该混合物在50°C揽拌6-8小时。将该混合物冷却至20-25°C，过滤。用 17.8g THF洗涂滤饼。此外，将该滤饼在89g THF中揽拌成渺浆，将该混合物在50°C揽拌6-8 小时。将该混合物冷却至20-25°C，过滤。用17.8g THF洗涂滤饼。将该滤饼在50-60°C真空干 燥16-18小时，得到标题化合物4-下-3-烘基-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烧-9-甲酸叔下醋;草 酸。 巧082] 最终标题化合物的制备
[0083] 向安装底部排出阀的20L容器中装入4-下-3-烘基-4，9-二氮杂螺[5.5 ] ^烧-9- 甲酸叔下醋；草酸（2.56摩尔；1.02kg)、氨氧化钟（10 % w/w水溶液；7.69摩尔；4.31kg)和 MT肥(34.19摩尔;4.0化;3.01kg)。将该混合物揽拌至两个澄清相形成。取出有机层，用MT邸 (1.5L)萃取水层。合并有机层，用水(4L)、然后用饱和氯化钢水溶液(4L)洗涂，减压浓缩。向 残余物中加入甲苯(2L )，减压浓缩。再向残余物中加入甲苯(2L )，减压浓缩，得到8-下-3-烘 基-3,8-二氮杂螺[5.5]^烧-3-甲酸叔下醋(787g;包含约2%w/w甲苯;98%收率）。
[0084] 向8-下-3-烘基-3，8-二氮杂螺[5.5]^烧-3-甲酸叔下醋(2.41摩尔；750.86g)、 氯化二茂错(240.73毫摩尔;62.08g)、Ξ乙胺(240.73毫摩尔；33.55mM 24.36g)和2-甲基四 氨巧喃（738mL)的混合物中加入4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊棚烧（2.53摩尔； 323.49g)。将该混合物加热至60°C，揽拌过夜。冷却该混合物，使其通过二氧化娃垫，用二氯 甲烧洗脱。减压浓缩滤液，得到最终的标题化合物，4-[化)-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二 氧杂环戊棚烧-2-基）下-3-締基]-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烧-9-甲酸叔下醋（1072g，约 94%纯度，96%收率）。 巧0化]最终标题化合物的可选制备
[0086] 将4,9-二氮杂螺[5.5]^^ -烧-9-甲酸叔下醋盐酸盐（46.07mmol)和碳酸飽 (115.2mmol)加入到乙腊溶液(200mL)中。在室溫揽拌20分钟后，加入4-漠下烘(69. Immol)， 将该混合物加热至回流，同时揽拌过夜。冷却至室溫，用乙酸乙醋(200mL)稀释。通过玻璃釉 料过滤该反应体系，用乙酸乙醋（2X100mL)冲洗。减压浓缩粗混合物，然后加入乙酸乙醋 (200mL)，用水(200mL)和盐水(200mL)洗涂有机层。用硫酸钢干燥有机层，过滤，减压浓缩， 得到粗4-下-3-烘基-4,9-二氮杂螺[5.5]^烧-9-甲酸叔下醋（13.6g，44.4mmol):MS(m/ Z): 307.2(M+H)。在氮气气氛中向圆底烧瓶中加入4-下-3-烘基-4，9-二氮杂螺[5.5]^ 烧-9-甲酸叔下醋(44.4mmol)、S乙胺(4.44mmol)、氯化二茂错(4.44mmol)和4,4,5,5-四甲 基-1，3，2-二氧杂环戊棚烧(48.8mmol)。将该混合物加热至60°C3小时，然后在室溫揽拌过 夜。将该混合物溶于二氯甲烧(20mL)，通过快速色谱法纯化(330g硅胶柱），用15-85%乙酸 乙醋的己烧溶液洗脱，得到最终的标题化合物4-[化)-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂 环戊棚烧-2-基)下-3-締基]-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烧-9-甲酸叔下醋（29.9mmol)，为淡 黄色油状物:MS(m/z):435.2(M+H)。
[0087] 制备 10
[008引 4-[化)-4-[4-[[4-甲基-1-[(2尺，3尺，45,5尺，610-3,4,5-^乙酷氧基-6-(乙酷氧基 甲基）四氨化喃-2-基]吗隙-3-基]甲基]苯基]下-3-締基]-4,9-二氮杂螺[5.引十一烧-9- 甲酸叔下醋
[0089]
