1-(β-D-吡喃葡糖基)-1H-吲哚化合物的制作方法
【专利说明】1-(0-〇-化喃葡糖基)-川-间噪化合物
[0001] 新的脈化合物
[0002] 本发明设及新的脈化合物、包含该化合物的药物组合物、使用该化合物治疗生理 性障碍的方法和用于合成该化合物的中间体和方法。
[0003] 本发明属于治疗糖尿病和其它疾病和与高血糖症相关的障碍的领域。糖尿病是一 组特征在于高水平血糖的疾病。其影响美国的约2500万人，并且根据2011年化tional Diabetes Fact 化eet(美国卫生和人类服务部（U.S.Department of 胎alth and Human Services),疾病控制和预防中屯、），其还是美国第7位的致死原因。钢偶联葡萄糖协同转运 蛋白（S化T's)是已知负责碳水化合物例如葡萄糖吸收的转运蛋白之一。更具体地，SGLT1负 责葡萄糖转运通过小肠的刷状缘膜。抑制SGLT1可W导致葡萄糖在小肠中的吸收减少，由此 提供治疗糖尿病的有用方法。
[0004] 美国专利申请公开号US 2008/0139484 A1公开了具有SGLT1和/或SGLT2抑制活性 的1-(β-0-化喃葡糖基)-3-取代的含氮杂环化合物，进一步将其公开为用于预防或治疗与 高血糖症相关的疾病，例如糖尿病。此外，美国专利US 7,851，617公开了为561；1'抑制剂的吗| 噪衍生物并且进一步将其公开为用于治疗或预防糖尿病和相关病症。
[000引对于用于糖尿病的备选药物和治疗方法存在需求。本发明提供一些可W适合于治 疗糖尿病的SGLT1的新的抑制剂。
[0006] 因此，本发明提供式I的化合物：
[0007]
[0008] 或其药学上可接受的盐。
[0009] 本发明还提供了在患者中治疗糖尿病的方法，包括对有运种治疗需要的患者施用 有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供治疗患者的1型糖尿病的方 法，包括对有运种治疗需要的患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。本发 明还提供了在患者中治疗2型糖尿病的方法，包括对有运种治疗需要的患者施用有效量的 式I的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供治疗患者的葡萄糖耐量降低（IGT)、空 腹葡萄糖受损（IFG)或代谢综合征的方法，包括对有运种治疗需要的患者施用有效量的式I 的化合物或其药学上可接受的盐。
[0010] 本发明还提供了用于疗法的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其特别地用于 治疗糖尿病。此外，本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐在治疗1型糖尿病中 的用途。本发明还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐在治疗2型糖尿病中的用途。 本发明还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗糖尿病的药物中的用 途。本发明还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗1型糖尿病的药物 中的用途。本发明还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗2型糖尿病 的药物中的用途。本发明还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗 IGT、IFG或代谢综合征的药物中的用途。
[0011] 本发明还提供包含式I的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接 受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明还包含用于合成式I的化合物的新中间体 和方法。
[0012] 本文所用的术语"治疗"包括抑制、缓解、终止或逆转现存症状或障碍的发展或严 重性。
