-b]吡喃-3-羧酸；5-(羟甲基)-8-甲基-2-三氟甲基-2H-吡比喃并[2，3-c]吡啶-3-羧酸；6-(三氟甲基)-6h-1，3-二氧代[4，5-g]苯并吡喃-7-羧酸；和3-(三氟甲基)-3H-苯并呋喃[3，2-f][1]苯并吡喃-2-羧酸。
15.分子式I的化合物 其中X选自S或NRa；其中Ra是烷基；其中R选自羧基，氨基羰基，烷磺酰氨基羰基和烷氧羰基；其中R1选自卤代烷基，烷基，芳烷基，环烷基和以一或多个选自烷硫基，硝基和烷磺酰基基团视需要取代的芳基；和其中R2是一个或多个基团，独立地选自氢基，卤基，烷基，芳烷基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，杂芳烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，烷氨基，芳氨基，芳烷氨基，杂芳氨基，杂芳烷氨基，硝基，氨基，氨磺酰基，烷氨磺酰基，芳氨磺酰基，杂芳氨磺酰基，芳烷氨磺酰基，杂芳烷氨磺酰基，杂环磺酰基，烷磺酰基，视需要取代的芳基，视需要取代的杂芳基，芳烷羰基，杂芳羰基，芳基羰基，氨基羰基，和烷基羰基；或其中R2与A环形成萘基基团；或其异构体或医药上可接受的盐。
16.根据权利要求15的化合物，其中X是硫；其中R选自羧基，C1-C6-烷基，芳基-C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧羰基；其中R1选自C1-C6-卤代烷基，C3-C7-环烷基和苯基；和其中R2是一个或多个基团，选自氢基，卤基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷基，C1-C6-卤代烷氧基，C1-C6-烷氨基，硝基，氨基，氨磺酰基，C1-C6-烷氨磺酰基，5或6员杂芳烷氨磺酰基，芳基-C1-C6-烷氨磺酰基，5或6员含氮原子的杂环磺酰基，C1-C6-烷磺酰基，视需要取代的苯基，芳基-C1-C6-烷基羰基，和C1-C6-烷基羰基；或其中R2与A环形成萘基基团；或其异构体或医药上可接受的盐。
17.根据权利要求16的化合物，其中X是硫；其中R是羧基；其中R1是C1-C6-卤代烷基；和其中R2是一个或多个基团，选自氢基，卤基，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C1-C6-卤代烷氧基，C1-C6-烷氨基，氨基，氨磺酰基，C1-C6-烷氨磺酰基，5或6员杂芳烷氨磺酰基芳基-C1-C6-烷氨磺酰基，C1-C6-烷磺酰基，6员含氮原子的杂环磺酰基，视需要取代的苯基，芳基-C1-C6-烷基羰基，和C1-C6-烷基羰基；或其中R2与A环形成萘基基团；或其异构体或医药上可接受的盐。
18.根据权利要求17的化合物，其中R是羧基；其中R1选自氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，五氯乙基，六氟丙基，二氟乙基，二氟丙基，二氯乙基，二氯丙基，二氟甲基，和三氟甲基；和其中R2是一个或多个基团，选自氢基，氯，氟，溴，碘，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，丁基，异丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，叔丁氧基，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，氨基，N，N-二甲氨基，N，N-二乙氨基，N-苯甲基氨磺酰基，N-苯乙基氨磺酰基，N-(2-呋喃甲基)氨磺酰基，硝基，N，N-二甲基氨磺酰基，氨磺酰基，N-甲基氨磺酰基，N-乙磺酰基，2，2-二甲乙基氨磺酰基，N-(2-甲丙基)氨磺酰基，N-吗啉磺酰基，甲磺酰基，苄基羰基，2，2-二甲丙基羰基，苯乙酰基和苯基；或其中R2与A环形成萘基基团；或其异构体或医药上可接受的盐。
19.根据权利要求18的化合物，其中R是羧基；其中R1是三氟甲基或五氟乙基；和其中R2是一个或多个基团，选自氢基，氯，氟，溴，碘，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，N-苯甲基氨磺酰基，N-苯乙基氨磺酰基，N-(2-呋喃甲基)氨磺酰基，N，N-二甲基氨磺酰基，N-甲基氨磺酰基，N-(2，2-二甲乙基)氨磺酰基，2-甲丙基氨磺酰基，N-吗啉磺酰基，甲磺酰基，苄基羰基，和苯基；或其中R2与A环形成萘基基团；或其异构体或医药上可接受的盐。
