一种治疗消化性溃疡的艾普拉唑钠化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗消化性溃疡的艾普拉唑钠化合物及其制 备方法。
【背景技术】
[0002] 艾普拉唑，又名IY-81149,是由韩国一洋制药公司研制的一种不可逆型的新型质 子泵抑制剂，其抑制幽门螺杆菌（HP)作用比奥美拉唑强，有效剂量仅为奥美拉唑的1/4， 不易产生抗药性，且毒副作用不明显；艾普拉唑与原有同类产品相比，已在不同程度上克 服了原有同类产品在引起胃排空延迟、壁细胞肿胀和明显的停药后胃酸分泌反弹等方面 的缺陷，同时能增强对动力障碍样功能性消化不良（GERD)及其他酸相关性疾病的疗效， 且起效更快，抑酸效果更好，tl/2更长，能持续抑酸及控制夜间酸分泌；其代谢对CYP2C19 的依赖性小，受酶基因多态性影响小。半衰期长，全天维持较高的抑酸水平，胃pH>4的 时间明显延长，有效减少夜间酸突破的现象；疗效不受肝细胞内细胞色素同工酶CYP2C19 代谢多态性影响的药物，个体差异小；其是治疗包括胃、十二指肠溃疡，反流性食管炎和 Zollinger-Ellisonsyndrome综合症在内的与胃酸分泌相关疾病治疗的强效药。
[0003] 艾普拉唑是丽珠集团2007年全球首家上市的新型强效质子泵抑制肠溶片，适用 于十二指肠溃疡和反流性食管炎。其抑酸活性是奥美拉唑的4倍以上，奥美拉唑肠溶制剂 的日服量为40mg，艾普拉唑则只需5~10mg;半衰期长，体内作用时间长，不经过CYP2C19 代谢，也很少通过CYP3A4酶代谢，对不同基因型患者无个体差异；不良反应更少。为适应消 化道出血的患者，发挥艾普拉唑抑酸作用强的特点，使胃内pH迅速达到6以上，止血因子 快速起效。
[0004] 艾普拉唑呈弱碱性，在光、热、水、氧、酸性条件下稳定性很差，现有的解决艾普拉 唑稳定性问题的途径主要包括改变剂型或改变药物的晶型。
[0005] 中国专利CN102038648B公开了一种治疗消化性溃疡的注射剂以及制备方法，所 选的活性成分为艾普拉唑钠。该制剂由艾普拉唑钠、赋形剂、抗氧剂和/或金属离子螯合剂 组成，其中上述各组分质量分数比为艾普拉唑1份，赋形剂1~30,抗氧剂0 ~10份和/或 金属离子螯合剂〇~0.3份。有效改善了艾普拉唑钠酸性条件下稳定性差的问题。但是， 该发明专利处方中加入硫代硫酸钠，增加了药物对血管刺激性的风险。同时根据实际生产 可知，在保证药物疗效、复溶性以及产品外观的基础上，辅料的种类与用量越少越好，不但 有利于降低相应的毒副作用，增加药物的安全性，还可以节约生产成本。
[0006] 专利CN101687848B公开了艾普拉唑化合物的A、B、E、F、I晶型。其中外消旋艾 普拉唑晶型A是所有晶型中水性溶剂中溶解度最低，但热动力学最稳定的一种晶型；其它 四种晶型是由晶型A通过不同的方法衍生而得。晶型F与晶型A相比，更易溶于水性溶 剂，且晶型B和晶型F的生物可接受性差，其可被用来制备长效药物成分。其中描述了晶 型A的制备方法：3%NH40H/氰化甲烷（MeCN) (6. 00kg，15. 0份）装入烧瓶中，调节温度至 5°C(2-8°C)，加入艾普拉唑（0. 400kg)，搅拌1小时，滤去滤液，滤饼用3%NH40H/氰化甲烷 (MeCN) (2X0. 400kg，2Xl. 00 份）漂洗。滤饼装入烧瓶，加入 0? 5%NH40H/Et0H(0. 200kg， 0. 500份）并在20-25°C下减压浓缩，直到没有馏出物。再向烧瓶中加入0. 5%NH40H/ EtOH(l. 00kg，2. 50份），以及二氯甲烷（2. 40kg，6. 00份）。得到的溶液在20-25 °C下 减压浓缩至ca. 1. 2L(3. 00 量）。再加入 0? 5 %NH40H/Et0H(0. 200kg，0? 500 份），调节 至5°C(2-8°C)，搅拌45分钟。滤去滤液后用0.5%順4011/^切11(0.2001^，0.500份）， EtOH(0.200kg，0.500 份）和MTBE(2X0. 200kg，2X0. 500 份）漂洗。滤饼干燥 2 小时，再 在最高温度为53°C条件下真空干燥92小时，即得外消旋艾普拉唑晶型A。
[0007] 专利CN103172618A公开了艾普拉唑晶型X，其中描述了晶型X的制备方法：将艾 普拉唑溶解在卤代烷烃和无水甲醇的混合溶剂中，再将上述溶剂缓慢加入乙醚溶剂中，搅 拌直至析出晶体，晶体析出温度为25°C，其中所述卤代烷烃为二氯甲烷、三氯甲烷中的一 种，卤代烧径和乙醚的体积比为1:25~10,卤代烧径和无水甲醇的体积比为1:1。
