(M+H)。
[0043] 制备 5
[0044] 乙酸[(23,31?，45,51?，610-3,4,5-^乙酷氧基-6-[3-[[4-[巧)-4-径基下-1-締基] 苯基]甲基]-4-甲基-吗隙-1-基]四氨化喃-2-基]甲醋
[0045]
[0046] 方案 I，步骤 E:合并乙酸[(23,31?，45,51?，610-3,4,5-^乙酷氧基-6-[3-[(4-漠苯 基）甲基]-4-甲基-日引噪-1-基]四氨化喃-2-基]甲醋（1.67mmol)、3-下締-1-醇(5mmol)、^ 乙胺(35.8mmo 1)和乙腊（1 OmL)，用氮气净化10分钟。向该混合物中加入乙酸钮(0.17mmo 1) 和Ξ-邻-甲苯基麟(0.33mmol)。将该混合物在80°C加热2小时，然后冷却至室溫。用乙酸乙 醋巧OmL)和水巧OmL)稀释。分离，用盐水(50mL)洗涂有机相。用硫酸钢干燥有机层，过滤，减 压浓缩。通过快速色谱法纯化(40g硅胶柱），用5-80%乙酸乙醋的二氯甲烧溶液洗脱，得到 标题化合物，为黄褐色泡沫体(0.8g，1.2mmol):MS(m/z): 622.0(M+H)。 巧047] 方案II
[004引
巧049] 制备6
[0050] 乙酸[(2尺，3尺，45,5尺，610-3,4,5-^乙酷氧基-6-[4-甲基-3-[[4-[化)-4-甲基横 酷氧基下-1-締基]苯基]甲基]吗隙-1-基]四氨化喃-2-基]甲醋
[0051]
[0052] 方案II，步骤A:在室溫向乙酸[(2R，3R，4S，5R，6R)-3，4，5-Ξ乙酷氧基-6-[3-[ [4- [化)-4-径基下-1-締基]苯基]甲基]-4-甲基-吗I噪-1-基]四氨化喃-2-基]甲醋（1.2mmol) 在二氯甲烧(50mL)和；乙胺（3.6mmo 1)中的溶液中滴加甲横酷氯（1.56mmo 1)，历时5分钟。 在室溫揽拌1小时，然后用二氯甲烧（lOOmL)稀释该反应体系。用水(2X100mL)、然后用盐水 (lOOmL)洗涂有机层。用硫酸钢干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到标题化合物，为淡黄色泡 沫体(0.84肖，1.2111111〇1)。不经进一步纯化将该物质用于下一步(方案11，步骤8)。
[005引 制备7
[0054] 1 -[ 2-( 4，9-二氮杂螺[5.5 ] ^烧-9-基)-2-氧代-乙基]-3-异下基-脈
[0055]
[0056] 2-(异下基氨基甲酯基氨基）乙酸节醋的制备
[0057]
[005引将3-甲基下酸（106.36g)、甲苯(800ml)和Ξ乙胺（126.46g)装入3-颈烧瓶(R1)。将 R1加热至90°C。缓慢地加入DPPA(289.3g)在甲苯(400ml)中的溶液(谨慎:化释放）。将R1在 90°C揽拌30-60mins，然后冷却至20-30°C。在单独的烧瓶(R2)中装入2-氨基乙酸节醋盐酸 盐(200g)、S 乙胺（150.54g)和甲苯（10001111)，在20-30°(：揽拌1-2小时。在20-30°(：将1?1混合 物通过加液漏斗缓慢地滴加入R2,揽拌1-2小时。将该反应混合物在剧烈揽拌性缓慢地加入 水(2000ml)。分离有机层，用化OAc (2x 1000ml)萃取水层。合并有机层，用1N盐酸（1000ml)、 然后用7 %化肥03水溶液（1000ml )、然后用水（1000ml )、然后用15 %盐水（1000ml)洗涂。减 压浓缩。将残余物与庚烧（1000ml) -起揽拌成渺浆，然后过滤固体。在低于40°C减压干燥滤 饼，得到2-(异下基氨基甲酯基氨基）乙酸节醋(218g;98.1%测定值;81.5%收率）。2-(异下 基氨基甲酯基氨基）乙酸的制备
[0059]
[0060] 将2-(异下基氨基甲酯基氨基）乙酸节醋(200g;98.1%测定值）、干Pd/C(20g;10% w/w)和异丙醇(2000ml)装入高压灭菌器。真空脱气，用氨气净化3次。在60°C在50-6化si出 气氛中揽拌4小时。将该混合物冷却至20-30°C，通过娃藻±过滤，在45-50°C减压浓缩滤液 至l-2Vol。加入乙腊（10001111)，在45-50°(：减压浓缩至2-3￥〇1。将该混合物冷却至5-10°(：，过 滤。在45-50°C减压干燥滤饼，得到2-(异下基氨基甲酯基氨基）乙酸（112旨;95.2%测定值； 82.5% 收率）。