20.根据权利要求19的化合物，和其异构体以及医药上可接受的盐，选自6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-(1-甲乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-(1，1-二甲乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(1-甲乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-3-羧酸；7-(1，1-二甲乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二(二甲乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(1-甲乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-羧酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[(苯甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(二甲氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(甲氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(4-吗啉基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(1，1-二甲乙基)氨磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(2-甲丙基)氨磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-甲磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-[[(苯甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-苯乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-苄磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[N-(2-呋喃甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[N-(2-苯乙基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(1，1-二甲乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；和6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸。
21.根据权利要求15具有分子式II的化合物 其中X是S；其中R1是C1-C6-卤代烷基；其中R3选自氢基，和卤基；其中R4选自氢基，卤基，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷氧基，C1-C6-烷氧基，芳基-C1-C6-烷基羰基，二-C1-C6-烷氨基磺酰基，C1-C6-烷氨基磺酰基，芳基-C1-C6-烷氨基磺酰基，杂芳基-C1-C6-烷氨基磺酰基，和5或6员含氮原子的杂环磺酰基；其中R5选自氢基，C1-C6-烷基，卤基，C1-C6-烷氧基，和芳基；其中R6选自氢基，卤基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，和芳基；或其异构体或医药上可接受的盐。
22.根据权利要求1具有分子式IIb的化合物 其中R3选自氢基，C1-C6-烷基，C1-C6-羟烷基，C1-C6-烷氧基和卤基；其中R4选自氢基，卤基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-卤代烷基，氨基，氨磺酰基，C1-C6-烷磺酰基，C1-C6-烷亚磺酰基，C1-C6-烷氧烷基，C1-C6-烷基羰基，甲酰基，氰基，C1-C6-卤代烷硫基，取代或未取代的苯基羰基，C1-C6-卤代烷氧基，C1-C6-烷氧基，芳基-C1-C6-烷基羰基，二-C1-C6-烷氨基磺酰基，C1-C6-烷氨基磺酰基，芳基-C1-C6-烷氨基磺酰基，杂芳基-C1-C6-烷氨基磺酰基，5或6员杂芳基，C1-C6-羟烷基，视需要取代的苯基和5或6员含氮原子的杂环磺酰基；其中R5选自氢基，C1-C6-烷基，卤基，C1-C6-卤代烷基，C1-C6-烷氧基，和苯基；和其中R6选自氢基，卤基，氰基，羟基亚胺基甲基，C1-C6-羟烷基，C2-C6-炔基，苯炔基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，甲酰基和苯基；或其异构体或医药上可接受的盐。