[0013] 本文所用的术语"患者"是指哺乳动物，例如小鼠、豚鼠、大鼠、狗或人。应当理解， 优选的患者是人。
[0014] 本文所用的术语"有效量"是指本发明的化合物或其药学上可接受的盐在单一或 多剂量施用于患者时给处于诊断或治疗中的患者提供期望的作用的用量或剂量。
[0015] 有效量易于由作为本领域技术人员的主治的诊断医师通过使用公知技术并且通 过观察在类似情况中得到的结果确定。在确定针对患者的有效量的过程中，主治的诊断医 师考虑多个因素，包括、但不限于:哺乳动物种类;其大小、年龄和一般健康状况;牵设的具 体疾病或障碍;疾病或障碍的牵设程度或严重性;个体患者响应;施用的具体化合物;施用 模式;施用的制剂的生物利用度特征;选择的剂量方案;伴随药物的应用;和其它相关情况。
[0016] 式I的化合物通常在宽剂量范围内是有效的。例如，每日剂量通常落入约0.01-约 30mg/kg体重的范围。在一些情况中，低于上述范围的下限的剂量水平可能就超过了足够的 水平，而在其它情况中，仍然可W使用较大的剂量，而不会导致任何有害的副作用，且由此 上述剂量范围并不预期W任何方式限定本发明的范围。
[0017] 优选地将本发明的化合物配制成通过使化合物可生物利用的任意路径施用的药 物组合物。更优选地，运类组合物用于口服施用。运类药物组合物及其制备方法是本领域众 所周知的。（参见，例如Remington:The Science and Practice of 曲 a;rmacy(D.B.Troy， Editor，第21版，Lippincott，Williams&Wnkins ,2006)。
[0018] 在本发明的另一个方面中，将本发明的化合物与一种或多种治疗剂例如抗糖尿病 药组合施用。组合施用包括同时或依次施用。此外，组合的同时施用可W为单一组合剂量或 单独剂量的每种治疗剂。抗糖尿病药的实例包括二甲双脈;DPPIV抑制剂，例如西格列汀或 利格列汀;横酷脈，例如格列美脈;嚷挫烧二酬，例如化格列酬;基础膜岛素，例如甘精膜岛 素;速效膜岛素，例如优泌乐或NOWLOG ;GLP-1激动剂，例如艾塞那肤或利拉糖肤;S化T2抑 制剂，例如达格列净或艾帕列净(empagliflozin);膜高血糖素括抗剂，例如LY2409021等。
[0019] 如下文制备、实施例和方案中所示例的制备式I的化合物。试剂和原料对于本领域 技术人员易于得到。除非另有指定，否则所有的取代基如上文所定义。应当理解，运些方案、 制备和实施例不预期W任何方式限定本发明的范围。
[0020] 拆分的实例包括选择性结晶技术或手性色谱法。（参见，例如J Jacques等人/ Enantiomers,Racemates and Resolutions"，John Wiley and Sons，Inc .，1981和 E.L. Elie1和S.H.Wi1en，"Stereochemistry of organic Compounds"，Wi1ey- Interscience，1994)。对于本领域技术人员应当进一步明确，可W在本合成的任意便利的 时间点通过色谱法、手性色谱法或选择性结晶对式I的各非对映异构体或几何异构体或得 到式I的中间体的各非对映异构体或几何异构体进行分离。
[0021] 本文所用的"δ"是指来自四甲基硅烷的低场的百万分之份数；"min"是指分钟或数 分钟；"虹s"是指小时；"THF"是指四氨巧喃；"EtOAc"是指乙酸乙醋；"MeOH"是指甲醇；叮FA" 是指Ξ氣乙酸；"DPPA"是指二苯基憐酷基叠氮化物；"HATU"是指0-(7-氮杂苯并Ξ挫-1- 基)-N，N，N'，N'四甲基脈鐵六氣憐酸盐；"CDI"是指1，1^-幾基二咪挫；"DDQ"是指2,3-二氯- 5,6-二氯基-1,4-苯酿；气地〇3"是指2-二环己基麟基-2' ,4' ,6'-Ξ异丙基联苯；"MTBE"是 指甲基叔下基酸；"mins"是指分钟；"HPLC'是指高效液相色谱法；"Ac"是指如下结构的乙酷 基取代基：
[0022]
[0023] 且术语"B0C'是指叔下氧幾基保护基。
