一种特定粒径的盐酸芬戈莫德及其固体组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种特定粒径的盐酸芬戈莫德，其固体组合 物，以及制备方法。
【背景技术】
[0002] 芬戈莫德（Fingolimod)，化学名为2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基）乙基]-1,3-丙 二醇，结构如下式：
[0004] 芬戈莫德能够促使淋巴细胞回迀至淋巴结（远离中枢神经系统），调节神经细胞 的SlP受体；是首个可经口服给药的用于治疗复发缓解型多发性硬化症的新型免疫抑制 剂。芬戈莫德胶囊制剂由诺华公司于2010年在美国上市。
[0005] 芬戈莫德的口服剂量规格为0. 5mg，在制剂中含量极低，容易导致制剂含量不均匀 的问题。一般而言，可以通过控制原料药的粒径改善含量均匀度的问题；然而，对于芬戈莫 德的固体制剂而言，预测合适的粒径的原料药，以便控制制剂含量均匀度而同时又不影响 溶出均一性是极其困难的。
【发明内容】
[0006] 发明概述
[0007] 本发明第一方面提供了一种具有特定粒径的盐酸芬戈莫德及其制备方法，该粒径 的盐酸芬戈莫德能够使制得的固体制剂含量均匀，溶出速率快。
[0008] 本发明另一方面提供了一种包含有特定粒径的盐酸芬戈莫德的固体组合物及其 制备方法，固体组合物含量均匀，溶出速率快，质量稳定；其制备方法简单易行，成本较低， 适合工业化生产。
[0009] 术语定义
[0010] 术语"D90"是指一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径。它的物理 意义是粒径小于它的颗粒占90%，例如"例如应不大于62应的粒则表示"不大于62应的的 颗粒占90%"。DlO指一个样品的累计粒度分布数达到10%时所对应的粒径。D50是指一 个样品的累计粒度分布数达到50%时所对应的粒径。
[0011] 术语"任选"或"任选地"是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该 描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，"任选地其他药 学上可接受的赋形剂"是指其他药学上可接受的赋形剂可以存在或可以不存在。
[0012] 术语"包含"为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的 内容。
[0013] 在本发明的上文中，无论是否使用"大约"或"约"等字眼，所有在此公开了的数字 均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现5%以下的差异或者本领域人员认为的合理 的差异，如 〇. 1%、〇. 5%、1%、2%、3%、4%或 5%的差异。
[0014] 发明详述
[0015] 本发明人对改善盐酸芬戈莫德在制剂中的含量均匀度及溶出速率进行了深入研 究，在研究中发现，使用粒径D90不大于62 μ m的盐酸芬戈莫德时，尤其是使用粒径D90不 大于62 μ m且不小于15 μ m，粒径D50不大于14 μ m且不小于6 μ m的盐酸芬戈莫德时，所制 备得到的固体组合物的含量均匀且溶出速率快，此特定粒径范围的盐酸芬戈莫德有利于增 加药物的溶出及在体内的吸收，有利于制备固体制剂。
[0016] 因此，本发明提供一种粒径D90不大于62 μ m且不小于15 μ m，粒径D50不大于 14 μ m且不小于6 μ m的盐酸芬戈莫德。
[0017] 本发明还提供了一种制备所述盐酸芬戈莫德的方法，该方法包括：将盐酸芬戈莫 德在乙醇中溶解，在第一个温度减压蒸馏至有固体析出；在第二个温度加入乙酸乙酯，降 温；在第三个温度保温搅拌析晶；然后除去溶剂，所得固体干燥后即得。
[0018] 所述第一个温度为50°C-7(TC。在一些实施方式中，所述第一个温度为 55 °C -65 °C。
[0019] 所述第二个温度为50°C-7(TC。在一些实施方式中，所述第二个温度为 55 °C -65 °C。
[0020] 所述第三个温度为-KTC-10 °c。在一些实施方式中，所述第三个温度 为-5 °C -5 °C。在一些实施方式中，所述第三个温度为(TC -5 °C。
[0021] 盐酸芬戈莫德与乙醇的质量比为1:3-1:10。
[0022] 盐酸芬戈莫德与乙酸乙酯的质量比为1:5-1:40。在一些实施方式中，盐酸芬戈莫 德与乙酸乙酯的质量比为1:8-1:35。在一些实施方式中，盐酸芬戈莫德与乙酸乙酯的质量 比为1:10-1:35。在一些实施方式中，盐酸芬戈莫德与乙酸乙酯的质量比为1:8-1:30。在 一些实施方式中，盐酸芬戈莫德与乙酸乙酯的质量比为1:10-1:30。
[0023] 所述析晶的时间为1小时-10小时。在一些实施方式中，所述保温析晶的时间为 3小时-7小时。
[0024] 所述除去溶剂可采用过滤，离心等常规固液分离方法。
[0025] 所述干燥可采用真空干燥，鼓风干燥等能够除去溶剂的方法。干燥的温度可控制 在 10°C -30°C。