[0061] 最终标题化合物的制备
[0062] 向圆底烧瓶中加入4,9-二氮杂螺[5.5 烧-9-甲酸叔下醋盐酸盐（1.38mmol)、 2-(异下基氨基甲酯基氨基）乙酸（1.15mmol)、二甲基甲酯胺(3.8血）、Ξ乙胺（1.72mmol)和 HATU(1.26mmo 1)。在室溫揽拌16小时，然后用水(50mL)和乙酸乙醋(50mU稀释。用浓氯化锭 (50mL)和盐水(50mL)洗涂有机相。用硫酸钢干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过快速色谱法 纯化中间体(40g硅胶柱），用0-10%甲醇的乙酸乙醋溶液洗脱，得到9-[2-(异下基氨基甲酯 基氨基）乙酷基]-4,9-二氮杂螺[5.5]^烧-4-甲酸叔下醋(0.38g，0.93mmol):MS(m/z): 411.2(M+H)。
[0063] 向9-[2-(异下基氨基甲酯基氨基）乙酷基]-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烧-4-甲酸叔 下醋(ο. 38g，ο. 93mmol)在1，4-二嗯烧（1.75mL)中的溶液中加入4M HCl的1，4-二嗯烧溶液 (8.77mmol)。将该反应体系在室溫揽拌5小时，然后减压浓缩。通过溶于甲醇并且上SCX(离 子交换)柱纯化残余物。用甲醇（3X25mL)冲洗上样的柱，然后使2N氨的甲醇溶液流过该柱。 合并，浓缩氨洗脱液，得到最终的标题化合物1-[2-(4,9-二氮杂螺[5.5]十一烧-9-基)-2- 氧代-乙基]-3-异下基-脈(0.25g，0.81mmol):MS(m/z):311.0(M+H)。 巧064] 实施例la
[0065] 1-异下基-3-[2-[4-[化)-4-[4-[[4-甲基-1-[(2R，3R，4S，5S，6R)-3,4,5-Ξ?基- 6-(?基甲基）四氨化喃-2-基]吗|噪-3-基]甲基]苯基]下-3-締基]-4,9-二氮杂螺[5.?5]十 一烧-9-基]-2-氧代-乙基]脈
[0066]
[0067]方案11，步骤8:向1-[2-(4,9-二氮杂螺[5.5]^烧-9-基)-2-氧代-乙基]-3-异 下基-脈(〇.21mmol)在乙腊（2.5mL)中的溶液中加入乙酸[(23,31?，45,51?，610-3,4,5-^乙 酷氧基-6-[4-甲基-3-[[4-[化)-4-甲基横酷氧基下-1-締基]苯基]甲基]吗隙-1-基]四氨 化喃-2-基]甲醋（0.17mmol)，然后加入二异丙基乙胺（0.69mmol)。将密封的反应混合物在 80°C加热16小时。减压浓缩粗反应体系，然后将粗中间体溶于甲醇（5mL)，加入甲醇钢 (0.53mmol，为30%的甲醇溶液）。在室溫揽拌1小时，然后通过添加小片干冰使反应停止。减 压浓缩粗反应体系。通过快速色谱法纯化（120gC18柱），用5-70%水（0.1 %甲酸）/乙腊 (0.1%甲酸)洗脱。合并包含产物的级分，减压浓缩。将产物溶于水(50mL)，用浓碳酸氨钢中 和水层。谨析水相，将剩余的油溶于二氯甲烧/甲醇（50mL 10:1)。用硫酸钢干燥有机层，过 滤，减压浓缩，得到标题化合物，为黄白色泡沫体(0.08g，0.63mmol):MS(m/z): 746.5(M+1)。 [006引方案III
[0069]
[0070] 制备 9
[0071 ] 4-[化)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊棚烧-2-基)下-3-締基]-4，9-二 氮杂螺[5.引十一烧-9-甲酸叔下醋
[0072]
[0073 ] 4- (3-氯丙基)-4-氯基-赃晚-1 -甲酸叔下醋的制备
[0074]