23.根据权利要求22的化合物其中R3选自氢基，和氯；其中R4选自氯，甲基，叔丁基，甲硫基，三氟甲基，二氟甲基，五氟甲基，三氟二甲硫基，三氟甲氧基，氰基，取代或未取代的苯基羰基，取代或未取代的苯基；其中R5选自氢基，甲基，叔丁基，氯；和其中R6选自氢基，氯，噻吩基，羟基亚胺基甲基，取代或未取代的苯乙炔基，和取代或未取代的苯基；或其异构体或医药上可接受的盐。
24.根据权利要求1具有分子式IIc的化合物 其中Ra选自氢基和芳基-C1-C6-烷基；其中R3选自氢基，C1-C6-烷基，C1-C6-羟烷基，C1-C6-烷氧基和卤基；其中R4选自氢基，卤基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-卤代烷基，氨基，氨磺酰基，C1-C6-烷磺酰基，C1-C6-烷亚磺酰基，C1-C6-烷氧烷基，C1-C6-烷基羰基，甲酰基，氰基，C1-C6-卤代烷硫基，取代或未取代的苯基羰基，C1-C6-卤代烷氧基，C1-C6-烷氧基，芳基-C1-C6-烷基羰基，二-C1-C6-烷氨基磺酰基，C1-C6-烷氨基磺酰基，芳基-C1-C6-烷氨基磺酰基，杂芳基-C1-C6-烷氨基磺酰基，5或6员杂芳基，C1-C6-羟烷基，视需要取代的苯基和5或6员含氮原子的杂环磺酰基；其中R5选自氢基，C1-C6-烷基，卤基，C1-C6-卤代烷基，C1-C6-烷氧基，和苯基；和其中R6选自氢基，卤基，氰基，羟基亚胺基甲基，C1-C6-羟烷基，C2-C6-炔基，苯炔基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，甲酰基和苯基；或其异构体或医药上可接受的盐。
25.根据权利要求24的化合物，其中Ra是氢基；其中R3选自氢基，和氯；其中R4选自氯，甲基，叔丁基，甲硫基，三氟甲基，二氟甲基，五氟甲基，三氟二甲硫基，三氟甲氧基，氰基，取代或未取代的苯基羰基，取代或未取代的苯基；其中R5选自氢基，甲基，叔丁基，氯；和其中R6选自氢基，氯，噻喃基，羟基亚胺基甲基，取代或未取代的苯乙炔基，和取代或未取代的苯基；或其异构体或医药上可接受的盐。
26.使用权利要求1-24的化合物或它们的医药上可接受的盐用于治疗受治疗者由环氧化酶-2介导的疾病的药剂。
27.根据权利要求26的使用，其中环氧化酶-2介导的疾病是炎症。
28.根据权利要求26的使用，其中环氧化酶-2介导的疾病是关节炎。
29.根据权利要求26的使用，其中环氧化酶-2介导的疾病是疼痛。
30.根据权利要求26的使用，其中环氧化酶-2介导的疾病是发热。
31.含有治疗有效量的化合物的药用组合物，所述化合物选自权利要求1-24的化合物或它们的医药上可接受的盐。
32.制备权利要求22的化合物的方法，该方法包括(a)在碱存在下处理苯硫酚后用二甲基甲酰胺处理以生成取代的2-巯基苯甲醛的步骤；(b)在碱存在下缩合2-巯基苯甲醛与丙烯酸酯以生成2H-1-苯并苯硫酚酯的步骤；和(c)将该酯皂化生成取代的2H-1-苯并噻喃-3-羧酸的步骤。
33.根据权利要求32的方法，其中所述苯硫酚是用正丁基锂处理，使用了TMEDA(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)。
34.制备权利要求24的化合物的方法，该方法包括(a)将2-氨基-苯甲醛衍生物与丙烯酸酯衍生物缩合，以生成二氢喹啉-3-羧酸酯的步骤；和(b)将该酯皂化生成对应的二氢喹啉-3-羧酸的步骤。
35.制备权利要求24的化合物的方法，该方法包括(a)将取代的苯胺酰化生成酰胺的步骤；(b)依次用有机锂碱和二甲基甲酰胺处理该酰胺生成酰化的2-氨基-苯甲醛的步骤；(c)在碱存在下将该苯甲醛与丙烯酸酯反应形成酯的步骤；和(d)用碱液处理该酯生成二氢喹啉-3-羧酸的步骤。
全文摘要
一种用于治疗环氧化酶－2介导的疾病的苯并吡喃衍生物。特别感兴趣的是如分子式I’所界定的化合物。其中X，A
文档编号A61K31/35GK1515566SQ03138679
公开日2004年7月28日 申请日期1998年4月18日 优先权日1997年4月21日
发明者杰夫里·S·卡特, 马克·G·奥布库维茨, 贝尔库佐·德沃达斯, 约翰·J·泰勒, 戴维德·L·布朗, 马修·J·格兰特, 斯蒂芬·R·伯特萧, 唐纳德·J·小罗杰, 施尼沃森·R·耐格阿加, 凯瑟琳·E·汉娜, 苏珊·J·哈特曼, 辛蒂·L·路德维格, 苏珊娜·默兹, E 汉娜, J 小罗杰, L 布朗, R 伯特萧, 默兹, G 奥布库维茨, J 哈特曼, J 格兰特, J 泰勒, L 路德维格, 佐 德沃达斯, 杰夫里 S 卡特, 森 R 耐格阿加 申请人:G.D.西尔公司