[0090]方案 III，步骤 A:将乙酸[(23,31?，45,51?，610-3,4,5-^乙酷氧基-6-[3-[(4-漠苯 基）甲基]-4-甲基-吗隙-1-基]四氨化喃-2-基]甲醋(27.8mmol)、4-[化)-4-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧杂环戊棚烧-2-基)下-3-締基]-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烧-9-甲酸叔下醋 (29.9mmo 1)和碳酸钟(83.3mmo 1)加入到THF(150mL)和水(20mL)的溶液中。用氮气净化该溶 液，然后加入乙酸钮（1. Immol)和Xphos(l. Immol)。将该混合物加热至65°C16小时。冷却至 室溫，用乙酸乙醋（200mL)和水(200mL)稀释。分离，用水(200mL)和盐水（200mL)洗涂有机 相。用硫酸钢干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过快速色谱法纯化(330g硅胶柱），用10-100% 乙酸乙醋的二氯甲烧溶液洗脱，得到标题化合物（19.4g，22.6mmo 1):MS(m/z): 858.0(M+H)。 巧091] 制备η
[0092] 乙酸[(23,31?，45,51?，610-3,4,5-^乙酷氧基-6-[3-[[4-[化)-4-[9-[2-(叔下氧 幾基氨基）乙酷基]-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烧-4-基]下-1-締基]苯基]甲基]-4-甲基-吗I 噪-1-基]四氨化喃-2-基]甲醋
[0093]
[0094] 方案III，步骤Β:在室溫将4Ν HC1的1，4-二嗯烧溶液（112.5mmol)加入到4-[化)- 4-[4-[[4-甲基-1-[(23,31?，45,51?，610-3,4,5-^乙酷氧基-6-(乙酷氧基甲基）四氨化喃- 2-基]吗I噪-3-基]甲基]苯基]下-3-締基]-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烧-9-甲酸叔下醋 (22.5mmol)在二氯甲烧(200mL)中的溶液中，揽拌3小时，然后减压浓缩，得到粗乙酸[(2R， 3尺，45,53,610-3,4,5-^乙酷氧基-6-[3-[[4-[化)-4-(4,9-二氮杂螺[5.5]^烧-4-基） 下-1-締基]苯基]甲基]-4-甲基-吗隙-1-基]四氨化喃-2-基]甲醋二盐酸盐(22.5mmol):MS (m/z):758.0(M+H)。将Ξ乙胺（112.5mmol)加入到乙酸[(2R，3R，4S，5R，6R)-3,4,5-Ξ乙酷 氧基-6-[3-[[4-[(E)-4-(4,9-二氮杂螺[5.引十一烧-4-基)下-1-締基]苯基]甲基]-4-甲 基-吗隙-1-基]四氨化喃-2-基]甲醋二盐酸盐(22.5mmol)在二氯甲烧(200血）中的溶液中。 在单独的烧瓶中，将CDI(28. Immol)逐步加入到2-(叔下氧幾基氨基）乙酸(27mmol)在二氯 甲烧(50mL)中的溶液中，在室溫揽拌45分钟后，将该溶液加入到预先制备的胺溶液中，在室 溫揽拌1小时。用浓碳酸氨钢溶液(200mL)和盐水(200ml)洗涂。用硫酸钢干燥有机层，过滤， 减压浓缩，得到粗标题化合物(21.6g，22.5mmo 1): MS (m/z): 915.2 (M+H)。
[009引 方案IV
[0096]
巧097] 制备12
[009引 乙酸[(2R，3R，4S，5R，6R)-3,4,5-S 乙酷氧基-6-[3-[[4-[化)-4-[9-(2-氨基乙酷 基)-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烧-4-基]下-1-締基]苯基]甲基]-4-甲基-吗I噪-1-基]四氨化 喃-2-基]甲醋二盐酸盐
[0099]
[0誦]方案IV，步骤A:将4N HC1 1,4-二嗯烧（113.3mmol)加入到粗乙酸[(2R，3R，4S，5R， 6尺)-3,4,5-^乙酷氧基-6-[3-[[4-[巧)-4-[9-[2-(叔下氧幾基氨基）乙酷基]-4,9-二氮杂 螺[5.引十一烧-4-基]下-1-締基]苯基]甲基]-4-甲基-吗I噪-1-基]四氨化喃-2-基]甲醋 (22.5mmol)在二氯甲烧(200mL)中的溶液中。在室溫揽拌4.5小时，然后减压浓缩，得到粗标 题化合物(22.6旨，22.5臟〇1)，为黄褐色固体:]\18(111八）：815.2(]\?〇。