[00巧]将1780g THF和86.6g二异丙基胺加入到R1中。将该在R1中的混合物冷却至-40°c ~-60°C。将210.5g n-BuLi(1.6eq)滴加入R1，将该混合物揽拌0.5~1小时。将890g THF、然 后将100.Og 4-氯基赃晚-1-甲酸叔下醋装入R2。将R2中的4-氯基赃晚-1-甲酸叔下醋滴加 入R1，控制溫度在-40°C~-60°C。将该混合物在R1中揽拌1~2小时。将890g THF和130.5g 1-漠-3-氯-丙烷装入R2。将R2中的1-漠-3-氯-丙烷的溶液滴加入R1，控制溫度在-40~-60 °C。将该混合物在-40~-60°C在R1中揽拌3小时，然后缓慢地将该混合物溫热至20~25°C， 揽拌13~16小时。将该混合物冷却至0~5°C。将525g NH4CI (饱和水溶液），然后将500g水滴 加入R1。将该混合物浓缩至在低于40 °C总重为1000~1 lOOg，然后加入380g MT肥。将该混合 物在10~20°C揽拌20-40分钟，然后静置30~eOmins。分离水层，用2x500g出0洗涂有机层。 将该混合物浓缩至在低于50°C300g总重。加入136g正庚烧，然后将该混合物在低于50°C浓 缩至300g总重。将该混合物冷却至0~5°C，然后滴加340g正庚烧。将该混合物揽拌5~10小 时，然后过滤该混悬液。用68.Og正庚烧冲洗烧瓶，然后洗涂滤饼，得到4-(3-氯丙基)-4-氯 基-赃晚-1-甲酸叔下醋（118g，87.2%测定值，75.4%收率）：质谱(111八）：231(1+护*811)。将 滤饼转移至烧瓶，加入610.Og甲苯。将该混合物浓缩至在低于50°C500g总重。或将产物作为 甲苯溶液储存至需要为止。
[0076] 4，9-二氮杂螺[5.引十一烧-9-甲酸叔T醋的制备
[0077]
[0078] 将435g甲苯、然后将302. Ig氨化双（2-甲氧基乙氧基）侣钢装入R1。将该混合物冷 却至-5°C~5°C。将652.5g甲苯和50g 4-(3-氯丙基)-4-氯基-赃晚-1-甲酸叔下醋装入R2， 将该混合物揽拌至澄清。将在R2中的4-(3-氯丙基)-4-氯基-赃晚-1-甲酸叔下醋滴加入R1， 控制溫度低于5°C。将该混合物在R1中在-5 °C~5°C揽拌0.5小时，然后将该混合物溫热至15 ~20°C，揽拌1~3小时。将25g碳酸钢加入R2,然后加入1500g水，将该混合物冷却至0~10 °C。将在R1中的该混合物滴加入R2,控制溫度低于10°C。将该混合物溫热至20~~40°C，揽 拌10-20mins，然后静置40-60mins。分离水层，用2x250g水、然后用297.5g 25%氯化钢水溶 液洗涂有机层。将有机层浓缩至在低于50°C100g总重，然后加入273. Og乙腊。将有机层浓缩 至在50°C低于250g总重，为标题化合物4,9-二氮杂螺[5.5]十一烧-9-甲酸叔下醋，将其作 为溶液储存:质谱(m/z): 255(M+H)。
[0079] 4-下-3-烘基-4，9-二氮杂螺[5.引十一烧-9-甲酸叔下醋的制备;草酸
[0080]
[0081 ]依次将23.7g OfeCNaOg 4,9-二氮杂螺[5.5]^烧-9-甲酸叔下醋、9.2g K2CO3、 然后将8.4g 4-漠下-1-烘装入R1。将该混合物加热至65-70°C，将该混合物在65-70°C揽拌 12-18小时。将该混合物浓缩至在低于50°C总重物30-40g，然后加入76g MT邸和50g水。将该 混合物在20-25 °C揽拌30mins，然后静置30mins。分离水层。制备Ig K0H在49g水中的溶液， 在20-25°C将其加入到有机层中。将该混合物在20-25°C揽拌30mins，然后在20-25°C静置 20-30mins。分离水层，用50g水洗涂有机层。在R1中将有机相浓缩至在低于50°C40-50g总 重。制备7.4g二水合草酸在39.5g丙酬中的溶液，然后在20-25°C将草酸/丙酬溶液滴加入 R1。将该混悬液在20-25°C揽拌2-3小时，然后过滤。用15.2g MT邸洗涂滤饼。将该滤饼在89g THF中揽拌成渺浆，将