[0008] 专利CN104370886A公开了艾普拉唑晶型M，其中描述了M晶型的制备方法：1)将 1~2g艾普拉唑溶于5~20mL氯仿中；2)将上述溶液在30°C以下减压蒸干，蒸干后加入 5~40mL乙酸乙酯，溶解，搅拌，析晶至少20分钟；3)将晶体过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤， 20~35°C干燥，得到艾普拉唑M晶型。
[0009] 但是上述晶型仍存在药效较低、稳定性较差等的问题，本发明人从艾普拉唑钠固 体化学物质存在状态研宄入手，经过大量的试验制备出了 一种艾普拉唑钠化合物晶体，经 过试验惊喜地发现，该化合物晶体明显提高了其稳定性，杂质含量明显降低，且药效及生物 利用度也大大提高。
【发明内容】
[0010] 本发明的首要发明目的在于提出一种治疗消化性溃疡的艾普拉唑钠化合物。
[0011] 本发明的第二发明目的在于提出上述艾普拉唑钠化合物的制备方法。
[0012] 为了实现本发明的目的，采用的技术方案为： 一种治疗消化性溃疡的艾普拉唑钠化合物，其特征在于，所述的艾普拉唑钠化合物使 用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0013] 所述的艾普拉唑钠化合物的制备方法为：将艾普拉唑钠溶解于无水异丙醇、无水 丙酮的混合溶剂A中；先以15-24ml/min的速度加入体积为艾普拉唑钠重量的8-10倍的混 合溶剂B，边加边搅拌，控制温度10-25°C，养晶0. 5-1小时；然后再以10-15ml/min的速度 加入体积总量为艾普拉唑钠重量的12-25倍的混合溶剂B，养晶2-5小时后，降温至-5°C， 然后保持搅拌速度200-400转/分钟搅拌析晶、养晶1-3小时；过滤，干燥后得到艾普拉唑 钠晶体化合物。
[0014] 所述混合溶剂A的体积为艾普拉唑钠重量的4-8倍，温度为10-25°C。
[0015] 所述混合溶剂A中无水异丙醇与无水丙酮的体积比为1:1. 5。
[0016] 所述混合溶剂B为N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的混合溶剂，N-甲基吡咯烷酮与 二氯甲烷的体积比为1:4。
[0017] 所述降温速度为15-20°C/小时。
[0018] 所述干燥为35-45°C、减压干燥5-7小时。
[0019] 下面对本发明的
【发明内容】
进一步详细说明： 本发明的艾普拉唑钠化合物，使用Cu-Ka射线测量的X-射线粉末衍射如附图1所示。
[0020] 该艾普拉唑钠晶体化合物是通过如下方法制备而成： 将艾普拉唑钠溶解于无水异丙醇、无水丙酮的混合溶剂A中；先以15-24ml/min的速 度加入体积为艾普拉唑钠重量的8-10倍的混合溶剂B，边加边搅拌，控制温度10-25°C，养 晶0. 5-1小时；然后再以10-15ml/min的速度加入体积总量为艾普拉唑钠重量的12-25倍 的混合溶剂B，养晶2-5小时后，降温至-5°C，然后保持搅拌速度200-400转/分钟搅拌析 晶、养晶1-3小时；过滤，干燥后得到艾普拉唑钠晶体化合物。
[0021] 通过选用混合溶剂A无水异丙醇、无水丙酮，优选无水异丙醇、无水丙酮混合溶 剂体积为艾普拉唑钠重量的4-8倍，温度为10-25°C，无水异丙醇与无水丙酮的体积比 为1:1. 5。在这种比例的混合溶液将艾普拉唑钠固体溶解以后，分两次加入混合溶剂B， 先以15-24ml/min的速度加入体积为艾普拉唑钠重量的8-10倍的混合溶剂B，控制温度 10-25°C，养晶0. 5-1小时；再以10-15ml/min的速度加入体积总量为艾普拉唑钠重量的 12-25倍的混合溶剂B，养晶2-5小时后，降温至-5°C，优选N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的 混合溶剂B，N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的体积比为1:4。优选15-20°C/小时的速度降 温，搅拌、析晶、养晶1-3小时，过滤、干燥得晶体化合物。
[0022] 本发明通过混合溶剂A溶解后，分两次加入混合溶剂B，通过控制溶剂的体积、温 度、搅拌及加入速度等，得到一种新的艾普拉唑钠晶型化合物。该艾普拉唑钠晶体化合物明 显提高了其稳定性，杂质含量明显降低，且药效及生物利用度也大大提高，给各种制剂的制 备带来方便。<