[0101] 实施例化
[0102] 1-异下基-3-[2-[4-[化)-4-[4-[[4-甲基-1-[(2R，3R，4S，5S，6R)-3,4,5-Ξ?基- 6-(?基甲基）四氨化喃-2-基]吗|噪-3-基]甲基]苯基]下-3-締基]-4,9-二氮杂螺[5.?5]十 一烧-9-基]-2-氧代-乙基]脈的可选合成
[0103]
[0104] 方案IV，步骤B:将异氯酸异下醋（30.6mmol)加入到乙酸[(2R，3R，4S，5R，6R)-3,4， 5-^乙酷氧基-6-[3-[[4-[化)-4-[9-(2-氨基乙酷基)-4,9-二氮杂螺[5.5]^烧-4-基] 下-1-締基]苯基]甲基]-4-甲基-吗I噪-1-基]四氨化喃-2-基]甲醋二盐酸盐(22.5mmol)和 二异丙基乙胺（113.3mmo 1)在二氯甲烧(300mL)中的溶液中，冷却至0°C。溫热至室溫，揽拌2 小时。用水(200mL)稀释，分离有机相。用盐水(200mL)洗涂有机相。用硫酸钢干燥，过滤，减 压浓缩。加入甲醇（lOOmL)和甲醇钢（11.3mmol)。在室溫揽拌16小时，然后通过添加一小片 干冰巧灭。减压浓缩。通过快速色谱法纯化(400g C18柱），用5-80%乙腊(0.1%甲酸）的水 (0.1%甲酸)溶液分3部分洗脱。减压浓缩，得到标题化合物（13.4g，18mmol)，为包含少量杂 质的甲酸盐。将该盐(12g)溶于水(500mL)。用浓碳酸氨钢中和该溶液。将得到的沉淀采集在 玻璃釉料上，用水(2X1 OOmL)冲洗。通过快速色谱法纯化(330g硅胶柱），用15 %甲醇的二氯 甲烧溶液洗脱。减压浓缩产物级分，得到标题化合物(8.8g，11.8mmol):MS(m/z): 746.6(M+ H)cHlMffi(400.31MHz，DMS0-d6):S7.29(d，J = 8.0Hz，lH)，7.22(d，J = 8.0Hz，2H)，7.07(s， lH)，7.06(d，J = 8.4Hz，2H)，6.93(t，J = 7.2Hz，lH)，6.65(d，J = 7.2Hz，lH)，6.35(d，J = 16.0Hz，lH)，6.26(t，J = 6.0Hz，lH)，6.15(dt，J=16.0,6.4Hz，lH)，5.88(t，J = 5.6Hz，lH)， 5.29(d，J = 9.2Hz，lH)，5.09(dd，J=11.6,6.0Hz，2H)，5.01(d，J = 5.2Hz，lH)，4.47(t， 5.6Hz，lH)，4.13(bs，2H)，3.78(d，J=4.8Hz，2H)，3.63(m，2H)，3.59-3.15(m，llH)，3.12(d， 5.2Hz，lH)，2.76(t，J=6.4Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.34-2.08(m，9H)，1.61-1.17(m，10H)， 0.78(d J = 6.細 z，細）。 WO引方案V
[0106]
巧…7] 制备13
[0108] 4-甲基二氨吗隙
[0109]
[01W] 方法A
[0111] 方案V，步骤A:在室溫将4-甲基-1H-吗I噪（500g; 1.0当量；3.811摩尔）和乙酸 (2000mL)转入20L烧瓶。将该溶液冷却至0°C (内部溫度），然后分5个等分部分加入氯基棚氨 化钢（359.2g; 1.5当量；5.71摩尔），同时不使该反应混合物溫热至高于10°C。当添加完成 时，将该反应混合物在室溫揽拌2小时。将该反应混合物冷却至(TC，加入冰(5Kg)。极为缓慢 地加入预冷却的（5 °C )氨氧化钢溶液（4 Μ )，W使反应混合物的P Η达到14。用乙酸乙醋 (2X10L)萃取该反应混合物。合并有机层，用水（IX 10L)和盐水（IX 10L)洗涂。用无水硫酸 钢干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(460g，90 %收率）：质谱(m/z): 134(Μ+1)。
[0112] 方法 B
[0113] 方案V，步骤A:将Ξ氣乙酸(7.62摩尔；576.42血)装入安装溫度计、磁揽拌器、氮气 线和滴液