[0026] 在一些实施方式中，将盐酸芬戈莫德在3倍-10倍（质量比）乙醇中溶解，在 50°C -70°C减压蒸馏至有固体析出；在50°C -70°C加入8倍-35倍（质量比）乙酸乙酯，降 温，在-5°C _5°C搅拌保温析晶3小时-7小时；然后除去溶剂，所得固体在10°C -30°C真空 干燥，得到D90不大于62 μ m且不小于15 μ m，粒径D50不大于14 μ m且不小于6 μ m的盐酸 芬戈莫德。
[0027] 本发明还提供了一种包含所述特定粒径的盐酸芬戈莫德的固体组合物，该固体组 合物可以是颗粒剂，也可以是胶囊剂。
[0028] 所述的固体组合物还包含其他药学上可接受的辅料，包括稀释剂和润滑剂。
[0029] 所述的稀释剂选自但不限于甘露醇、乳糖、复合淀粉、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖 醇、右旋糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糊精、淀粉、预胶化淀粉、粉状纤维素、微晶纤 维素、硅酸化微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠或其组合。在一些实施方式中， 所述稀释剂为复合淀粉。
[0030] 所述的润滑剂选自但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、富马酸、硬脂 酰富马酸钠、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯或其组合。在一些实施方式中，所述润滑剂为硬脂酸 镁。
[0031] 在一些实施方案中，所述包含所述特定粒径的盐酸芬戈莫德的固体组合物包括： 粒径D90不大于62 μ m且不小于15 μ m，粒径D50不大于14 μ m且不小于6 μ m的盐酸芬戈 莫德，稀释剂和润滑剂。
[0032] 在一些实施方案中，以包含所述特定粒径的盐酸芬戈莫德的固体组合物为100份 计算，所述包含所述特定粒径的盐酸芬戈莫德的固体组合物包含粒径D90不大于62 μ m且 不小于15 μ m，粒径D50不大于14 μ m且不小于6 μ m的盐酸芬戈莫德0. 5份-10份；稀释 剂55份-99份；润滑剂0. 5份-10份。
[0033] 在一些实施方案中，以包含所述特定粒径的盐酸芬戈莫德的固体组合物为100份 计算，所述包含所述特定粒径的盐酸芬戈莫德的固体组合物包含粒径D90不大于62 μ m且 不小于15 μ m，粒径D50不大于14 μ m且不小于6 μ m的盐酸芬戈莫德0. 5份-10份；复合 淀粉55份-99份；硬脂酸镁0. 5份-10份。
[0034] 在一些实施方案中，所述包含所述特定粒径的盐酸芬戈莫德的固体组合物包括粒 径D90不大于62 μ m且不小于15 μ m，粒径D50不大于14 μ m且不小于6 μ m的盐酸芬戈莫 德，复合淀粉和硬脂酸镁。
[0035] 在一些实施方案中，按照质量比计算，所述包含所述特定粒径的盐酸芬戈莫德的 固体组合物包含粒径D90不大于62 μ m且不小于15 μ m，粒径D50不大于14 μ m且不小于 6 μ m的盐酸芬戈莫德0. 62 %，复合淀粉97. 38 %，硬脂酸镁2 %。
[0036] 在一些实施方案中，本发明所述的包含所述特定粒径的盐酸芬戈莫德的固体组合 物可以是颗粒的形态，也可以是最终制备成胶囊的制剂，所述的固体组合物除上述组合物 成分外，还包括胶囊外壳、遮光剂及色素。
[0037] 所述胶囊外壳材料选自明胶；所述的遮光剂选自二氧化钛；所述的色素选自FD&C 红色3号、FD&C红色20号、FD&C黄色6号、FD&C蓝色2号、D&C绿色5号、D&C橙色5号、 D&C红色8号、焦糖、氧化铁红、氧化铁黄的一种或几种。
[0038] 本发明另一方面还提供了所述包含所述特定粒径的盐酸芬戈莫德固体的固体组 合物的制备方法，该方法包括以下步骤：将盐酸芬戈莫德和稀释剂过筛混合；再加入润滑 剂进一步混合均匀后，制备得到固体颗粒，任选地将固体颗粒填充于明胶空心胶囊中，制备 得到胶囊。
[0039] 本发明提供的具有特定粒径的盐酸芬戈莫德，能够使制得的固体组合物含量均 匀，溶出速率快；能有效增加药物的溶出及在体内的吸收。本发明提供的固体组合物含量均 匀，溶出速率快，稳定性好，可以用于制备药物制剂。本发明提供的盐酸芬戈莫德固体制剂 的制备工艺简单易行，成本低，适于工业化生产。
【具体实施方式】
[0040] 为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非 限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
[0041] 本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制 备而得。
[0042] 本发明中，kg表示千克，g表示克，mL表示毫升，μ m表示微米，nm表示纳米，rpm 表不转/分钟，mol/L表不摩尔/升。
[0043] 实施例1 :盐酸芬戈莫德制备方法
[0044] 向溶解釜内投入无水乙醇1200g、盐酸芬戈莫德200g，釜内控温35°C，搅拌至 溶清，趁热过滤，滤液在60°C减压蒸馏蒸出乙醇至有固体析出，停止减压蒸馏；体系控温 60°C，滴加乙酸乙酯7kg。滴加完毕后降温至4°C析晶，保温搅