[0024] 用于制备它们的药学上可接受的盐和常用方法是本领域众所周知的。参见例如 Gould，P.L.，（'Salt selection for basic drugs/'International Journal of Pharmaceutics，33:201-217(1986) ;Bastin等人('Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities/'Organic Process Research and Development ,4:427-435(2000);和S.M.Berge等人，"Pharmaceutical Salts，，' Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，第1期，1977年1月D合成领域普通技术人 员可W理解，作为胺类的式I的化合物是有机碱，且它们易于使用本领域技术人员众所周知 的技术和条件被转化并且分离为药学上可接受的盐。
[00巧]方案I
[0026]
巧027] 制备1
[002引 3-[(4-漠苯基）甲基]-4-甲基-1H-日引噪
[0029]
[0030] 方案I，步骤A:将TFA( 114.4mmol)加入到用冰浴预冷却的4-漠苯甲醒(76.2mmol)、 4-甲基日引噪（76.2mmo 1)和Ξ乙基硅烷(228.4mmo 1)在二氯甲烧（1 OmL)中的溶液中。将该混 合物溫热至室溫，揽拌2小时。再加入Ξ乙基硅烷(228.4mmol )，用油浴将该混合物溫热至30 °C过夜。用水（lOOmL)稀释该反应体系，用二氯甲烧(2X100mL)萃取。分离，用水(2X100mL)和 盐水(lOOmL)洗涂有机相。用硫酸钢干燥有机相，过滤，减压浓缩。通过硅胶(120g柱)快速色 谱法纯化残余物，用0-10%乙酸乙醋的石油酸溶液洗脱，得到标题化合物(8g，26.6mmol): MS(m/z):301(M+l)。
[0031 ]制备 2
[0032] 3-[ (4-漠苯基）甲基]-4-甲基-二氨吗I噪
[0033]
[0034] 方案I，步骤B:将氯基棚氨化钢（13.3mmol)加入到3-[(4-漠苯基）甲基]-4-甲基- 1H-吗I噪（26.6mmo 1)在乙酸（20mL)中的溶液中，在室溫揽拌过夜。用水(200mL)稀释该反应 体系，且加入碳酸氨钢至达到pH = 6。用乙酸乙醋（3X100mL)萃取，用水（2X100mL)和盐水 (lOOmL)洗涂合并的有机层。用硫酸钢干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过快速色谱法纯化 (120g硅胶柱），用0-15 %乙酸乙醋的石油酸溶液洗脱，得到标题化合物(2.2g，7.3mmo 1): MS (m/z):302(M+l)。
[003引 制备3
[0036] 乙酸[(2R，3R，4S，5R，6R)-3,4,5-Ξ乙酷氧基-6-[3-[(4-漠苯基）甲基]-4-甲基- 二氨吗l噪-1-基]四氨化喃-2-基]甲醋
[0037]
[003引方案I，步骤C:将乙酸[(23,45,51?，65)-3,4,5,6-四乙酷氧基四氨化喃-2-基]甲醋 (10.6111111〇1)和3-[(4-漠苯基）甲基]-4-甲基-二氨吗|噪（10.6111111〇1)加入到乙酸（69.8111111〇1) 在甲醇（80mL)中的溶液中。在室溫揽拌过夜。通过玻璃釉料过滤该反应混合物，用甲醇 (2X10mL)洗涂滤饼。真空干燥滤饼，得到标题化合物(2.3g，3.6mmol):MS(m/z): 632(M+H)。
[0039] 制备 4
[0040] 乙酸[(2R，3R，4S，5R，6R)-3,4,5-Ξ乙酷氧基-6-[3-[(4-漠苯基）甲基]-4-甲基- 吗隙-1-基]四氨化喃-2-基]甲醋
[0041]
[0042] 方案 I，步骤 D:将氧化儘（IV)(172.5mmol)加入到乙酸[(2R，3R，4S，5R，6R)-3,4,5- Ξ乙酷氧基-6-[3-[(4-漠苯基）甲基]-4-甲基-二氨吗|噪-1-基]四氨化喃-2-基]甲醋 (5.85mmol)在二氯甲烧(20mL)中的溶液中。在室溫揽拌48小时。通过娃藻±过滤该反应体 系，减压浓缩。用二氯甲烧/甲醇(30mL 10:1)处理粗产物，揽拌15分钟。过滤得到的沉淀，用 甲醇(2X10mU冲洗滤饼。真空干燥滤饼，得到标题化合物，为无色固体(2.5g 3.97mmol):MS (m/z):630